CN115477583B - 一种制备手性α-酰氧基-β，γ-不饱和酯类化合物的方法 - Google Patents
一种制备手性α-酰氧基-β，γ-不饱和酯类化合物的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种制备手性α‑酰氧基‑β,γ‑不饱和酯类化合物的新方法，具有无金属参与、底物适用范围宽、高效等优点。此外，该方法反应条件温和、立体选择性好、操作简单。本发明还涉及一种制备α‑羟基‑β,γ‑不饱和酯类化合物的方法以及一种制备手性烯基二醇化合物的方法。
Description
技术领域
本发明涉及手性化合物制备技术领域，具体涉及一种制备手性α-酰氧基-β,γ-不饱和酯类化合物的方法、一种制备α-羟基-β,γ-不饱和酯类化合物的方法以及一种制备手性烯基二醇化合物的方法。
背景技术
α-酰氧基-β,γ-不饱和酯类结构广泛存在于天然产物和具有生物活性的药物分子之中。从结构上来看，此类化合物包含烯丙酯片段和α-酰氧基酯片段，其在合成上既可以作为烯丙基试剂，也可以作为α-羟基酸或二醇类化合物的前体，具有重要的应用价值。手性α-酰氧基-β,γ-不饱和酯类化合物的不对称合成方法较少，目前已报道的方法主要包括：酶催化不饱和酮酯的不对称还原反应、酶催化的去对称化及动态动力学拆分反应、手性Lewis酸催化不饱和酮酯的不对称1,2-加成反应、手性Lewis酸催化α-重氮酯与羧酸的不对称反应以及过渡金属催化炔丙酯的不对称还原反应等。但上述合成方法中，酶催化体系的专一性强，导致底物适用范围窄，而手性Lewis酸或过渡金属等参与的催化体系则需使用昂贵的金属试剂，还会存在金属残留等问题，这在一定程度上限制了上述方法的应用。
因此，开发无金属参与的、底物适用范围宽的不对称催化反应高效合成手性α-酰氧基-β,γ-不饱和酯类化合物的方法具有重要意义。
发明内容
为了克服现有技术中存在的缺陷，本发明提供了一种制备手性α-酰氧基-β,γ-不饱和酯类化合物的新方法，具有无金属参与、底物适用范围宽、高效等优点。此外，该方法反应条件温和、立体选择性好、操作简单。
本发明的另一目的在于提供一种制备α-羟基-β,γ-不饱和酯类化合物的方法。
本发明的又一目的在于提供一种制备手性烯基二醇化合物的方法。
为了实现以上目的，本发明提供如下技术方案。
一种制备手性α-酰氧基-β,γ-不饱和酯类化合物的方法，包括以下步骤：
在卡宾前体、碱和氧化剂存在下，使式I化合物、式II化合物、式III化合物在溶剂中反应，得到式V化合物，合成路线如下：
其中，
卡宾前体为式IV的化合物：
R1、R2彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基，或者R1和R2共同形成环烷基，其中，所述烷基、所述环烷基、所述芳基和所述杂芳基彼此独立地未被取代或被取代基A取代；
R3选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烃酰基、烷氧酰基，其中，所述烷基、所述环烷基、所述芳基、所述杂芳基、所述烃酰基和所述烷氧酰基彼此独立地未被取代或被取代基B取代；
R4选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基，其中，所述烷基、所述环烷基、所述芳基和所述杂芳基彼此独立地未被取代或被取代基C取代；
R5选自氢、硝基、氰基、卤素、羟基、R7-O-、氨基、R8R9N-、烷基、环烷基、芳基、杂芳基，其中，所述烷基、所述环烷基、所述芳基和所述杂芳基彼此独立地未被取代或被取代基D取代；
R6选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基，其中，所述烷基、所述环烷基、所述芳基和所述杂芳基彼此独立地未被取代或被取代基E取代；
R7选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基，其中，所述烷基、所述环烷基、所述芳基和所述杂芳基彼此独立地未被取代或被取代基F取代；
R8、R9彼此独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基，其中，所述烷基、所述环烷基、所述芳基和所述杂芳基彼此独立地未被取代或被取代基G取代；
X为离去基团；
Y为阴离子。
本发明制备方法的底物适用范围宽，具体表现为基团R1、R2、R3和R4的种类多种多样。
本发明合成方法制得的手性化合物为手性对映体。
在本发明中，所述烷基可为C1-C40烷基，优选为C1-C12烷基，更优选为C1-C6烷基。
在本发明中，所述环烷基可为C3-C40环烷基，优选为C3-C12环烷基。例如，所述环烷基可为环戊基或1-金刚烷基(简称Ad)。
在本发明中，所述芳基可为C6-C18芳基，优选为C6-C14芳基，更优选为C6-C10芳基，例如可为苯基、萘基、蒽基或菲基。
在本发明中，所述杂芳基可为含有1-3个杂原子的C5-C18杂芳基，其中，所述杂原子可为氧原子、硫原子和氮原子中的一种或多种。优选地，所述杂芳基可为C5-C12杂芳基，更优选为C5-C10杂芳基，例如可为五元或六元杂芳基。
