CN115340494A - 一种高纯度阿立哌唑的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种高纯度阿立哌唑的合成方法，涉及药物有机合成技术领域，本发明所述阿立哌唑的合成方法包括三步反应，第一步反应是由2,3‑二氯苯胺与双(2‑氯乙基)胺盐酸盐反应得到1‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪盐酸盐，第二步反应是由7‑羟基‑3,4‑二氢‑2(1H)‑喹啉酮与1,4‑二溴丁烷反应得到7‑(4‑溴丁氧基)‑3,4‑二氢‑2(1H)‑喹啉酮，第三步反应是将7‑(4‑溴丁氧基)‑3,4‑二氢‑2(1H)‑喹啉酮和1‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪盐酸盐反应得到阿立哌唑，本发明的合成方法具有反应条件温和、成本低、环保性强和后处理操作简便等特点，能够得到高收率、高纯度的阿立哌唑。

Description

一种高纯度阿立哌唑的合成方法
技术领域：
本发明涉及药物有机合成技术领域，具体涉及一种高纯度阿立哌唑的合成方法。
背景技术：
阿立哌唑，分子式为C23H27N3O2Cl2，化学名称为7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氢喹啉酮)，结构式如下：
Figure BDA0003767761440000011
阿立哌唑是一种抗精神病药物，通过调节多巴胺来发挥作用。与其它抗精神病药(包括利培酮)不同的是，阿立哌唑既是突触后多巴胺D2受体拮抗剂，又是突触前多巴胺D2受体活化剂，也有活化D1、D3、D4受体的作用；对五羟色胺(5-HT)1A受体具有部分受体拮抗或活化的双重作用；对五羟色胺(5-HT)2A受体有完全拮抗的作用。该特点有别于第一代和非典型抗精神病药物，故而被称为多巴胺***稳定剂或第三代抗精神病药物。
阿立哌唑对精神***症阳性、阴性症状和焦虑、抑郁、认知功能都有明显疗效，且安全性更高。还可治疗其它精神障碍，如情感障碍躁狂发作、老年期痴呆伴有精神障碍、焦虑症、儿童行为障碍、抑郁症等。
阿立哌唑的合成路线主要包括以下几条：
路线一：以7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮为原料，与1,4-二溴丁烷反应，然后和1-(2,3-二氯苯基)哌嗪合成阿立哌唑。
Figure BDA0003767761440000012
路线二：以1-(2,3-二氯苯基)哌嗪为原料，与1,4-二溴丁烷反应，然后和7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮合成阿立哌唑。
Figure BDA0003767761440000021
路线三：以7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮为原料，与1,4-二溴丁烷反应，然后和哌嗪发生取代反应，最后与2,3-二氯溴苯合成阿立哌唑。
Figure BDA0003767761440000022
路线四：以2,3-二氯溴苯为原料，与双(2-氯乙基)胺盐酸盐反应，然后和4-氨基-1-丁醇反应，再用氯取代羟基，最后和7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮反应得到阿立哌唑。
Figure BDA0003767761440000023
路线五：以4-氯-3-硝基苯酚为原料，与三丁基乙烯基锡反应，然后和1,4-二氯丁烷反应，再和1-(2,3-二氯苯基)哌嗪反应，最后在一氧化碳反应得到阿立哌唑。
Figure BDA0003767761440000024
本发明基于现有合成路线对阿立哌唑进行合成工艺研究，不仅要考虑原料易得，产品质量可控，也要从放大生产的角度出发，综合考虑生产成本、工序可操作性、工艺稳定性以及环保性等因素。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于提供一种高纯度阿立哌唑的合成方法，经三步反应得到阿立哌唑，避免了昂贵试剂的使用，采用低沸点有机溶剂，回收容易且能耗低，后处理操作简单，产品纯度高。
本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：
本发明的目的是提供一种高纯度阿立哌唑的合成方法，包括三步反应，第一步反应是由2,3-二氯苯胺与双(2-氯乙基)胺盐酸盐反应得到1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐，第二步反应是由7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮与1,4-二溴丁烷反应得到7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，第三步反应是将7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮和1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐反应得到阿立哌唑。
合成路线如下：
Figure BDA0003767761440000031
所述2,3-二氯苯胺与双(2-氯乙基)胺盐酸盐的摩尔比为1:(0.5～2)，优选为1:1。
所述三步反应都采用碘化亚铜、碘化钾、溴化亚铜、溴化钠中的一种作为催化剂，优选为碘化钾。
所述三步反应都在碱性条件下进行，采用的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种。第一步反应采用的碱优选为氢氧化钾，第二步反应采用的碱优选为碳酸钾，第三步反应采用的碱优选为三乙胺。
所述7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮与1,4-二溴丁烷反应的摩尔比为1:(0.8～1.2)，优选为1:1。
所述第二步反应的投料方式是向1,4-二溴丁烷中缓慢滴加7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮。
所述7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮与1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的摩尔比为1:(0.5～2)，优选为1:1。
本发明的第一步反应使用水作为溶剂，降低了反应温度与成本，且后处理时析出的是1-(2,3-二氯苯基)哌嗪的盐酸盐，若不合格可以采取重结晶，大大简化操作，避免产物为1-(2,3-二氯苯基)哌嗪时需要采用精馏进行纯化而增加能耗投入的问题。
本发明的第二步反应采用长时间缓慢滴加反应物的方式，可以降低二聚合物的产生，从而提高产物7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的纯度。
本发明的有益效果是：本发明采用易得的2,3-二氯苯胺和7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮作为反应原料，分别经关环反应和取代反应得到两个中间体，再由中间体合成阿立哌唑，该合成方法具有反应条件温和、成本低、环保性强和后处理操作简便等特点，能够得到高收率、高纯度的阿立哌唑。
