CN115433246B - 葡萄糖胺衍生物的晶型、制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化合物2‑N‑4,6‑二‑O‑三丁酰基‑D‑葡萄糖胺的晶型I和晶型II以及其制备方法和用途，其中本发明得到的晶型I和晶型II具有高水溶性，晶型稳定性，可更好地用于药学上。
Description
技术领域
本发明涉及2-N-4,6-二-O-三丁酰基-D-葡萄糖胺的晶型I、晶型II，及其制备方法和用途。
背景技术
作为药用活性成分的晶型结构往往会影响到药物的化学稳定性。结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定形的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有其它缺陷，比如稳定性较差，析晶较细，过滤较难，易结块，流动性差等。
因此，选择药学上可接受的新晶型是研发新药过程中的一个关键步骤。这是由于某些药物的晶体多晶型物通常是制备原料药(API)的简易性、溶解性、配送及储存期间的稳定性、配制的简易性和药物动力学特性的重要决定因素。当以具有特定热力学性质和稳定性的不同晶格排列进行结晶时，就产生了晶体多晶型物。
本发明人已发现，以下示出的2-N-4,6-二-O-三丁酰基-D-葡萄糖胺(结构如下，式I)是具有预防或治疗骨关节炎的药用活性成分(其记载于本申请人的中国专利申请CN201711364533.8中，其通过引用方式整体并入本文中)。
因此，深入研究2-N-4,6-二-O-三丁酰基-D-葡萄糖胺化合物的晶型及相关制备方法，改善该葡萄糖胺化合物的各方面性质是非常必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供化合物2-N-4,6-二-O-三丁酰基-D-葡萄糖胺的新晶型及其制备方法和用途。其中，与无定形状态的该葡萄糖胺化合物相比，本发明所制备的晶型具有良好的水溶性，晶型稳定性、低吸湿性等，符合药物制剂的质量要求，可长期保存，可应用于制剂的生产中。
在第一方面中，本发明提供下式I所示化合物的晶型I。在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，该晶型I于5.13°、5.73°、6.79°、19.41°、19.73°、21.78°和23.28°的衍射角处具有特征峰，其中每个衍射角2θ的误差范围为±0.2°：
进一步地，所述衍射角2θ在5.13°、5.73°、6.79°、10.28°、10.85°、11.49°、13.58°、14.49°、16.23°、18.14°、19.41°、19.73°、20.97°、21.78°、23.28°和25.07°处具有特征峰，其中每个衍射角的误差范围为±0.2°。更进一步地，所述衍射角2θ在5.13°、5.73°、6.79°、8.10°、10.28°、10.85°、11.49°、13.58°、14.49°、16.23°、18.14°、18.46°、19.41°、19.73°、20.44°、20.97°、21.78°、22.10°、23.07°、23.28°、23.62°、24.07°、25.07°、26.87°、27.41°、28.94°和39.95°处具有特征峰，其中每个特征峰2θ的误差范围为±0.2°。
进一步地，在差示扫描量热分析中，所述晶型I具有109.06℃的熔点峰的起始温度，并表现出113.563℃的最大吸热峰。
在第二方面中，本发明提供上式I所示化合物的晶型II，其中，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，于3.60°、4.56°、5.48°、6.16°、9.04°、10.96°、20.38°和32.97°的衍射角处具有特征峰，其中每个衍射角2θ的误差范围为±0.2°。
进一步地，在差示扫描量热分析中，所述晶型II具有82.72℃的熔点峰的起始温度，并表现出92.32℃的最大吸热峰。
在第三方面中，本发明还提供了晶型I的制备方法。具体地，所述方法包括：
将式I所示化合物在溶剂中；
随后使得配置好的溶液经受加热-冷却循环；其中所述加热-冷却循环为；
其中所述加热-冷却循环为：
25℃下平衡5分钟；
以1℃/分钟的速率升温至80℃，并在80℃下保持30分钟；
然后以1℃/分钟的速率冷却至-20℃，并保持2小时；
其中，所述溶剂为乙腈。
或者，可通过以下方法来制备晶型I：
将式I所示化合物溶解于良溶剂中，得到接近饱和的溶液；以及
