CN115304624A - 一种具有光响应的依诺沙星-偶氮苯抗菌化合物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有光响应的依诺沙星‑偶氮苯抗菌化合物及制备方法，以抗生素药物依诺沙星为基元，经过亲核取代反应，叠氮反应，结合具有光响应特性的偶氮苯，合成出末端带有两个依诺沙星药物分子的新型的依诺沙星‑偶氮苯衍生物。依诺沙星‑偶氮苯结合了对革兰氏阴性菌具有较好的杀伤作用的依诺沙星药物和具有光刺激响应性的偶氮苯，结合之后的产物能够起到具有光刺激响应性的抗菌作用。该方法制备工艺简单，为新型光响应的抗菌药物的研发提供了新的思路和方法。
Description
技术领域
本发明属于属于材料合成领域，涉及一种具有光响应的依诺沙星-偶氮苯抗菌化合物及制备方法。
背景技术
依诺沙星(Enoxacin)是一种第三代的氟喹诺酮类抗生素，具有广谱、强效杀菌作用。它是通过破坏拓扑异构酶IV和DNA旋转酶来抑制细菌核酸合成，并导致细菌染色体断裂来发挥抗菌作用的。另一方面，偶氮苯因其特有的顺反异构，具有很好光刺激响应性。
文献1“Multifunctional Magnetic Copper Ferrite Nanoparticles asFentonlike Reaction and Near-Infrared Photothermal Agents for SynergeticAntibacterial Therapy[J].ACS Appl.Mater.Interfaces.,2019,11,31649-31660.”公开了一种血红蛋白功能化的铁酸铜纳米颗粒将纳米催化抗菌治疗和光热治疗结合起来，实验结果证明优良的协同杀菌效果。然而无机纳米颗粒不确定的生物相容性，限制了其在临床上的进一步应用。
文献2“A photoresponsive orthogonal supramolecular complex based onhost-guest interactions[J].Chemistry-A European Journal,2017,23,2628-2634.”公开了一种具有光响应的四邻异丙氧基取代偶氮苯，并与γ-环糊精形成超分子复合物，结果显示具有光响应灵敏的杀菌作用。但超分子作用的动态性，导致超分子复合物结构的不确定性，限制了其在生物医学方面的进一步应用。
文献3“Supramolecular Reversible On–Off Switch for Singlet OxygenUsing Cucurbit[n]uril Inclusion Complexes[J].Phys.Chem.C 2017,121,39,21782-21789.”公开了一种葫芦脲包裹甲苯胺蓝光敏剂，在光照条件下产生单线态氧的策略。但材料制备所用到的光敏剂，价格昂贵，限制了其在临床方面的应用。
发明内容
要解决的技术问题
为了避免现有技术的不足之处，本发明提出一种具有光响应的依诺沙星-偶氮苯抗菌化合物及制备方法。
技术方案
一种具有光响应的依诺沙星-偶氮苯抗菌化合物，其特征在于结构式为：
一种所述具有光响应的依诺沙星-偶氮苯抗菌化合物的制备方法，其特征在于步骤如下：
步骤1：冰浴条件下，按照摩尔比1﹕2.0～3.0的4-(苯偶氮)苯甲酰氯和双(2-叠氮乙基)胺，与二氯甲烷作为溶剂，在20～30℃下搅拌反应5～10min后，将与4-(苯偶氮)苯甲酰氯摩尔比为1﹕2.5～3.5的2,2-二羟甲基丙酸溶解在二氯甲烷中并滴加到反应体系中，滴加完毕后在20～30℃下反应24～28h；用饱和氯化钠溶液淬灭反应，有机相通过旋转蒸发将滤液浓缩，经过柱层析分离，得到的黄色液体即为双叠氮偶氮苯；
步骤2：按照摩尔比1﹕2.0～4.0﹕2.0～4.0的依诺沙星、碳酸铯、炔丙基溴，与N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，室温搅拌下反应4h；反应结束后，采用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷溶液萃取，有机相通过旋转蒸发将滤液浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到的白色固体即为炔基依诺沙星；
步骤3：在Schlenk管中按照摩尔比1﹕3.0～4.0﹕3.0～5.0加入双叠氮偶氮苯、炔基依诺沙星、五甲基二乙烯三胺，以干燥的N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，完全溶解后用Schlenk技术除去反应管中的溶解氧；随后在氮气的保护下加入双叠氮偶氮苯摩尔量5％的溴化亚铜，加热搅拌于45～65℃下反应16～20h；反应结束，旋转蒸发蒸干溶剂后再溶解于二氯甲烷中，旋转蒸发将滤液浓缩，经过柱层析分离，即可得到末端带有两个依诺沙星药物的依诺沙星-偶氮苯抗菌药物。
所述步骤1、步骤2、步骤3中反应液加热是在恒温油浴条件下进行的。
所述步骤1、步骤2、步骤3中萃取操作是指在分液漏斗中，将有溶液充分混合之后，静置分层，收集有机相并重复以上步骤三次。
所述步骤3中Schlenk技术是指：将反应原料和溶剂加入干燥的Schlenk管后，首先采用液氮冷冻，在氮气气氛下，进行抽真空，再通入氮气，然后再次液氮冷冻，这样反复冷冻-解冻-冷冻操作3次。
