CN115364149A - 心脑联通胶囊的制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物医药领域，具体提供了一种心脑联通胶囊的制备方法，所述心脑联通胶囊由包括灯盏细辛、虎杖、野山楂、柿叶、刺五加、葛根和丹参制备而成，由于包括了先“取虎杖、丹参和刺五加用含有乙醇的水溶液提取，分离得到醇提液和药渣”再“将药渣用水提取”，提高了心脑联通胶囊中白藜芦醇、丹参酮和丹酚酸B的含量，经高脂血症APOE小鼠试验证明，用本发明提供的制备方法制备的心脑联通胶囊具有降低血清中TC和TG含量的功效；本发明还提供了一种心脑联通胶囊的制备方法方法制备得到的心脑联通胶囊作为降低血清中TC和TG含量的药物的应用。

Description

心脑联通胶囊的制备方法及应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种中药成药心脑联通胶囊的制备方法及应用。
背景技术
心脑联通胶囊由灯盏细辛、虎杖、野山楂、柿叶、刺五加、葛根和丹参制备而成，具有活血化瘀，通络止痛的功效。用于瘀血闭阻引起的胸痹，眩晕，症见胸闷，胸痛，心悸，头晕，头痛耳鸣等，以及冠心病心绞痛，脑动脉硬化及高脂血症见上述证候者。关于心脑联通胶囊的研究较少，现行的心脑联通胶囊质量标准《中华人民共和国国家药品监督管理局标准（试行）标准编号WS-10031（ZD-0031）-2002》为贵州太和制药有限公司提出，由湖北省药品检验所复核，由中华人民共和国国家药品监督管理局发布，自2002年12月1日试行实施，至今已过20年之久。
在这20年的制药技术发展中，以及心脑联通胶囊的临床应用过程中，李淑惠等公开的《丹参水溶性成分影响骨代谢的机制研究进展》、郭欣等公开的《灯盏细辛化学成分及药理作用研究进展》以及黄晓巍等公开的《刺五加叶化学成分、药理作用及现代临床应用研究进展》均只公开了心脑联通胶囊中某一味药材的研究概况；沈阳药科大学栾爽同学2008年公开的《心脑联通胶囊质量控制方法与药物动力学研究》硕士论文公开了心脑联通胶囊质量控制方法的进一步研究，但对心脑联通胶囊的制备方法的深入研究较少。
发明内容
本发明提供一种心脑联通胶囊的制备方法，所述心脑联通胶囊由包括灯盏细辛、虎杖、野山楂、柿叶、刺五加、葛根和丹参制备而成，所述制备方法包括：步骤A. 取虎杖、丹参和刺五加用含有乙醇的水溶液提取，分离得到醇提液和药渣；步骤B. 将药渣用水提取，分离得到水提液和药废渣；步骤C. 将醇提液和水提液分别浓缩后混合，再真空干燥后粉碎，得到膏粉；步骤D. 取灯盏细辛、野山楂、柿叶和葛根用水提取，提取液浓缩后真空干燥，粉碎，得到膏粉；步骤E. 将步骤C和步骤D所得膏粉合并得到药粉，加入辅料混匀后装入胶囊。
本发明在现有制备方法的基础上先“取虎杖、丹参和刺五加用含有乙醇的水溶液提取，分离得到醇提液和药渣”再“将药渣用水提取”，通过固定顺序的这两个步骤，提高了心脑联通胶囊中白藜芦醇、丹参酮和丹酚酸B的含量，经高脂血症APOE小鼠试验证明，具有降低血清中TC和TG含量的功效。在现有制备方法的基础上，本领域技术人员可以以提高心脑联通胶囊中白藜芦醇、丹参酮和丹酚酸B的含量为目标，在这两个步骤的基础上，从现有技术中选择其他步骤与该步骤相结合进行制备心脑联通胶囊，进而提高心脑联通胶囊中白藜芦醇、丹参酮和丹酚酸B的含量。利用本发明提供的心脑联通胶囊的制备方法制备得到的心脑联通胶囊，经高脂血症APOE小鼠试验证明，具有降低血清中TC和TG含量的功效。
在本发明优选的实施方式中，将“取虎杖、丹参和刺五加用含有乙醇的水溶液提取”这一步骤与上述步骤B、步骤C、步骤D和步骤E相结合，可显著提高心脑联通胶囊中白藜芦醇、丹参酮和丹酚酸B的含量。尤其是，申请人经过大量试验总结获知，将步骤A与上述步骤B结合时，即“先取虎杖、丹参和刺五加用含有乙醇的水溶液提取后，再将药渣用水提取”，可显著提高心脑联通胶囊中白藜芦醇、丹参酮和丹酚酸B的含量。利用本发明提供的心脑联通胶囊的制备方法制备得到的心脑联通胶囊，经高脂血症APOE小鼠试验证明，具有降低血清中TC和TG含量的功效。
在本发明优选的实施方式中，所述步骤C为将醇提液和水提液分别浓缩后混合，再真空干燥后粉碎。为获得本发明优选的实施步骤C，在考虑步骤A制备的醇提液和步骤B制备的水提液是“分别浓缩后混合”还是“先混合后浓缩”时，申请人经过大量试验总结获知，包括“分别浓缩后混合”这一操作步骤的制备方法制备得到的心脑联通胶囊中的白藜芦醇、丹参酮和丹酚酸B的含量更高。