将完全溶解的所述溶液温度降低至0℃，再将所述溶液升温20℃至25℃，加入晶种，搅拌后获得固体结晶；或者，
将完全溶解的所述溶液温度升高至30℃，再将所述溶液降温至25℃，加入晶种，搅拌后获得固体结晶。
在第四方面中，本发明还提供了晶型II的制备方法。具体地，所述方法包括以下步骤：
将式I所示化合物溶解于良溶剂中，得到接近饱和的溶液；以及
向所述接近饱和的溶液中加入2至4倍体积的不良溶剂，得到混悬液，然后在室温下搅拌过夜；
其中，所述良溶剂为甲基叔丁基醚；所述不良溶剂为庚烷。
在第五方面中，本发明提供了一种药物组合物，包括根据上述晶型I或晶型II，以及药学上可接受的载体。
在第六方面中，本发明提供了上述晶型I或晶型II或药物组合物在制备用于预防或治疗骨或关节疾病的药物中的用途。优选地，所述骨或关节疾病是骨质疏松症、骨质减少和/或关节炎。其中，所述关节炎例如是骨关节炎、炎症性关节炎(包括类风湿性关节炎或银屑病关节炎)、创伤性关节炎、退行性关节炎或发育异常性关节炎。
通过本发明制备的式I所示化合物的晶型I或晶型II稳定性良好、水溶性高，且纯度高。由此能够满足生产运输储存的药用要求、生产工艺稳定、可重复可控，适用于工业化生产。
附图说明
图1示出了根据本发明的晶型I的XRPD谱图；
图2示出了根据本发明的晶型II的XRPD谱图；
图3示出了根据本发明的晶型I、晶型II以及API晶型的XRPD叠图；
图4示出了根据本发明的晶型I、晶型II以及API晶型的DSC叠图；
图5示出了根据本发明的晶型I、晶型II以及API晶型的TGA叠图；
图6示出了根据本发明的晶型I的DSV图；
图7示出了根据本发明的晶型I的IR图；
图8示出了根据本发明的晶型II的DSV图；
图9示出了由扫描电镜得到的API晶型的晶习图；
图10示出了由扫描电镜得到的根据本发明的晶型I的晶习图；
图11示出了由扫描电镜得到的根据本发明的晶型II的晶习图；
图12示出了根据本发明的晶型I、晶型II以及API晶型的在水中的溶解度实验所获的XRPD叠图；
图13示出了本发明的晶型Ⅰ稳定性测试所获固体XRPD叠图；
图14示出了本发明的晶型I放大实验所获得的XRPD叠图。
具体实施方式
为了对本发明的说明书中所使用的术语提供清楚且一致的理解，在下文中提供一些定义。此外，除了特殊说明，本发明所用的全部技术和科学术语具有同本发明所属领域中普通技术人员通常所理解的相同的含义。
如本文中所使用的术语“晶型”或“晶体”是指呈现三维排序的任意固体物质，与无定形固体物质相反，其产生具有边界清楚的峰的特征性XRPD图谱。
如本文中所使用的术语“X射线粉末衍射图谱(XRPD图谱)”是指根据布拉格公式2dsinθ＝nλ(式中，λ为X射线的波长，衍射的技术n为任何正整数，一般取一级衍射峰，n＝1)。当X射线以掠角θ(入射角的余角，又称为布拉格角)入射到晶体或部分晶体样品的某一具有d点阵平面间距的原子面上时，就能满足布拉格方程，从而测得了这组X射线粉末衍射图。XRPD图谱通常由峰位(横坐标)和/或峰强度(纵坐标)表征。
如本文中所使用的术语“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。
如本文中所使用的术语“热重分析或TGA”是指在程序控制温度下测量待测样品的质量与温度变化关系以研究材料的热稳定性和组分。
如本文中所使用的术语“动态水分吸附分析或DVS”是利用重量原理来精确的表征材料的对水分的吸附和相互作用性质。
如本文中所使用的术语“2θ或2θ角”是指基于X射线衍射实验中设置的以度数(度)表示的峰位，并且通常是在衍射图谱中的横坐标单位。如果入射束与某晶格面形成θ角时反射被衍射，则实验设置需要以2θ角记录反射束。若未特别说明，2θ值的误差范围为±0.2度。
如本文中所使用的术语“晶习”指晶体的宏观外部形态,同一种晶体不同的结晶方法得到的晶习可能不同。通常通过扫描电镜来测量。
以下将结合实施例来进一步描述本申请，本发明的实施例仅用于说明书本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。此外，以下实施例中所用的试剂均为市售购买。
对比例1：CN201711364533.8中实施例16的制备方法
