CN115397511A - Cot抑制剂化合物(s)-6-(((1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1h-1,2,3-***-4-基)2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)甲基)))氨基8-氯-(新戊基氨基)喹啉-3-甲腈的固体形式 - Google Patents

Cot抑制剂化合物(s)-6-(((1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1h-1,2,3-***-4-基)2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)甲基)))氨基8-氯-(新戊基氨基)喹啉-3-甲腈的固体形式 Download PDF

Info

Publication number
CN115397511A
CN115397511A CN202180026128.3A CN202180026128A CN115397511A CN 115397511 A CN115397511 A CN 115397511A CN 202180026128 A CN202180026128 A CN 202180026128A CN 115397511 A CN115397511 A CN 115397511A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
degrees
solid form
xrpd
xrpd pattern
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180026128.3A
Other languages
English (en)
Inventor
K.E.丹帕
B.施
A.F.沃伊卡
K.S.威廉姆森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gilead Sciences Inc
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Publication of CN115397511A publication Critical patent/CN115397511A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了Cot(大阪甲状腺癌)抑制剂的固体形式以及其对应制备方法，其中所述Cot抑制剂具有下式：(I)

Description

COT抑制剂化合物(S)-6-(((1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-1， 2，3-***-4-基)2-甲基-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-5-基)甲 基)))氨基8-氯-(新戊基氨基)喹啉-3-甲腈的固体形式
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年3月30日提交的美国临时申请63/001,810的权益，该临时申请的全部内容以引用方式并入本文。
技术领域
本公开涉及Cot(大阪甲状腺癌)抑制剂化合物的固体形式以及此类形式的制备方法。
背景技术
Cot(大阪甲状腺癌)蛋白质是丝氨酸/苏氨酸激酶，是MAP激酶激酶激酶(MAP3k)家族的成员。其也被称为“Tpl2”(肿瘤进展基因座)，“MAP3K8”(促***原活化蛋白激酶激酶激酶8)或“EST”(尤因肉瘤转化体)。Cot是通过其在细胞中的致癌转化活性来鉴定的，并且已被证明调节致癌和炎性途径。
已知Cot位于MEK-ERK途径中的上游，并且对于LPS诱导的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)产生至关重要。Cot已经表明参与了TNFα的生产和信号传导。TNFα是促炎性细胞因子，并且在炎性疾病中起重要作用，所述炎性疾病诸如类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)、炎性肠病(IBD)、糖尿病、败血症、银屑病、错误调节的TNFα表达和移植物排斥。
仍然需要开发Cot抑制剂化合物的固体形式，包括化合物1的固体形式：
Figure BDA0003871852530000021
发明内容
在一个方面，提供了化合物1的固体形式(游离碱形式I)。在一些方面，游离碱形式I的特征在于，XRPD图案包含在10.4、13.0和18.1度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
在另一方面，提供了化合物1草酸盐的固体形式(草酸盐形式I)。在一些方面，草酸盐形式I的特征在于，XRPD图案包含在5.2、6.3和7.5度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
在另一方面，提供了化合物1马来酸盐的固体形式。在一些方面，化合物1马来酸盐的特征在于，XRPD图案包含在8.2、8.6和11.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
在另一方面，提供了化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式I)。在一些方面，樟脑磺酸盐形式I的特征在于，XRPD图案包含在5.4、12.0和17.5度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
在另一方面，提供了化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式II)。在一些方面，樟脑磺酸盐形式II的特征在于，XRPD图案包含在2.8、4.7和5.4度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
在另一方面，提供了化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式III)。在一些方面，樟脑磺酸盐形式III的特征在于，XRPD图案包含在5.5、8.9和18.5度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
在一个方面，提供了药物组合物，该药物组合物包含任一种本文所述固体形式以及药学上可接受的载体。
在一个方面，提供了治疗对其有需要的人受试者的由大阪甲状腺癌(Cot)介导的疾病或病症的方法，该方法包括向所述受试者施用有效量的任一种本文所述组合物。
在一些方面中，提供了制备化合物1的固体形式的方法。
附图说明
图1示出了用于制备化合物1游离碱形式I的反应方案。
图2示出了化合物1游离碱形式I的XRPD图案。
图3示出了化合物1游离碱形式I的DSC热谱图。
图4示出了化合物1游离碱形式I的TGA热谱图。
图5示出了化合物1游离碱形式III的XRPD图案。
图6示出了化合物1游离碱形式III的DSC热谱图。
图7示出了化合物1游离碱形式III的TGA热谱图。
图8示出了化合物1HCl材料A的XRPD图案。
图9示出了化合物1HCl材料A的DSC热谱图。
图10示出了化合物1HCl材料A的TGA热谱图。
图11示出了化合物1甲磺酸盐材料A的XRPD图案。
图12示出了化合物1甲磺酸盐材料A的DSC热谱图。
图13示出了化合物1甲磺酸盐材料A的TGA热谱图。
图14示出了化合物1甲磺酸盐材料B的XRPD图案。
图15示出了化合物1甲磺酸盐材料B的DSC热谱图。
图16示出了化合物1甲磺酸盐材料B的TGA热谱图。
图17示出了化合物1甲磺酸盐材料C的XRPD图案。
图18示出了化合物1甲磺酸盐材料C的DSC热谱图。
图19示出了化合物1甲磺酸盐材料C的TGA热谱图。
图20示出了化合物1甲磺酸盐材料D的XRPD图案。
图21示出了化合物1甲磺酸盐材料D的DSC热谱图。
图22示出了化合物1甲磺酸盐材料D的TGA热谱图。
图23示出了化合物1草酸盐材料A的XRPD图案。
图24示出了化合物1草酸盐材料A的DSC热谱图。
图25示出了化合物1草酸盐材料A的TGA热谱图。
图26示出了化合物1草酸盐形式I的XRPD图案。
图27示出了化合物1草酸盐形式I的DSC热谱图。
图28示出了化合物1草酸盐形式I的TGA热谱图。
图29示出了化合物1草酸盐形式II的XRPD图案。
图30示出了化合物1草酸盐形式II的DSC热谱图。
图31示出了化合物1草酸盐形式II的TGA热谱图。
图32示出了化合物1乙二磺酸盐的XRPD图案。
图33示出了化合物1乙二磺酸盐的DSC热谱图。
图34示出了化合物1乙二磺酸盐的TGA热谱图。
图35示出了化合物1马来酸盐的XRPD图案。
图36示出了化合物1马来酸盐的DSC热谱图。
图37示出了化合物1马来酸盐的TGA热谱图。
图38示出了化合物1樟脑磺酸盐形式I的XRPD图案。
图39示出了化合物1樟脑磺酸盐形式I的DSC热谱图。
图40示出了化合物1樟脑磺酸盐形式I的TGA热谱图。
图41示出了化合物1樟脑磺酸盐形式II的XRPD图案。
图42示出了化合物1樟脑磺酸盐形式II的DSC热谱图。
图43示出了化合物1樟脑磺酸盐形式II的TGA热谱图。
图44示出了化合物1樟脑磺酸盐形式III的XRPD图案。
图45示出了化合物1樟脑磺酸盐形式III的DSC热谱图。
图46示出了化合物1樟脑磺酸盐形式III的TGA热谱图。
图47示出了化合物1苯磺酸盐水合物A的XRPD图案。
图48示出了化合物1苯磺酸盐材料A的XRPD图案。
图49示出了化合物1苯磺酸盐材料A的DSC热谱图。
图50示出了化合物1苯磺酸盐材料A的TGA热谱图。
图51示出了化合物1苯磺酸盐乙醇溶剂化物A的XRPD图案。
图52示出了化合物1苯磺酸盐形式I的XRPD图案。
图53示出了化合物1苯磺酸盐形式I的DSC热谱图。
图54示出了化合物1苯磺酸盐形式I的TGA热谱图。
图55示出了化合物1苯磺酸盐形式II的XRPD图案。
图56示出了化合物1苯磺酸盐形式II的DSC热谱图。
图57示出了化合物1苯磺酸盐形式II的TGA热谱图。
图58示出了化合物1乙磺酸盐材料A的XRPD图案。
图59示出了化合物1乙磺酸盐材料A的DSC热谱图。
图60示出了化合物1乙磺酸盐材料A的TGA热谱图。
图61示出了化合物1乙磺酸盐材料B的XRPD图案。
图62示出了化合物1乙磺酸盐材料C的XRPD图案。
图63示出了化合物1乙磺酸盐材料D的XRPD图案。
具体实施方式
下文描述了各种实施方案。应注意，具体实施方案并不旨在作为详尽描述或作为对本文所论述的更广泛方面的限制。结合特定实施方案描述的一个方面不必限于该实施方案并且可以用任何其他实施方案实践。
定义
如上所述和整个说明书中，除非另有说明，否则以下缩写应理解为具有以下含义：
2-MeTHF 2-甲基四氢呋喃
ADMP 2-叠氮基-1,3-二甲基咪唑六氟磷酸盐
DCM 二氯甲烷
DSC 差示扫描量热法
Equiv 当量
EtOAc 乙酸乙酯
HCl 盐酸
IPAc 乙酸异丙酯
IPE 异丙醚
M 摩尔
MEK 甲基-乙基酮
MIBK 甲基-异丁基酮
MTBE 甲基-叔丁基醚
TGA 热重分析
THF 四氢呋喃
XRPD X-射线粉末衍射
如本文所用，“约”将由本领域普通技术人员所理解，并且将根据其使用的上下文而在一定程度上变化。如果在使用该术语的上下文中存在本领域普通技术人员不清楚的该术语的使用，则“约”将意指特定术语的至多加或减10％。
除非本文另有说明，否则本文对值范围的叙述仅旨在用作单独提及落入所述范围内的每个单独值的简写方法，并且每个单独值并入本说明书中，如同其在本文中被单独叙述一样。除非本文另有说明或以其它方式与上下文明显矛盾，否则本文所述的所有方法都可以任何合适的顺序进行。除非另外陈述，否则本文提供的任何和所有实施例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅旨在更好地说明实施方案，并且不对权利要求书的范围构成限制。说明书中的任何语言都不应被解释为指示任何未要求保护的要素必不可少。
“水合物”是指通过将化合物和水合并而形成的复合物。该术语包括化学计量水合物以及非化学计量水合物。
“溶剂化物”是指通过将化合物和溶剂合并而形成的复合物。
如本文所用，“溶剂”是可将溶质溶解到溶液中的物质。溶剂可以是极性溶剂或非极性溶剂。溶剂的非限制性示例包括但不限于水、烷烃(诸如庚烷、己烷和环己烷)、石油醚、醇(诸如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇)、乙二醇和聚乙二醇(诸如PEG400)、链烷酸酯(诸如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯)、乙腈、链烷酮(诸如丙酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基丙基酮(MPK)和甲基异丁基酮(MIBK))、醚(诸如二***、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基-四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷和1,4-二氧杂环己烷)、芳烃(诸如苯和甲苯)、卤化溶剂(诸如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳、二甲基亚砜(DMSO)和二甲基甲酰胺(DMF))。其他示例包括但不限于二甘醇二甲醚、环戊基甲基醚、二苯醚、三氟甲苯、二甲苯、乙酸、三氟乙酸、丙酸、二苯醚、二氯乙烷、氯苯、叔丁醇、乙腈、丙腈和丁腈。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指足够量的所施用的药剂或化合物，其将一定程度减轻所治疗的疾病或病症的一种或多种症状。结果包括减少和/或缓解疾病的体征、症状或原因，或生物***的任何其他期望改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是组合物的量，该组合物包含提供临床上显著减少疾病症状所需的如本文所公开的化合物。任何单独的情况下，任选地使用技术诸如剂量递增研究来确定适当的“有效”量。
如本文所用，药物组合物包含本文所述的化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂和/或载体。药学上可接受的赋形剂的示例包括但不限于：粘结剂、风味剂、润滑剂、崩解剂、延迟剂、有机溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲液、乳化剂、稳定剂和防腐剂。
术语“受试者”或“患者”涵盖哺乳动物。哺乳动物的示例包括但不限于哺乳动物类别的任何成员：人、非人灵长类动物诸如黑猩猩、以及其他类人猿和猴物种；农场动物诸如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物诸如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿动物，诸如大鼠、小鼠和豚鼠等。在一个方面，哺乳动物是人。
如本文所使用的，术语“处理”、“治疗”或“医治”包括预防性地和/或治疗性地缓解、减轻或改善疾病或病症的至少一种症状、防止另外的症状、抑制疾病或病症例如中止疾病或病症的发展、减轻疾病或病症、致使疾病或病症消退、减轻由疾病或病症引起的病症、或阻止疾病或病症的症状。
命名法
化合物(S)-6-(((1-(双环[l.1.1]戊-l-基)-1H-1,2,3-***-4-基)(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)甲基)氨基)-8-氯-4-(新戊基氨基)喹啉-3-甲腈的结构如下：
Figure BDA0003871852530000071
在本公开中，以上化合物被称为化合物1。
化合物1游离碱形式I
在一个方面，化合物1的固体形式(游离碱形式I)的特征在于，XRPD图案包含在10.4、13.0和18.1度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
在一些实施方案中，化合物1的固体形式(游离碱形式I)的特征在于，XRPD图案还包含在18.8、22.6和25.6度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1的固体形式(游离碱形式I)的特征在于，XRPD图案还包含在19.2、21.6和24.1度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用CuKα辐射来做出的。
在一个方面，化合物1的固体形式(游离碱形式I)的特征在于，XRPD图案包含在10.4、13.0、18.1、18.8、19.2、21.6、22.6、24.1或25.6度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1的固体形式(游离碱形式I)的特征在于，XRPD图案基本上如图2所示。
在一些实施方案中，化合物1的固体形式(游离碱形式I)的特征在于，DSC曲线包含吸热，接着是在约270℃处的放热。在一些实施方案中，化合物1的固体形式(游离碱形式I)的特征在于，DSC曲线基本上如图3所示。在一些实施方案中，化合物1的固体形式(游离碱形式I)的特征在于，TGA热谱图基本上如图4所示。
化合物1游离碱形式III
在一个方面，化合物1的固体形式(游离碱形式III)的特征在于，XRPD图案包含在7.7、11.3和18.8度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
在一些实施方案中，化合物1的固体形式(游离碱形式III)的特征在于，XRPD图案还包含在15.6、21.0和24.9度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1的固体形式(游离碱形式III)的特征在于，XRPD图案还包含在16.7、22.4和23.1度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
