CN115403526A - 一种5-乙酰基嘧啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化合物的制备技术领域，具体涉及一种5‑乙酰基嘧啶的制备方法。本发明提供了一种5‑乙酰基嘧啶的制备方法，包括以下步骤：将5‑溴嘧啶、三丁基(1‑乙氧基乙烯基)锡和非质子极性溶剂混合，在有机钯催化剂条件下，进行偶联反应，得到具有式I结构的中间产物I；将所述中间产物I进行水解反应，得到5‑乙酰基嘧啶；所述水解反应的温度为20～30℃；所述偶联反应的温度为120～130℃。本发明提供的制备5‑乙酰基嘧啶方法，经偶联反应、水解反应即可得到5‑乙酰基嘧啶，无需特殊的低温设备，能够实现5‑乙酰基嘧啶的工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化合物的制备技术领域，具体涉及一种5-乙酰基嘧啶的制备方法。
背景技术
5-乙酰基嘧啶是重要的医药生物化工中间体，目前，5-乙酰基嘧啶合成是以5-溴嘧啶为原料，在超低温(-78℃)反应条件下与正丁基锂、N-甲氧基-N-甲基乙酰胺反应得到目标产物，但该合成方法存在使用特殊的低温设备，条件苛刻。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供了一种5-乙酰基嘧啶的制备方法，本发明所提供的制备方法条件温和，能够实现5-乙酰基嘧啶的工业化生产。
为了解决上述问题，本发明提供了一种5-乙酰基嘧啶的制备方法，包括以下步骤：
将5-溴嘧啶、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡和非质子极性溶剂混合，在有机钯催化剂催化下，进行偶联反应，得到具有式I结构的中间产物I；
将所述中间产物I进行水解反应，得到5-乙酰基嘧啶；
所述水解反应的温度为20～30℃；
所述偶联反应的温度为100～130℃；
优选地，所述偶联反应的时间为1.8～2.2h。
优选地，所述5-溴嘧啶和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡的质量比为1：2～3。
优选地，所述有机钯催化剂包括二(三苯基膦)氯化钯。
优选地，所述非质子极性溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。
优选地，所述水解反应的时间为0.8～1.2h。
优选地，所述水解反应的介质为乙腈和盐酸水溶液的混合液。
优选地，偶联反应后，还包括将偶联反应所得产物依次进行冷却、萃取和过滤，所得有机相依次进行洗涤和浓缩。
优选地，所述萃取的试剂为甲基叔丁基醚和氟化钾水溶液的混合溶剂。
优选地，水解反应后，还包括将水解反应所得体系进行pH调节、萃取和浓缩，浓缩所得产物依次进行结晶、过滤和干燥。
本发明提供了一种5-乙酰基嘧啶的制备方法，包括以下步骤：将5-溴嘧啶、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡和非质子极性溶剂混合，在有机钯催化剂条件下，进行偶联反应，得到具有式I结构的中间产物I；将所述中间产物I进行水解反应，得到5-乙酰基嘧啶；所述水解反应的温度为20～30℃；所述偶联反应的温度为100～130℃。本发明提供的制备5-乙酰基嘧啶方法，经偶联反应、水解反应即可得到5-乙酰基嘧啶，无需特殊的低温设备，能够实现5-乙酰基嘧啶的工业化生产。
另外，本发明提供的制备方法反应条件温和，步骤简便，收率高。
附图说明
图1为实施例2所得5-乙酰基嘧啶的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种5-乙酰基嘧啶的制备方法，包括以下步骤：
将5-溴嘧啶、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡和非质子极性溶剂混合，在有机钯催化剂条件下，进行偶联反应，得到具有式I结构的中间产物I；
将所述中间产物I进行水解反应，得到5-乙酰基嘧啶。
本发明将5-溴嘧啶、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡和非质子极性溶剂混合，在有机钯催化剂条件下，进行偶联反应，得到中间产物I。
在本发明中，所述有机钯催化剂优选包括二(三苯基膦)氯化钯。在本发明中，所述非质子极性溶剂优选包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种，更优选为N,N-二甲基甲酰胺。在本发明中，所述5-溴嘧啶和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡的质量比优选为1：2～3，更优选为1：2.5～2.8。