步骤1：将4,6-O-苯亚甲基-2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(3.37g，10mmol，1eq)分散到50mL DMF中，氮气保护下冷却至-10度。搅拌下分批加入NaH(1.08g，27mmol，2.7eq)，同时保持反应体系温度低于0度，缓慢升至室温并在室温下搅拌2小时。将反应液倒入300mL水中，混合物搅拌1小时。抽滤得到滤饼后，用50mL水洗滤饼，之后再用50mL石油醚洗涤滤饼，干燥后得到4,6-O-苯亚甲基-1,3-二-O-二苄基-2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(4.5g，收率87.1％)。
步骤2：将步骤1得到的D-葡萄糖胺(4.5g，8.7mmol，1eq)分散到90mL二氯甲烷中，搅拌下加入1.5mL水和18mL三氟乙酸，混合物在室温下搅拌10min。加入50mL水，搅拌后分出有机相。有机相用50mL水洗，之后再用50mL的饱和碳酸氢钠水溶液洗。旋干溶剂，残余物用石油醚热打浆，过滤干燥得到1,3-二-O-二苄基-2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(3.2g，收率85.7％)。
步骤3：将步骤2得到的D-葡萄糖胺(2.5g，5.8mmol，1eq)分散到25mL吡啶中，搅拌下加入DMAP(0.04g，0.29mmol，0.05eq)和丁酸酐(2.3g，14.5mmol，2.5eq)。室温下搅拌16小时后，反应液倒入250mL水中，混合物搅拌1小时。抽滤得到滤饼后，用50mL水洗滤饼，之后再用50mL石油醚洗滤饼，干燥后得到1,3-二-O-二苄基-2-N-4,6-二-O-三丁酰基-D-葡萄糖胺(2.9g，收率87.8％)。
步骤4：将步骤3得到的D-葡萄糖胺(2.9g)分散到15mL甲醇中，加入1.45g的10％钯碳，再加入15mL乙酸。氢气置换后，混合物在氢气氛围中搅拌48小时。反应混合物过滤，滤液旋干后，残余物通过柱层析纯化(MeOH/DCM＝1/100～1/30)得到2-N-4,6-二-O-三丁酰基-D-葡萄糖胺(1.3g，收率65.6％)。
MS(m/z(ESI+))389.8。
该固体产物经扫描电镜检测为API晶型，其晶习图示出在图9中。
实施例1.晶型I的制备
将约100mg的对比例1所得的产物2-N-4,6-二-O-三丁酰基-D-葡萄糖胺溶解在装有300μL乙腈的4ml小瓶中。随后使该溶液经受以下程序的加热-冷却循环：
25℃平衡5min，
1℃/min升温至80℃，维持30min，
1℃/min降温至-20℃，维持2h。
当上述温度程序进行完毕后，将小瓶转移到室温继续搅拌过夜，得到固体I(晶型I)。对所得固体进行红外压片后，进行红外测试。所示结果示出在图7中。
此外，该固体样品通过Bruker D8 Focus仪得到如图1所示的XRPD图谱(测试条件在下文中详细示出)，其特征峰信息如下表1所示。
表1，晶型I的特征峰
实施例2.晶型II的制备
将约60mg的对比例1所得的产物2-N-4,6-二-O-三丁酰基-D-葡萄糖胺溶解在2ml甲基叔丁基醚中，获得接近饱和的澄清溶液，再向溶液中加入5ml庚烷来诱导沉淀。
将混悬液在室温条件下打浆过夜后滤出固体(晶型II)。该固体样品通过BrukerD8 Focus仪得到如图2所示的XRPD图谱(测试条件在下文中详细示出)，其特征峰信息如下表2所示。
表2，晶型II的特征峰
实施例3.三种晶型的物化性质的评估
分别采用X-射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)、动态水分吸附分析(DVS)和扫描电镜(SEM)对API晶型(无定型)以及本发明的晶型I和晶型II进行分析。在进行上述各项分析中，应当知晓的是，所得结果可在可接收的仪器误差和操作误差中变动。例如在差示扫描量热法(DSC)中，所得到的最大吸热峰可能在小于±5℃，诸如±3℃，±2℃或±1℃的范围内变动。
以下示出了上述分析的具体条件或参数。
XRPD：采用Bruker D8 Focus对样品进行分析，其中2θ扫描角度为3°到42°，扫描步长为0.02°，每步的扫描时间为0.2s。光管电压和电流分别为40kV、40mA。制样时将适量样品放到载样盘上，用勺子或玻璃片等工具压平，确保其表面光滑平整。所得X-射线粉末衍射(XRPD)谱图示出在图1至图3中。
DSC：采用TA Instruments Discovery DSC 25对样品进行分析。将称量过的样品放入载样盘中，在氮气(50ml/min)的保护下将样品以10℃/min的速率升高到指定温度。在本发明中，以叠图的形式示出了上述3种样品的DSC曲线图，如图4所示。