在本发明非限制性的实施方式中，所述步骤D为取灯盏细辛、野山楂、柿叶和葛根用水提取，提取液浓缩后真空干燥，粉碎，得到膏粉。在该实施方式中，步骤D沿用了现有质量标准中对这四味药材的提取方式，以最大限度的降低由于制备方法的改变而带来的设备改造和过程控制产生的成本。
在本发明非限制性的实施方式中，所述步骤E为将步骤C和步骤D所得膏粉合并得到药粉，加入辅料混匀后装入胶囊。在该实施方式中，所述步骤E未记载装入胶囊的药粉与辅料的配比比例、制剂工艺、及具体的试验试剂、材料、条件及参数，本领域的技术人员熟知，在得到药粉后，按照现有质量标准规定的比例和本领域常用的药物辅料，即可以在不必付出创造性劳动的情况下制得胶囊剂。比如：将步骤C和步骤D所得膏粉合并得到药粉，加入1‰-4‰的硬脂酸镁进行混合，按每粒装0.4g±7.5%的标准用充填机将混合后的药粉装入空胶囊内，制得心脑联通胶囊，最后装入铝塑板并通过装盒、扫码、装箱等工序包装成成品。
在本发明优选的实施方式中，所述含有乙醇的水溶液为含有40-90%体积浓度的水溶液。在上述未提供乙醇的水溶液的具体浓度的实施方式中，本领域技术人员可以通过使用任意乙醇浓度的水溶液，以达到对虎杖、丹参和刺五加进行提取的目的，同时，本领域技术人员熟知，乙醇浓度越高，成本越高，在实际生产过程中也更加危险，因此，申请人经过大量试验总结获知，当乙醇水溶液为含有40-90%体积浓度的水溶液时，在既保证较低成本和危险可控的同时，又能够将虎杖、丹参和刺五加中的多种成分以较高的提取率提取出来，即提高心脑联通胶囊中白藜芦醇、丹参酮和丹酚酸B的含量。
在本发明优选的实施方式中，步骤B所述用水提取的水用量为4倍药材量，提取时间为1小时。
在本发明优选的实施方式中，步骤D所述用水提取的次数为两次，其中，第一次用水量为6倍药材量，第二次用水量为4倍药材量。
在本发明优选的实施方式中，所述浓缩为获得比重为1.25-1.30（80℃）的浸膏。
在本发明优选的实施方式中，所述粉碎为粉碎至60目。
在本发明优选的实施方式中，所述含有乙醇的水溶液提取的用量为6倍药材量，提取温度为小于等于85℃，提取时间为3-7小时。
在本发明优选的实施方式中，所述心脑联通胶囊中白藜芦醇的含量不低于1.62mg/g。由于本发明提供的心脑联通胶囊的制备方法包括“取虎杖、丹参和刺五加用含有乙醇的水溶液提取”的步骤，因此使得制备得到的心脑联通胶囊中白藜芦醇的含量不低于1.62mg/g。
在本发明优选的实施方式中，所述心脑联通胶囊中丹参酮的含量不低于1.67 mg/g。由于本发明提供的心脑联通胶囊的制备方法包括“取虎杖、丹参和刺五加用含有乙醇的水溶液提取”的步骤，因此使得制备得到的心脑联通胶囊中丹参酮的含量不低于1.67 mg/g。
在本发明优选的实施方式中，所述心脑联通胶囊中丹酚酸B的含量不低于21.78mg/g。由于本发明提供的心脑联通胶囊的制备方法包括“取虎杖、丹参和刺五加用含有乙醇的水溶液提取”的步骤，因此使得制备得到的心脑联通胶囊中丹酚酸B的含量不低于21.78mg/g。
本发明还提供了用上述心脑联通胶囊的制备方法制备得到的心脑联通胶囊作为降低血清中TC和TG含量的药物的应用。
本发明提供的心脑联通胶囊的制备方法，由于包括了先“取虎杖、丹参和刺五加用含有乙醇的水溶液提取，分离得到醇提液和药渣”再“将药渣用水提取”，通过固定顺序的这两个步骤，因此提高了心脑联通胶囊中白藜芦醇、丹参酮和丹酚酸B的含量，经高脂血症APOE小鼠试验证明，具有降低血清中TC和TG含量的功效。在本发明优选的实施方式中，本发明提供的心脑联通胶囊的制备方法将“取虎杖、丹参和刺五加用含有乙醇的水溶液提取，分离得到醇提液和药渣”这一步骤与上述步骤B、步骤C、步骤D和步骤E相结合，可显著提高心脑联通胶囊中白藜芦醇、丹参酮和丹酚酸B的含量。利用本发明提供的心脑联通胶囊的制备方法制备得到的心脑联通胶囊，经高脂血症APOE小鼠试验证明，具有降低血清中TC和TG含量的功效。
附图说明
图1 本发明提供的心脑联通胶囊的制备方法流程图；
图2 本发明实施例5制备的心脑联通胶囊内容物中白藜芦醇的含量测定色谱图；
图3 本发明实施例4制备的心脑联通胶囊内容物中丹参酮的含量测定色谱图；
图4 本发明实施例3制备的心脑联通胶囊内容物中丹酚酸B的含量测定色谱图。
具体实施方式
为了准确的表述和说明本发明提供的技术方案，在发明内容之前先对本发明使用的技术术语进行解释如下。
本发明所述“心脑联通胶囊”是指：由包括灯盏细辛、虎杖、野山楂、柿叶、刺五加、葛根和丹参制备而成的药物制剂。
本发明所述“心脑联通胶囊的制备方法”，除特别说明是利用质量标准记载的制备方法以外，均是指本发明请求保护的制备方法。