在一个方面，化合物1的固体形式(游离碱形式I)的特征在于，XRPD图案包含在7.7、11.3、15.6、16.7、18.8、21.0、22.4、23.1和24.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1的固体形式(游离碱形式III)的特征在于，XRPD图案基本上如图5所示。
在一些实施方案中，化合物1的固体形式(游离碱形式III)的特征在于，DSC曲线包含起始点在约68℃和约196℃处的两个吸热事件。在一些实施方案中，化合物1的固体形式(游离碱形式III)的特征在于，DSC曲线基本上如图6所示。在一些实施方案中，化合物1的固体形式(游离碱形式III)的特征在于，TGA热谱图基本上如图7所示。
化合物1HCl材料A
在一个方面，化合物1HCl的固体形式(HCl材料A)的特征在于，XRPD图案包含在7.3、14.2和16.6度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
在一些实施方案中，化合物1HCl的固体形式(HCl材料A)的特征在于，XRPD图案还包含在7.7、8.6和17.1度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1HCl的固体形式(HCl材料A)的特征在于，XRPD图案还包含在18.7、20.1和21.6度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
在一个方面，化合物1HCl的固体形式(HCl材料A)的特征在于，XRPD图案包含在7.3、7.7、8.6、14.2、16.6、17.1、18.7、20.1和21.6度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1HCl的固体形式(HCl材料A)的特征在于，XRPD图案基本上如图8所示。
在一些实施方案中，化合物1HCl的固体形式(HCl材料A)的特征在于，DSC曲线包含起始点在约14℃和约180℃处的两个吸热事件。在一些实施方案中，化合物1HCl的固体形式(HCl材料A)的特征在于，DSC曲线基本上如图9所示。在一些实施方案中，化合物1HCl的固体形式(HCl材料A)的特征在于，TGA热谱图基本上如图10所示。
化合物1甲磺酸盐材料A
在一个方面，化合物1甲磺酸盐的固体形式(甲磺酸盐材料A)的特征在于，XRPD图案包含在4.5、6.1和11.6度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐的固体形式(甲磺酸盐材料A)的特征在于，XRPD图案还包含在7.5、20.7和24.5度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐的固体形式(甲磺酸盐材料A)的特征在于，XRPD图案还包含在19.6、22.1和23.6度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
在一个方面，化合物1甲磺酸盐的固体形式(甲磺酸盐材料A)的特征在于，XRPD图案包含在4.5、6.1、7.5、11.6、19.6、20.7、22.1、23.6和24.5度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐的固体形式(甲磺酸盐材料A)的特征在于，XRPD图案基本上如图11所示。
在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐的固体形式(甲磺酸盐材料A)的特征在于，DSC曲线包含起始点在约42℃、约193℃和约234℃处的三个吸热事件。在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐的固体形式(甲磺酸盐材料A)的特征在于，DSC曲线基本上如图12所示。在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐的固体形式(甲磺酸盐材料A)的特征在于，TGA热谱图基本上如图13所示。
化合物1甲磺酸盐材料B
在一个方面，化合物1甲磺酸盐的固体形式(甲磺酸盐材料B)的特征在于，XRPD图案包含在6.2、7.6和23.1度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐的固体形式(甲磺酸盐材料B)的特征在于，XRPD图案还包含在18.1、18.6和26.6度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐的固体形式(甲磺酸盐材料B)的特征在于，XRPD图案还包含在19.7、25.3和28.3度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
在一个方面，化合物1甲磺酸盐的固体形式(甲磺酸盐材料B)的特征在于，XRPD图案包含在6.2、7.6、18.1、18.6、19.7、23.1、25.3、26.6和28.3度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐的固体形式(甲磺酸盐材料B)的特征在于，XRPD图案基本上如图14所示。
在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐的固体形式(甲磺酸盐材料B)的特征在于，DSC曲线包含起始点在约19℃处的吸热。在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐的固体形式(甲磺酸盐材料B)的特征在于，DSC曲线基本上如图15所示。在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐的固体形式(甲磺酸盐材料B)的特征在于，TGA热谱图基本上如图16所示。
化合物1甲磺酸盐材料C
在一个方面，化合物1甲磺酸盐的固体形式(甲磺酸盐材料C)的特征在于，XRPD图案包含在7.0、7.5和19.6度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐的固体形式(甲磺酸盐材料C)的特征在于，XRPD图案还包含在13.9、21.2和24.2度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐的固体形式(甲磺酸盐材料C)的特征在于，XRPD图案还包含在20.7、22.9和24.9度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
在一个方面，化合物1甲磺酸盐的固体形式(甲磺酸盐材料C)的特征在于，XRPD图案包含在7.0、7.5、13.9、19.6、20.7、21.2、22.9、24.2和24.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐的固体形式(甲磺酸盐材料C)的特征在于，XRPD图案基本上如图17所示。
在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐的固体形式(甲磺酸盐材料C)的特征在于，DSC曲线基本上如图18所示。在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐的固体形式(甲磺酸盐材料C)的特征在于，TGA热谱图基本上如图19所示。
化合物1甲磺酸盐材料D
在一个方面，化合物1甲磺酸盐的固体形式(甲磺酸盐材料D)的特征在于，XRPD图案包含在5.5、8.8和18.2度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐的固体形式(甲磺酸盐材料D)的特征在于，XRPD图案还包含在8.4、12.4和15.0度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐的固体形式(甲磺酸盐材料D)的特征在于，XRPD图案还包含在13.6、21.4和26.6度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
在一个方面，化合物1甲磺酸盐的固体形式(甲磺酸盐材料D)的特征在于，XRPD图案包含在5.5、8.4、8.8、12.4、13.6、15.0、18.2、21.4和26.6度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐的固体形式(甲磺酸盐材料D)的特征在于，XRPD图案基本上如图20所示。
在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐的固体形式(甲磺酸盐材料D)的特征在于，DSC曲线基本上如图21所示。在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐的固体形式(甲磺酸盐材料C)的特征在于，TGA热谱图基本上如图22所示。
化合物1草酸盐材料A
在一个方面，化合物1草酸盐的固体形式(草酸盐材料A)的特征在于，XRPD图案包含在2.3、4.0和6.3度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1草酸盐的固体形式(草酸盐材料A)的特征在于，XRPD图案还包含在13.4、17.3和23.7度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1草酸盐的固体形式(草酸盐材料A)的特征在于，XRPD图案还包含在12.7、21.8和22.4度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
在一个方面，化合物1草酸盐的固体形式(草酸盐材料A)的特征在于，XRPD图案包含在2.3、4.0、6.3、12.7、13.4、17.3、21.8、22.4和23.7度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1草酸盐的固体形式(草酸盐材料A)的特征在于，XRPD图案基本上如图23所示。
在一些实施方案中，化合物1草酸盐的固体形式(草酸盐材料A)的特征在于，DSC曲线包含起始点在约165℃和约210℃处的两个吸热。在一些实施方案中，化合物1草酸盐的固体形式(草酸盐材料A)的特征在于，DSC曲线基本上如图24所示。在一些实施方案中，化合物1草酸盐的固体形式(草酸盐材料A)的特征在于，TGA热谱图基本上如图25所示。
化合物1草酸盐形式I
在一个方面，化合物1草酸盐的固体形式(草酸盐形式I)的特征在于，XRPD图案包含在5.2、6.3和7.5度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1草酸盐的固体形式(草酸盐形式I)的特征在于，XRPD图案还包含在10.3、13.3和22.6度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1草酸盐的固体形式(草酸盐形式I)的特征在于，XRPD图案还包含在12.6、16.4和17.9°2度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
在一个方面，化合物1草酸盐的固体形式(草酸盐形式I)的特征在于，XRPD图案包含在5.2、6.3、7.5、10.3、12.6、13.3、16.4、17.9和22.6度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1草酸盐的固体形式(草酸盐形式I)的特征在于，XRPD图案基本上如图26所示。
在一些实施方案中，化合物1草酸盐的固体形式(草酸盐形式I)的特征在于，DSC曲线包含起始点在约220℃处的吸热。在一些实施方案中，化合物1草酸盐的固体形式(草酸盐形式I)的特征在于，DSC曲线基本上如图27所示。在一些实施方案中，化合物1草酸盐的固体形式(草酸盐形式I)的特征在于，TGA热谱图基本上如图28所示。在一些实施方案中，化合物1草酸盐的固体形式(草酸盐形式I)的特征在于，TGA包含在约200℃的温度处为约14％的重量损失。
化合物1草酸盐形式II
在一个方面，化合物1草酸盐的固体形式(草酸盐形式II)的特征在于，XRPD图案包含在7.8、13.4和20.7度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1草酸盐的固体形式(草酸盐形式II)的特征在于，XRPD图案还包含在6.4、17.5和24.5度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1草酸盐的固体形式(草酸盐形式II)的特征在于，XRPD图案还包含在10.1、23.6和30.6度2θ(±0.2度2θ)处的附加峰，其中所述XRPD是使用CuKα辐射来做出的。
在一个方面，化合物1草酸盐的固体形式(草酸盐形式II)的特征在于，XRPD图案包含在6.4、7.8、10.1、13.4、17.5、20.7、23.6、24.5和30.6度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1草酸盐的固体形式(草酸盐形式II)的特征在于，XRPD图案基本上如图29所示。
在一些实施方案中，化合物1草酸盐的固体形式(草酸盐形式II)的特征在于，DSC曲线包含起始点在约163℃和约214℃处的两个吸热。在一些实施方案中，化合物1草酸盐的固体形式(草酸盐形式II)的特征在于，DSC曲线基本上如图30所示。在一些实施方案中，化合物1草酸盐的固体形式(草酸盐形式II)的特征在于，TGA包含约3％、约3％和约16％的重量损失。在一些实施方案中，化合物1草酸盐的固体形式(草酸盐形式II)的特征在于，TGA热谱图基本上如图31所示。
化合物1乙二磺酸盐
在一个方面，化合物1乙二磺酸盐的固体形式的特征在于，XRPD图案包含在5.5、10.7和20.1度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1乙二磺酸盐的固体形式的特征在于，XRPD图案还包含在8.3、10.4和16.8度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1乙二磺酸盐的固体形式的特征在于，XRPD图案还包含在18.0、19.8和23.4度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
在一个方面，化合物1乙二磺酸盐的固体形式的特征在于，XRPD图案包含在5.5、8.3、10.4、10.7、16.8、18.0、19.8、20.1和23.4度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1乙二磺酸盐的固体形式的特征在于，XRPD图案基本上如图32所示。
在一些实施方案中，化合物1乙二磺酸盐的固体形式的特征在于，DSC曲线包含起始点在约31℃处的吸热。在一些实施方案中，化合物1乙二磺酸盐的固体形式的特征在于，DSC曲线基本上如图33所示。在一些实施方案中，化合物1乙二磺酸盐的固体形式的特征在于，TGA热谱图基本上如图34所示。
化合物1马来酸盐
在一个方面，化合物1马来酸盐的固体形式的特征在于，XRPD图案包含在8.2、8.6和11.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1马来酸盐的固体形式的特征在于，XRPD图案还包含在9.6、17.3和19.1度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1马来酸盐的固体形式的特征在于，XRPD图案还包含在15.1、21.1和23.5度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
在一个方面，化合物1马来酸盐的固体形式的特征在于，XRPD图案包含在8.2、8.6、9.6、11.9、15.1、17.3、19.1、21.1和23.5度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用CuKα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1马来酸盐的固体形式的特征在于，XRPD图案基本上如图35所示。
在一些实施方案中，化合物1马来酸盐的固体形式的特征在于，DSC曲线包含起始点在约130℃处的吸热和起始点在约160℃处的放热。在一些实施方案中，化合物1马来酸盐的固体形式的特征在于，DSC曲线基本上如图36所示。在一些实施方案中，化合物1马来酸盐的固体形式的特征在于，TGA包含约5.6％和约13.8％的重量损失。在一些实施方案中，化合物1马来酸盐的固体形式的特征在于，TGA热谱图基本上如图37所示。
化合物1樟脑磺酸盐(樟脑磺酸盐形式I)
在一个方面，化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式I)的特征在于，XRPD图案包含在5.4、12.0和17.5度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式I)的特征在于，XRPD图案还包含在10.1、19.5、22.4度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式I)的特征在于，XRPD图案还包含在6.7、8.3和20.5度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
在一个方面，化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式I)的特征在于，XRPD图案包含在5.4、6.7、8.3、10.1、12.0、17.5、19.5、20.5和22.4度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式I)的特征在于，XRPD图案基本上如图38所示。