TGA：采用TA Instruments TGA Discovery 550对样品进行分析。将样品放入去掉皮重的铝盘中，***自动称重，然后在氮气的保护下将样品以10℃/min的速率升高到指定温度，在本发明中，以叠图的形式示出了上述3种样品的TGA曲线图，如图5所示。
DVS：利用Intrinsic DVS(System Measurement System UK)对样品进行分析。测试样品量约为20～30mg。测试室的温度控制在25±1℃之间，相对湿度以10％/h的速率从0％升至90％再降至0％，每20s记录一次质量数据。所得剂型I和晶型II的DSV图分别示出在图6和图8中。相关数据列出在表4和表5中。
SEM：利用Phenom pure+对样品进行分析。对样品进行喷金处理后放入仪器中进行测试。调整不同的放大倍数来获取样品晶习，结果示出在图9至图11中。
所得结果示出在下表3以及图4至图9中。
表3：式I化合物三种晶型理化性质总结
| API | 晶型Ⅱ | 晶型I | |
| TGA失重(wt％) | 0.966 | 无 | 0.344 |
| 熔点/℃ | 93.49 | 92.32 | 113.55 |
| 80％RH DVS增重 | 2.440％ | 0.869％ | 1.037％ |
表4，晶型I的DSV数据
表5，晶型II的DSV数据
实施例4.溶解度测试
室温下在4ml小瓶里将过量的晶体溶解于一定量的纯化水中。将空表面皿的质量记为m1。悬浮液搅拌2小时后，用0.22μL的滤膜过滤至空表面皿中，记录此时的表面皿质量m2，剩余固体用于XRPD分析。
将装有滤液的表面皿放入烘箱中40℃挥干，挥干后记录质量m3，即可计算出物体的溶解度数据。表面皿质量列于表以及固体和溶液用量列于表6中，实验结果如表7、图12所示。
表6.三种晶型在水中的溶解度实验参数
表7.三种晶型在水中的溶解度
| API/mg/g | 8.12 |
| 晶型II/mg/g | 9.08 |
| 晶型I/mg/g | 9.02 |
实施例5.本发明的晶型I在缓冲液中的溶解度的测试
室温下研究本发明的晶型I在pH为1.2、4.5和6.8的缓冲溶液中的溶解度。实验过程与在水中的溶解度实验一致。表面皿质量以及固体和溶液用量列于表8中，实验结果如表9所示。
表8晶型I在缓冲液中的溶解度实验参数
| pH | 1.2 | 4.5 | 6.8 |
| 样品/mg | 28.4 | 31.9 | 30.2 |
| 溶剂/ml | 3 | 3 | 3 |
| m1/g | 21216.83 | 30049.19 | 30816.08 |
| m2/g | 24148.45 | 32885.13 | 33642.83 |
| m3/g | 21248.69 | 30080.75 | 30865.30 |
表9.晶型I在缓冲液中的溶解度
| pH:1.2/mg/g | 4.08 |
| pH:4.5/mg/g | 6.58 |
| pH:6.8/mg/g | 10.02 |
实施例6.稳定性测试
依据表10示出的温湿度条件下测定了晶型I的稳定性。将10mg固体放入到2ml玻璃小瓶中，再将小瓶转移到稳定性实验箱中。实验条件分别为：25℃/92.5％RH，40℃/75％RH，60℃与光照。一星期后取出固体测定XRPD，结果如表10和图13所示。
表10.稳定性测试结果
实施例7.晶型I的放大实验
实施例7.1：在室温下溶解300mg API固体于0.8ml乙腈中，获得一个接近饱和的溶液。经配置好的溶液放入crystal 16中加热冷却，温度程序如实施例1中所示。温度程序进行完毕，将小瓶转移至室温中搅拌过夜，所获固体进行XRPD检测。
实施例7.2：在室温下溶解1000mg API固体于1.5ml乙腈中，获得一个接近饱和的溶液。将溶液冷却至0℃，一小时后溶液变为粘稠状。再将溶液升温至20℃，溶液恢复澄清，加入4.83mg晶种于溶液中，搅拌3小时，所获固体进行XRPD检测。
实施例7.3：在室温下溶解1200mg API固体于2ml乙腈中，获得一个接近饱和的溶液。将溶液冷却至0℃，一小时后溶液变为粘稠状。再将溶液升温至25℃，溶液恢复澄清，加入一定量晶种于溶液中，搅拌3小时，所获固体进行XRPD检测。
实施例7.4：在室温下溶解3100mg API固体于4.9ml乙腈中，获得一个接近饱和的溶液。将溶液升温至30℃，确保其完全溶解溶。再将溶液冷却至25℃，溶液仍然澄清，加入一定量晶种于溶液中，搅拌1小时，所获固体进行XRPD检测。
上述实施例7.1至实施例7.4的XRPD示出在图14中。
