CN115404155A - 一种用于立体式数字液滴快速核酸扩增及检测的装置及方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于立体式数字液滴快速核酸扩增及检测的装置及方法，其中，涉及一种液滴分散存储装置，包括：一端开口的外管和套设在外管之中的内管，所述外管与内管之间形成用于分散液滴的狭缝，所述狭缝的宽度与液滴的直径相匹配，所述外管的外侧套接有加热筒。本发明的液滴分散存储装置可以使液滴受热均匀，缩短加热模块与液滴内样品温度的平衡时间，减少核酸扩增的用时，达到快速核酸扩增的目的。同时耦合内窥探头式液滴荧光检测模块，实现高通量快速液滴成像。

Description

一种用于立体式数字液滴快速核酸扩增及检测的装置及方法
技术领域
本发明涉及生物技术辅助设备领域，具体的说，涉及一种用于立体式数字液滴快速受热均匀及检测的方法及装置。
背景技术
目前，已经开发了许多方法尽可能精确地量化核酸的量，基于PCR的核酸定量技术一直备受青睐。实时定量PCR(qPCR)长期以来一直是量化核酸的量的首选方法，也被认为是生物医学实验室的常规实验。随着下一代测序技术和单细胞分析技术蓬勃发展，人们对核酸定量的兴趣已达到前所未有的单分子水平。这促成了数字液滴扩增技术的繁荣。数字液滴扩增技术是将样品分配于许多反应腔室或液滴中，使样本分别在独立但相同的体系中扩增，并且每个反应的全有或全无检测结果遵循泊松分布。在计算正反应的总和之后，通过泊松校正，不仅可以获得样本核酸浓度，而且可以获得目标分子的绝对数量。
一般来说，传统的液滴核酸扩增过程包括三个主要步骤：分配，扩增和计数。分配过程可以通过液滴或芯片微腔室实现。芯片微腔室法由于难以耦合变温模块、样品易蒸发等问题，多用于恒温核酸快速扩增。而液滴PCR大多在PCR仪中进行。然而， PCR的实际耗时远超于反应本身所需时间。因此，利用其他更有效的方式缩短PCR时间，提高数字液滴PCR的效率，一直是人们追寻的目标。
在液滴荧光检测中，液滴平面成像设备简单、通量高、速度快，不仅适用于可流动液滴，其与基于芯片微腔室的核酸扩增也十分兼容。而目前该方法存在液滴损耗、污染等一系列问题。因此如何优化液滴平面成像方式，实现更高通量的成像方法，且避免液滴损耗及污染，降低实验成本，目前是研究的重中之重。
发明内容
为了解决现有技术中PCR管内液滴受热不均的问题，以及液滴平铺成像成本高且对图像处理要求复杂的问题。
本发明提供了一种用于液滴分散存储装置，包括：一端开口的外管和套设在外管之中的内管，所述外管与内管之间形成用于分散液滴的狭缝，所述狭缝的宽度与液滴的直径相匹配，所述外管的外侧套接有加热筒。所述狭缝的宽度与液滴的直径相匹配是指狭缝的宽度应该小于两倍的液滴的直径。
进一步，所述外管和内管形状相同尺寸不同，所述外管和内管同心设置。
进一步，所述外管和内管均为圆管，所述外管的内径与内管的外径的差值小于液滴直径的4倍。
进一步，所述外管和内管均为方管，所述外管的内径边长与内管的外径边长的差值小于液滴直径的4倍。
进一步，所述外管和内管均为不定型管，所述内管的外壁与外管的内壁之间的距离小于液滴直径的2倍。
进一步，所述狭缝顶部与外部大气连通。
进一步，所述外管的内表面和所述内管的外表面为疏水亲油表面。
所述疏水亲油表面通过对外管的内表面和所述内管的外表面进行疏水处理得到，所述疏水处理方法为材料自身疏水、特氟龙溶液处理、硅烷化试剂处理或者氟硅烷试剂处理中的一种。
所述外管和内管的制备材质为PDMS(聚二甲基硅氧烷)、PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯)、石英、硼硅玻璃、单晶硅、氟化钙或者高分子聚合物中的一种。
