CN115286532A - 一种连续合成甲基多巴中间体dl-氨基丙腈的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种连续合成甲基多巴中间体DL‑氨基丙腈的方法，包括：(1)将氯化铵、***和氨水混合溶清后，得到含***、氯化铵的氨水溶液，为料液A；将藜芦酮溶解于有机溶剂D中，为料液B；(2)将料液A与料液B分别按一定的流速输入一号微混合器混合后进入一号管式反应器进行反应，得到含有DL‑氨基丙腈和藜芦酮混合物的反应液C；(3)将反应液C和有机溶剂D通入二号微混合器中混合后直接进入二号管式反应器进行反应，得到含有DL‑氨基丙腈的反应液E；(4)将反应液E经连续分层、连续水洗得到含DL‑氨基丙腈的有机溶液。本发明的方法解决了现有生产工艺中固体***投料困难，氰化反应过程中副反应多、杂质多、生产效率低等一系列问题。

Description

一种连续合成甲基多巴中间体DL-氨基丙腈的方法
技术领域
本发明涉及精细化工原料合成技术领域，具体涉及一种连续合成甲基多巴中间体DL-氨基丙腈的方法。
背景技术
甲基多巴是一种抗高血压药，用于中、重度或恶性高血压，还有镇静、降低眼压作用。尤其适用于肾性高血压及肾功减退的高血压。
左旋甲基多巴的合成一般采用以下的路线：1)DL-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈的合成，包括：向反应器中加入氨、水、藜芦酮、氯化铵和***，搅拌升温至35～80℃，保温反应1h～4h，降温至0℃～25℃，过滤，滤饼为DL-氨基丙腈，滤液即为DL-氨基丙腈合成的母液；2)L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈(简称L-氨基丙腈)盐酸盐的合成，包括：向反应器中加入水、盐酸和步骤1)得到的DL-氨基丙腈，搅拌溶解，加入D-酒石酸，体系析出固体，降温过滤，滤饼是D-氨基丙腈的酒石酸盐；向滤液中加入不溶于水的溶剂，用碱调pH值大于6，分层，有机层加入盐酸，析出固体，过滤，滤饼为L-氨基丙腈盐酸盐，滤液即为DL-氨基丙腈拆分后的废液；3)L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐水解生成左旋甲基多巴，包括：向反应器中加入浓盐酸和步骤2)得到的L-氨基丙腈盐酸盐，在加热和还原剂的条件下水解，得到左旋甲基多巴。
DL-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈是制备甲基多巴的重要有机中间体(以下简称DL-氨基丙腈)，在制药工业中主要用于左旋甲基多巴药物的合成。DL-氨基丙腈分子式为C12H16N2O2，纯品为白色或微黄色晶体，熔点85～87℃，不溶于水，易溶于二氯甲烷、甲醇、丙酮、***、DMF等有机溶剂。其结构式如下：
Figure BDA0003817379930000021
目前国内制备DL-氨基丙腈的方法，主要采用Strecker反应合成，后续通过固液分离，水洗后得到。例如，公开号为CN104672105A的中国专利文献公开了一种DL-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈的合成方法，以藜芦酮为原料和***、氯化铵反应在氨水溶液中制备，后续经离心(或者压滤)大量水洗得到DL-氨基丙腈。
因这种方法主要采用釜式间歇式生产工艺，反应时间周期长，约8-9h，工艺控制难度大，操作繁琐，废水排放多。
发明内容
本发明提供了一种连续合成甲基多巴中间体DL-氨基丙腈的方法，旨在解决现有生产工艺中固体***投料困难，氰化反应过程中副反应多、杂质多、生产效率低等一系列问题。
本发明的技术方案如下：
一种连续合成甲基多巴中间体DL-氨基丙腈的方法，包括以下步骤：