在本发明中，所述混合优选为将5-溴嘧啶、部分三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡和和非质子极性溶剂进行第一混合，所得第一混合液中滴加剩余三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡，得到偶联反应的反应液。
在本发明中，所述第一混合的温度优选为20～30℃，更优选为25℃。在本发明中，对所述第一混合的方式不作具体限定，采用本领域熟知的操作方式混合即可。在本发明中，所述部分三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡和剩余三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡的质量比优选为1：2～3，更优选为1：2.1～2.2。
在本发明中，分两次添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡的作用为：首先采用部分三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡引发反应，防止反应蓄热。然后，继续加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡，完全反应。
在本发明中，所述偶联反应的温度优选为100～130℃，更优选为110～125℃，时间优选为1.8～2.2h，更优选为2h。
在本发明中，所述偶联反应优选在保护气氛中进行，所述保护气氛优选为氮气。在本发明中，所述偶联反应优选在搅拌的条件下进行，所述搅拌的转速优选为150～250rpm，更优选为200rpm。
在本发明中，所述偶联反应的反应方程式为：
在本发明中，偶联反应后，优选还包括将偶联反应所得产物依次进行冷却、萃取和过滤，所得有机相依次进行洗涤和浓缩。
在本发明中，所述冷却优选冷却至室温即可。
在本发明中，所述萃取的试剂优选为甲基叔丁基醚和氟化钾水溶液的混合溶剂；在本发明中，所述氟化钾水溶液的质量浓度优选为12％；所述氟化钾水溶液和甲基叔丁基醚的体积比优选为6～7：8，更优选为6.1：8。在本发明中，所述萃取优选在搅拌的条件下进行。在本发明中，对所述过滤不作具体限定，采用本领域技术人员熟知的操作即可。在本发明中，所述萃取分别得到甲基叔丁基醚相和氟化钾水溶液相。在本发明中，所述洗涤的试剂优选为饱和食盐水。在本发明中，对所述浓缩不作具体限定，采用本领域技术人员熟知的操作浓缩至无馏出即可。
得到中间产物I后，本发明将所述中间产物I进行水解反应，得到5-乙酰基嘧啶。
在本发明中，所述水解反应的介质优选为乙腈和盐酸水溶液的混合液。在本发明中，所述水解反应优选包括将所述中间产物I、乙腈和盐酸水溶液混合，进行水解反应。
在本发明中，所述盐酸水溶液的浓度优选为0.8～1.2mol/L，更优选为1mol/L。在本发明中，所述中间产物I的质量和乙腈的体积比优选为92～96g：300mL，更优选为94.5g：300mL。在本发明中，所述乙腈和盐酸水溶液的体积比优选为1～1.5:1，更优选为1.2：1。
在本发明中，所述水解反应的温度优选为20～30℃，更优选为25～28℃，时间优选为0.8～1.2h，更优选为1h。在本发明中，所述水解反应优选在搅拌条件下进行，所述搅拌的转速优选为150～250rpm，更优选为200rpm。
在本发明中，所述水解反应的反应方程式为：
在本发明中，水解反应后，优选还包括将水解反应所得体系进行pH调节、萃取和浓缩，浓缩所得产物依次进行结晶、过滤和干燥，得到5-乙酰基嘧啶。
在本发明中，所述pH调节的试剂优选为饱和NaHCO3水溶液。在本发明中，所述pH调节优选调节至中性。在本发明中，所述萃取的试剂优选为二氯甲烷。在本发明中，所述萃取优选在搅拌的条件下进行。在本发明中，对所述浓缩不作具体限定，采用本领域技术人员熟知的操作将萃取所得二氯甲烷相进行2倍浓度浓缩。
在本发明中，所述结晶的结晶溶剂优选为石油醚，在本发明中，所述结晶优选包括将石油醚滴加至二氯甲烷相浓缩物中，进行结晶。在本发明中，对所述干燥不做具体限定，采用本领域技术人员熟知的操作即可。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细叙述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
在氮气保护下，向反应瓶中加入100.0g 5-溴嘧啶，300.0mLN,N-二甲基甲酰胺，80.0g三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡，1.2g二(三苯基膦)氯化钯，得到第一混合液。然后，将第一混合液升温至100℃，滴加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡175.0g，升温至130℃在转速为200rpm的条件下进行偶联反应，反应时间为2h。