在一些实施方案中，化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式I)的特征在于，DSC曲线包含在环境温度至约120℃之间的宽吸热，接着是在约196℃处的熔融起始点。在一些实施方案中，化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式I)的特征在于，DSC曲线基本上如图39所示。在一些实施方案中，化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式I)的特征在于，TGA包含在约100℃的温度以下为约2％的重量损失。在一些实施方案中，化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式I)的特征在于，TGA热谱图基本上如图40所示。
化合物1樟脑磺酸盐(樟脑磺酸盐形式II)
在一个方面，化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式II)的特征在于，XRPD图案包含在2.8、4.7和5.4度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式II)的特征在于，XRPD图案还包含在7.2、8.1和10.8度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个附加峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式II)的特征在于，XRPD图案还包含在9.8、12.4和17.7度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
在一个方面，化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式II)的特征在于，XRPD图案包含在2.8、4.7、5.4、7.2、8.1、9.8、10.8、12.4和17.7度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式II)的特征在于，XRPD图案基本上如图41所示。
在一些实施方案中，化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式II)的特征在于，DSC曲线包含在环境温度至约120℃之间的宽吸热，接着是分别在约130℃、198℃和214℃处的几个吸热。在一些实施方案中，化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式II)的特征在于，DSC曲线基本上如图42所示。在一些实施方案中，化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式II)的特征在于，TGA包含在低于约100℃的温度处为约3％和在约198℃的温度处为约2.4％的重量损失。在一些实施方案中，化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式II)的特征在于，TGA热谱图基本上如图43所示。
化合物1樟脑磺酸盐(樟脑磺酸盐形式III)
在一个方面，化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式III)的特征在于，XRPD图案包含在5.5、8.9和18.5度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式III)的特征在于，XRPD图案还包含在4.5、10.9和16.6度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式III)的特征在于，XRPD图案还包含在12.2、21.5和21.8度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
在一个方面，化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式III)的特征在于，XRPD图案包含在4.5、5.5、8.9、10.9、12.2、16.6、18.5、21.5和21.8度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式III)的特征在于，XRPD图案基本上如图44所示。
在一些实施方案中，化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式III)的特征在于，DSC曲线包含在环境温度至约100℃之间的宽吸热，接着是起始点在约207℃处的熔融吸热。在一些实施方案中，化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式III)的特征在于，DSC曲线基本上如图45所示。在一些实施方案中，化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式III)的特征在于，TGA包含在低于约50℃的温度处为约2％的重量损失。在一些实施方案中，化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式III)的特征在于，TGA热谱图基本上如图46所示。
化合物1苯磺酸盐(苯磺酸盐水合物A)
在一个方面，化合物1苯磺酸盐的固体形式(苯磺酸盐水合物A)的特征在于，XRPD图案包含在7.7、9.2和12.5度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐的固体形式(苯磺酸盐水合物A)的特征在于，XRPD图案还包含在9.6、19.5和20.3度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个附加峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐的固体形式(苯磺酸盐水合物A)的特征在于，XRPD图案还包含在15.3、23.2和26.9度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
在一个方面，化合物1苯磺酸盐的固体形式(苯磺酸盐水合物A)的特征在于，XRPD图案包含在7.7、9.2、9.6、12.5、15.3、19.5、20.3、23.2和26.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐的固体形式(苯磺酸盐水合物A)的特征在于，XRPD图案基本上如图47所示。
化合物1苯磺酸盐(苯磺酸盐材料A)
在一个方面，化合物1苯磺酸盐的固体形式(苯磺酸盐材料A)的特征在于，XRPD图案包含在7.6、8.8和14.8度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐的固体形式(苯磺酸盐材料A)的特征在于，XRPD图案还包含在9.6、12.4和19.3度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用CuKα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐的固体形式(苯磺酸盐材料A)的特征在于，XRPD图案还包含在17.3、24.9和26.5度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
在一个方面，化合物1苯磺酸盐的固体形式(苯磺酸盐材料A)的特征在于，XRPD图案包含在7.6、8.8、9.6、12.4、14.8、17.3、19.3、24.9和26.5度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐的固体形式(苯磺酸盐材料A)的特征在于，XRPD图案基本上如图48所示。
在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐的固体形式(苯磺酸盐材料A)的特征在于，DSC曲线包含起始点在约66℃和约217℃处的两个吸热事件。在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐的固体形式(苯磺酸盐材料A)的特征在于，DSC曲线基本上如图49所示。在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐的固体形式(苯磺酸盐材料A)的特征在于，TGA热谱图基本上如图50所示。
化合物1苯磺酸盐乙醇溶剂化物(苯磺酸盐乙醇溶剂化物)
在一个方面，化合物苯磺酸盐乙醇溶剂化物的固体形式(苯磺酸盐乙醇溶剂化物)的特征在于，XRPD图案包含在7.3、9.1和14.8度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐乙醇溶剂化物的固体形式(苯磺酸盐乙醇溶剂化物)的特征在于，XRPD图案还包含在10.0、18.1、20.0度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐乙醇溶剂化物的固体形式(苯磺酸盐乙醇溶剂化物)的特征在于，XRPD图案还包含在13.5、19.6和24.2度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
在一个方面，化合物1乙醇溶剂化物的固体形式(苯磺酸盐乙醇溶剂化物)的特征在于，XRPD图案包含在7.3、9.1、10.0、13.5、14.8、18.1、19.6、20.0和24.4度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐的固体形式(苯磺酸盐形式I)的特征在于，XRPD图案基本上如图51所示。
化合物1苯磺酸盐(苯磺酸盐形式I)
在一个方面，化合物1苯磺酸盐的固体形式(苯磺酸盐形式I)的特征在于，XRPD图案包含在6.8、9.9和14.5度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐的固体形式(苯磺酸盐形式I)的特征在于，XRPD图案还包含在8.3、15.5和17.8度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用CuKα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐的固体形式(苯磺酸盐形式I)的特征在于，XRPD图案还包含在16.2、24.6和27.2度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
在一个方面，化合物1苯磺酸盐的固体形式(苯磺酸盐形式I)的特征在于，XRPD图案包含在6.8、8.3、9.9、14.5、15.5、16.2、17.8、24.6和27.2度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐的固体形式(苯磺酸盐形式I)的特征在于，XRPD图案基本上如图52所示。
在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐的固体形式(苯磺酸盐形式I)的特征在于，DSC曲线包含起始点在约230℃处的吸热。在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐的固体形式(苯磺酸盐形式I)的特征在于，DSC曲线基本上如图53所示。在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐的固体形式(苯磺酸盐形式I)的特征在于，TGA热谱图基本上如图54所示。
化合物1苯磺酸盐(苯磺酸盐形式II)
在一个方面，化合物1苯磺酸盐的固体形式(苯磺酸盐形式II)的特征在于，XRPD图案包含在6.1、7.8和15.1度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐的固体形式(苯磺酸盐形式II)的特征在于，XRPD图案还包含在9.6、16.1和21.3度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐的固体形式(苯磺酸盐形式II)的特征在于，XRPD图案还包含在18.7、19.6和23.7度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
在一个方面，化合物1苯磺酸盐的固体形式(苯磺酸盐形式II)的特征在于，XRPD图案包含在6.1、7.8、9.6、15.1、16.1、18.7、19.6、21.3和23.7度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐的固体形式(苯磺酸盐形式II)的特征在于，XRPD图案基本上如图55所示。
在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐的固体形式(苯磺酸盐形式II)的特征在于，DSC曲线包含起始点在约229℃处的吸热。在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐的固体形式(苯磺酸盐形式II)的特征在于，DSC曲线基本上如图56所示。在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐的固体形式(苯磺酸盐形式II)的特征在于，TGA热谱图基本上如图57所示。
化合物1乙磺酸盐(乙磺酸盐材料A)
在一个方面，化合物1乙磺酸盐的固体形式(乙磺酸盐材料A)的特征在于，XRPD图案包含在5.7、9.4和10.3度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1乙磺酸盐的固体形式(乙磺酸盐材料A)的特征在于，XRPD图案还包含在8.9、11.5和13.8度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用CuKα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1乙磺酸盐的固体形式(乙磺酸盐材料A)的特征在于，XRPD图案还包含在18.4、24.9和31.1度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
在一个方面，化合物1乙磺酸盐的固体形式(乙磺酸盐材料A)的特征在于，XRPD图案包含在5.7、8.9、9.4、10.3、11.5、13.8、18.4、24.9和31.1度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1乙磺酸盐的固体形式(乙磺酸盐材料A)的特征在于，XRPD图案基本上如图58所示。
在一些实施方案中，化合物1乙磺酸盐的固体形式(乙磺酸盐材料A)的特征在于，DSC曲线包含起始点在约50℃处的宽吸热和起始点在约199℃处的另一吸热事件。在一些实施方案中，化合物1乙磺酸盐的固体形式(乙磺酸盐材料A)的特征在于，DSC曲线基本上如图59所示。在一些实施方案中，化合物1乙磺酸盐的固体形式(乙磺酸盐材料A)的特征在于，TGA热谱图基本上如图60所示。
化合物1乙磺酸盐(乙磺酸盐材料B)
在一个方面，化合物1乙磺酸盐的固体形式(乙磺酸盐材料B)的特征在于，XRPD图案包含在5.8、11.4和18.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1乙磺酸盐的固体形式(乙磺酸盐材料B)的特征在于，XRPD图案还包含在9.5、18.4和24.9度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用CuKα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1乙磺酸盐的固体形式(乙磺酸盐材料B)的特征在于，XRPD图案还包含在13.8、16.4和27.6度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
在一个方面，化合物1乙磺酸盐的固体形式(乙磺酸盐材料B)的特征在于，XRPD图案包含在5.8、9.5、11.4、13.8、16.4、18.4、18.9、24.9和27.6度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1乙磺酸盐的固体形式(乙磺酸盐材料B)的特征在于，XRPD图案基本上如图61所示。
化合物1乙磺酸盐(乙磺酸盐材料C)
在一个方面，化合物1乙磺酸盐的固体形式(乙磺酸盐材料C)的特征在于，XRPD图案包含在5.0、6.3和7.3度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1乙磺酸盐的固体形式(乙磺酸盐材料C)的特征在于，XRPD图案还包含在17.1、17.4和19.9度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用CuKα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1乙磺酸盐的固体形式(乙磺酸盐材料C)的特征在于，XRPD图案还包含在18.1、22.7和24.6度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
在一个方面，化合物1乙磺酸盐的固体形式(乙磺酸盐材料C)的特征在于，XRPD图案包含在5.0、6.3、7.3、17.1、17.4、18.1、19.9、22.7和24.6度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1乙磺酸盐的固体形式(乙磺酸盐材料C)的特征在于，XRPD图案基本上如图62所示。
化合物1乙磺酸盐(乙磺酸盐材料D)