在本发明的一些实施例中，所述取代基A、所述取代基B、所述取代基C、所述取代基D、所述取代基E、所述取代基F和所述取代基G彼此独立地可为C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、苯基、卤素、硝基、酯基或氰基。优选地，所述取代基A、所述取代基B、所述取代基C、所述取代基D、所述取代基E彼此独立地可为C1-C12烷基、苯基或卤素。
在本发明的一些实施例中，所述取代基A、所述取代基B、所述取代基C、所述取代基D和所述取代基E的数量彼此独立地可为1-3个，例如1个、2个、3个。
在本发明的一些实施例中，X为易离去基团，可选自卤素、酯基、芳氧基、R8R9N-。
在本发明的一些实施例中，Y为阴离子，可选自氯离子、溴离子、碘离子、四氟硼酸根离子、高氯酸根离子、高碘酸根离子、碘酸根离子、六氟磷酸根离子、磷酸根离子、磷酸氢根离子、磷酸二氢根离子、硫酸根离子、亚硫酸根离子。
在本发明的一些实施例中，R1、R2彼此独立地选自氢、芳基、杂芳基，其中，所述芳基和所述杂芳基彼此独立地未被取代或被取代基A取代；R3选自环烷基、芳基、杂芳基，其中，所述环烷基、所述芳基和所述杂芳基彼此独立地未被取代或被取代基B取代；R4选自烷基，其中，所述烷基未被取代或被取代基C取代；R5选自氢；R6选自芳基、杂芳基，其中，所述芳基和所述杂芳基彼此独立地未被取代或被取代基E取代。
在本发明的一些实施例中，R1、R2彼此独立地选自氢、芳基、杂芳基，其中，所述芳基和所述杂芳基彼此独立地未被取代或被选自以下的取代基A取代：C1-C12烷基、卤素；R3选自环烷基、芳基、杂芳基，其中，所述环烷基、所述芳基和所述杂芳基彼此独立地未被取代；R4选自烷基，其中，所述烷基未被取代或被选自以下的取代基C取代：C1-C12烷基、卤素；R5选自氢；R6选自芳基、杂芳基，其中，所述芳基和所述杂芳基彼此独立地未被取代或被选自以下的取代基E取代：苯基。
在本发明的一些实施例中，R1、R2彼此独立地选自氢、芳基，其中，所述芳基未被取代或被选自以下的取代基A取代：C1-C12烷基、卤素；R3选自环烷基、芳基，其中，所述环烷基和所述芳基彼此独立地未被取代；R4选自烷基，其中，所述烷基未被取代；R5选自氢；R6选自芳基，其中，所述芳基选自以下的取代基E取代：苯基。
在本发明的一些实施例中，R1、R2彼此独立地选自氢、苯基、萘基，其中，所述苯基和所述萘基未被取代或被选自以下的取代基A取代：C1-C12烷基、卤素；R3选自环戊基、1-金刚烷基、苯基，其中，所述环戊基、所述1-金刚烷基和所述苯基彼此独立地未被取代；R4选自烷基，其中，所述烷基未被取代；R5选自氢；R6选自苯基，其中，所述苯基选自以下的取代基E取代：苯基。
在本发明的一些实施例中，所述氧化剂可选自苯醌或取代的苯醌、蒽醌或取代的蒽醌、菲醌或取代的菲醌、联苯醌或取代的联苯醌、亚碘酰苯、二酰基碘苯、二氨基碘苯、苯碘酰-3-(1H)-酮或取代的苯碘酰-3-(1H)-酮、二氧化锰、吩嗪或取代的吩嗪、芳香硝基化合物、过氧化氢、过氧苯甲酰、过氧叔丁醚、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸中的至少一种。这里，“取代的”是指以选自以下的取代基进行取代：C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、苯基、卤素、硝基、酯基或氰基。优选地，所述氧化剂可选自联苯醌或取代联苯醌、亚碘酰苯、二酰基碘苯中的至少一种。
在本发明的一些实施例中，所述碱选自1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、磷酸钾、磷酸氢钾、醋酸钾、碳酸铯、醋酸铯、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、甲醇钠中的至少一种。碱的作用是：将卡宾前体中的质子脱除，游离出卡宾，参与催化反应。
在本发明的一些实施例中，所述溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、氟苯、三氟甲苯、1,4-二氧六环、四氢呋喃、***、三氯甲烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的至少一种。优选地，所述溶剂选自三氯甲烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的至少一种。
在本发明的一些实施例中，卡宾前体、碱、氧化剂、式I化合物、式II化合物、式III化合物的摩尔比可为(0.001-1)：(0.1-50)：(0.1-20)：(1-50)：(1-20)：(1-100)，优选为(0.01-1)：(0.1-20)：(0.1-10)：(1-10)：(1-15)：(1-50)，更优选为(0.01-1)：(0.1-10)：(0.1-5)：(1-5)：(1-10)：(1-30)。
在本发明的一些实施例中，卡宾前体为卡宾前体经碱脱除质子后，转化为卡宾催化剂/>
在本发明的一些实施例中，反应温度为-80～80℃，优选为-20～50℃，更优选为0～20℃。
在本发明的一些实施例中，反应时间可为2h以上，例如2-48h，可选为10-24h。
本发明还提供一种制备α-羟基-β,γ-不饱和酯类化合物的方法，包括以下步骤：
在酸存在下，在R4OH溶剂中，使上述方法获得的式V化合物发生醇解反应，得到式VI化合物，合成路线如下：
R1、R2、R3和R4具有如上文所述的定义。