(1)将氯化铵、***和氨水混合溶清后，得到含***、氯化铵的氨水溶液，为料液A；将藜芦酮溶解于有机溶剂D中，为料液B；
(2)将料液A与料液B分别按一定的流速输入一号微混合器混合后进入一号管式反应器进行反应，得到含有DL-氨基丙腈和藜芦酮混合物的反应液C；
(3)将反应液C和有机溶剂D通入二号微混合器中混合后直接进入二号管式反应器进行反应，得到含有DL-氨基丙腈的反应液E；
(4)将反应液E经连续分层、连续水洗得到含DL-氨基丙腈的有机溶液。
本发明的方法利用微混合器将藜芦酮与氯化铵、***的氨水溶液快速均一混合，后续管式反应器内完成反应，实现精确控温，有效避免了物料混合不充分、体系局部过热导致的副产物产生。同时在第二阶段低温反应过程中，采用油水两相反应体系，防止DL-氨基丙腈析出，有效提高了反应原子的利用率，并且反应产物可以及时从水相萃入有机相实现原位分离，有效避免固体的析出、减少副反应的发生。
步骤(1)中，氨水的浓度为15～25％。
优选的，料液A中，氯化铵质量分数为5～30wt％，***质量分数为10～50wt％；料液B中，藜芦酮质量分数为30～80wt％。
所述的有机溶剂D为二氯甲烷、二氯乙烷和三氯甲烷中的至少一种。
优选的，步骤(2)的反应过程中，藜芦酮、氯化铵和***的摩尔比为1：(1.0～2.0)：(1.0～2.0)。
优选的，步骤(3)中，反应液C和有机溶剂D质量比为1：(2.0～5.0)，其中反应液C的量以步骤(2)投料料液A中的藜芦酮的质量计。
优选的，一号微混合器和二号微混合器为微通道混合器、膜分散混合器或微筛孔混合器。
优选的，一号混合器和一号管式反应器的反应温度为30～60℃，料液A和料液B在一号混合器内停留时间为0.1～1s，在一号管式反应器内的停留时间为0.5～10min。
优选的，一号管式反应器内的反应压力为0.1～3MPa。
优选的，二号微混合器中的混合温度为20～40℃；混合停留时间为0.5～10min。
有机溶剂D和反应液C在二号混合器内混合停留时间短时，二者不能充分混合，因为反应液C为不溶于水的有机物和水溶液的两相混合物，此时需要和有机溶剂D在二号微混合器内充分混合后进入二号管式反应器。在二号微混合器内需要控制一定混合时间即停留时间，这样才能有效的进行充分混合，为后续反应做好基础。混合停留时间过长时，影响生产效率，对完成反应作用不大。
优选的，二号管式反应器的反应温度为20～40℃，反应液C和有机溶剂D在二号反应器内停留时间为10～60min。
优选的，二号管式反应器内的反应压力为0.1～3MPa。
优选的，料液A的流量为15～25mL/min；料液B的流量为3-8mL/min；有机溶剂D的流量为5～10mL/min。
一号管式反应器和二号管式反应器的内径分别独立的为2～5mm。一号管式反应器和二号管式反应器采用防腐材质制成。
二号管式反应器出口处接有背压阀调控体系压力，以调整反应停留时间。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明的方法解决了现有生产工艺中固体***投料困难，氰化反应过程中副反应多、杂质多、生产效率低等一系列问题，使用连续化生产工艺可以提高生产效率、减少物料泄露和反应过程中的杂质，降低工艺风险，后续通过有机溶剂连续萃取，不经固液分离步骤可直接用于下一步拆分工艺，简化操作工序。
在本发明中，将微混合器、微通道连续流反应和连续萃取三种技术相结合，可以实现全程物料管道转移，有效避免了含氰物料和有机溶剂的溢出泄露；微通道反应器高效的传质传热性能，减少了副反应的发生，增加了反应收率；该工艺的运用可以使车间实现连续化、自动化操作，减少现场操作人员，提高了整体生产效率。
附图说明
图1为本发明连续合成甲基多巴中间体DL-氨基丙腈的方法的流程示意图。
具体实施方式
实施例1