有益效果
本发明提出的一种具有光响应的依诺沙星-偶氮苯抗菌化合物及制备方法，以抗生素药物依诺沙星为基元，经过亲核取代反应，叠氮反应，结合具有光响应特性的偶氮苯，合成出末端带有两个依诺沙星药物分子的新型的依诺沙星-偶氮苯衍生物。依诺沙星-偶氮苯结合了对革兰氏阴性菌具有较好的杀伤作用的依诺沙星药物和具有光刺激响应性的偶氮苯，结合之后的产物能够起到具有光刺激响应性的抗菌作用。该方法制备工艺简单，为新型光响应的抗菌药物的研发提供了新的思路和方法。
本发明的有益效果是：通过将抗生素原药依诺沙星与具有光响应的偶氮苯进行反应，生成末端带有两个依诺沙星的新型的依诺沙星-偶氮苯药物分子。由于组分中同时添加了具有对革兰氏阴性菌具有较好的杀伤作用的依诺沙星药物和具有光刺激响应性的偶氮苯成分，使其得到的化合物能够起到具有光刺激响应性的抗菌作用。若改变偶氮苯成分，此化合物将不具备特定的光刺激响应性。此方法制备方法简单，所用原料价格比较低廉；同时为新型抗的光响应的抗菌药物的构筑提供了思路和方法。
附图说明
图1是本发明方法制备的依诺沙星-偶氮苯分子的结构示意图。
图2是本发明方法实施所制备的依诺沙星-偶氮苯分子的质谱谱图
具体实施方式
现结合实施例、附图对本发明作进一步描述：
实施例一：
冰浴条件下，向250ml干燥的单颈烧瓶中加入2.5g的4-(苯偶氮)苯甲酰氯，加入50ml二氯甲烷溶解后，再加入0.85g的双(2-叠氮乙基)胺不断搅拌。之后将2.5g的2,2-二羟甲基丙酸溶解在二氯甲烷中并滴加到反应体系，滴加完毕后在室温下反应24h；用饱和氯化钠溶液淬灭反应，有机相通过旋转蒸发将滤液浓缩，经过柱层析分离，得到的2.2g的黄色双叠氮偶氮苯液体。
向干燥的250ml单颈烧瓶中加入1.1g的依诺沙星、8.5g的碳酸铯和2.5g的炔丙基溴，加入70ml的N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，在室温搅拌下反应4h；反应结束后，采用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷溶液萃取，有机相通过旋转蒸发将滤液浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到1.2g白色炔基依诺沙星固体。
将得到的0.12g炔基依诺沙星固体转移到干燥的Schlenk瓶中，并加入0.04g双叠氮偶氮苯与0.04g五甲基二乙烯三胺，量取50ml的N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，将上述物质溶解后，在Schlenk技术条件下，用液氮冷冻后抽真空，然后向上述体系中通氮气约30s，再次将溶液用液氮冷冻，如此反复三次。在氮气保护下加入15mg溴化亚铜，50℃条件下加热搅拌反应24h。反应结束后旋转蒸干溶剂后再用二氯甲烷溶解，加入饱和氯化钠溶液，分液后有机相通过旋转蒸发将液体浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到1.2g末端带有两个依诺沙星的依诺沙星-偶氮苯产物。
从图2的核磁谱图可以看出，本实施例所制备的依诺沙星-偶氮苯产物与所设计的预期产物结构一致。
实施例二：
冰浴条件下，向250ml干燥的单颈烧瓶中加入1.25g的4-(苯偶氮)苯甲酰氯，加入25ml二氯甲烷溶解后，再加入0.425g的双(2-叠氮乙基)胺不断搅拌。之后将1.25g的2,2-二羟甲基丙酸溶解在二氯甲烷中并滴加到反应体系，滴加完毕后在室温下反应24h；用饱和氯化钠溶液淬灭反应，有机相通过旋转蒸发将滤液浓缩，经过柱层析分离，得到的1.08g的黄色双叠氮偶氮苯液体。
向干燥的250ml单颈烧瓶中加入0.55g的依诺沙星、4.25g的碳酸铯和1.25g的炔丙基溴，加入35ml的N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，在室温搅拌下反应4h；反应结束后，采用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷溶液萃取，有机相通过旋转蒸发将滤液浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到0.63g白色炔基依诺沙星固体。。
将得到的0.06g炔基依诺沙星固体转移到干燥的Schlenk瓶中，并加入0.02g双叠氮偶氮苯与0.02g五甲基二乙烯三胺，量取25ml的N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，将上述物质溶解后，在Schlenk技术条件下，用液氮冷冻后抽真空，然后向上述体系中通氮气约30s，再次将溶液用液氮冷冻，如此反复三次。在氮气保护下加入7.5mg溴化亚铜，50℃条件下加热搅拌反应24h。反应结束后旋转蒸干溶剂后再用二氯甲烷溶解，加入饱和氯化钠溶液，分液后有机相通过旋转蒸发将液体浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到0.61g末端带有两个依诺沙星的依诺沙星-偶氮苯产物。
实施例三：