附图说明：
图1为实施例1制备的7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的HPLC谱图；
图2为实施例1制备的阿立哌唑的HPLC谱图；
图3为实施例2制备的7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的HPLC谱图；
图4为实施例2制备的阿立哌唑的HPLC谱图。
具体实施方式：
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
实施例1
取洁净的500mL反应瓶中，加入150g水和碘化钾(0.16g，0.01mol)、双2-氯乙基胺盐酸盐(35.6g，0.2mol)，升温至98-100℃，开始同时滴加2,3-二氯苯胺(32.4g，0.2mol)和50％氢氧化钾溶液，控制pH＝5.5-6.5，滴加完成后，回流反应5h，TLC检测2,3-二氯苯胺转化完毕。降温至室温加入氢氧化钾溶液调节至碱性，加入100g乙酸乙酯萃取分层，然后往有机层中加入HCl/EA饱和溶液调节pH＝1-2，降温过滤，得到1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐45.2g，收率85％。
取洁净的500mL反应瓶中，加入150g丙酮、42g碳酸钾和碘化钾(0.16g，0.01mol)、1,4-二溴丁烷(43.2g，0.2mol)，升温至55-60℃，然后滴加7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮(32.6g，0.2mol)和150g丙酮溶液，7h滴加完成，滴加完成后保温1h，趁热过滤，滤液浓缩至1/3体积后冷冻析晶，过滤，得到7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮53.5g，收率90％，二聚合物含量小于1％，HPLC谱图如图1。
取洁净的500mL反应瓶中，加入碘化钾(0.08g，5mmol)、150g乙腈和上述制备的7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮(29.7g，0.1mol)，升温至回流，然后加入上述制备的1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(26.7g，0.1mol)和5mL三乙胺，回流反应2h，降温至室温，加入200g水，然后用液碱调节pH＝8-9，降温过滤得到阿立哌唑粗品。最后用乙醇重结晶，得到阿立哌唑35.8g，收率80％，纯度大于99.5％，单杂含量小于0.1％，HPLC谱图如图2。
实施例2
取洁净的500mL反应瓶中，加入150g水和碘化钾(0.16g，0.01mol)、双2-氯乙基胺盐酸盐(35.6g，0.2mol)，升温至98-100℃，开始同时滴加2,3-二氯苯胺(32.4g，0.2mol)和50％氢氧化钾溶液，控制pH＝5.5-6.5，滴加完成后，回流反应5h，TLC检测2,3-二氯苯胺转化完毕。降温至室温加入氢氧化钾溶液调节至碱性，加入100g乙酸乙酯萃取分层，然后往有机层中加入HCl/EA饱和溶液调节pH＝1-2，降温过滤，得到1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐45.3g，收率84.8％。
取洁净的500mL反应瓶中，加入150g丙酮、42g碳酸钾和碘化钾(0.16g，0.01mol)、1,4-二溴丁烷(43.2g，0.2mol)，升温至55-60℃，然后滴加7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮(32.6g，0.2mol)和150g丙酮溶液，7h滴加完成，滴加完成后保温1h，趁热过滤，滤液浓缩至1/3体积后冷冻析晶，过滤，得到7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮53.6g，收率90.2％，二聚合物含量小于1％，HPLC谱图如图3。
取洁净的500mL反应瓶中，加入碘化钾(0.08g，5mmol)、150g乙腈和上述制备的7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮(29.7g，0.1mol)，升温至回流，然后加入上述制备的1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(26.7g，0.1mol)和5mL三乙胺，回流反应2h，降温至室温，加入200g水，然后用液碱调节pH＝8-9，降温过滤得到阿立哌唑粗品。最后用乙醇重结晶，得到阿立哌唑36.0g，收率80.4％，纯度大于99.5％，单杂含量小于0.1％，HPLC谱图如图4。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (7)

1.一种高纯度阿立哌唑的合成方法，其特征在于：包括三步反应，第一步反应是由2,3-二氯苯胺与双(2-氯乙基)胺盐酸盐反应得到1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐，第二步反应是由7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮与1,4-二溴丁烷反应得到7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，第三步反应是将7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮和1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐反应得到阿立哌唑。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述2,3-二氯苯胺与双(2-氯乙基)胺盐酸盐的摩尔比为1:(0.5～2)。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述三步反应都采用碘化亚铜、碘化钾、溴化亚铜、溴化钠中的一种作为催化剂。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述三步反应都在碱性条件下进行，采用的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮与1,4-二溴丁烷反应的摩尔比为1:(0.8～1.2)。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述第二步反应的投料方式是向1,4-二溴丁烷中缓慢滴加7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮与1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的摩尔比为1:(0.5～2)。
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