料液A配制：称取35.85g氯化铵，加入300ml 25％的氨水搅拌溶清，再加入109.5克30％***水溶液，搅拌5分钟后加氨水定容至500ml。
料液B配制：称取100g藜芦酮加二氯甲烷(溶剂D)定容至125ml。
反应过程中，藜芦酮：氯化铵：***的摩尔比为1:1.3:1.3。
将料液A和料液B分别使用计量泵按照设定流量输送至1号微混合器快速均一混合后进入1号微通道反应器内，反应器温度为50℃，料液A流量为20mL/min，料液B流量为5mL/min，所接反应盘管为外径3mm内径2mm不锈钢管，停留时间为2.5min，反应温度50℃，反应压力0.5MPa，反应所得混合料液C直接通入2号T型微通道混合器内(40℃)。同时溶剂D使用计量泵输送至2号T型微通道混合器与上一步反应液快速均一混合后进入2号微通道反应器内。溶剂流量为8mL/min，预热温度为35℃，所接反应盘管为外径4mm内径3mm的不锈钢管，停留时间为30min，体系压力0.3MPa，管路出口得到含有DL-氨基丙腈的反应液E。将反应液E连续萃取和连续水洗得DL-氨基丙腈油层，折纯得110.20gDL-氨基丙腈，纯度97.5％，产率为97.2％。
实施例2
料液A配制：称取30.34g氯化铵，加入300ml 25％的氨水搅拌溶清，再加入126.29克30％***水溶液，搅拌5分钟后加氨水定容至500ml。
料液B配制：称取100g藜芦酮加二氯甲烷(溶剂D)定容至125ml。
反应过程中，藜芦酮：氯化铵：***的摩尔比为1:1.1:1.5。
将料液A和料液B分别使用计量泵按照设定流量输送至1号微混合器快速均一混合后进入1号微通道反应器内，反应器温度为50℃，料液A流量为20mL/min，料液B流量为5mL/min，所接反应盘管为外径3mm内径2mm不锈钢管，停留时间为2.5min，反应温度50℃，反应压力0.5MPa，反应所得混合料液C直接通入2号T型微通道混合器内(40℃)。同时溶剂D使用计量泵输送至2号T型微通道混合器与上一步反应液快速均一混合后进入2号微通道反应器内，溶剂流量为8mL/min，预热温度为35℃，所接反应盘管为外径4mm内径3mm的不锈钢管，停留时间为30min，体系压力0.3MPa，管路出口得到含有DL-氨基丙腈的反应液E。将反应液E连续萃取和连续水洗得DL-氨基丙腈油层，折纯得107.45gDL-氨基丙腈，纯度95.2％，产率为94.8％。
实施例3
料液A配制：称取35.85g氯化铵，加入300ml 25％的氨水搅拌溶清，再加入109.5克30％***水溶液，搅拌5分钟后加氨水定容至500ml。
料液B配制：称取100g藜芦酮加二氯甲烷(溶剂D)定容至125ml。
反应过程中，藜芦酮：氯化铵：***的摩尔比为1:1.5:1.3。
将料液A和料液B分别使用计量泵按照设定流量输送至1号微混合器快速均一混合后进入1号微通道反应器内，反应器温度为50℃，料液A流量为20mL/min，料液B流量为5mL/min，所接反应盘管为外径3mm内径2mm不锈钢管，停留时间为2.5min，反应温度50℃，反应压力0.5MPa，反应所得混合料液C直接通入2号T型微通道混合器内(40℃)。同时溶剂D使用计量泵输送至2号T型微通道混合器与上一步反应液快速均一混合后进入2号微通道反应器内，溶剂流量为8mL/min，预热温度为35℃，所接反应盘管为外径4mm内径3mm的不锈钢管，停留时间为30min，体系压力0.3MPa，管路出口得到含有DL-氨基丙腈的反应液E。将反应液E连续萃取和连续水洗得DL-氨基丙腈油层，折纯得110.35gDL-氨基丙腈，纯度97.5％，产率为97.3％。
实施例4
料液A配制：称取35.85g氯化铵，加入300ml 25％的氨水搅拌溶清，再加入109.5克30％***水溶液，搅拌5分钟后加氨水定容至500ml。
料液B配制：称取100g藜芦酮加二氯甲烷(溶剂D)定容至125ml。
反应过程中，藜芦酮：氯化铵：***的摩尔比为1:1.3:1.3。