偶联反应后，将偶联反应所得反应液冷却至室温，加入800.0mL甲基叔丁基醚和610mL12.0 wt％氟化钾水溶液进行萃取和过滤；所得甲基叔丁基醚相用500.0mL饱和食盐水洗涤后浓缩至无馏出，得到中间产物I。
向所得中间产物I中加入300.0mL乙腈和300.0mL1mol/L盐酸水溶液在转速为200rpm的条件下进行水解反应，反应时间为1h。水解反应后，用饱和NaHCO3水溶液将反应液中和至中性，加入二氯甲烷300.0mL，搅拌，静置，分液，所得二氯甲烷相2倍体积浓缩，滴加石油醚至二氯甲烷浓缩物中依次进行结晶，过滤和干燥，得到3.0kg 5-乙酰基嘧啶，收率75％。
实施例2
在氮气保护下，向反应瓶中加入5.0kg 5-溴嘧啶，15.0L N,N-二甲基甲酰胺，4.0kg三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡，60.0g二(三苯基膦)氯化钯，得到第一混合液。然后，将第一混合液升温至100℃，滴加8.8kg三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡，升温至130℃在转速为200rpm的条件下进行偶联反应，反应时间为2h。
偶联反应后，偶联反应所得反应液冷却至室温，加入40.0L甲基叔丁基醚和30.5L12.0wt％氟化钾水溶液进行萃取和过滤；所得甲基叔丁基醚相用25.0L饱和食盐水洗涤后浓缩至无馏出，得到中间产物I。
向所得中间产物I加入15.0L乙腈和15.0L1mol/L盐酸水溶液在转速为200rpm的条件下进行水解反应，反应时间为1h。水解反应后，用饱和NaHCO3水溶液将反应液中和至中性，加入二氯甲烷15.0L，依次进行萃取，静置和分液，所得二氯甲烷相2倍体积浓缩，滴加石油醚至二氯甲烷浓缩物中依次进行结晶，过滤和干燥，得到3.0kg 5-乙酰基嘧啶，收率78％。
本发明对实施例2所得得到5-乙酰基嘧啶进行了核磁共振测试，测试结果见图1，从图1可知：所得5-乙酰基嘧啶的图谱信息为：
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ＝9.38(1H,s),δ＝9.24(2H,s),δ＝2.67(3H,s)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润视，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种5-乙酰基嘧啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将5-溴嘧啶、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡和非质子极性溶剂混合，在有机钯催化剂催化下，进行偶联反应，得到具有式I结构的中间产物I；
将所述中间产物I进行水解反应，得到5-乙酰基嘧啶；
所述水解反应的温度为20～30℃；所述偶联反应的温度为100～130℃；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述偶联反应的时间为1.8～2.2h。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述5-溴嘧啶和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡的质量比为1：2～3。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机钯催化剂包括二(三苯基膦)氯化钯。
5.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，所述非质子极性溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。
6.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，所述水解反应的时间为0.8～1.2h。
7.根据权利要求1或6的制备方法，其特征在于，所述水解反应的介质为乙腈和盐酸水溶液的混合液。
8.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，偶联反应后，还包括将偶联反应所得产物依次进行冷却、萃取和过滤，所得有机相依次进行洗涤和浓缩。
9.根据权利要求8的制备方法，其特征在于，所述萃取的试剂为甲基叔丁基醚和氟化钾水溶液的混合溶剂。
10.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，水解反应后，还包括将水解反应所得体系进行pH调节、萃取和浓缩，浓缩所得产物依次进行结晶、过滤和干燥。
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