在一个方面，化合物1乙磺酸盐的固体形式(乙磺酸盐材料D)的特征在于，XRPD图案包含在5.8、11.4和18.1度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1乙磺酸盐的固体形式(乙磺酸盐材料D)的特征在于，XRPD图案还包含在10.2、18.8和19.5度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用CuKα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1乙磺酸盐的固体形式(乙磺酸盐材料D)的特征在于，XRPD图案还包含在18.4、23.6和24.9度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
在一个方面，化合物1乙磺酸盐的固体形式(乙磺酸盐材料D)的特征在于，XRPD图案包含在5.8、10.2、11.4、18.1、18.4、18.8、19.5、23.6、24.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。在一些实施方案中，化合物1乙磺酸盐的固体形式(乙磺酸盐材料D)的特征在于，XRPD图案基本上如图63所示。
治疗方法
本文所公开的化合物(诸如化合物1的固体形式中的任一种固体形式)可用于治疗由Cot介导的疾病或病症。由Cot介导的疾病或病症的非限制性示例包括但不限于癌症、糖尿病和炎性疾病诸如类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)、炎性肠病(IBD)、败血症、银屑病、错误调节的TNF表达和移植物排斥。
在另外的实施方案中，提供了用于缓解由Cot介导的疾病或病变的症状的方法。在一些实施方案中，这些方法包括鉴定患有由Cot介导的疾病或病变的症状的哺乳动物，并向该哺乳动物提供一定量的如本文所述的化合物，该量的化合物有效改善(即，减轻)症状的严重程度。
在一些实施方案中，由Cot介导的疾病或病症是实体瘤。在特定实施方案中，实体瘤是胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳腺癌、***癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、***、胃癌、食道癌、头颈癌、黑素瘤、神经内分泌癌症、CNS癌症、脑肿瘤(例如胶质瘤、间变性少突胶质瘤、成人多形性胶质母细胞瘤和成人间变性星形细胞瘤)、骨癌或软组织肉瘤。在一些实施方案中，实体瘤来自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠癌、CNS癌症、黑素瘤、卵巢癌、肾癌、***癌或乳腺癌。
在一些实施方案中，由Cot介导的疾病或病症是糖尿病，其包括特征在于胰岛素产生和葡萄糖耐受性受损的任何代谢病症。在一些实施方案中，糖尿病包括1型和2型糖尿病、妊娠糖尿病、前驱糖尿病、胰岛素抵抗、代谢综合征、空腹血糖受损和葡萄糖耐受性受损。1型糖尿病也称为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)。2型也称为非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。
在一些实施方案中，由Cot介导的疾病或病症是炎性疾病或LPS诱导的内毒素休克。在一些实施方案中，疾病是自身免疫性疾病。在特定实施方案中，自身免疫性疾病是***性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、类风湿性关节炎(RA)、急性播散性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化症(MS)、炎性肠病(IBD)、败血症、银屑病、干燥综合征、自身免疫性溶血性贫血、哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)、强直性脊柱炎、急性痛风和强直性脊柱炎、反应性关节炎、单关节关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、幼年型关节炎、幼年发作型类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎或银屑病关节炎。在其他实施方案中，疾病是炎症。在其他实施方案中，疾病是过度或破坏性免疫反应，诸如哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化症、慢性阻塞性肺病(COPD)和狼疮。
在一些实施方案中，由Cot介导的疾病或病症是炎性肠病(IBD)。如本文所用，术语“炎性肠病”或“IBD”是描述胃肠道炎性病变的集合术语，其最常见形式是溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。可用当前公开的化合物、组合物和方法治疗的IBD的其他形式包括分流性结肠炎、缺血性结肠炎、感染性结肠炎、化学性结肠炎、显微镜下结肠炎(包括胶原性结肠炎和淋巴细胞性结肠炎)、非典型结肠炎、伪膜性结肠炎、暴发性结肠炎、自闭症小肠结肠炎、不确定性结肠炎、***、胃十二指肠CD、空肠回肠炎、回肠炎、回肠结肠炎、克罗恩氏(肉芽肿性)结肠炎、肠易激综合征、粘膜炎、放射性肠炎、短肠综合征、乳糜泻、胃溃疡、憩室炎、贮袋炎、直肠炎和慢性腹泻。
治疗或预防IBD还包括改善或减少IBD的一种或多种症状。如本文所用，术语“IBD的症状”是指检测到的症状，诸如腹痛、腹泻、直肠出血、体重减轻、发烧、食欲不振和其他更严重的并发症，诸如脱水、贫血和营养不良。许多此类症状需要进行定量分析(例如，体重减轻、发热、贫血等)。一些症状易于从血液测试(例如贫血)或检测血液存在(例如直肠出血)的测试中确定。术语“其中所述症状减少”是指可检测症状的定性或定量减少，包括但不限于对来自疾病的回收率(例如体重增加率)的可检测影响。诊断通常通过粘膜的内窥镜观察和内窥镜活检样本的病理学检查来确定。
IBD的过程变化并且通常与疾病缓解和疾病恶化的间歇期相关。已经描述了用于表征IBD的疾病活动和严重程度以及对患有IBD的受试者的治疗的应答的各种方法。根据本发明方法的治疗通常适用于患有任何水平或疾病活动程度的IBD的受试者。
在一些实施方案中，通过施用本文所述的化合物或组合物治疗的疾病或病症包括急性痛风和强直性脊柱炎、过敏性疾病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、肌萎缩侧索硬化和多发性硬化、动脉粥样硬化、细菌感染、骨癌疼痛和子宫内膜异位症引起的疼痛、BRAF抗性黑素瘤、脑干胶质瘤或垂体腺瘤、烧伤、滑囊炎、***癌、内分泌***癌、肾癌或输尿管癌(例如肾盂肾细胞癌)、***癌、小肠癌、甲状腺癌、尿道癌、血癌诸如急性髓细胞白血病、舌癌、***、子宫内膜癌、输卵管癌、肾盂癌、***癌或外阴癌、慢性黏液性白血病、慢性或急性白血病、慢性疼痛、经典Bartter综合征、普通感冒结膜炎、冠心病、皮肤或眼内黑素瘤、皮炎、痛经、湿疹、子宫内膜异位症、家族性腺瘤性息肉病、纤维肌痛、真菌感染、痛风、妇科肿瘤、子宫肉瘤、输卵管癌、头痛、血友病性关节病、帕金森病、艾滋病、带状疱疹、霍奇金病、亨廷顿病、高***素E综合征、流感、虹膜炎、幼年型关节炎、幼年发作型类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、腰背和颈部疼痛、淋巴细胞淋巴瘤、肌筋膜疾病、肌炎、神经痛、神经退行性疾病、神经炎性疾病、神经性疼痛、外阴癌、帕金森病、小儿恶性肿瘤、肺纤维化直肠癌、鼻炎、结节病、软组织肉瘤、巩膜炎、皮肤癌、儿童实体瘤、脊柱轴肿瘤、扭伤和拉伤、胃癌、中风、亚急性和慢性肌肉骨骼疼痛综合征诸如滑囊炎、外科手术或牙科手术、与流感或其他病毒感染相关的症状、滑膜炎、牙痛、溃疡、子宫癌、子宫肉瘤、葡萄膜炎、血管炎、病毒感染、病毒感染(例如流感)和伤口愈合。
可用于评估溃疡性结肠炎受试者的疾病活动的标准可见于例如Truelove等人，(1955)Br Med J 2:1041-1048。使用这些标准，疾病活动可在患有IBD作为轻度疾病活动或严重疾病活动的受试者中表征。不满足严重疾病活动的所有标准并且超过轻度疾病活动的标准的受试者被分类为具有中等疾病活动。
当前公开的治疗方法也可应用于疾病过程中的任何点。在某些实施方案中，在缓解的时间段期间(即非活动性疾病)将这些方法应用于患有IBD的受试者。在此类实施方案中，本发明方法通过延长缓解时间段(例如，延长非活性疾病的时间段)或通过预防、减少或延迟活动性疾病的发作来提供益处。在其他实施方案中，可在活动性疾病期间将方法应用于患有IBD的受试者。此类方法通过减少活动性疾病的持续时间、减少或改善IBD的一种或多种症状或治疗IBD来提供益处。
已经描述了用于确定临床实践中IBD的治疗功效的措施，并且包括例如以下：症状控制；瘘管闭合术；需要皮质类固醇疗法的程度；以及生活质量的改善。可使用炎性肠病问卷(IBDQ)评估与健康相关的生活质量(HRQL)，该问卷在临床实践中广泛用于评估IBD受试者的生活质量。(参见Guyatt等人(1989)Gastroenterology 96:804-810。)在一些实施方案中，疾病或病症是免疫介导的肝损伤、疾病或病症。Tpl2可介导免疫相关肝脏疾病或病症。(Vyrla等人，The Journal of Immunology,2016,196；Perugorria等人，Hepatology,2013；57:1238-1249。)
在一些实施方案中，由Cot介导的疾病或病症是酒精性肝炎。酒精性肝炎是一种临床综合征，其特征在于在患有慢性和活动性酒精滥用的受试者中发生的黄疸和肝衰竭。(参见Akriviadis E.等人，Ann Gastroenterol.2016年4月至6月；29(2):236–237)。酒精性肝炎可能导致肝硬化和肝脏细胞纤维化。糖皮质激素(例如***龙)和磷酸二酯酶抑制剂(例如己酮可可碱)可用于治疗酒精性肝炎。本文的化合物可用作独立治疗或与用于酒精性肝炎的当前治疗组合使用。
在一些实施方案中，由Cot介导的疾病或病症是***性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、狼疮相关或其他自身免疫性病变或SLE的症状。***性红斑狼疮的症状包括关节疼痛、关节肿胀、关节炎、疲劳、脱发、口腔溃疡、***肿大、对阳光敏感、皮疹、头痛、麻木、刺痛、癫痫、视力问题、性格改变、腹痛、恶心、呕吐、心律异常、咳血和呼吸困难、斑片状皮肤颜色和雷诺氏现象。
任何前述应答标准的改善由本公开的方法特别提供。
药物组合物和施用模式
本文所提供的化合物(诸如化合物1的固体形式中的任一种固体形式)通常以药物组合物的形式施用。因此，本文还提供了药物组合物，该药物组合物包含一种或多种本文所述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或其同位素标记类似物，以及选自载体、佐剂和赋形剂的一种或多种药学上可接受的溶媒。合适的药学上可接受的溶媒可包括例如惰性固体稀释剂和填料、稀释剂，包括无菌水溶液和各种有机溶剂、渗透增强剂、增溶剂和佐剂。此类组合物以药物领域中熟知的方式制备。参见例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mace Publishing Co.，Philadelphia，Pa.，第17版，(1985)；以及Modern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.第3版(G.S.Banker&C.T.Rhodes编))。
药物组合物可以单个或多个剂量施用。药物组合物可通过各种方法施用，包括例如直肠、颊面、鼻内和透皮途径。在某些实施方案中，药物组合物可通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、胃肠外、肌内、皮下、口服、局部或作为吸入剂施用。
一种施用方式是肠胃外，例如通过注射。其中可掺入本文所述的药物组合物以用于通过注射施用的形式包括例如水性或油混悬液或乳液，与芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油，以及酏剂、甘露糖醇、右旋糖或无菌水性溶液和类似药用溶媒。
口服施用可以是用于施用本文所述化合物的另一种途径。施用可经由例如胶囊或肠溶包衣片剂。在制备包含至少一种本文所述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或其同位素标记类似物的药物组合物时，通常将活性成分用赋形剂稀释和/或包封在如下载体内，这种载体可以是胶囊、小药囊、纸或其他容器的形式。当赋形剂用作稀释剂时，其可以是固体、半固体或液体材料的形式，其充当活性成分的溶媒、载体或介质。因此，组合物可为片剂、丸剂、粉末、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆、气溶胶(作为固体或在液体介质中)、含有例如高达10重量％的活性化合物的软膏剂、软明胶胶囊和硬明胶胶囊、无菌可注射溶液和无菌包装粉末的形式。
合适赋形剂的一些示例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、***树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。制剂可另外包含：润滑剂，诸如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，诸如苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；以及矫味剂。
可配制包含至少一种本文所述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或其同位素标记类似物的组合物，以便在通过采用本领域已知的程序施用于受试者后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。用于口服的控制释放药物递送***包括含有聚合物包覆的贮存器或药物-聚合物基质制剂的渗透泵***和溶解***。控制释放***的示例在美国专利号3,845,770、4,326,525、4,902,514和5,616,345中给出。用于本文所公开的方法中的另一种制剂采用透皮递送装置(“贴剂”)。此类透皮贴剂可用于提供受控量的本文所述的化合物的连续或不连续输注。用于递送药剂的透皮贴剂的构造和使用是本领域熟知的。参见例如美国专利5,023,252、4,992,445和5,001,139。此类贴剂可被构造用于药剂的连续、脉动或按需递送。
为了制备固体组合物(诸如片剂)，将主要活性成分可与药物赋形剂混合以形成固体预制剂组合物，所述固体预制剂组合物包含以下物质的均质混合物：本文所述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或其同位素标记类似物。当将这些预配制组合物称为均质时，活性成分可在整个组合物中均匀分散，使得可容易地将该组合物细分成等效单位剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊。
可对本文所述的化合物的片剂或丸剂进行包衣或以其他方式进行混配，以提供具有延长作用的优点的剂型或保护免受胃的酸性条件影响。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者是前者上的包膜的形式。这两种组分可被肠溶层分开，该肠溶层用于抵抗在胃中崩解并允许内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放。多种材料可用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括多种聚合酸以及聚合酸与诸如紫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的材料的混合物。
用于吸入或吹入的组合物可包括在药学上可接受的水性溶剂或有机溶剂或它们的混合物中的溶液和混悬液以及粉末。液体或固体组合物可含有如本文所述的合适的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物通过口服或鼻腔呼吸途径施用以实现局部或全身效果。在其他实施方案中，可通过使用惰性气体雾化在药学上可接受的溶剂中的组合物。雾化溶液可直接从雾化装置吸入，或者雾化装置可附接到面罩帐篷或间歇正压呼吸机。溶液、混悬液或粉末组合物可从以适当方式递送制剂的装置优选地口服或鼻腔施用。
给药
本申请的化合物(诸如化合物1的固体形式中的任一种固体形式)对任何特定受试者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、接受疗法的受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径和***率、药物组合和特定疾病的严重程度。例如，剂量可表示为每千克受试者体重的本文所述化合物的毫克数(mg/kg)。介于约0.1mg/kg和150mg/kg之间的剂量可能是适当的。在一些实施方案中，介于约0.1mg/kg和100mg/kg之间的剂量可能是适当的。在其他实施方案中，介于0.5mg/kg和60mg/kg之间的剂量可能是适当的。根据受试者的体重进行归一化在调整大小差异很大的受试者之间的剂量时(诸如当在儿童和成人中使用药物时，或者当将非人受试者诸如狗的有效剂量转换为适合人受试者的剂量时)是特别有用的。
日剂量也可描述为每个剂量或每天施用的本文所述的化合物的总量。式I的化合物的每日剂量可介于约1mg和4,000mg之间、介于约2,000至4,000mg/天之间、介于约1至2,000mg/天之间、介于约1至1,000mg/天之间、介于约150至750mg/天之间、介于约10至500mg/天之间、介于约20至500mg/天之间、介于约50至300mg/天之间、介于约75至200mg/天、或介于约15至150mg/天之间。