本发明所述“质量标准”是指：《中华人民共和国国家药品监督管理局标准（试行），标准编号WS-10031（ZD-0031）-2002》所列标准。
本发明所述“乙醇的水溶液”是指含有乙醇的水溶液；除特别说明外，本发明所述溶液的浓度均为体积浓度。
本发明所述在用溶剂提取药材时的溶剂用量为“质量体积比”。例如：“含有乙醇的水溶液提取的用量为6倍药材量”具体为“每1kg药材加入6L含有乙醇的水溶液”；又例如：“步骤B所述用水提取的水用量为4倍药材量”具体为“每1kg药材加入4L水”，其他同理。
下面结合附图对本发明非限制性的实施方式进一步说明。需要声明的是，下述具体实施方式仅为举例说明，不应理解为对本发明技术方案的限定。
实施例1
本实施例示例了心脑联通胶囊的制备方法，所述心脑联通胶囊由包括灯盏细辛、虎杖、野山楂、柿叶、刺五加、葛根和丹参制备而成，按照心脑联通胶囊质量标准规定量，所述心脑联通胶囊的制备方法包括取虎杖、丹参和刺五加用含有乙醇的水溶液提取的步骤，进而制备得到心脑联通胶囊药粉。最后将药粉按通常的制剂工艺制成胶囊剂。
本实施例未记载的其他试验试剂、材料、条件及参数，本领域的技术人员可以参照附图1在付出创造性劳动的情况下选择试剂、材料、参数和特定步骤的实施顺序进行实施。其中，心脑联通胶囊为《中华人民共和国国家药品监督管理局标准（试行）WS-10031（ZD-0031）-2002》所列标准规定的药品，包括灯盏细辛、虎杖、野山楂、柿叶、刺五加、葛根和丹参制备而成。在现有质量标准的基础上，申请人经过大量试验总结获知，当所述心脑联通胶囊的制备方法包括“取虎杖、丹参和刺五加用含有乙醇的水溶液提取的步骤”时，可有效提高心脑联通胶囊中白藜芦醇、丹参酮和丹酚酸B的含量。
实施例2
本实施例示例了心脑联通胶囊的制备方法，在实施1的基础上，按照心脑联通胶囊质量标准规定量，取虎杖390kg、刺五加320kg、丹参320kg，加入药材量6倍的90％乙醇进行回流提取，提取温度控制在65℃，提取时间为7小时。提取液回收乙醇后继续浓缩至比重为1.27（80℃），浸膏备用。将乙醇提取后的药渣放尽乙醇后，加入药材量4倍的水煎煮提取1小时，分离出提取液，药渣废弃，浓缩至比重为1.30（80℃）的浸膏备用。合并醇提浸膏和水提浸膏后真空干燥（＜75℃），得到干膏，粉成60目膏粉，备用。按照心脑联通胶囊质量标准规定量，取灯盏细辛390kg，野山楂390kg、柿叶390kg、葛根320kg，加水煎煮提取两次，第一次加入药材量6倍的水煎煮提取1.5小时，第二次加药材量4倍的水煎煮提取1小时，合并两次提取液后浓缩至比重为1.25（80℃）的浸膏，再进行真空干燥（＜78℃），得到干膏，粉成60目膏粉，备用。将上述制得的两部分60目膏粉进行混合，得到心脑联通胶囊药粉。最后向药粉中加入1‰-4‰的硬脂酸镁进行混合，按每粒装0.4g±7.5%的标准用充填机将混合后的药粉装入空胶囊内，制得心脑联通胶囊。
本实施例未记载的其他试验试剂、材料、条件及参数，本领域的技术人员可在付出创造性劳动的情况下选择试剂、材料、参数和特定步骤的实施顺序进行实施，进而得到白藜芦醇、丹参酮和丹酚酸B的含量均有所提高的心脑联通胶囊。
实施例3
本实施例示例了心脑联通胶囊的制备方法，在实施1的基础上，按照心脑联通胶囊质量标准规定量，取虎杖390kg、刺五加320kg、丹参320kg，加入药材量6倍的80％乙醇进行回流提取，提取温度控制在75℃，提取时间为3小时。提取液回收乙醇后继续浓缩至比重为1.29（80℃），浸膏备用。将乙醇提取后的药渣放尽乙醇后，加入药材量4倍的水煎煮提取1小时，分离出提取液，药渣废弃，浓缩至比重为1.29（80℃）的浸膏备用。合并醇提浸膏和水提浸膏后真空干燥（＜78℃），得到干膏，粉成60目膏粉，备用。按照心脑联通胶囊质量标准规定量，取灯盏细辛390kg，野山楂390kg、柿叶390kg、葛根320kg，加水煎煮提取两次，第一次加入药材量6倍的水煎煮提取1.5小时，第二次加药材量4倍的水煎煮提取1小时，合并两次提取液后浓缩至比重为1.230（80℃）的浸膏，再进行真空干燥（＜78℃），得到干膏，粉成60目膏粉，备用。将上述制得的两部分60目膏粉进行混合，得到心脑联通胶囊药粉。最后向药粉中加入1‰-4‰的硬脂酸镁进行混合，按每粒装0.4g±7.5%的标准用充填机将混合后的药粉装入空胶囊内，制得心脑联通胶囊。
本实施例未记载的其他试验试剂、材料、条件及参数，本领域的技术人员可在付出创造性劳动的情况下选择试剂、材料、参数和特定步骤的实施顺序进行实施，进而得到白藜芦醇、丹参酮和丹酚酸B的含量均有所提高的心脑联通胶囊。