在本发明的一些实施例中，以R4OH为溶剂，式V化合物和酸的摩尔比为1：(0.1-20)，优选为1：(0.5-10)。
在本发明的一些实施例中，反应温度可为20-30℃，反应时间可为10小时以上。
在本发明的一些实施例中，所述酸选自盐酸、硝酸、硫酸、亚硫酸、芳基磺酸及其水合物、烷基磺酸及其水合物、磷酸、磷酸单酯、磷酸二酯中的至少一种。优选地，所述酸为对甲苯磺酸。
本发明还提供一种制备手性烯基二醇化合物的方法，包括以下步骤：
使根据上述方法获得的式V化合物与还原剂在溶剂中发生还原反应，得到式VII化合物，合成路线如下：
在本发明的一些实施例中，式V化合物与还原剂的摩尔比为1：(0.5-10)，优选为1：(0.5-5)。
在本发明的一些实施例中，所述还原剂选自氢气、氢化铝锂、烷基铝氢、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼烷或取代硼烷、红铝、硅烷或取代硅烷、锌、锰、镁、铁、铝中的至少一种。
在本发明的一些实施例中，所述溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、***、苯或取代苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的至少一种。
在本发明的一些实施例中，所述方法包括：将式V化合物与溶剂混合，得到混合物；在-5～5℃下，向所述混合物中添加还原剂；在该温度下反应至原料消失；淬灭反应后，在20-30℃下继续反应。
术语定义和解释
术语“C1-C40烷基”应理解为优选表示具有1～40个碳原子的直链或支链饱和一价烃基，优选为C1-C12烷基，更优选为C1-C6烷基。“C1-C6烷基”应理解为优选表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基或己基。
术语“C3-C40环烷基”应理解为表示饱和的一价单环、双环或三环烃环，其具有3～40个碳原子，优选“C3-C12环烷基”。术语“C3-C12环烷基”应理解为表示饱和的一价单环、双环或三环烃环，其具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子。所述C3-C12环烷基可以是单环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如十氢化萘环，或者是三环烃基如金刚烷基。
术语“C6-C18芳基”应理解为优选表示具有6～18个碳原子的一价芳香性的单环、双环或三环烃环，优选“C6-C14芳基”，更优选“C6-C10芳基”。术语“C6-C14芳基”应理解为优选表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳香性的单环、双环或三环烃环(“C6-C14芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基，或者是具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如萘基，或者是具有14个碳原子的环(“C14芳基”)，例如蒽基。
术语“C5-C18杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5～18个环原子且包含1-3个独立选自N、O和S的杂原子，并且在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，C5-C18杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、***基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并***基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
相比现有技术，本发明的有益效果：
本发明提供了一种制备手性α-酰氧基-β,γ-不饱和酯类化合物的新方法，具有无金属参与、底物适用范围宽、高效等优点。
此外，该方法反应条件温和、立体选择性好、操作简单。
附图说明
图1为实施例1制备的式V-1所示化合物的1H-NMR图谱。
图2为实施例1制备的式V-1所示化合物的13C-NMR图谱。
图3为实施例1制备的式V-1所示化合物的HPLC图谱。
图4为对比例1制备的包含式V-1所示化合物的外消旋体的HPLC图谱。
图5为实施例1制备的式V-1所示化合物的单晶结构图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。以下实施例中所述方法如无特别说明均为常规法。所述材料如无特别说明均能从公开商业途径而得。核磁共振通过Bruker核磁共振仪测定，高效液相色谱(HPLC)是通过Agilent 1100系列高效液相色谱测定。本发明中手性化合物的绝对构型是通过Bruker Smart APEXII CCD单晶衍射仪确定的，单晶的培养则是通过将化合物溶解在石油醚和***的混合溶液中缓慢挥发得到。
本发明以下所有实施例的合成路线为：
其中，各取代基的含义如上文所述。
所采用的卡宾前体为用碱游离后，所得卡宾催化剂结构为
但本领域技术人员应当理解，只要适用于此反应类型的催化剂均可。
制备式V化合物
实施例1