使用时，所述狭缝与水平面垂直或者成一定角度，即所述狭缝不能与水平面平行。
进一步，所述内管的内部可拆卸的连接有加热棒。
进一步，所述内管的内部可拆卸的连接有内窥探头式液滴成像装置。
进一步，本发明的液滴分散存储装置可以为用于立体式数字液滴快速核酸扩增及检测的装置。
进一步，本发明的的液滴分散存储装置作为用于立体式数字液滴快速核酸扩增及检测的装置可以与外置液滴检测***配套使用，用于实现液滴观察、液滴计数、荧光信号采集等。所述液滴检测***包括但不限于光学显微模块、荧光模块、拉曼模块、紫外模块、红外模块等的一种或多种。所述用于立体式数字液滴快速核酸扩增及检测的装置还设有固定及旋转装置，并设有高度调节装置，所述高度调节装置为手动调节或电动调节，滑轨上具有可上下移动的滑块，用于调节液滴单层平铺装置高度。
进一步，本发明的液滴分散存储装置可以为一个单独使用，也可以多个同时使用，多个同时使用时，可以实现高通量的反应和检测。
所述的液滴分散存储装置在核酸扩增及检测中的应用也应在本发明的保护范围之内。
本发明还提供一种立体式数字液滴快速核酸扩增及检测的方法，使用所述的用于立体式数字液滴快速核酸扩增及检测的装置，具体包括如下步骤：
1)将含有核酸样品、引物、酶等配成与预混液，震荡混匀，作为水相溶液，于内管2中生成液滴。并适当加压使其流入狭缝3中，实现单层平铺。将液滴顶部用油覆盖，或将狭缝3顶部封口，防止液滴蒸发。
2)在内管2中***加热棒，内管2中可有导热介质，并将整个装置置于外部加热筒中，加热筒中可有导热介质。对加热的温度进行温度设置，进行恒温PCR或变温 PCR反应。
3)反应后将内管2中的加热棒取出，并将内窥探头式检测装置安装于内管2内，内管2中可有介质消除相差，调节旋转和高度，检测狭缝中所有液滴。
本发明的液滴分散存储装置可以使液滴受热均匀，缩短加热模块与液滴内样品温度的平衡时间，减少核酸扩增的用时，达到快速核酸扩增的目的。同时耦合内窥探头式液滴荧光检测模块，实现高通量快速液滴成像。应用于数字液滴PCR，数字液滴核酸扩增等领域，也可以用于微生物液滴快速培养等领域。
附图说明
图1为液滴分散存储装置(装入加热棒)的结构示意图，其中左图为侧视图，右图为俯视图；
图2为液滴分散存储装置(内窥探头式液滴成像装)的结构示意图，其中左图为侧视图，右图为俯视图；
图3为液滴单层平铺的成像结果图；
图4为一种高通量(单排)液滴单层平铺及检测装置示意图；
图5为一种高通量(阵列)液滴单层平铺及检测装置示意图；
主要附图标记：外管1，内管2，狭缝3，加热装置4(加热棒41，加热筒 42)，内窥探头式液滴成像装置5。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。以下提供的实施例可作为本技术领域普通技术人员进行进一步改进的指南，并不以任何方式构成对本发明的限制。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
本发明提供该技术领域是数字液滴核酸扩增，此技术可以使液滴受热均匀，缩短加热模块与液滴内样品温度的平衡时间，减少核酸扩增的用时，达到快速核酸扩增的目的。同时耦合内窥探头式液滴荧光检测模块，实现高通量快速液滴成像。应用于数字液滴PCR，数字液滴恒温扩增等领域，也可以用于微生物液滴快速培养等领域。
实施例1