由此可见，两种新晶型在150℃前都几乎没有失重。新晶型Ⅰ和新晶型Ⅱ在水中的溶解度分别为9.08mg/g、9.02mg/g。由上述数据可见，这两种新晶型具有优异的稳定性，更加符合药物生产的质量要求，便于长期保存。
本发明不受上面所显示和描述的实施例的限制，而是在权利要求的范围内可以改变。
Claims (13)
1.一种下式I所示化合物的晶型I，其中，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，于5.13°、5.73°、6.79°、19.41°、19.73°、21.78°和23.28°的衍射角处具有特征峰，其中每个衍射角的误差范围为±0.2°：
2.根据权利要求1所述的晶型I，其中，所述衍射角2θ在5.13°、5.73°、6.79°、10.28°、10.85°、11.49°、13.58°、14.49°、16.23°、18.14°、19.41°、19.73°、20.97°、21.78°、23.28°和25.07°处具有特征峰，其中每个衍射角的误差范围为±0.2°。
3.根据权利要求1所述的晶型I，其中，所述衍射角2θ在5.13°、5.73°、6.79°、8.10°、10.28°、10.85°、11.49°、13.58°、14.49°、16.23°、18.14°、18.46°、19.41°、19.73°、20.44°、20.97°、21.78°、22.10°、23.07°、23.28°、23.62°、24.07°、25.07°、26.87°、27.41°、28.94°和39.95°处具有特征峰，其中每个衍射角的误差范围为±0.2°。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的晶型I，其中，在差示扫描量热分析中，所述晶型I具有109.06℃的熔点峰的起始温度，并表现出113.563℃的最大吸热峰。
5.一种下式I所示化合物的晶型II，其中，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，于3.60°、4.56°、5.48°、6.16°、9.04°、10.96°、20.38°和32.97°的衍射角处具有特征峰，其中每个衍射角的误差范围为±0.2°：
6.根据权利要求5所述的晶型II，其中，在差示扫描量热分析中，所述晶型II具有82.72℃的熔点峰的起始温度，并表现出92.32℃的最大吸热峰。
7.一种制备权利要求1至4中任一项所述的晶型I的方法，其中，所述方法包括：
将式I所示化合物溶解在溶剂中；
使配置好的溶液经受加热-冷却循环，其中所述加热-冷却循环为：
25℃下平衡5分钟；
以1℃/分钟的速率升温至80℃，并在80℃下保持30分钟；
然后以1℃/分钟的速率冷却至-20℃，并保持2小时；
其中，所述溶剂为乙腈。
8.一种制备权利要求1至4中任一项所述的晶型I的方法，其中，所述方法包括以下步骤：
将式I所示化合物溶解于良溶剂中，得到接近饱和的溶液；以及
将完全溶解的所述溶液温度降低至0℃，再将所述溶液升温至20℃-25℃，加入晶种，搅拌后获得固体结晶；或者，
将完全溶解的所述溶液温度升高至30℃，再将所述溶液降温至25℃，加入晶种，搅拌后获得固体结晶；
其中，所述良溶剂为乙腈。
9.一种制备权利要求5或6所述的晶型II的方法，其中，所述方法包括以下步骤：
将式I所示化合物溶解于良溶剂中，得到接近饱和的溶液；以及
向所述接近饱和的溶液中加入2至4倍体积的不良溶剂，得到混悬液，然后在室温下搅拌过夜；
其中，所述良溶剂为甲基叔丁基醚；所述不良溶剂为庚烷。
10.一种药物组合物，包括根据权利要求1至4中任一项所述的晶型I或根据权利要求5至6中任一项所述的晶型II，以及药学上可接受的载体。
11.根据权利要求1至4中任一项所述的晶型I或根据权利要求5至6中任一项所述的晶型II或权利要求10所述的药物组合物在制备用于预防或治疗骨关节炎的药物中的用途。
12.根据权利要求1至4中任一项所述的晶型I或根据权利要求5至6中任一项所述的晶型II或权利要求10所述的药物组合物在制备用于预防或治疗炎症性关节炎、创伤性关节炎、退行性关节炎或发育异常性关节炎的药物中的用途。
13.根据权利要求1至4中任一项所述的晶型I或根据权利要求5至6中任一项所述的晶型II或权利要求10所述的药物组合物在制备用于预防或治疗类风湿性关节炎或银屑病关节炎的药物中的用途。
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