向将预先烘干的4mL样品瓶加入磁子，加入烯醛I-1(R1＝苯基(简写为Ph)，R2＝H,X＝-OCO2Me)(0.2mmol,1当量)、羧酸II-1(R3＝1-金刚烷基)(0.6mmol,3当量)、卡宾前体IV-1(R5＝H，R6＝2-PhC6H4,Y＝BF4)(0.04mmol，0.2当量)、碳酸氢钾(0.6mmol,3.0当量)、氧化剂亚碘酰苯(0.24mmol,1.2当量)，抽换氮气3次，氮气保护下注入2毫升氯仿，加入甲醇III-1(R4＝CH3)(120μL,15.0当量)，移至10℃搅拌，至薄层层析对照显示烯醛消失，将反应液浓缩，柱层析分离纯化后得到V-1所示化合物。
V-1的实验数据如下：
49.5mg,69％收率,白色固体,熔点m.p.75-76℃,Rf＝0.61(石油醚/乙酸乙酯,5:1).[α]29D-49.4(c 0.35,CH2Cl2),95％ee,通过HPLC分析测定[Daicel CHIRALPAK IC色谱柱,正己烷/异丙醇＝95/5,1.0mL/min,λ＝254nm,t(minor)＝7.9min,t(major)＝9.4min]；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.43-7.40(m,2H),7.37-7.28(m,3H),6.80(d,J＝16.0Hz,1H),6.28(dd,J＝16.0,6.9Hz,1H),5.61(dd,J＝6.9,1.3Hz,1H),3.77(s,3H),2.05-2.00(m,9H),1.74(s,6H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ176.8,169.4,135.8,134.9,128.8,128.6,127.0,121.3,72.7,52.7,40.9,38.8,36.6,28.0。IR(KBr)ν2907,2852,1757,1732,1220,734。HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+理论值C22H26O4Na 377.1723；实测值377.1719。
实施例2
向将预先烘干的4mL样品瓶加入磁子，加入烯醛I-1(R1＝Ph，R2＝H,X＝-OCO2Me)(0.2mmol,1当量)、羧酸II-2(R3＝环戊基)(0.6mmol,3当量)、卡宾前体IV-1(R5＝H，R6＝2-PhC6H4,Y＝BF4)(0.04mmol，0.2当量)、碳酸氢钾(0.6mmol,3.0当量)、氧化剂亚碘酰苯(0.24mmol,1.2当量)，抽换氮气3次，氮气保护下注入2毫升氯仿，加入甲醇III-1(R4＝CH3)(120μL,15.0当量)，移至10℃搅拌，至薄层层析对照显示烯醛消失，将反应液浓缩，柱层析分离纯化后得到V-2所示化合物。
V-2的实验数据如下：
41.6mg,72％收率,浅黄色油状液体,Rf＝0.57(石油醚/乙酸乙酯,5:1).[α]29D-68.1(c 0.33,CH2Cl2),96％ee,通过HPLC分析测定[Daicel CHIRALPAK IC色谱柱,正己烷/异丙醇＝95/5,1.0mL/min,λ＝254nm,t(minor)＝8.5min,t(major)＝9.7min]；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.42-7.39(m,2H),7.36-7.28(m,3H),6.80(d,J＝15.9Hz,1H),6.27(dd,J＝15.9,7.1Hz,1H),5.63(dd,J＝7.1,1.2Hz,1H),3.78(s,3H),2.94-2.86(m,1H),1.99-1.88(m,4H),1.75-1.71(m,2H),1.66-1.59(m,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ176.0,169.5,135.8,135.2,128.8,128.7,127.0,121.2,73.0,52.7,43.6,30.2,29.9,26.0,26.0。IR(KBr)ν2952,2870,1738,1145。HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+理论值C17H20O4Na 311.1254；实测值311.1251。
实施例3
向将预先烘干的4mL样品瓶加入磁子，加入烯醛I-1(R1＝Ph，R2＝H,X＝-OCO2Me)(0.2mmol,1当量)、羧酸II-3(R3＝Ph)(0.6mmol,3当量)、卡宾前体IV-1(R5＝H，R6＝2-PhC6H4,Y＝BF4)(0.04mmol，0.2当量)、碳酸氢钾(0.6mmol,3.0当量)、氧化剂亚碘酰苯(0.24mmol,1.2当量)，抽换氮气3次，氮气保护下注入2毫升氯仿，加入甲醇III-1(R4＝CH3)(120μL,15.0当量)，移至10℃搅拌，至薄层层析对照显示烯醛消失，将反应液浓缩，柱层析分离纯化后得到V-3所示化合物。
V-3的实验数据如下：