实施例4
本实施例示例了心脑联通胶囊的制备方法，在实施1的基础上，按照心脑联通胶囊质量标准规定量，取虎杖390kg、刺五加320kg、丹参320kg，加入药材量6倍的70％乙醇进行回流提取，提取温度控制在82℃，提取时间为6小时。提取液回收乙醇后继续浓缩至比重为1.30（80℃），浸膏备用。将乙醇提取后的药渣放尽乙醇后，加入药材量4倍的水煎煮提取1小时，分离出提取液，药渣废弃，浓缩至比重为1.30（80℃）的浸膏备用。合并醇提浸膏和水提浸膏后真空干燥（＜80℃），得到干膏，粉成60目膏粉，备用。按照心脑联通胶囊质量标准规定量，取灯盏细辛390kg，野山楂390kg、柿叶390kg、葛根320kg，加水煎煮提取两次，第一次加入药材量6倍的水煎煮提取1.5小时，第二次加药材量4倍的水煎煮提取1小时，合并两次提取液后浓缩至比重为1.30（80℃）的浸膏，再进行真空干燥（＜80℃），得到干膏，粉成60目膏粉，备用。将上述制得的两部分60目膏粉进行混合，得到心脑联通胶囊药粉。最后向药粉中加入1‰-4‰的硬脂酸镁进行混合，按每粒装0.4g±7.5%的标准用充填机将混合后的药粉装入空胶囊内，制得心脑联通胶囊。
本实施例未记载的其他试验试剂、材料、条件及参数，本领域的技术人员可在付出创造性劳动的情况下选择试剂、材料、参数和特定步骤的实施顺序进行实施，进而得到白藜芦醇、丹参酮和丹酚酸B的含量均有所提高的心脑联通胶囊。
实施例5
本实施例示例了心脑联通胶囊的制备方法，在实施1的基础上，按照心脑联通胶囊质量标准规定量，取虎杖390kg、刺五加320kg、丹参320kg，加入药材量6倍的40％乙醇进行回流提取，提取温度控制在85℃，提取时间为7小时。提取液回收乙醇后继续浓缩至比重为1.29（80℃），浸膏备用。将乙醇提取后的药渣放尽乙醇后，加入药材量4倍的水煎煮提取1小时，分离出提取液，药渣废弃，浓缩至比重为1.30（80℃）的浸膏备用。合并醇提浸膏和水提浸膏后真空干燥（＜75℃），得到干膏，粉成60目膏粉，备用。按照心脑联通胶囊质量标准规定量，取灯盏细辛390kg，野山楂390kg、柿叶390kg、葛根320kg，加水煎煮提取两次，第一次加入药材量6倍的水煎煮提取1.5小时，第二次加药材量4倍的水煎煮提取1小时，合并两次提取液后浓缩至比重为1.29（80℃）的浸膏，再进行真空干燥（＜75℃），得到干膏，粉成60目膏粉，备用。将上述制得的两部分60目膏粉进行混合，得到心脑联通胶囊药粉。最后向药粉中加入1‰-4‰的硬脂酸镁进行混合，按每粒装0.4g±7.5%的标准用充填机将混合后的药粉装入空胶囊内，制得心脑联通胶囊。
本实施例未记载的其他试验试剂、材料、条件及参数，本领域的技术人员可在付出创造性劳动的情况下选择试剂、材料、参数和特定步骤的实施顺序进行实施，进而得到白藜芦醇、丹参酮和丹酚酸B的含量均有所提高的心脑联通胶囊。
实施例6
本实施例参照《中华人民共和国药典》高效液相色谱法（通则0512），取实施例3制备的心脑联通胶囊内容物进行白藜芦醇的含量测定。具体为：
色谱条件与***适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙晴-0.2%醋酸溶液（25：75）为流动相，柱温为35℃；检测波长为306nm。理论板数按白藜芦醇峰计算应不低于3000。
对照品溶液的制备：取白藜芦醇对照品适量，精密称定，置棕色量瓶中，加甲醇制成每1ml含20μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备：取心脑联通胶囊内容物，研磨至粉末，取约1g（小试混粉约1g，大生产浸膏粉约3g），精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇50ml，密塞，称定重量，超声处理（功率400W，频率40kHz）45分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
含量测定方法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
含量测定结果：供试品心脑联通胶囊中白藜芦醇的含量为1.80mg/g。以本发明实施例5制备的心脑联通胶囊为例，心脑联通胶囊内容物中白藜芦醇的含量测定色谱图请见附图2，需要说明的是：附图2仅为供试品中具有代表性的含量测定色谱图之一。
本实施例含量测定方法需要注意的是：对照品及样品临用新制。
实施例7