当口服施用时，人受试者的总日剂量可介于1mg和1,000mg之间、介于约1,000-2,000mg/天之间、介于约150至750mg/天之间、介于约10-500mg/天之间、介于约50-300mg/天之间、介于约75-200mg/天、或介于约100-150mg/天之间。
本申请的化合物或其组合物可使用上述任何合适的模式每天施用一次、两次、三次或四次。而且，用化合物施用或治疗可继续多天；例如，对于一个治疗循环，通常治疗将继续至少7天、14天或28天。治疗循环在癌症化学疗法中是熟知的，通常与周期之间的约1至28天、通常约7天或约14天的静息期交替。在其他实施方案中，治疗循环也可以是连续的。
在特定实施方案中，该方法包括向受试者施用约1至1500mg本文所述化合物的初始日剂量，并且逐渐增加剂量直到实现临床功效为止。约5mg、10mg、25mg、50mg或100mg的增量可以用于增加剂量。剂量可以每天、每隔一天、每周两次或每周一次增加。
针对化合物1的固体形式的方法权利要求
化合物1的固体形式可通过多种方法来制备。例如，可将化合物1溶解在单溶剂体系中并使其结晶。另选地，可通过将化合物1溶解在溶剂中，并且然后向混合物中添加反溶剂使化合物1结晶，来从双溶剂体系中结晶化合物1。
例如，溶剂可以是极性溶剂，该极性溶剂可以是例如质子溶剂。其他合适的溶剂包括非极性溶剂。合适的溶剂包括但不限于水、烷烃(诸如庚烷、己烷和环己烷)、石油醚、醇(甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇)、乙二醇和聚乙二醇(诸如PEG400)、链烷酸酯(诸如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯)、乙腈、链烷酮(诸如丙酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基丙基酮(MPK)和甲基异丁基酮(MIBK))、醚(诸如二***、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷和1,4-二氧杂环己烷)、芳烃(诸如苯和甲苯)、卤化溶剂(诸如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳、二甲基亚砜(DMSO)和二甲基甲酰胺(DMF))。合适的溶剂还包括但不限于卤化醇(三氟甲醇、三氟乙醇(TFE)、六氟异丙醇(HFIPA))。
制备化合物1的固体形式的方法可在任何合适的反应条件下进行。例如，制备化合物1的固体形式的方法可在任何合适的温度(诸如但不限于低于室温、等于室温或高于室温)下进行。在一些实施方案中，该温度可为约-78℃至约100℃、或约0℃至约50℃、或约10℃至约30℃。在一些实施方案中，该温度可为该方法中所用的特定溶剂的回流温度。在其他实施方案中，可将化合物1的固体形式加热到合适的温度诸如约100℃以上，使得化合物1的一种固体形式形成化合物1的第二固体形式。
制备化合物1的固体形式的方法可进行任何合适的时间。例如，该时间可为数分钟、数小时或数天。在一些实施方案中，该时间可为若干小时，诸如过夜。制备化合物1的固体形式的方法也可在任何合适的压力下进行。例如，该压力可低于大气压、等于约大气压或高于大气压。
当在本发明的方法中使用多种溶剂时，以上方法中溶剂的比率可以是约1:1至约1:9的任何合适比率，包括约1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7和约1:8(按体积计)。
化合物1与溶剂的比率可以是促进结晶的任何合适比率。。例如，化合物I与溶剂的比率可以是约1:5(重量/体积，或w/v)至约1:50(w/v)，包括约1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40和约1:45(w/v)。
结晶可通过本领域已知的方法诱导，例如通过机械手段，诸如用例如玻璃棒刮擦或摩擦反应容器的接触表面。任选地，可用晶种接种饱和或过饱和溶液。用于使化合物I结晶的混合物还可以含有结晶化合物1的晶种。
所需固体形式的分离可通过从晶体中去除溶剂和沉淀溶剂来实现。一般来讲，这通过已知的方法进行，诸如过滤、抽滤、滗析或离心。进一步分离可通过本领域技术人员已知的方法(例如施加真空和/或通过加热)从固体形式中去除任何过量的溶剂来实现。
在一个方面，提供了制备化合物1的固体形式(游离碱形式I)的方法，该方法包括：(i)形成包含化合物1以及溶剂混合物的混合物；(ii)将所述混合物冷却以得到浆液；(iii)将所述浆液过滤以得到湿固体；以及(iv)将所述湿固体干燥以得到化合物1的固体形式(游离碱形式I)。
在一些实施方案中，所述溶剂混合物包含甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃和/或乙腈。在一些实施方案中，将所述混合物冷却到约-5℃至约5℃范围内的温度以得到所述浆液。在一些实施方案中，将所述混合物冷却到约0℃以得到所述浆液。
在一个方面，提供了制备化合物1草酸盐的固体形式(草酸盐形式I)的方法，该方法包括：(i)形成包含化合物1(游离碱形式I)、草酸以及溶剂的混合物；(ii)将所述混合物搅拌以得到浆液；(iii)将所述浆液过滤以得到湿固体；以及(iv)将所述湿固体干燥以得到化合物1草酸盐的固体形式(草酸盐形式I)。
在一些实施方案中，所述溶剂包括乙腈、水、THF、甲醇、乙醇、丙酮、DCM、或它们的组合。
在一个方面，提供了制备化合物1马来酸盐的固体形式的方法，该方法包括：(i)形成包含化合物1(游离碱形式I)、马来酸以及溶剂的混合物；(ii)将所述混合物搅拌以得到浆液；(iii)将所述浆液离心以得到湿固体；以及(iv)将所述湿固体干燥以得到化合物1马来酸盐的固体形式。
在一些实施方案中，所述溶剂包括乙腈。在一些实施方案中，将所述混合物在约20℃处搅拌以得到所述浆液。
在一个方面，提供了制备化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式I)的方法，该方法包括：(i)形成包含化合物1游离碱、(+)-樟脑-10-磺酸以及溶剂的混合物；(ii)将所述混合物加热；(iii)将所述混合物冷却以得到浆液；(iv)将所述浆液离心以得到湿固体；以及(v)将所述湿固体干燥以得到化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式I)。
在一些实施方案中，所述溶剂包括异丙醇。在一些实施方案中，将所述混合物加热到约90℃，并且然后冷却到约22℃。
在一个方面，提供了制备化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式II)的方法，该方法包括：(i)形成包含化合物1樟脑磺酸盐(樟脑磺酸盐形式I)以及溶剂的混合物；(ii)将所述浆液过滤以得到湿固体；以及(iii)将所述湿固体干燥以得到化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式II)。
在一些实施方案中，所述溶剂包括MEK、2-MeTHF、MTBE、甲醇/IPE混合物、MIBK、DCM/庚烷混合物、EtOAc、IPAc或甲苯。在一些实施方案中，形成混合物还包括在约22℃处搅拌。
在一个方面，提供了制备化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式III)的方法，该方法包括：(i)形成包含化合物1樟脑磺酸盐(樟脑磺酸盐形式I)以及溶剂的混合物；(ii)将所述浆液过滤以得到湿固体；以及(iii)将所述湿固体干燥以得到化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式III)。
在一些实施方案中，所述溶剂包括乙腈。在一些实施方案中，形成混合物还包括在约22℃处搅拌。
通过参考以下实施例将更容易地理解本发明，这些实施例借助例示的方式提供并且不旨在限制本发明。
实施例
设备和材料
用PANalytical X'Pert PRO MPD衍射仪使用Cu Kα辐射的入射光束收集XRPD图案，所述入射光束是使用长细聚焦源和镍滤光器产生的。使用对称的Bragg-Brentano几何结构来构造衍射仪。在分析之前，分析硅标本(NIST SRM 640e)以验证Si 111峰的观察位置与NIST认证位置一致。将样品的标本制备为以硅零背景基底为中心的薄层。使用抗散射狭缝(SS)使空气产生的背景最小化。使用入射光束和衍射光束的索勒(soller)狭缝使来自轴向发散的加宽最小化。使用距样品240mm定位的扫描位置敏感检测器(X'Celerator)以及数据收集器软件v.2.2b按照以下设定来收集衍射图案：5kV 40mA、
Figure BDA0003871852530000331
扫描范围2-40°2θ、步长0.0167°2θ。本文档中的所有°2θ值均为±0.2°2θ。
使用TA Instruments Q2000差示扫描量热仪收集差示扫描量热法(DSC)热谱图。使用NIST可追踪的铟金属进行温度校准。将样品置于T零铝DSC盘中，用含有或不含有针孔的封盖覆盖并卷曲或不卷曲。然后准确记录重量。将被构造为样品盘的称重过的铝盘置于该单元的参考侧上。将样品以10℃/分钟从不小于–30℃加热到200℃以上。
使用TA Instruments Q5000或Q500热重分析仪收集热重分析(TGA)热谱图。使用镍和AlumelTM进行温度校正。通常将1-5mg的样品置于配衡的开放铝盘中并***到TG炉中。在氮气吹扫下加热该炉。将样品以10℃/分钟从环境温度加热到250℃以上。
实施例1.化合物1游离碱
化合物1游离碱形式I
通过将化合物A(缩放因子，1当量)、硫酸铜(0.1当量)、抗坏血酸钠(0.3当量)、2-甲基四氢呋喃(5体积)和水(0.7体积)在约20℃处合并来制备化合物1游离碱形式I。在第二容器中，将2-叠氮基-1,3-二甲基咪唑六氟磷酸盐(ADMP，1.37当量)和乙腈(2.4体积)在约20℃处合并。在第三容器中，将化合物B(1.26当量)和乙腈(1.8体积)合并，并且然后在约20℃处添加二异丙基乙胺(2.33当量)。在管式反应器中将第二容器中的ADMP混合物和第三容器中的化合物B混合物合并以形成化合物C，并且将所得混合物收集在含有化合物A的第一容器中。将合并的反应混合物在约20℃处搅拌约4小时，并且然后添加甲基叔丁基醚(4体积)。将混合物冷却到约0℃，并且将所得浆液过滤。用甲基叔丁基醚(3体积)、水(3体积)和甲基叔丁基醚(3体积)依次冲洗固体。将固体在约40℃处真空干燥以得到化合物1游离碱形式I。此反应方案呈现于图1中。
化合物1游离碱形式I的XRPD图案呈现于图2中。表1汇总了XRPD图案中的峰。
表1.化合物1游离碱形式I的XRPD峰列表
Figure BDA0003871852530000341
Figure BDA0003871852530000351
化合物1游离碱形式I的DSC热谱图示于图3中。存在吸热事件，接着是在大约270℃处的放热事件。化合物1游离碱形式I的TGA热谱图示于图4。
化合物1游离碱形式III
通过在大约20℃处将化合物1草酸盐形式I以约0.4mg/mL的浓度在水中搅拌约1小时来制备化合物1游离碱形式III。然后将所得浆液离心并过滤。通过XRPD来分析固体。还通过在相同条件下将化合物1马来酸盐在水中搅拌来制备化合物1游离碱形式III。
化合物1游离碱形式III的XRPD图案呈现于图5。表2汇总了XRPD图案中的峰。
表2.化合物1游离碱形式III的XRPD峰列表
Figure BDA0003871852530000352
Figure BDA0003871852530000361
化合物1游离碱形式III的DSC热谱图呈现于图6中。存在起始点在约68℃和196℃处的两个吸热事件。化合物1游离碱形式III的TGA热谱图呈现于图7中。它指示固体含有约1.8％的残留溶剂。
实施例2.化合物1HCL材料A
通过经由12.1M HCl水溶液将一当量HCl添加到处于0.4mL乙腈中的大约100mg化合物1游离碱形式I来制备化合物1HCL材料A。将所得浆液搅拌约16小时，然后过滤，并在约22℃处干燥。化合物1HCL材料A的XRPD图案示于图8中。表3汇总了XRPD图案中的峰。
表3.化合物1HCL材料A的XRPD峰列表
Figure BDA0003871852530000362
Figure BDA0003871852530000371
化合物1HCL盐材料A的DSC热谱图呈现于图9中。存在起始点在大约14℃和180℃处的两个吸热事件。化合物1HCL盐材料A的TGA热谱图呈现于图10中。
实施例3.化合物1甲磺酸盐
化合物1甲磺酸盐材料A
通过将1.3当量甲磺酸添加到悬浮于约3mL乙腈中的大约921mg化合物1游离碱形式I来制备化合物1甲磺酸盐材料A。将浆液搅拌约16小时。然后将其过滤并在50℃的真空烘箱中干燥约16小时。
化合物1甲磺酸盐材料A的XRPD图案呈现于图11中。表4汇总了XRPD图案中的峰。
表4.化合物1甲磺酸盐材料A的XRPD峰列表
Figure BDA0003871852530000372
Figure BDA0003871852530000381
化合物1甲磺酸盐材料A的DSC热谱图呈现于图12中。它显示起始点在大约42℃、193℃和234℃处的三个吸热事件。TGA热谱图呈现于图13中。它指示固体含有大约2％的残留溶剂。
化合物1甲磺酸盐材料B
通过将1.2当量甲磺酸添加到约40mg化合物1游离碱形式I来制备化合物1甲磺酸盐材料B。添加0.5mL二氯甲烷，并将所得溶液在10℃处搅拌约16小时，然后在大约20℃处搅拌14天。然后将浆液离心并风干。然后收集干固体的XRPD。图14示出了化合物1甲磺酸盐材料B的XRPD图案。表5汇总了XRPD图案中的峰。
表5.化合物1甲磺酸盐材料B的XRPD峰列表
Figure BDA0003871852530000382
Figure BDA0003871852530000391
化合物1甲磺酸盐材料B的DSC热谱图示于图15中。存在起始点在大约19℃处的吸热事件。TGA热谱图示于图16中。它指示材料含有约3％的残留溶剂。
甲磺酸盐材料C
首先通过将1.2当量甲磺酸添加到约37mg化合物1游离碱来制备化合物1甲磺酸盐。然后添加0.5mL THF。将所得溶液在10℃处搅拌约3天，然后在约20℃处搅拌约16小时。形成浆液并将该浆液离心。将湿滤饼在约50℃的真空烘箱中干燥。图17是化合物1甲磺酸盐材料C的XRPD图案。表6汇总了XRPD图案中的峰。
表6.化合物1甲磺酸盐材料C的XRPD峰列表
Figure BDA0003871852530000392
Figure BDA0003871852530000401
化合物1甲磺酸盐材料C的DSC热谱图示于图18中。化合物1甲磺酸盐材料C的TGA热谱图示于图19中。它显示材料含有约3％的残留溶剂。
甲磺酸盐材料D
将约850mg化合物1游离碱形式I和1.2当量甲磺酸的混合物在约10mL二氯甲烷中搅拌约7天，然后真空过滤。然后将经过滤的固体在约50℃的真空烘箱中干燥。通过在大约20℃处在约0.2mL水中搅拌约30mg此固体来制备化合物1甲磺酸盐材料D。然后将浆液过滤。然后将湿固体在大约50℃的真空烘箱中干燥。化合物1甲磺酸盐材料的XRPD图案示于图20中。表7汇总了XRPD图案中的峰。
表7.化合物1甲磺酸盐材料D的XRPD峰列表
Figure BDA0003871852530000402
Figure BDA0003871852530000411
化合物1甲磺酸盐材料D的DSC热谱图示于图21中。TGA热谱图示于图22中。
实施例4.化合物1草酸盐
草酸盐材料A
通过将约900mg化合物1游离碱形式I和约两当量无水草酸在约12mL THF中搅拌大约1天来制备化合物1草酸盐材料A。然后将浆液过滤。将湿固体在约50℃的真空烘箱中干燥。
还可以在含有0-2％(v/v)水的水/THF溶剂混合物中制备化合物1草酸盐材料A。草酸盐材料A的XRPD图案呈现于图23中。表8汇总了XRPD图案中的峰。
表8.化合物1草酸盐材料A的XRPD峰列表
Figure BDA0003871852530000412
Figure BDA0003871852530000421
化合物1草酸盐材料A的DSC热谱图示于图24中。它显示起始点在大约165℃和210℃处的两个吸热事件。TGA热谱图示于图25中。
草酸盐形式I
首先通过将大约1当量无水草酸添加到悬浮于0.2mL乙腈中的约58.5mg化合物1游离碱形式I来制备化合物1草酸盐形式I。将所得浆液在约20℃处搅拌大约16小时。然后添加另外的2mL乙腈以稀释浆液。然后将浆液过滤，并将固体在50℃的真空烘箱中干燥大约16小时。
还可以通过将化合物1游离碱形式I和至多2当量草酸在水/THF、水/甲醇、水/乙醇、水/丙酮和水/DCM溶剂混合物中搅拌来制备化合物1草酸盐形式I。然后将所得浆液过滤并在大约50℃的真空烘箱中干燥。
还可以通过将化合物1草酸盐材料A在水或水/THF混合物中搅拌来制备化合物1草酸盐形式I。
化合物1草酸盐形式I的XRPD图案呈现于图26中。表9汇总了XRPD图案中的峰。
表9.化合物1草酸盐形式I的XRPD峰列表
Figure BDA0003871852530000422
Figure BDA0003871852530000431
化合物1草酸盐形式I的DSC热谱图呈现于图27中。存在起始点在约220℃处的吸热。TGA热谱图示于图28中。样品在大约200℃的温度处损失其重量的大约14％。
草酸盐形式II
首先将化合物1草酸盐形式II制备为草酸盐形式I和形式II的混合物。通过在约20℃处将化合物1游离碱形式I和约3当量草酸在THF中搅拌大约16小时来获取混合物。然后将浆液过滤，并将湿滤饼在50℃的真空烘箱中干燥。收集此材料的XRPD。
然后通过将100mg化合物1游离碱形式I和2当量的在2mL 1:1 THF:水(v/v)中搅拌来将形式II制备为纯相。将所得浆液在大约20℃处搅拌16小时。然后将浆液过滤，并将固体在约50℃的真空烘箱中干燥。收集干固体的XRPD。
还可以通过将处于THF中的化合物1游离碱形式I与4当量草酸搅拌并用先前制备的形式II接种混合物来制备形式II。
化合物1草酸盐形式I的XRPD图案示于图29中。表10汇总了XRPD图案中的峰。
表10.化合物1草酸盐形式II的XRPD峰列表