32.3mg,55％收率,黄色油状液体,Rf＝0.45(石油醚/乙酸乙酯,5:1).[α]29D-61.5(c 0.35,CH2Cl2),95％ee,通过HPLC分析测定[Daicel CHIRALPAK IC色谱柱,正己烷/异丙醇＝95/5,1.0mL/min,λ＝254nm,t(minor)＝12.8min,t(major)＝14.5min]；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝7.4Hz,2H),7.60(t,J＝7.4Hz,1H),7.49-7.44(m,4H),7.35(t,J＝7.0Hz,2H),7.32-7.29(m,1H),6.91(d,J＝15.9Hz,1H),6.40(dd,J＝15.9,7.1Hz,1H),5.88(d,J＝15.8Hz,1H),3.82(s,3H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ169.3,165.8,135.7,135.6,133.6,130.1,129.4,128.9,128.8,128.7,128.6,127.0,121.0,73.7,52.9。IR(KBr)v 2923,2852,1753,1719,1096,709。HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+理论值C18H16O4Na 319.0940；实测值319.0938。
实施例4
向将预先烘干的4mL样品瓶加入磁子，加入烯醛I-2(R1＝4-ClC6H4，R2＝H,X＝-OCO2Me)(0.2mmol,1当量)、羧酸II-1(R3＝Ad)(0.6mmol,3当量)、卡宾前体IV-1(R5＝H，R6＝2-PhC6H4,Y＝BF4)(0.04mmol，0.2当量)、碳酸氢钾(0.6mmol,3.0当量)、氧化剂亚碘酰苯(0.24mmol,1.2当量)，抽换氮气3次，氮气保护下注入2毫升氯仿，加入甲醇III-1(R4＝CH3)(120μL,15.0当量)，移至10℃搅拌，至薄层层析对照显示烯醛消失，将反应液浓缩，柱层析分离纯化后得到V-4所示化合物。
V-4的实验数据如下：
49.2mg,63％收率,无色油状液体,Rf＝0.52(石油醚/乙酸乙酯,5:1).[α]29D-59.9(c 0.37,CH2Cl2),94％ee,通过HPLC分析测定[Daicel CHIRALPAK IC色谱柱,正己烷/异丙醇＝95/5,1.0mL/min,λ＝254nm,t(minor)＝7.7min,t(major)＝9.1min]；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.35-7.30(m,4H),6.74(d,J＝15.9Hz,1H),6.26(dd,J＝15.9,6.7Hz,1H),5.60(d,J＝6.6Hz,1H),3.77(s,3H),2.05-1.99(m,9H),1.74(s,6H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ176.8,169.3,134.3,134.3,133.4,129.0,128.2,122.0,72.5,52.8,40.9,38.8,36.6,28.0。IR(KBr)ν2907,2852,1757,1732,1070,813。HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+理论值C22H25O4ClNa 411.1334；实测值411.1330。
实施例5
向将预先烘干的4mL样品瓶加入磁子，加入烯醛I-3(R1＝2-MeC6H4，R2＝H,X＝-OCO2Me)(0.2mmol,1当量)、羧酸II-1(R3＝Ad)(0.6mmol,3当量)、卡宾前体IV-1(R5＝H,R6＝2-PhC6H4,Y＝BF4)(0.04mmol，0.2当量)、碳酸氢钾(0.6mmol,3.0当量)、氧化剂亚碘酰苯(0.24mmol,1.2当量)，抽换氮气3次，氮气保护下注入2毫升氯仿，加入甲醇III-1(R4＝CH3)(120μL,15.0当量)，移至10℃搅拌，至薄层层析对照显示烯醛消失，将反应液浓缩，柱层析分离纯化后得到V-5所示化合物。
V-5的实验数据如下：
47.8mg,65％收率,浅黄色油状液体,Rf＝0.65(石油醚/乙酸乙酯,5:1).[α]29D-45.4(c 0.48,CH2Cl2),94％ee,通过HPLC分析测定[Daicel CHIRALPAK IC色谱柱,正己烷/异丙醇＝95/5,1.0mL/min,λ＝254nm,t(minor)＝7.6min,t(major)＝9.1min]；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.46-7.44(m,1H),7.22-7.16(m,3H),7.03(d,J＝15.8Hz,1H),6.18(dd,J＝15.8,6.7Hz,1H),5.64(d,J＝6.8Hz,1H),3.77(s,3H),2.36(s,3H),2.05-2.00(m,9H),1.74(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ176.7,169.3,135.9,134.8,132.5,130.4,128.3,126.2,125.8,122.4,72.7,52.6,40.8,38.8,36.5,27.9,19.7.IR(KBr)ν2907,2852,1758,1732,1219,742.HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+理论值C23H28O4Na 391.1880；实测值391.1876。