本实施例参照《中华人民共和国药典》高效液相色谱法（通则0512），取实施例4制备的心脑联通胶囊内容物进行丹参酮的含量测定。具体为：
色谱条件与***适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙晴为流动相A，以0.02%磷酸溶液为流动相B，按下表中的规定进行梯度洗脱；柱温为20℃；检测波长为270nm。理论板数按丹参酮ⅡA峰计算应不低于60000。
Figure 79291DEST_PATH_IMAGE001
对照品溶液的制备：取丹参酮ⅡA对照品适量，精密称定，置棕色量瓶中，加甲醇制成每1ml含20μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备：取心脑联通胶囊内容物，研磨至粉末（过三号筛），取约2g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇50ml，密塞，称定重量，超声处理（功率140W，频率42kHz）30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
含量测定方法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定。以丹参酮ⅡA对照品为参照，以其相应的峰为S峰，计算隐丹参酮、丹参酮Ⅰ的相对保留时间，其相对保留时间应在规定值的±5%范围内。相对保留时间及校正因子见下表：
Figure 839699DEST_PATH_IMAGE002
以丹参酮ⅡA的峰面积为对照，分别乘以校正因子，计算隐丹参酮、丹参酮I、丹参酮ⅡA的含量。
含量测定结果：供试品心脑联通胶囊中，丹参酮的含量以丹参酮ⅡA（C19H18O3）、隐丹参酮（C19H20O3）和丹参酮I（C18H12O3）的总量计为1.85mg/g。以本发明实施例4制备的心脑联通胶囊为例，心脑联通胶囊内容物中丹参酮的含量测定色谱图请见附图3，需要说明的是：附图3仅为供试品中具有代表性的含量测定色谱图之一。
实施例8
本实施例参照《中华人民共和国药典》高效液相色谱法（通则0512），取实施例5制备的心脑联通胶囊内容物进行丹酚酸B的含量测定。具体为：
色谱条件与***适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.1%磷酸溶液（22:78）为流动相；柱温为20℃；流速为每分钟1.2 ml，检测波长为286 nm。理论板数按丹酚酸B峰计算应不低于6000。
对照品溶液的制备：取丹酚酸B对照品适量，精密称定，加甲醇-水(8:2)混合溶液制成每1ml含0.10mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备：取心脑联通胶囊内容物，研磨至粉末（过三号筛），取约2g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇-水(8:2)混合溶液50ml，密塞，称定重量，超声处理（功率140W，频率42kHz）30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇-水(8:2)混合溶液补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
含量测定方法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10 μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
含量测定结果：供试品心脑联通胶囊中，丹酚酸B（C36H30O16）的含量为24.2 mg/g。以本发明实施例3制备的心脑联通胶囊为例，心脑联通胶囊内容物中丹酚酸B的含量测定色谱图请见附图4，需要说明的是：附图4仅为供试品中具有代表性的含量测定色谱图之一。
实施例9
本实施例将本发明实施例4制备的心脑联通胶囊与现有质量标准记载的制备方法制备的心脑联通胶囊进行对比，用实施例6-8记载的高效液相色谱法分别对白藜芦醇、丹参酮和丹酚酸B的含量进行测定，具体如下：