作为本发明一个实施方式，如图1-2所示，本发明涉及一种液滴分散存储装置，包括两个疏水圆管，分别为外管1和内管2，外管1为空心，底部封口，其内径大于内管2的外径，且前者与后者的尺寸差应小于液滴直径的4倍。内管2为空心管。将外管1套在内管2外部，并利用圆管固定装置调整为同心，内管2和外管1之间形成狭缝。所述内管2的底部可以设有与狭缝3相连通的通孔，这样当向内管2的内部施加压力时可以将内管2内部的液体压入狭缝3中；所述内管2的内部也可以与狭缝3 不连通，使用时，直接通过狭缝3上部的开口将液体输入狭缝形成液滴面。将液滴注入并分散于狭缝3中。静置，液滴在狭缝3中利用水油之间的密度差自然分层，若油相密度大于水相密度，液滴在上油相在下，气泡从狭缝3顶部排出。若油相密度小于水相密度，液滴在下油相在上，气泡从狭缝3顶部排出。加热装置4分为两部分，将加热棒41置于内管内部，将加热筒42置于外管外部，加热装置与管之间可有导热介质。加热棒与内管可拆卸。当需要实现液体成像时，在液滴反应完成后，将加热棒从内管中取出。将内窥探头式液滴成像装置置于内管2中，内管2中可有介质消除相差，进行液滴成像检测。
例如，本实施例中的装置中的空心圆管材质为石英。外管1内径4mm，外径 6mm。内管2是空心管，内管2外径为3.7mm，内径为1.5mm，对应的狭缝尺寸为 0.15mm。外管与内管底部间距约为1mm。(所述狭缝的宽度可以与液滴的尺寸相匹配，可以根据不同液体的液滴尺寸进行调整，其单位可以从微米到毫米)
所述内管和外管的结构的材质选自但不限于PDMS(聚二甲基硅氧烷)、PMMA (聚甲基丙烯酸甲酯)、石英、硼硅玻璃、单晶硅、氟化钙、高分子聚合物。
所述狭缝结构的表面为疏水亲油表面。
在另一优选例中，疏水处理方法选自但不限于材料自身疏水、特氟龙溶液处理、硅烷化试剂处理、氟硅烷试剂处理。
使用本实施例的用于立体式数字液滴快速核酸扩增及检测装置的进行和核酸扩增及检测，具体包括如下步骤：
1)液滴的生成
将含有核酸样品、引物、酶等配成与预混液，震荡混匀，作为水相溶液，于内管 2中生成液滴，并适当加压使其流入狭缝3中(也可以利用别的方式生成液滴，后将液滴(通过内管2或其他别的方式)放入狭缝中)，实现单层平铺。将液滴顶部用油覆盖，或将狭缝3顶部封口，防止液滴蒸发。
2)液滴核酸扩增
在内管2中***温控棒，并将整个装置置于外部温控模块中。对温控模块进行温度设置，进行恒温PCR或变温PCR反应。
3)液滴荧光检测
反应后将液滴平铺装置从温控模块中取出，并将内窥探头式检测装置安装于内管2内，调节旋转和高度，检测狭缝中所有液滴。
实施例2：液滴的单层平铺及成像
使用实施例1中所述的液滴分散存储装置，通过如下步骤实现液滴的单层平铺及成像：
①将液滴分散存储装置竖直放置。
②将液滴(直径约为100mm)通过内管2注入，通过适当加压使之流入内管2底部，再分散于狭缝3中(夹缝的尺寸相当于液滴直径的1.5倍)。
③静置，液滴在狭缝3中利用水油之间的密度差自然分层，气泡从狭缝3顶部排出。所述步骤③中的液滴中油相采用氟碳油，该油密度大于水相，液滴在其上紧密平铺。若油相密度小于水相，液滴在其下紧密平铺。
液滴能否单层平铺与水油两相密度、狭缝3宽度、管壁亲疏水性质共同决定。
本实施例中所用圆管为竖直放置，液滴层垂直于水平面，选用内窥探头式显微镜伸入内管2中对液滴成像观察，内管2中存在氟碳油消除相差。并有显微镜旋转及高度调节装置，实现对所有液滴进行成像，如图3所示。
实施例3：液滴的细胞培养反应
使用实施例1中所述的装置进行液滴中细胞培养反应，分析细胞代谢活性。
①将细胞与培养液等配成与预混液，震荡混匀，作为水相溶液，生成液滴(液滴直径约为80mm)。
②将液滴注入内管2，并适当加压使其流入狭缝3中(夹缝的尺寸相当于液滴直径的1.87倍)，实现单层平铺。
③将液滴顶部用油覆盖，或将狭缝3顶部封口，防止液滴蒸发。