实施例6
向将预先烘干的4mL样品瓶加入磁子，加入烯醛I-4(R1＝2-萘基，R2＝H,X＝-OCO2Me)(0.2mmol,1当量)、羧酸II-1(R3＝Ad)(0.6mmol,3当量)、卡宾前体IV-1(R5＝H，R6＝2-PhC6H4,Y＝BF4)(0.04mmol，0.2当量)、碳酸氢钾(0.6mmol,3.0当量)、氧化剂亚碘酰苯(0.24mmol,1.2当量)，抽换氮气3次，氮气保护下注入2毫升氯仿，加入甲醇III-1(R4＝CH3)(120μL,15.0当量)，移至10℃搅拌，至薄层层析对照显示烯醛消失，将反应液浓缩，柱层析分离纯化后得到V-6所示化合物。
V-6的实验数据如下：
54.3mg,67％收率,黄色油状液体,Rf＝0.52(石油醚/乙酸乙酯,5:1).[α]29D-43.5(c 0.90,CH2Cl2),96％ee,通过HPLC分析测定[Daicel CHIRALPAK IC色谱柱,正己烷/异丙醇＝95/5,1.0mL/min,λ＝254nm,t(minor)＝9.6min,t(major)＝10.9min]；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81-7.78(m,3H),7.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.50-7.47(m,2H),6.96(d,J＝15.9Hz,1H),6.41(dd,J＝15.9,6.8Hz,1H),5.66(d,J＝6.8Hz,1H),3.79(s,3H),2.06-2.02(m,9H),1.76(s,6H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ176.9,169.5,134.9,133.6,133.5,133.3,128.5,128.3,127.8,127.5,126.6,126.5,123.6,121.6,72.8,52.8,41.0,38.8,36.6,28.0。IR(KBr)ν2907,2852,1731,1696,1070,814,744。HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+理论值C26H28O4Na 427.1880；实测值427.1879。
制备手性α-羟基-β，γ-不饱和酯类化合物
实施例7
向对甲苯磺酸(0.8mmol,4当量)的甲醇溶液(4mL)中加入化合物V-1(0.2mmol,1当量)，室温下将反应液搅拌过夜，至原料消失，将反应液浓缩，柱层析分离纯化后得到式VI-1所示化合物。
VI-1的数据如下：
30.3mg,79％收率,无水油状液体,Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯,5:1).[α]29D-73.6(c 0.22,CH2Cl2),92％ee,通过HPLC分析测定[Daicel CHIRALPAK IC色谱柱,正己烷/异丙醇＝95/5,1.0mL/min,λ＝254nm,t(minor)＝23.2min,t(major)＝29.0min]；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝7.5Hz,2H),7.34-7.31(m,2H),7.27-7.25(m,1H),6.81(d,J＝15.9Hz,1H),6.25(dd,J＝15.9,5.7Hz,1H),4.85(dd,J＝5.7,1.6Hz,1H),3.84(s,3H),3.07(d,J＝5.7Hz,1H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ173.9,136.2,132.5,128.8,128.2,126.8,125.4,71.4,53.2。IR(KBr)ν3361,2923,2852,1738,738,695。HRMS(ESI)m/z:[M-H]-理论值C11H11O3 191.0714；实测值191.0710。
实施例8
按照实施例7描述的方法进行，不同之处在于，使用化合物V-2、代替化合物V-1，得到式VI-1所示化合物。
实施例9
按照实施例7描述的方法进行，不同之处在于，使用化合物V-3代替化合物V-1，得到式VI-1所示化合物。
实施例10
按照实施例7描述的方法进行，不同之处在于，使用化合物V-4、代替化合物V-1，得到式VI-2所示化合物。
实施例11
按照实施例7描述的方法进行，不同之处在于，使用化合物V-5代替化合物V-1，得到式VI-3所示化合物。
实施例12
按照实施例7描述的方法进行，不同之处在于，使用化合物V-6代替化合物V-1，得到式VI-4所示化合物。
制备手性烯基二醇化合物
实施例13
氮气保护下，将化合物V-1(0.2mmol,1当量)溶于无水四氢呋喃(2mL)，0℃下向反应体系缓慢滴加氢化铝锂的四氢呋喃溶液(0.6mmol,3当量)，在该温度下继续搅拌至原料消失(通常1小时)。用酒石酸钠钾溶液淬灭反应，并在室温继续搅拌1小时，反应液加水稀释，并用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后，用饱和食盐水洗涤1次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离纯化，得到式VII-1所示化合物。