冰浴条件下，向250ml干燥的单颈烧瓶中加入5.0g的4-(苯偶氮)苯甲酰氯，加入100ml二氯甲烷溶解后，再加入1.7g的双(2-叠氮乙基)胺不断搅拌。之后将5.0g的2,2-二羟甲基丙酸溶解在二氯甲烷中并滴加到反应体系，滴加完毕后在室温下反应24h；用饱和氯化钠溶液淬灭反应，有机相通过旋转蒸发将滤液浓缩，经过柱层析分离，得到的4.1g的黄色双叠氮偶氮苯液体。
向干燥的250ml单颈烧瓶中加入2.2g的依诺沙星、17g的碳酸铯和5g的炔丙基溴，加入140ml的N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，在室温搅拌下反应4h；反应结束后，采用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷溶液萃取，有机相通过旋转蒸发将滤液浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到2.2g白色炔基依诺沙星固体。
将得到的0.24g炔基依诺沙星固体转移到干燥的Schlenk瓶中，并加入0.08g双叠氮偶氮苯与0.08g五甲基二乙烯三胺，量取100ml的N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，将上述物质溶解后，在Schlenk技术条件下，用液氮冷冻后抽真空，然后向上述体系中通氮气约30s，再次将溶液用液氮冷冻，如此反复三次。在氮气保护下加入30mg溴化亚铜，50℃条件下加热搅拌反应24h。反应结束后旋转蒸干溶剂后再用二氯甲烷溶解，加入饱和氯化钠溶液，分液后有机相通过旋转蒸发将液体浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到2.6g末端带有两个依诺沙星的依诺沙星-偶氮苯产物。
Claims (5)
1.一种具有光响应的依诺沙星-偶氮苯抗菌化合物，其特征在于结构式为：
2.一种权利要求1所述具有光响应的依诺沙星-偶氮苯抗菌化合物的制备方法，其特征在于步骤如下：
步骤1：冰浴条件下，按照摩尔比1﹕2.0～3.0的4-(苯偶氮)苯甲酰氯和双(2-叠氮乙基)胺，与二氯甲烷作为溶剂，在20～30℃下搅拌反应5～10min后，将与4-(苯偶氮)苯甲酰氯摩尔比为1﹕2.5～3.5的2,2-二羟甲基丙酸溶解在二氯甲烷中并滴加到反应体系中，滴加完毕后在20～30℃下反应24～28h；用饱和氯化钠溶液淬灭反应，有机相通过旋转蒸发将滤液浓缩，经过柱层析分离，得到的黄色液体即为双叠氮偶氮苯；
步骤2：按照摩尔比1﹕2.0～4.0﹕2.0～4.0的依诺沙星、碳酸铯、炔丙基溴，与N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，室温搅拌下反应4h；反应结束后，采用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷溶液萃取，有机相通过旋转蒸发将滤液浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到的白色固体即为炔基依诺沙星；
步骤3：在Schlenk管中按照摩尔比1﹕3.0～4.0﹕3.0～5.0加入双叠氮偶氮苯、炔基依诺沙星、五甲基二乙烯三胺，以干燥的N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，完全溶解后用Schlenk技术除去反应管中的溶解氧；随后在氮气的保护下加入双叠氮偶氮苯摩尔量5％的溴化亚铜，加热搅拌于45～65℃下反应16～20h；反应结束，旋转蒸发蒸干溶剂后再溶解于二氯甲烷中，旋转蒸发将滤液浓缩，经过柱层析分离，即可得到末端带有两个依诺沙星药物的依诺沙星-偶氮苯抗菌药物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤1、步骤2、步骤3中反应液加热是在恒温油浴条件下进行的。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤1、步骤2、步骤3中萃取操作是指在分液漏斗中，将有溶液充分混合之后，静置分层，收集有机相并重复以上步骤三次。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤3中Schlenk技术是指：将反应原料和溶剂加入干燥的Schlenk管后，首先采用液氮冷冻，在氮气气氛下，进行抽真空，再通入氮气，然后再次液氮冷冻，这样反复冷冻-解冻-冷冻操作3次。
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| AU2012211514A1 (en) * | 2006-10-24 | 2012-09-27 | Aradigm Corporation | Concentrated, inhalable ciprofloxacin formulation |
| CN109820854A (zh) * | 2019-03-27 | 2019-05-31 | 中国科学院化学研究所 | 一种超分子光响应药物及其制备方法与调控方法 |
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