编号 位置[°2θ] 相对强度[％]
1 6.4 7
2 7.6 49
3 7.8 100
4 10.1 32
5 13.0 9
6 13.4 72
7 15.1 11
8 15.7 10
9 16.9 10
10 17.5 69
11 19.9 16
12 20.4 20
13 20.7 60
14 22.5 19
15 23.6 38
16 24.5 33
17 25.1 15
18 26.1 9
19 26.4 10
20 27.8 8
21 28.4 14
22 28.7 16
23 29.9 4
24 30.6 28
25 32.4 12
26 33.8 5
27 34.9 3
28 36.5 3
化合物1草酸盐形式I的DSC热谱图示于图30中。它具有起始点在大约163℃和214℃处的两个吸热事件。化合物1草酸盐形式II的TGA热谱图示于图31中。它显示约3％、3％和16％的重量损失。
实施例5：化合物1乙二磺酸盐
首先通过在大约20℃处将约58mg化合物1游离碱形式I和一当量乙二磺酸在0.2mL乙腈中搅拌2天来制备化合物1乙二磺酸盐。然后将所得浆液过滤并在约50℃的真空烘箱中干燥。然后获取固体的XRPD图案。图32示出了化合物1乙二磺酸盐的XRPD图案。表11汇总了XRPD图案中的峰。
表11.化合物1乙二磺酸盐的XRPD峰列表
编号 位置[°2θ] 相对强度[％]
1 5.5 100
2 6.6 13
3 8.3 17
4 8.9 15
5 10.4 15
6 10.7 22
7 12.7 7
8 13.7 12
9 14.4 8
10 15.0 13
11 16.4 33
12 16.8 29
13 17.4 25
14 18.0 22
15 18.5 37
16 19.8 59
17 20.1 41
18 20.5 42
19 21.4 26
20 22.6 31
21 23.4 45
22 24.3 21
23 25.0 26
24 25.7 22
25 26.4 25
26 27.6 17
27 28.6 10
28 30.3 5
29 32.0 4
30 33.5 7
31 34.1 6
化合物1乙二磺酸盐的DSC热谱图示于图33中。存在起始点在31℃处的吸热事件。乙二磺酸盐的TGA热谱图示于图34中。
实施例6：化合物1马来酸盐
首先通过将约60mg化合物1游离碱形式I和一当量马来酸在0.2mL乙腈中搅拌来制备化合物1马来酸盐。将浆液在大约20℃处搅拌约16小时。然后将浆液离心并收集湿固体的XRPD。将湿滤饼在大约50℃的真空烘箱中干燥，并获取干固体的XRPD图案。
图35示出了化合物1马来酸盐的XRPD图案。表12汇总了XRPD图案中的峰。
表12.化合物1马来酸盐的XRPD峰列表
编号 位置[°2θ] 相对强度[％]
1 8.2 32
2 8.6 100
3 9.6 19
4 10.1 15
5 11.2 16
6 11.9 35
7 12.7 7
8 13.1 11
9 15.1 14
10 16.5 9
11 17.3 21
12 18.2 12
13 18.4 10
14 18.6 15
15 19.1 41
16 20.0 15
17 21.1 57
18 22.5 15
19 23.5 46
20 24.0 27
21 24.4 15
22 25.8 18
23 26.4 9
24 26.7 11
25 27.4 9
26 28.1 14
27 29.6 12
28 30.5 7
29 31.7 8
马来酸盐的DSC热谱图示于图36中。存在起始点在约130℃处的吸热事件和起始点在约160℃处的放热事件。化合物1马来酸盐的TGA热谱图示于图37中。存在大约5.6％和13.8％的重量损失。
实施例7：化合物1樟脑磺酸盐
化合物1樟脑磺酸盐形式I
通过将100mg化合物1游离碱与1当量(+)-樟脑-10-磺酸在1mL异丙醇中混合来制备化合物1樟脑磺酸盐形式I。将样品在密封小瓶中短暂加热到约90℃，并且然后冷却到22℃。将样品超声处理约1分钟，并搅拌1小时。通过离心分离固体并将该固体在50℃处干燥1小时。化合物1樟脑磺酸盐形式I的XRPD图案示于图38中。表13汇总了XRPD图案中的峰。
表13.化合物1樟脑磺酸盐形式I的XRPD峰列表
Figure BDA0003871852530000471
Figure BDA0003871852530000481
还可以通过使溶剂化物诸如EtOH溶剂化物、IPA溶剂化物和丙酮溶剂化物和THF溶剂化物脱溶剂来分离形式I。
化合物1樟脑磺酸盐形式I的DSC热谱图示于图39中。如图所示，存在在环境温度和约120℃之间的宽吸热，接着是在约196℃处的熔融起始点。化合物1樟脑磺酸盐形式I的TGA热谱图示于图40中。在低于100℃的温度处存在约2％重量损失。
化合物1樟脑磺酸盐形式II
通过在约22℃处将化合物1樟脑磺酸盐形式I在溶剂诸如MEK、2-MeTHF、MTBE、甲醇/IPE混合物、MIBK、DCM/庚烷混合物、EtOAc、IPAc、甲苯中搅拌至少1天以形成化合物1樟脑磺酸盐的溶剂化物，并且然后将其过滤并在50℃的真空烘箱中干燥1小时，来制备化合物1樟脑磺酸盐形式II。化合物1樟脑磺酸盐形式II的XRPD图案示于图41中。表14汇总了XRPD图案中的峰。
表14.化合物1樟脑磺酸盐形式II的XRPD峰列表
Figure BDA0003871852530000482
Figure BDA0003871852530000491
化合物1樟脑磺酸盐形式II的DSC热谱图示于图42中。如图所示，存在在环境温度和约120℃之间的宽吸热，接着是分别在约130、198和214℃处的吸热事件。化合物1樟脑磺酸盐形式II的TGA热谱图示于图43中。存在在低于100℃的温度处为约3％的重量损失和在约198℃的温度处为约2.4％的重量损失。
化合物1樟脑磺酸盐形式III
通过在约22℃处将化合物1樟脑磺酸盐形式I在乙腈中搅拌1天，并且将固体过滤并在70℃处干燥，来制备化合物1樟脑磺酸盐形式III。它是非溶剂化形式。化合物1樟脑磺酸盐形式III的XRPD图案示于图44中。表15汇总了XRPD图案中的峰。
表15.化合物1樟脑磺酸盐形式III的XRPD峰列表
Figure BDA0003871852530000492
Figure BDA0003871852530000501
化合物1樟脑磺酸盐形式III的DSC热谱图示于图45中。存在在环境温度和约100℃之间的宽吸热，接着是起始点在约207℃处的熔融吸热。化合物1樟脑磺酸盐形式III的TGA热谱图示于图46中。在低于50℃的温度处存在大约2％重量损失。
实施例8.化合物1苯磺酸盐
化合物1苯磺酸盐水合物A
首先通过将大约50mg混合物(由化合物1游离碱构成)和两当量苯磺酸在约5mL水中搅拌约4天来制备化合物1苯磺酸盐水合物A。然后将浆液离心并收集湿固体(苯磺酸盐水合物A)的XRPD图案。图47是化合物1苯磺酸盐水合物A的XRPD图案。表16汇总了XRPD图案中的峰。
表16.化合物1苯磺酸盐水合物A的XRPD峰列表
编号 位置[°2θ] 相对强度[％]
1 7.7 100
2 8.5 12
3 9.2 27
4 9.6 18
5 12.5 30
6 13.5 14
7 14.7 8
8 15.3 36
9 16.3 10
10 17.3 19
11 17.8 13
12 18.4 21
13 18.7 16
14 19.2 9
15 19.5 41
16 20.0 18
17 20.3 35
18 20.7 15
19 21.5 13
20 22.6 36
21 22.9 35
22 23.2 38
23 24.3 25
24 25.1 34
25 25.6 26
26 25.8 48
27 26.9 50
28 28.3 23
29 29.1 24
30 30.0 13
31 31.4 6
32 32.3 7
化合物1苯磺酸盐材料A
通过用小氮气吹扫将苯磺酸盐水合物A在40℃的真空烘箱中干燥约16小时来制备化合物1苯磺酸盐材料A。化合物1苯磺酸盐材料A的XRPD图案示于图48中。表17汇总了XRPD图案中的峰。
表17.化合物1苯磺酸盐材料A的XRPD峰列表
编号 位置[°2θ] 相对强度[％]
1 7.6 100
2 8.5 20
3 8.8 72
4 9.6 22
5 11.6 5
6 12.4 27
7 14.4 22
8 14.8 38
9 15.2 27
10 15.5 16
11 17.3 32
12 17.7 20
13 18.7 19
14 19.3 46
15 20.0 17
16 20.4 15
17 20.7 17
18 21.5 15
19 22.4 24
20 23.2 35
21 23.4 28
22 24.3 26
23 24.9 42
24 25.8 43
25 26.5 26
26 27.1 18
27 29.1 22
28 30.7 8
29 31.7 5
30 33.6 8
31 36.5 6
化合物1苯磺酸盐材料A的DSC热谱图示于图49中。存在起始点在大约66℃和217℃处的两个吸热事件。化合物1苯磺酸盐材料A的TGA热谱图示于图50中。
化合物1苯磺酸盐乙醇溶剂化物A
首先通过将大约50mg混合物(由化合物1游离碱构成)和两当量苯磺酸在约5mL乙醇中搅拌约4天来制备化合物1乙醇溶剂化物A。然后将浆液过滤并获取湿滤饼的XRPD。化合物1苯磺酸盐乙醇溶剂化物A是不稳定的溶剂化物。化合物1苯磺酸盐乙醇溶剂化物A的XRPD图案呈现于图51中。表18汇总了XRPD图案中的峰。
表18.化合物1苯磺酸盐乙醇溶剂化物A的XRPD峰列表
编号 位置[°2θ] 相对强度[％]
1 7.3 100
2 7.7 19
3 8.8 9
4 9.1 34
5 9.8 15
6 10.0 30
7 10.4 11
8 11.8 7
9 12.4 6
10 13.5 15
11 14.4 14
12 14.8 60
13 15.7 8
14 16.1 6
15 17.1 13
16 17.7 19
17 18.1 84
18 19.6 34
19 20.0 20
20 20.7 7
21 21.3 41
22 21.7 31
23 22.0 19
24 22.7 22
25 23.5 15
26 24.4 38
27 25.2 24
28 26.0 22
29 26.4 19
30 27.1 31
苯磺酸盐形式I
首先通过将大约50mg化合物1游离碱形式I和大约两当量苯磺酸在约5mL甲醇中搅拌约4天来制备化合物1苯磺酸盐形式I。然后将所得浆液过滤并用小氮气吹扫将其在40℃的真空烘箱中干燥约16小时，并且获取干固体的XRPD。
还通过用小氮气吹扫将化合物1苯磺酸盐乙醇溶剂化物A在40℃的真空烘箱中干燥约16小时来制备形式I。化合物1苯磺酸盐形式I的XRPD图案示于图51中。表19汇总了XRPD图案中的峰。
表19.化合物1苯磺酸盐形式I的XRPD峰列表
编号 位置[°2θ] 相对强度[％]
1 6.8 100
2 8.3 25
3 8.6 22
4 9.9 16
6 13.6 11
7 13.9 20
8 14.5 65
9 15.5 45
10 16.2 32
11 16.5 13
13 17.8 75
14 18.0 18
17 19.6 14
18 19.9 31
19 20.3 22
20 20.9 10
21 21.3 12
22 22.3 13
23 22.8 13
24 23.9 10
25 24.6 45
26 25.4 10
27 25.6 11
28 26.1 14
29 26.5 10
30 27.2 62
31 29.8 17
32 33.4 11
33 34.5 9
化合物1苯磺酸盐形式I的DSC热谱图示于图53中。存在起始点为230℃的吸热事件。化合物1苯磺酸盐形式I的TGA热谱图示于图54中。
苯磺酸盐形式II
首先通过在反应器中装入约3g化合物1游离碱形式I和10体积乙腈来制备化合物1苯磺酸盐形式II。将混合物的温度调节到约20℃，并且然后添加2当量苯磺酸。然后将温度加热到50℃持续约30分钟，以允许所有固体溶解，并且然后在大约1小时内冷却到约20℃。将所得浆液搅拌约48小时。然后将混合物过滤，并用5体积乙腈冲洗湿滤饼。将固体在50℃处干燥。
还在乙腈和甲醇的溶剂混合物中制备化合物1苯磺酸盐形式II。化合物1苯磺酸盐形式II的XRPD图案示于图55中。表20汇总了XRPD图案中的峰。
表20.化合物1苯磺酸盐形式II的XRPD峰列表
Figure BDA0003871852530000551
Figure BDA0003871852530000561
化合物1苯磺酸盐形式II的DSC热谱图示于图56中。存在起始点在大约229℃处的一个吸热事件。图57示出了化合物1苯磺酸盐形式II的TGA热谱图。
实施例9.化合物1乙磺酸盐
乙磺酸盐材料A
首先通过在约22℃处将大约800mg化合物1游离碱形式I和1当量乙磺酸在约5mL乙腈中搅拌约16小时来制备化合物1乙磺酸盐材料A。然后将所得浆液过滤。然后将湿滤饼在约50℃的真空烘箱中干燥。然后收集干固体的XRPD。
还通过将化合物1乙磺酸盐的溶剂化物在50℃处干燥3小时以上来制备化合物1乙磺酸盐材料A。化合物1乙磺酸盐材料A的XRPD图案呈现于图58中。表21汇总了XRPD图案中的峰。
表21.化合物1乙磺酸盐材料A的XRPD峰列表
Figure BDA0003871852530000562
Figure BDA0003871852530000571
化合物1乙磺酸盐材料A的DSC热谱图示于图59中。它显示约50℃的宽吸热和起始点为约199℃的另一吸热事件。化合物1乙磺酸盐材料A的TGA热谱图示于图60中。
乙磺酸盐材料B
通过在约22℃处将大约50mg乙磺酸盐材料A在约0.5mL乙酸异丙酯中搅拌约3天来制备化合物1乙磺酸盐材料B。然后将所得浆液过滤并在约50℃的真空烘箱中干燥约3小时。然后收集固体的XRPD。
还通过使化合物1乙磺酸盐有机溶剂(包括MTBE和庚烷)溶剂化物脱溶剂来制备材料B。
化合物1乙磺酸盐材料B的XRPD图案呈现于图61中。表22汇总了XRPD图案中的峰。
表22.化合物1乙磺酸盐材料B的XRPD峰列表
Figure BDA0003871852530000572
Figure BDA0003871852530000581
乙磺酸盐材料C
首先通过在约22℃处将约50mg化合物1乙磺酸盐材料A在约0.5mL异丙醇中搅拌大约3天来制备化合物1乙磺酸盐材料C。然后将浆液过滤并将湿滤饼在约50℃处干燥3小时。化合物1乙磺酸盐材料C的XRPD图案示于图62中。表23汇总了XRPD图案中的峰。
表23.化合物1乙磺酸盐材料C的XRPD峰列表
Figure BDA0003871852530000582
Figure BDA0003871852530000591
乙磺酸盐材料D
首先通过在约22℃处将约50mg化合物1乙磺酸盐材料A在约0.5mL甲基异丁基酮中混合大约3天来制备化合物1乙磺酸盐材料D。然后将浆液离心并将湿滤饼在约50℃处干燥3小时。还可以在2-甲基四氢呋喃中制备材料D。化合物1乙磺酸盐材料D的XRPD图案呈现于图63中。表24汇总了XRPD图案中的峰。
表24.化合物1乙磺酸盐材料D的XRPD峰列表
Figure BDA0003871852530000592
Figure BDA0003871852530000601
虽然已经说明和描述了某些实施方案，但是应当理解，在不脱离如以下权利要求书中定义的其更广泛方面的技术的情况下，可以根据本领域普通技术进行改变和修改。
本文说明性地描述的实施方案可以在不存在本文未具体公开的任何一个或多个要素、一个或多个限制的情况下适当地实践。因此，例如，术语“包含”、“包括”、“含有”等应广泛地理解并且不受限制。另外，本文所采用的术语和表达已经用作描述的术语而非限制性的，并且不意图使用此类术语和表达来排除所示出和描述的特征的任何等同物或它们的部分，但应认识到，在所要求保护技术范围内的各种修改是可能的。另外，短语“基本上由…组成”将理解为包括具体叙述的那些要素和不会实质上影响所要求保护技术的基本和新颖特征的那些附加要素。短语“由…组成”排除未指定的任何要素。
本公开不限于本申请中描述的特定实施方案。在不脱离本发明的实质和范围的情况下，可以进行许多修改和变化，这对于本领域技术人员来说是显而易见的。除了本文列举的那些之外，在本公开的范围内的功能上等同的方法和组合物对于本领域技术人员来说将从前述描述显而易见。此类修改和变化旨在落入所附权利要求书的范围内。本公开仅由所附权利要求书的术语以及此类权利要求书所授权的等同物的全部范围来限制。应理解，本公开不限于特定的方法、试剂、化合物或组合物，其当然可以变化。还应理解，本文所使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，并且不旨在是限制性的。
另外，在根据马库什组描述本公开的特征或方面的情况下，本领域技术人员将认识到，本公开还由此根据马库什组的任何单个成员或成员亚组进行描述。
如本领域技术人员将理解的，对于任何和所有目的，特别是在提供书面描述的方面，本文公开的所有范围还涵盖任何和所有可能的子范围和其子范围的组合。任何所列范围都可以被容易地认为充分描述并使得相同的范围能够分解成至少相等的一半、三分之一、四分之一、五分之一、十分之一。作为非限制性示例，本文所论述的每个范围可以容易地分解成下三分之一、中三分之一和上三分之一等。如本领域技术人员还将理解的，所有语言诸如“至多、“至少”、“大于”、“小于”等包括所叙述的数字，并且是指随后可以分解成如上文所论述的子范围的范围。最后，如本领域技术人员将理解的，范围包括每个单独成员。
本说明书中提及的所有出版物、专利申请、发布的专利和其他文档均通过引用方式并入本文，如同每个单独的出版物、专利申请、发布的专利或其他文档被具体且单独地指示全文以引用方式方式并入本文中。通过引用方式并入的文本中包含的定义在其与本公开中的定义相矛盾的程度上被排除。
其他实施方案示于以下权利要求书中。

Claims (74)

1.化合物1的固体形式(游离碱形式I)，其特征在于，XRPD图案包含在10.4、13.0和18.1度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