VII-1的数据如下：
26.2mg,80％收率,白色固体,熔点m.p.65-66℃,Rf＝0.38(二氯甲烷/甲醇,20:1).[α]29D-212.5(c 0.02,CH2Cl2),96％ee,通过HPLC分析测定[Daicel CHIRALPAK IC色谱柱,正己烷/异丙醇＝95/5,1.0mL/min,λ＝254nm,t(minor)＝28.7min,t(major)＝26.8min]；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝7.6Hz,2H),7.32(t,J＝7.3Hz,2H),7.27-7.26(m,1H),6.70(d,J＝16.0Hz,1H),6.21(dd,J＝16.0,6.3Hz,1H),4.46-4.22(m,1H),3.79-3.74(m,1H),3.64-3.59(m,1H),2.19(d,J＝3.7Hz,1H),1.94-1.91(m,1H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ136.4,132.4,128.8,128.1,127.9,126.7,73.4,66.6。IR(KBr)ν3362,2922,2854,1079,744。HRMS(ESI)m/z:[M-H]-理论值C10H11O2 163.0765；实测值163.0758。
实施例14
按照实施例13描述的方法进行，不同之处在于，使用使用化合物V-2代替化合物V-1，得到式VII-1所示化合物。
实施例15
按照实施例13描述的方法进行，不同之处在于，使用使用化合物V-3代替化合物V-1，得到式VII-1所示化合物。
实施例16
按照实施例13描述的方法进行，不同之处在于，使用使用化合物V-4代替化合物V-1，得到式VII-2所示化合物。
实施例17
按照实施例13描述的方法进行，不同之处在于，使用使用化合物V-5代替化合物V-1，得到式VII-3所示化合物。
实施例18
按照实施例13描述的方法进行，不同之处在于，使用使用化合物V-6代替化合物V-1，得到式VII-4所示化合物。
对比例1
向将预先烘干的4mL样品瓶加入磁子，加入烯醛I-1(R1＝苯基(简写为Ph)，R2＝H,X＝-OCO2Me)(0.2mmol,1当量)、羧酸II-1(R3＝1-金刚烷基)(0.6mmol,3当量)、外消旋卡宾前体(0.04mmol，0.2当量)、碳酸氢钾(0.6mmol,3.0当量)、氧化剂亚碘酰苯(0.24mmol,1.2当量)，抽换氮气3次，氮气保护下注入2毫升氯仿，加入甲醇III-1(R4＝CH3)(120μL,15.0当量)，移至10℃搅拌，至薄层层析对照显示烯醛消失，将反应液浓缩，柱层析分离纯化后得到rac-V-1所示化合物。
31.0mg,44％收率,白色固体,熔点m.p.75-76℃,Rf＝0.61(石油醚/乙酸乙酯,5:1).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.43-7.40(m,2H),7.37-7.28(m,3H),6.80(d,J＝16.0Hz,1H),6.28(dd,J＝16.0,6.9Hz,1H),5.61(dd,J＝6.9,1.3Hz,1H),3.77(s,3H),2.05-2.00(m,9H),1.74(s,6H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ176.8,169.4,135.8,134.9,128.8,128.6,127.0,121.3,72.7,52.7,40.9,38.8,36.6,28.0。IR(KBr)ν2907,2852,1757,1732,1220,734。HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+理论值C22H26O4Na 377.1723；实测值377.1719。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。
Claims (8)
1.一种制备手性α-酰氧基-β,γ-不饱和酯类化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
在卡宾前体、碱和氧化剂存在下，使式I化合物、式II化合物、式III化合物在溶剂中反应，得到式V化合物，合成路线如下：
其中，
卡宾前体为；
R1、R2彼此独立地选自氢、C1-C40烷基、C3-C40环烷基、C6-C18芳基、含有1-3个杂原子的C5-C18杂芳基，或者R1和R2共同形成C3-C40环烷基，其中，所述C1-C40烷基、所述C3-C40环烷基、所述C6-C18芳基和所述含有1-3个杂原子的C5-C18杂芳基彼此独立地未被取代或被取代基A取代；
R3选自氢、C1-C40烷基、C3-C40环烷基、C6-C18芳基、含有1-3个杂原子的C5-C18杂芳基、烃酰基、烷氧酰基，其中，所述C1-C40烷基、所述C3-C40环烷基、所述C6-C18芳基、所述含有1-3个杂原子的C5-C18杂芳基、所述烃酰基和所述烷氧酰基彼此独立地未被取代或被取代基B取代；