现有质量标准记载的制备方法：灯盏细辛390g，虎杖390g，野山楂390g，柿叶390g，刺五加320g，葛根320g，丹参320g，以上七味，取灯盏细辛、虎杖、野山楂、柿叶、葛根加水煎煮2.5小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25～1.30(80℃)的清膏，真空干燥成干浸膏，备用。其余刺五加、丹参加4.5倍量75%乙醇回流提取2.5小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.22-1.27(80℃)的清膏，真空干燥成干浸膏。将上述两种干浸膏粉碎，过筛，混匀，装入胶囊，即得。
色谱条件与***适用性试验：
测定白藜芦醇的含量采用实施例6记载的含量测定方法；
测定丹参酮的含量采用实施例7记载的含量测定方法；
测定丹酚酸B的含量采用实施例8记载的含量测定方法。
对照品溶液的制备：
白藜芦醇、丹参酮和丹酚酸B的对照品溶液分别按照实施例6、7和8记载的对照品溶液的制备方法进行制备。
供试品溶液的制备：
取心脑联通胶囊内容物，研磨至粉末（过三号筛），取约2g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇-水(8:2)混合溶液50ml，密塞，称定重量，超声处理（功率140W，频率42kHz）30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇-水(8:2)混合溶液补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
供试品溶液1：取实施例4制备的心脑联通胶囊，按照上述供试品溶液的制备方法进行制备。
供试品溶液2：取现有质量标准记载的制备方法制备得到的心脑联通胶囊，按照上述供试品溶液的制备方法进行制备。
含量测定方法：每份供试品溶液采用上述供试品溶液制备方法平行操作制备3份，分别精密吸取对照品溶液、供试品溶液1、供试品溶液2各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
含量测定结果：
Figure 580646DEST_PATH_IMAGE003
从上述含量测定结果可以看出，本发明实施例4制备的心脑联通胶囊中，白藜芦醇、丹参酮和丹酚酸B三个成分的含量均比用质量标准记载的制备方法制备的心脑联通胶囊的含量高。其中，本发明实施例4制备的心脑联通胶囊与质量标准记载的制备方法制备的心脑联通胶囊相比，白藜芦醇含量提高了309.1%、丹参酮含量提高了179.5%、丹酚酸B含量提高了6.2%。
实施例10
本实施例将本发明实施例4制备的心脑联通胶囊与在获得本发明心脑联通胶囊制备方法的过程中探索的其他制备方法所制备的心脑联通胶囊进行对比，用实施例6-8记载的高效液相色谱法分别对白藜芦醇、丹参酮和丹酚酸B的含量进行测定，具体如下：
心脑联通胶囊的其他制备方法1：按照心脑联通胶囊质量标准规定量，取虎杖390kg、刺五加320kg、丹参320kg，加入药材量6倍的70％乙醇进行回流提取，提取温度控制在80℃，提取时间为3小时。提取液回收乙醇后继续浓缩至比重为1.30（80℃），浸膏备用。将乙醇提取后的药渣放尽乙醇后，加入药材量4倍的70％乙醇提取1小时，分离出提取液，药渣废弃，浓缩至比重为1.30（80℃）的浸膏备用。合并两次醇提浸膏后真空干燥（＜75℃），得到干膏，粉成60目膏粉，备用。按照心脑联通胶囊质量标准规定量，取灯盏细辛390kg，野山楂390kg、柿叶390kg、葛根320kg，加水煎煮提取两次，第一次加入药材量6倍的水煎煮提取2小时，第二次加药材量4倍的水煎煮提取1小时，合并两次提取液后浓缩至比重为1.29（80℃）的浸膏，再进行真空干燥（＜75℃），得到干膏，粉成60目膏粉，备用。将上述制得的两部分60目膏粉进行混合，得到心脑联通胶囊药粉。最后向药粉中加入1‰-4‰的硬脂酸镁进行混合，按每粒装0.4g±7.5%的标准用充填机将混合后的药粉装入空胶囊内，制得心脑联通胶囊。
心脑联通胶囊的其他制备方法2：按照心脑联通胶囊质量标准规定量，取虎杖390kg、刺五加320kg、丹参320kg，加入药材量6倍的75％乙醇进行回流提取，提取温度控制在80℃，提取时间为3小时，分离出提取液。将乙醇提取后的药渣放尽乙醇后，加入药材量4倍的水煎煮提取1小时，分离出提取液，药渣废弃，合并两次提取液（醇提液和水提液）后浓缩至比重为1.30（80℃）的浸膏，真空干燥（＜75℃），得到干膏，粉成60目膏粉，备用。按照心脑联通胶囊质量标准规定量，取灯盏细辛390kg，野山楂390kg、柿叶390kg、葛根320kg，加水煎煮提取两次，第一次加入药材量6倍的水煎煮提取2小时，第二次加药材量4倍的水煎煮提取1小时，合并两次提取液后浓缩至比重为1.30（80℃）的浸膏，再进行真空干燥（＜75℃），得到干膏，粉成60目膏粉，备用。将上述制得的两部分60目膏粉进行混合，得到心脑联通胶囊药粉。最后向药粉中加入1‰-4‰的硬脂酸镁进行混合，按每粒装0.4g±7.5%的标准用充填机将混合后的药粉装入空胶囊内，制得心脑联通胶囊。