将料液A和料液B分别使用计量泵按照设定流量输送至1号微混合器快速均一混合后进入1号微通道反应器内，反应器温度为55℃，料液A流量为20mL/min，料液B流量为5mL/min，所接反应盘管为外径3mm内径2mm不锈钢管，停留时间为2.5min，反应温度55℃，反应压力0.5MPa，反应所得混合料液直C接通入3号T型微通道混合器内(40℃)。同时溶剂D使用计量泵输送至2号T型微通道混合器与上一步反应液快速均一混合后进入2号微通道反应器内，溶剂流量为8mL/min，预热温度为35℃，所接反应盘管为外径4mm内径3mm的不锈钢管，停留时间为30min，体系压力0.3MPa，管路出口得到含有DL-氨基丙腈的反应液E。将反应液E连续萃取和连续水洗得DL-氨基丙腈油层，折纯得108.20gDL-氨基丙腈，纯度96.5％，产率为95.4％。
实施例5
料液A配制：称取35.85g氯化铵，加入300ml 25％的氨水搅拌溶清，再加入109.5克30％***水溶液，搅拌5分钟后加氨水定容至500ml。
料液B配制：称取100g藜芦酮加二氯甲烷(溶剂D)定容至125ml。
反应过程中，藜芦酮：氯化铵：***的摩尔比为1:1.3:1.3。
将料液A和料液B分别使用计量泵按照设定流量输送至1号微混合器快速均一混合后进入1号微通道反应器内，反应器温度为45℃，料液A流量为20mL/min，料液B流量为5mL/min，所接反应盘管为外径3mm内径2mm不锈钢管，停留时间为2.5min，反应温度45℃，反应压力0.5MPa，反应所得混合料液C直接通入2号T型微通道混合器内(40℃)。同时溶剂D使用计量泵输送至2号T型微通道混合器与上一步反应液快速均一混合后进入2号微通道反应器内，流量为8mL/min，预热温度为30℃，所接反应盘管为外径4mm内径3mm的不锈钢管，停留时间为30min，体系压力0.3MPa，管路出口得到含有DL-氨基丙腈的反应液E。将反应液E连续萃取和连续水洗得DL-氨基丙腈油层，折纯得108.0gDL-氨基丙腈，纯度95.9％，产率为95.2％。
实施例6
料液A配制：称取35.85g氯化铵，加入300ml 25％的氨水搅拌溶清，再加入109.5克30％***水溶液，搅拌5分钟后加氨水定容至500ml。
料液B配制：称取100g藜芦酮加二氯甲烷(溶剂D)定容至125ml。
反应过程中，藜芦酮：氯化铵：***的摩尔比为1:1.3:1.3。
将料液A和料液B分别使用计量泵按照设定流量输送至1号微混合器快速均一混合后进入1号微通道反应器内，反应器温度为50℃，料液A流量为20mL/min，料液B流量为5mL/min，所接反应盘管为外径3mm内径2mm不锈钢管，停留时间为1.0min，反应温度50℃，反应压力0.5MPa，反应所得混合料液C直接通入2号T型微通道混合器内(40℃)。同时溶剂D使用计量泵输送至2号T型微通道混合器与上一步反应液快速均一混合后进入2号微通道反应器内，流量为8mL/min，预热温度为35℃，所接反应盘管为外径4mm内径3mm的不锈钢管，停留时间为15min，体系压力0.3MPa，管路出口得到含有DL-氨基丙腈的反应液E。将反应液E连续萃取和连续水洗得DL-氨基丙腈油层，折纯得105.20gDL-氨基丙腈，纯度92.1％，产率为92.8％。
实施例7
料液A配制：称取35.85g氯化铵，加入300ml 25％的氨水搅拌溶清，再加入109.5克30％***水溶液，搅拌5分钟后加氨水定容至500ml。
料液B配制：称取100g藜芦酮加二氯甲烷(溶剂D)定容至125ml。
反应过程中，藜芦酮：氯化铵：***的摩尔比为1:1.3:1.3。