R4选自C1-C40烷基、C3-C40环烷基、C6-C18芳基、含有1-3个杂原子的C5-C18杂芳基，其中，所述C1-C40烷基、所述C3-C40环烷基、所述C6-C18芳基和所述含有1-3个杂原子的C5-C18杂芳基彼此独立地未被取代或被取代基C取代；
X为离去基团；
所述杂原子为氧原子、硫原子和氮原子中的一种或多种；
所述取代基A、所述取代基B和所述取代基C彼此独立地为C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、苯基、卤素、硝基、酯基或氰基；
所述碱选自磷酸钾、磷酸氢钾、醋酸钾、碳酸铯、醋酸铯、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠中的至少一种；
所述氧化剂选自亚碘酰苯、二酰基碘苯、二氨基碘苯、苯碘酰-3-(1H)-酮或取代的苯碘酰-3-(1H)-酮中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，
R1、R2彼此独立地选自氢、C6-C18芳基、含有1-3个杂原子的C5-C18杂芳基，其中，所述C6-C18芳基和所述含有1-3个杂原子的C5-C18杂芳基彼此独立地未被取代或被取代基A取代；
R3选自C3-C40环烷基、C6-C18芳基、含有1-3个杂原子的C5-C18杂芳基，其中，所述C3-C40环烷基、所述C6-C18芳基和所述含有1-3个杂原子的C5-C18杂芳基彼此独立地未被取代或被取代基B取代；
R4选自C1-C40烷基，其中，所述C1-C40烷基未被取代或被取代基C取代；
所述杂原子为氧原子、硫原子和氮原子中的一种或多种；
所述取代基A、所述取代基B和所述取代基C彼此独立地为C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、苯基、卤素、硝基、酯基或氰基。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R1、R2彼此独立地选自氢、C6-C18芳基、含有1-3个杂原子的C5-C18杂芳基，其中，所述C6-C18芳基和所述含有1-3个杂原子的C5-C18杂芳基彼此独立地未被取代或被选自以下的取代基A取代：C1-C12烷基、卤素；
R3选自C3-C40环烷基、C6-C18芳基、含有1-3个杂原子的C5-C18杂芳基，其中，所述C3-C40环烷基、所述C6-C18芳基和所述含有1-3个杂原子的C5-C18杂芳基彼此独立地未被取代；
R4选自C1-C40烷基，其中，所述C1-C40烷基未被取代或被选自以下的取代基C取代：C1-C12烷基、卤素；
所述杂原子为氧原子、硫原子和氮原子中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，
所述溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、氟苯、三氟甲苯、1,4-二氧六环、四氢呋喃、***、三氯甲烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的至少一种；
卡宾前体、碱、氧化剂、式I化合物、式II化合物、式III化合物的摩尔比为（0.001-1）：（0.1-50）：（0.1-20）：（1-50）：（1-20）：（1-100）；
反应温度为-80~80℃；
反应时间为2h以上。
5.一种制备α-羟基-β,γ-不饱和酯类化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
根据权利要求1-4中任一项所述的方法制备式V化合物；
在酸存在下，在R4OH溶剂中，使式V化合物发生醇解反应，得到式VI化合物，合成路线如下：
。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，
以R4OH作为溶剂，式V化合物和酸的摩尔比为1：（0.1-20）；
所述酸选自盐酸、硝酸、硫酸、亚硫酸、芳基磺酸及其水合物、烷基磺酸及其水合物、磷酸、磷酸单酯、磷酸二酯中的至少一种。
7.一种制备手性烯基二醇化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
根据权利要求1-4中任一项所述的方法制备式V化合物；
使式V化合物与还原剂在溶剂中发生还原反应，得到式VII化合物，合成路线如下：
。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，
式V化合物与还原剂的摩尔比为1：（0.5-10）；
所述还原剂选自氢气、氢化铝锂、烷基铝氢、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼烷或取代硼烷、红铝、硅烷或取代硅烷、锌、锰、镁、铁、铝中的至少一种；
所述溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、***、苯或取代苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的至少一种。
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