色谱条件与***适用性试验：
测定白藜芦醇的含量采用实施例6记载的含量测定方法；
测定丹参酮的含量采用实施例7记载的含量测定方法；
测定丹酚酸B的含量采用实施例8记载的含量测定方法。
对照品溶液的制备：
白藜芦醇、丹参酮和丹酚酸B的对照品溶液分别按照实施例6、7和8记载的对照品溶液的制备方法进行制备。
供试品溶液的制备：
取心脑联通胶囊内容物，研磨至粉末（过三号筛），取约2g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇-水(8:2)混合溶液50ml，密塞，称定重量，超声处理（功率140W，频率42kHz）30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇-水(8:2)混合溶液补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
供试品溶液1：取实施例4制备的心脑联通胶囊，按照上述供试品溶液的制备方法进行制备。
供试品溶液2：取按上述心脑联通胶囊的其他制备方法1制备得到的心脑联通胶囊，按照上述供试品溶液的制备方法进行制备。
供试品溶液3：取按上述心脑联通胶囊的其他制备方法2制备得到的心脑联通胶囊，按照上述供试品溶液的制备方法进行制备。
含量测定方法：每份供试品溶液采用上述供试品溶液制备方法平行操作制备3份，分别精密吸取对照品溶液、供试品溶液1、供试品溶液2各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
含量测定结果：
Figure 676514DEST_PATH_IMAGE004
从上述含量测定结果可以看出，与其他制备方法1制备的心脑联通胶囊相比，本发明实施例4制备的心脑联通胶囊中白藜芦醇的含量提高了3.4%，丹酚酸B的含量提高了8.8%，丹参酮ⅡA的含量降低了0.5%；与其他制备方法2制备的心脑联通胶囊相比，本发明实施例4制备的心脑联通胶囊中白藜芦醇的含量降低了1.6%，丹酚酸B的含量提高了160.3%，丹参酮ⅡA的含量降低了0.5%。综合考虑其他制备方法1对“虎杖、刺五加、丹参”进行两次醇提所产生的试剂成本和操作成本，以及综合考虑白藜芦醇、丹酚酸B和丹参酮ⅡA含量增长幅度，确定供试品1的制备方法（即本发明实施例4的制备方法）为较佳方法。
实施例11
本实施例分别取两种不同制备方法制备得到的心脑联通胶囊对高血脂症APOE小鼠药效学变化进行研究。
其中，两种不同制备方法制备得到的心脑联通胶囊分别为：
第一种：用本发明实施例3的制备方法制备得到的心脑联通胶囊；
第二种：用心脑联通质量标准记载的制备方法制备得到的心脑联通胶囊。
具体实施方法如下：
1 材料与方法
1.1 试验动物：SPF清洁级雄性健康APOE小鼠32只，鼠龄6-7周，体质量18-22g。试验动物由北京维通利华实验动物技术有限公司提供。
1.2 药物及试剂：用发明实施例3的制备方法制备得到的心脑联通胶囊（下称“实施例3方法组”）；用心脑联通质量标准记载的现有制备方法制备得到的心脑联通胶囊（下称“质量标准方法组”）；TG、TC检测试剂盒（购于南京建成生物工程研究所有限公司）。
1.3 仪器：离心机，酶标仪。
1.4 方法
1.4.1建模：32只APOE小鼠随机分为正常组（8只）、高脂组（24只），小鼠均在温度20-22℃，湿度45%-55%，通风良好的室内饲养，动物自由饮水。正常组小鼠给予普通饲料，高脂组小鼠每日给予高脂饲料喂养，连续8周。造模8周后，小鼠眼眶下静脉采集各组小鼠血液，检测血脂指标（TC、TG），至少一项血脂指标与空白对照组相比有显著性差异即认为造模成功，在研究中24只高血脂症小鼠模型均制备成功。
1.4.2给药：将24只高脂组小鼠随机分为模型组、质量标准方法组（给药剂量为0.78g/kg）、实施例3方法组（给药剂量为0.78g/kg）各8只。正常组小鼠不给予额外干预措施，其余组小鼠均每日给予高脂饲料喂养，并给与相应药物，连续4周。
1.4.3标本采集：所有小鼠给药结束后，摘眼球取血，室温静置30min后，2500r /min 离心30min，采集血清并置于-80℃ 冰箱中保存待测。
1.5 统计学分析：采用GraphPad Prism7软件统计分析，计量资料以