2.根据权利要求1所述的固体形式，其特征在于，XRPD图案还包含在18.8、22.6和25.6度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的固体形式，其特征在于，XRPD图案还包含在19.2、21.6和24.1度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
4.根据权利要求1所述的固体形式，其特征在于，XRPD图案包含在10.4、13.0、18.1、18.8、19.2、21.6、22.6、24.1和25.6度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的固体形式，其特征在于，XRPD图案基本上如图2所示。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的固体形式，其特征在于，DSC曲线包含吸热和放热，其中所述放热在约270℃处。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的固体形式，其特征在于，DSC曲线基本上如图3所示。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的固体形式，其特征在于，TGA热谱图基本上如图4所示。
9.化合物1草酸盐的固体形式(草酸盐形式I)，其特征在于，XRPD图案包含在5.2、6.3和7.5度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
10.根据权利要求9所述的固体形式，其特征在于，XRPD图案还包含在10.3、13.3和22.6度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
11.根据权利要求9或权利要求10所述的固体形式，其特征在于，XRPD图案还包含在12.6、16.4和17.9°2度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
12.根据权利要求9所述的固体形式，其特征在于，XRPD图案包含在5.2、6.3、7.5、10.3、12.6、13.3、16.4、17.9和22.6度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
13.根据权利要求9至12中任一项所述的固体形式，其特征在于，XRPD图案基本上如图26所示。
14.根据权利要求9至13中任一项所述的固体形式，其特征在于，DSC曲线包含起始点在约220℃处的吸热。
15.根据权利要求9至14中任一项所述的固体形式，其特征在于，DSC曲线基本上如图27所示。
16.根据权利要求9至15中任一项所述的固体形式，其特征在于，TGA包含在约200℃的温度处为约14％的重量损失。
17.根据权利要求9至16中任一项所述的固体形式，其特征在于，TGA热谱图基本上如图28所示。
18.化合物1马来酸盐的固体形式，其特征在于，XRPD图案包含在8.2、8.6和11.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
19.根据权利要求18所述的固体形式，其特征在于，XRPD图案还包含在9.6、17.3和19.1度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
20.根据权利要求18或权利要求19所述的固体形式，其特征在于，XRPD图案还包含在15.1、21.1和23.5度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
21.根据权利要求18所述的固体形式，其特征在于，XRPD图案包含在8.2、8.6、9.6、11.9、15.1、17.3、19.1 21.1和23.5度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
22.根据权利要求18至21中任一项所述的固体形式，其特征在于，XRPD图案基本上如图35所示。
23.根据权利要求18至22中任一项所述的固体形式，其特征在于，DSC曲线包含起始点在约130℃处的吸热和起始点在约160℃处的放热。
24.根据权利要求18至23中任一项所述的固体形式，其特征在于，DSC曲线基本上如图36所示。
25.根据权利要求18至24中任一项所述的固体形式，其特征在于，TGA包含约5.6％和约13.8％的重量损失。
26.根据权利要求18至25中任一项所述的固体形式，其特征在于，TGA热谱图基本上如图37所示。
27.化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式I)，其特征在于，XRPD图案包含在5.4、12.0和17.5度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
28.根据权利要求27所述的固体形式，其特征在于，XRPD图案还包含在10.1、19.5、22.4度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
29.根据权利要求27或权利要求28所述的固体形式，其特征在于，XRPD图案还包含在6.7、8.3和20.5度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
30.根据权利要求27所述的固体形式，其特征在于，XRPD图案包含在5.4、6.7、8.3、10.1、12.0、17.5、19.5、20.5和22.4度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
31.根据权利要求27至30中任一项所述的固体形式，其特征在于，XRPD图案基本上如图38所示。
32.根据权利要求27至31中任一项所述的固体形式，其特征在于，DSC曲线包含在环境温度至约120℃之间的宽吸热，接着是在约196℃处的熔融起始点。
33.根据权利要求27至32中任一项所述的固体形式，其特征在于，DSC曲线基本上如图39所示。
34.根据权利要求27至33中任一项所述的固体形式，其特征在于，TGA包含在约100℃的温度以下为约2％的重量损失。
35.根据权利要求27至34中任一项所述的固体形式，其特征在于，TGA热谱图基本上如图40所示。
36.化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式II)，其特征在于，XRPD图案包含在2.8、4.7和5.4度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
37.根据权利要求36所述的固体形式，其特征在于，XRPD图案还包含在7.2、8.1和10.8度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个附加峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
38.根据权利要求36或权利要求37所述的固体形式，其特征在于，XRPD图案还包含在9.8、12.4和17.7度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
39.根据权利要求36所述的固体形式，其特征在于，XRPD图案包含在2.8、4.7、5.4、7.2、8.1、9.8、10.8、12.4和17.7度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
40.根据权利要求36至39中任一项所述的固体形式，其特征在于，XRPD图案基本上如图41所示。
41.根据权利要求36至40中任一项所述的固体形式，其特征在于，DSC曲线包含在环境温度至约120℃之间的宽吸热，接着是分别在约130℃、198℃和214℃处的几个吸热。
42.根据权利要求36至41中任一项所述的固体形式，其特征在于，DSC曲线基本上如图42所示。
43.根据权利要求36至42中任一项所述的固体形式，其特征在于，TGA包含在低于约100℃的温度处为约3％和在约198℃的温度处为约2.4％的重量损失。
44.根据权利要求37至43中任一项所述的固体形式，其特征在于，TGA热谱图基本上如图43所示。
45.化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式III)，其特征在于，XRPD图案包含在5.5、8.9和18.5度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
46.根据权利要求45所述的固体形式，其特征在于，XRPD图案还包含在4.5、10.9和16.6度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
47.根据权利要求45或权利要求46所述的固体形式，其特征在于，XRPD图案还包含在12.2、21.5和21.8度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
48.根据权利要求45至47中任一项所述的固体形式，其特征在于，XRPD图案包含在4.5、5.5、8.9、10.9、12.2、16.6、18.5 21.5和21.8度2θ(±0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
49.根据权利要求45至48中任一项所述的固体形式，其特征在于，XRPD图案基本上如图44所示。
50.根据权利要求45至49中任一项所述的固体形式，其特征在于，DSC曲线包含在环境温度至约100℃之间的宽吸热，接着是起始点在约207℃处的熔融吸热。
51.根据权利要求45至50中任一项所述的固体形式，其特征在于，DSC曲线基本上如图45所示。
52.根据权利要求45至51中任一项所述的固体形式，其特征在于，TGA包含在低于约50℃的温度处为约2％的重量损失。
53.根据权利要求45至52中任一项所述的固体形式，其特征在于，TGA热谱图基本上如图46所示。
54.药物组合物，包含根据权利要求1至53中任一项所述的固体形式以及药学上可接受的载体。
55.治疗对其有需要的人受试者的由大阪甲状腺癌(Cot)介导的疾病或病症的方法，包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求54所述的组合物。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述疾病或病症是癌症、糖尿病、炎性疾病或肝脏疾病。
57.制备根据权利要求1所述的化合物1的固体形式(游离碱形式I)的方法，包括：
(i)形成包含化合物1以及溶剂混合物的混合物；
(ii)将所述混合物冷却以得到浆液；
(iii)将所述浆液过滤以得到湿固体；以及
(iv)将所述湿固体干燥以得到根据权利要求1所述的化合物1的固体形式(游离碱形式I)。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述溶剂混合物包含甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃和/或乙腈。
59.根据权利要求57所述的方法，其中将所述混合物冷却到约-5℃至约5℃范围内的温度以得到所述浆液。
60.根据权利要求59所述的方法，其中将所述混合物冷却到约0℃以得到所述浆液。
61.制备根据权利要求9所述的化合物1草酸盐的固体形式(草酸盐形式I)的方法，包括：
(i)形成包含化合物1(游离碱形式I)、草酸以及溶剂的混合物；
(ii)将所述混合物搅拌以得到浆液；
(iii)将所述浆液过滤以得到湿固体；以及
(iv)将所述湿固体干燥以得到根据权利要求9所述的化合物1草酸盐的固体形式(草酸盐形式I)。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述溶剂包括乙腈、水、THF、甲醇、乙醇、丙酮、DCM、或它们的组合。
63.制备根据权利要求18所述的化合物1马来酸盐的固体形式的方法，包括：
(i)形成包含化合物1(游离碱形式I)、马来酸以及溶剂的混合物；
(ii)将所述混合物搅拌以得到浆液；
(iii)将所述浆液离心以得到湿固体；以及
(iv)将所述湿固体干燥以得到根据权利要求18所述的化合物1马来酸盐的固体形式。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述溶剂包括乙腈。
65.根据权利要求63所述的方法，其中将所述混合物在约20℃处搅拌以得到所述浆液。
66.制备根据权利要求27所述的化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式I)的方法，包括：
(i)形成包含化合物1游离碱、(+)-樟脑-10-磺酸以及溶剂的混合物；
(ii)将所述混合物加热；
(iii)将所述混合物冷却以得到浆液；
(iii)将所述浆液离心以得到湿固体；以及
(iv)将所述湿固体干燥以得到根据权利要求27所述的化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式I)。
67.根据权利要求66所述的方法，其中所述溶剂包括异丙醇。
68.根据权利要求66所述的方法，其中将所述混合物加热到约90℃，并且然后冷却到约22℃。
69.制备根据权利要求36所述的化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式II)的方法，包括：
(i)形成包含根据权利要求27所述的化合物1樟脑磺酸盐(樟脑磺酸盐形式I)以及溶剂的混合物；
(ii)将所述浆液过滤以得到湿固体；以及
(iii)将所述湿固体干燥以得到根据权利要求36所述的化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式II)。
70.根据权利要求69所述的方法，其中所述溶剂包括MEK、2-MeTHF、MTBE、甲醇/IPE混合物、MIBK、DCM/庚烷混合物、EtOAc、IPAc或甲苯。
71.根据权利要求69所述的方法，其中形成混合物还包括在约22℃处搅拌。
72.制备根据权利要求45所述的化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式III)的方法，包括：
(i)形成包含根据权利要求27所述的化合物1樟脑磺酸盐(樟脑磺酸盐形式I)以及溶剂的混合物；
(ii)将所述浆液过滤以得到湿固体；以及
(iii)将所述湿固体干燥以得到根据权利要求45所述的化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式III)。
73.根据权利要求72所述的方法，其中所述溶剂包括乙腈。
74.根据权利要求72所述的方法，其中形成混合物还包括在约22℃处搅拌。
CN202180026128.3A 2020-03-30 2021-03-25 Cot抑制剂化合物(s)-6-(((1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1h-1,2,3-***-4-基)2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)甲基)))氨基8-氯-(新戊基氨基)喹啉-3-甲腈的固体形式 Pending CN115397511A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063001810P 2020-03-30 2020-03-30
US63/001,810 2020-03-30
PCT/US2021/024067 WO2021202224A1 (en) 2020-03-30 2021-03-25 Solid forms of (s)-6-(((1-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-1h-1,2,3-triazol-4-yl)2-methyl-1-oxo-1,2- dihydroisoquinolin-5-yl)methyl)))amino)8-chloro-(neopentylamino)quinoline-3-carb onitrile a cot inhibitor compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115397511A true CN115397511A (zh) 2022-11-25

Family

ID=75540005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180026128.3A Pending CN115397511A (zh) 2020-03-30 2021-03-25 Cot抑制剂化合物(s)-6-(((1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1h-1,2,3-***-4-基)2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)甲基)))氨基8-氯-(新戊基氨基)喹啉-3-甲腈的固体形式

Country Status (8)

Country Link
US (2) US11655237B2 (zh)
EP (1) EP4126231A1 (zh)
JP (1) JP2023520650A (zh)
KR (1) KR20220161438A (zh)
CN (1) CN115397511A (zh)
AU (1) AU2021249010A1 (zh)
CA (1) CA3175541A1 (zh)
WO (1) WO2021202224A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX370984B (es) 2015-07-06 2020-01-09 Gilead Sciences Inc Moduladores de cáncer de tiroides de osaka (cot) y métodos de uso de los mismos.