④在内管2中***温度控制模块，并将整个装置置于外部温控模块中，温控模块与管之间可有导热介质。
⑤对温控模块进行温度设置，进行细胞培养。
⑥培养后将液滴平铺装置从温控模块中取出，利用内窥探头式显微镜进行细胞观察及检测，在内管2中可有介质消除相差。
实施例4：液滴的高通量反应
将多个实施例1所示的装置于温控板内部，并耦合多个液滴生成模块与可移动内窥探头式显微镜，实现大规模高通量液滴反应与分析，如图4或者图5所示。对于其中的每个液滴的成像，均如下述步骤所示：
①将多种水相样品同时依次在相对应的内管2中生成液滴(液滴直径约为100mm)。
②适当加压使液滴流入狭缝3中(夹缝的尺寸相当于液滴直径的1.5倍)，实现单层平铺。
③将液滴顶部用油覆盖，或将狭缝3顶部封口，防止液滴蒸发。
④将内管2中***温控棒。
⑤对温控模块进行温度设置，进行反应，温控模块与管之间可有导热介质。
⑥反应后将温控棒取出，利用内窥探头式显微镜依次进行液滴观察及检测，在内管2中可有介质消除相差，该内窥探头式显微镜设有移动平台。
实施例5
作为对实施例1中的液滴分散存储装置结构的形变，所述外管和内管可以均为方管，所述外管的内径边长与内管的外径边长的差值小于液滴直径的4倍。
进一步，所述外管和内管也可以均为不定型管，所述内管的外壁与外管的内壁之间的距离小于液滴直径的2倍。
以上对本发明进行了详述。对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明的宗旨和范围，以及无需进行不必要的实验情况下，可在等同参数、浓度和条件下，在较宽范围内实施本发明。虽然本发明给出了特殊的实施例，应该理解为，可以对本发明作进一步的改进。总之，按本发明的原理，本申请欲包括任何变更、用途或对本发明的改进，包括脱离了本申请中已公开范围，而用本领域已知的常规技术进行的改变。按以下附带的权利要求的范围，可以进行一些基本特征的应用。

Claims (10)

1.一种液滴分散存储装置，其特征在于，包括：一端开口的外管和套设在外管之中的内管，所述外管与内管之间形成用于分散液滴的狭缝，所述狭缝的宽度与液滴的直径相匹配，所述外管的外侧套接有加热筒。
2.根据权利要求1所述的液滴分散存储装置，其特征在于，所述外管和内管形状相同尺寸不同，所述外管和内管同心设置。
3.根据权利要求2所述的液滴分散存储装置，其特征在于，所述外管和内管均为圆管，所述外管的内径与内管的外径的差值小于液滴直径的4倍；
或者所述外管和内管均为方管，所述外管的内径边长与内管的外径边长的差值小于液滴直径的4倍；
或者所述外管和内管均为不定型管，所述内管的外壁与外管的内壁之间的距离小于液滴直径的2倍。
4.根据权利要求1所述的液滴分散存储装置，其特征在于，所述狭缝顶部与外部大气连通。
5.根据权利要求3所述的液滴分散存储装置，其特征在于，所述外管的内表面和所述内管的外表面为疏水亲油表面。
6.根据权利要求4所述的液滴分散存储装置，其特征在于，所述内管的内部可拆卸的连接有加热棒。
7.根据权利要求4所述的液滴分散存储装置，其特征在于，所述内管的内部可拆卸的连接有内窥探头式液滴成像装置。
8.根据权利要求7所述的液滴分散存储装置，其特征在于，所述液滴分散存储装置为体式数字液滴快速核酸扩增及检测的装置。
9.权利要求1-8任一所述的液滴分散存储装置在核酸扩增及检测中的应用。
10.一种立体式数字液滴快速核酸扩增及检测的方法，其特征在于，使用权利要求1-9任一所述的用于立体式数字液滴快速核酸扩增及检测的装置。
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