将料液A和料液B分别使用计量泵按照设定流量输送至1号微混合器快速均一混合后进入1号微通道反应器内，反应器温度为50℃，料液A流量为20mL/min，料液B流量为5mL/min，所接反应盘管为外径3mm内径2mm不锈钢管，停留时间为5.0min，反应温度50℃，反应压力0.5MPa，反应所得混合料液C直接通入2号T型微通道混合器内(40℃)。同时溶剂D使用平流泵输送至2号T型微通道混合器与上一步反应液快速均一混合后进入2号微通道反应器内，流量为8mL/min，预热温度为35℃，所接反应盘管为外径4mm内径3mm的不锈钢管，停留时间为60min，体系压力0.3MPa，管路出口得到含有DL-氨基丙腈的反应液E。将反应液E连续萃取和连续水洗得DL-氨基丙腈油层，折纯得109.60gDL-氨基丙腈，纯度97.0％，产率为96.6％。
实施例1-7的实验条件及结果如表1所示。
表1
Figure BDA0003817379930000081
以上所述的实施例对本发明的技术方案和有益效果进行了详细说明，应理解的是以上所述仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的原则范围内所做的任何修改、补充和等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种连续合成甲基多巴中间体DL-氨基丙腈的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将氯化铵、***和氨水混合溶清后，得到含***、氯化铵的氨水溶液，为料液A；将藜芦酮溶解于有机溶剂D中，为料液B；
(2)将料液A与料液B分别按一定的流速输入一号微混合器混合后进入一号管式反应器进行反应，得到含有DL-氨基丙腈和藜芦酮混合物的反应液C；
(3)将反应液C和有机溶剂D通入二号微混合器中混合后直接进入二号管式反应器进行反应，得到含有DL-氨基丙腈的反应液E；
(4)将反应液E经连续分层、连续水洗得到含DL-氨基丙腈的有机溶液。
2.根据权利要求1所述的连续合成甲基多巴中间体DL-氨基丙腈的方法，其特征在于，料液A中，氯化铵质量分数为5～30wt％，***质量分数为10～50wt％；料液B中，藜芦酮质量分数为30～80wt％。
3.根据权利要求1所述的连续合成甲基多巴中间体DL-氨基丙腈的方法，其特征在于，步骤(2)的反应过程中，藜芦酮、氯化铵和***的摩尔比为1：(1.0～2.0)：(1.0～2.0)。
4.根据权利要求1所述的连续合成甲基多巴中间体DL-氨基丙腈的方法，其特征在于，步骤(3)中，反应液C和有机溶剂D质量比为1：(2.0～5.0)，其中反应液C的量以步骤(2)投料料液A中的藜芦酮的质量计。
5.根据权利要求1所述的连续合成甲基多巴中间体DL-氨基丙腈的方法，其特征在于，一号微混合器和二号微混合器为微通道混合器、膜分散混合器或微筛孔混合器。
6.根据权利要求1所述的连续合成甲基多巴中间体DL-氨基丙腈的方法，其特征在于，一号混合器和一号管式反应器的反应温度为30～60℃；料液A和料液B在一号混合器内停留时间为0.1～1s，在一号管式反应器内的停留时间为0.5～10min。
7.根据权利要求1所述的连续合成甲基多巴中间体DL-氨基丙腈的方法，其特征在于，二号微混合器中的混合温度为20～40℃；混合停留时间为0.5～10min。
8.根据权利要求1所述的连续合成甲基多巴中间体DL-氨基丙腈的方法，其特征在于，二号管式反应器的反应温度为20～40℃，反应液C和有机溶剂D在二号反应器内停留时间为10～60min。
9.根据权利要求1所述的连续合成甲基多巴中间体DL-氨基丙腈的方法，其特征在于，一号管式反应器和二号管式反应器内的反应压力分别独立的为0.1～3MPa。
10.根据权利要求1所述的连续合成甲基多巴中间体DL-氨基丙腈的方法，其特征在于，料液A的流量为15～25mL/min；料液B的流量为3-8mL/min；有机溶剂D的流量为5～10mL/min。
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