TWI770527B (zh) 2019-06-14 2022-07-11 美商基利科學股份有限公司 Cot 調節劑及其使用方法
KR20220161438A (ko) 2020-03-30 2022-12-06 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Cot 억제제 화합물, (S)-6-(((1-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)2-메틸-1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)메틸)))아미노8-클로로-(네오펜틸아미노)퀴놀린-3-카르보니트릴의 고체 형태
CN115397824A (zh) 2020-04-02 2022-11-25 吉利德科学公司 用于制备cot抑制剂化合物的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107922390A (zh) * 2015-07-06 2018-04-17 吉利德科学公司 Cot调节剂及其使用方法
WO2020252151A1 (en) * 2019-06-14 2020-12-17 Gilead Sciences, Inc. Cot modulators and methods of use thereof

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3930837A (en) 1971-12-31 1976-01-06 Ici Australia Limited 3-chloro-5-acetamidaisoquinoline as a herbicide
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
IT7819093A0 (it) 1977-01-10 1978-01-06 Ciba Geigy Prodotti antielmintici e loro impiego.
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US5364620A (en) 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US4902514A (en) 1988-07-21 1990-02-20 Alza Corporation Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms
JP2634438B2 (ja) 1988-07-26 1997-07-23 三井東圧化学株式会社 不斉ビスオキサゾリルピリジン誘導体およびその製造方法
DE4014171A1 (de) 1990-05-03 1991-11-07 Basf Ag Cyanochinolinverbindungen
GB9310700D0 (en) 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Novel composition
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
KR20010022781A (ko) 1997-08-28 2001-03-26 도쿠시마 히데이치 시아노아크릴레이트 화합물을 함유하는 공업용 항균·항진균제, 살조제(殺藻劑) 및 생물 부착 방지제
ATE316532T1 (de) 1998-07-10 2006-02-15 Massachusetts Inst Technology Liganden für metalle und metall-katalysiertes verfahren
AU6159499A (en) 1998-09-29 2000-04-17 Wyeth Holdings Corporation Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
DE602004010791T2 (de) 2003-03-03 2008-12-04 F. Hoffmann-La Roche Ag 2,5-substituiertetetrahydroisochinoline zur verwendung als 5-ht6 modulatoren
JP2007502819A (ja) 2003-08-19 2007-02-15 ワイス・ホールディングズ・コーポレイション ４−アミノ−３−キノリンカルボニトリルの調製方法
US7399865B2 (en) 2003-09-15 2008-07-15 Wyeth Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
TW200529846A (en) 2004-02-20 2005-09-16 Wyeth Corp 3-quinolinecarbonitrile protein kinase inhibitors
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
JP2008540656A (ja) 2005-05-18 2008-11-20 ワイス Ｔｐｌ２キナーゼの３−シアノキノリン阻害物質ならびにそれを製造および使用する方法
AU2006247315A1 (en) 2005-05-18 2006-11-23 Wyeth 4, 6-diamino-[1,7] naphthyridine-3-carbonitrile inhibitors of Tpl2 kinase and methods of making and using the same
WO2007117465A2 (en) 2006-03-31 2007-10-18 Abbott Laboratories Indazole compounds
DK2086960T3 (da) 2006-11-09 2014-06-10 Probiodrug Ag Nye inhibitorer af glutaminylcyclase.
CN101583601B (zh) 2007-01-17 2013-06-05 香港科技大学 作为褪黑素受体mt1和mt2的亚型选择性激动剂的异喹诺酮化合物
GB0820856D0 (en) 2008-11-14 2008-12-24 Univ Leuven Kath Novel inhibitors of flavivirus replication
TWI491606B (zh) 2009-07-13 2015-07-11 Gilead Sciences Inc 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
GB0922302D0 (en) 2009-12-22 2010-02-03 Imp Innovations Ltd Compounds
MX343368B (es) 2010-03-09 2016-11-01 The Broad Inst Inc * Metodo de diagnostico y tratamiento de cancer en pacientes que tienen o desarrollan resistencia a una primera terapia de cancer.
ES2639407T3 (es) 2010-06-09 2017-10-26 Tianjin Hemay Oncology Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de cianoquinolina
US9453021B2 (en) 2011-05-10 2016-09-27 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Pyrimidodiazepinone compound
CN103957711A (zh) 2011-07-04 2014-07-30 拜耳知识产权有限责任公司 取代的异喹啉酮、异喹啉二酮、异喹啉三酮和二氢异喹啉酮或其各自的盐作为活性剂对抗植物非生物胁迫的用途
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
SG11201401766UA (en) 2011-10-27 2014-10-30 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Azole derivative
TWI701253B (zh) 2011-11-11 2020-08-11 美商基利阿波羅有限責任公司 Ａｃｃ抑制劑及彼等之用途
UY34573A (es) 2012-01-27 2013-06-28 Gilead Sciences Inc Inhibidor de la quinasa que regula la señal de la apoptosis
CN103483363B (zh) 2012-06-13 2016-12-21 上海赛迦化工产品有限公司 多样性的手性氨基硼酸及其制备方法和应用
US20150297573A1 (en) 2012-10-24 2015-10-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) TPL2 KINASE INHIBITORS FOR PREVENTING OR TREATING DIABETES AND FOR PROMOTING Beta-CELL SURVIVAL
CN103408572B (zh) 2013-07-12 2015-12-02 上海工程技术大学 手性氨基硼酸衍生物及其制备方法和应用
JP6542794B2 (ja) 2013-12-12 2019-07-10 ゼノ ロイアルティー アンド マイルストーンズ リミテッド ライアビリティー カンパニー 二環式アルキル化合物、および合成
CN113336653A (zh) 2014-03-07 2021-09-03 里科瑞尔姆Ip控股有限责任公司 螺桨烷衍生物及合成
US9701661B2 (en) 2014-07-11 2017-07-11 Northwestern University 2-imidazolyl-pyrimidine scaffolds as potent and selective inhibitors of neuronal nitric oxide synthase
CN106999451B (zh) 2014-09-17 2021-04-02 里科瑞尔姆Ip控股有限责任公司 双环化合物
CA2962572A1 (en) 2014-09-24 2016-03-31 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating liver disease with a combination of an ask1 inhibitor and a fxr agonist
MA41252A (fr) 2014-12-23 2017-10-31 Gilead Sciences Inc Formes solides d'un inhibiteur d'ask 1
CA3100432C (en) 2014-12-23 2023-08-08 Gilead Sciences, Inc. Processes for preparing ask1 inhibitors
CA2972919A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Gilead Apollo, Llc Acc inhibitor combination therapy for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease
EP3852036A1 (en) 2015-01-16 2021-07-21 3M Innovative Properties Co. Systems and methods for selecting grid actions to improve grid outcomes
KR20200022527A (ko) 2015-07-06 2020-03-03 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Cot 조정제로서의 6-아미노-퀴놀린-3-카르보니트릴
KR102264012B1 (ko) 2015-12-31 2021-06-10 히트젠 주식회사 술폰아마이드 유도체 및 그 제조방법과 응용
CA3220447A1 (en) 2016-03-02 2017-09-08 Gilead Apollo, Llc Solid forms of a thienopyrimidinedione acc inhibitor and methods for production thereof
WO2017221944A1 (ja) 2016-06-21 2017-12-28 パナソニックヘルスケアホールディングス株式会社 カタラーゼ阻害剤及びカタラーゼ阻害剤を用いるアナライトの測定方法
WO2018005435A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diaminoquinazolines as cot modulators and methods of use thereof
ES2963841T3 (es) 2017-03-03 2024-04-02 Gilead Sciences Inc Procesos para preparar inhibidores de ACC y formas sólidas del mismo
JP6906626B2 (ja) 2017-03-28 2021-07-21 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 肝疾患を処置するための治療的組み合わせ
TW201902478A (zh) 2017-04-12 2019-01-16 美商基利科學股份有限公司 治療肝臟疾病之方法
AU2018345817B2 (en) 2017-10-06 2021-10-28 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy comprising an ACC inhibitor
JP2022519906A (ja) 2019-02-19 2022-03-25 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｆｘｒアゴニストの固体形態
US20220143153A1 (en) 2019-03-08 2022-05-12 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating acne
AR119594A1 (es) 2019-08-09 2021-12-29 Gilead Sciences Inc Derivados de tienopirimidina como inhibidores acc y usos de los mismos
KR20220161438A (ko) 2020-03-30 2022-12-06 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Cot 억제제 화합물, (S)-6-(((1-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)2-메틸-1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)메틸)))아미노8-클로로-(네오펜틸아미노)퀴놀린-3-카르보니트릴의 고체 형태
CN115397824A (zh) 2020-04-02 2022-11-25 吉利德科学公司 用于制备cot抑制剂化合物的方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107922390A (zh) * 2015-07-06 2018-04-17 吉利德科学公司 Cot调节剂及其使用方法
WO2020252151A1 (en) * 2019-06-14 2020-12-17 Gilead Sciences, Inc. Cot modulators and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US20230322727A1 (en) 2023-10-12
WO2021202224A1 (en) 2021-10-07
EP4126231A1 (en) 2023-02-08
AU2021249010A1 (en) 2022-10-06
US11655237B2 (en) 2023-05-23
CA3175541A1 (en) 2021-10-07
US20210309637A1 (en) 2021-10-07
JP2023520650A (ja) 2023-05-18
KR20220161438A (ko) 2022-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN115397511A (zh) Cot抑制剂化合物(s)-6-(((1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1h-1,2,3-***-4-基)2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)甲基)))氨基8-氯-(新戊基氨基)喹啉-3-甲腈的固体形式
CN107667108B (zh) 作为jak激酶抑制剂的萘啶化合物
US20210340143A1 (en) Small Molecule Inhibitors of the JAK Family of Kinases
CN108250122B (zh) 磺酰胺-芳基酰胺类化合物及其治疗乙型肝炎的药物用途
US8680101B2 (en) Crystalline pimobendan, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition and use
WO2016139292A1 (en) Pyridinone compound, pharmaceutical composition containing the same and use
US20190175571A1 (en) Imidazole derivatives and their use in the treatment of autoimmune or inflammatory diseases or cancers
WO2017152707A1 (zh) 吡啶胺基嘧啶衍生物甲磺酸盐的结晶形式及其制备和应用
TWI711609B (zh) 結晶形式
KR20150056565A (ko) 결정질 화합물
US10556896B2 (en) Crystalline forms of (3-Amino-oxetan-3-ylmethyl)-[2-(5,5-dioxo-5,6,7,9-tetrahydro-5lambda*6*-thia-8-aza-benzocyclohepten-8-yl)-6-methyl-quinazolin-4-yl]-amine
US9085607B2 (en) ACH-0142684 sodium salt polymorph, composition including the same, and method of manufacture thereof
TWI820182B (zh) 四氫哌喃基胺基－吡咯并嘧啶酮化合物的固體形式
WO2021089011A1 (zh) 双酰肼结构类化合物、其制备方法及其应用
CN112830930B (zh) Eoc317的晶型及其制备方法与应用
US20230257361A1 (en) Crystalline forms of 3-(5-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-6-methylpyrazin-2-yl)-1h-indole-7-carbonitrile
WO2018041964A1 (en) Imidazole derivatives and their use in the treatment of autoimmune or inflammatory diseases or cancers
US20220119414A1 (en) Solid forms of [(1s)-1-[(2s,4r,5r)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yl]propyl] acetate
CN109134476B (zh) 桥环哌嗪类衍生物或其盐及其制备方法和用途
CN117247382A (zh) 吡啶并嘧啶酮化合物的晶型
CN116528872A (zh) 5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮的结晶形式及其制备
CN115515954A (zh) 6-氯-7-(4-(4-氯苄基)哌嗪-1-基)-2-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶的盐和多晶型形式

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40083336

Country of ref document: HK