Figure 872003DEST_PATH_IMAGE005
形式表 示，计量资料以
Figure 272154DEST_PATH_IMAGE005
形式表示，多组间比较计量资料采用单因素方差分析，两两比较采用T 检验。以P＜0. 05表示比较结果差异有统计学意义。
2 试验结果
2.1 造模8周后各组小鼠血清TC、TG变化
血脂数据结果显示，造模8周后，与空白对照组相比，高脂饲料组血清中TC和TG水平均显著升高（P<0.01）。
Figure 982621DEST_PATH_IMAGE006
2.2 给药4周后各组小鼠血清TC、TG变化
血脂数据结果显示，给药4周后，与模型组相比，质量标准方法组血清中TC水平显著下降（P<0.05），TG水平无显著差异但有回调作用，实施例3方法组血清中TC、TG水平均显著下降（P<0.01）。
Figure 726586DEST_PATH_IMAGE007
3 试验结论
由上述试验结果可以看出，心脑联通胶囊具有较好的降血脂功效，用本发明实施例3的制备方法制备得到的心脑联通胶囊样品能够明显改善血清中TC，TG的含量，降脂效果优于用心脑联通质量标准记载的现有制备方法制备得到的心脑联通胶囊。
以上实施例9和实施例10选用实施例4制得的心脑联通胶囊为代表，与心脑联通胶囊现有质量标准中记载的制备方法所制备的心脑联通胶囊进行了白藜芦醇、丹酚酸和丹参酮ⅡA三个成分含量的对比。需要说明的是，申请人利用本发明提供的包括实施例1-5的方法制得的多能血管祖细胞在进行上述试验后得到了几乎相同的试验结果。
以上实施例11选用实施例3制得的心脑联通胶囊为代表，进行了高血脂症APOE小鼠的药效学研究。需要说明的是，申请人利用本发明提供的包括实施例1-5的方法制得的多能血管祖细胞在进行上述试验后得到了几乎相同的试验结果。
以上所述仅为本发明具体实施方式中较佳实施例，并非对本发明保护的技术方案的限定，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术方案范围内，对本发明的技术方案的发明构思进行等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.心脑联通胶囊的制备方法，所述心脑联通胶囊由包括灯盏细辛、虎杖、野山楂、柿叶、刺五加、葛根和丹参制备而成，其特征在于，包括：
步骤A. 取虎杖、丹参和刺五加用含有乙醇的水溶液提取，分离得到醇提液和药渣；
步骤B. 将药渣用水提取，分离得到水提液和药废渣；
步骤C. 将醇提液和水提液分别浓缩后混合，再真空干燥后粉碎，得到膏粉；
步骤D. 取灯盏细辛、野山楂、柿叶和葛根用水提取，提取液浓缩后真空干燥，粉碎，得到膏粉；
步骤E. 将步骤C和步骤D所得膏粉合并得到药粉，加入辅料混匀后装入胶囊。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述含有乙醇的水溶液为含有40-90%体积浓度的水溶液。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述含有乙醇的水溶液提取的用量为6倍药材量，提取温度为小于等于85℃，提取时间为3-7小时。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤B所述用水提取的水用量为4倍药材量，提取时间为1小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤D所述用水提取的次数为两次，其中，第一次用水量为6倍药材量，第二次用水量为4倍药材量。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述浓缩为获得80℃条件下比重为1.25-1.30的浸膏。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述粉碎为粉碎至60目。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其特征在于，所述心脑联通胶囊中白藜芦醇的含量不低于1.62 mg/g；或者，所述心脑联通胶囊中丹参酮的含量不低于1.67 mg/g；或者，所述心脑联通胶囊中丹酚酸B的含量不低于21.78 mg/g。
9.权利要求1-8中任一项所述的方法制备得到的心脑联通胶囊作为降低血清中TC和TG含量的药物的应用。
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