CN103804234A - α-甲基-（3,4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于制药领域，具体涉及一种α-甲基-（3,4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈的合成方法。将水、氯化铵和氰基丙酮搅拌溶解后加入藜芦酮，通入氨气，保温反应，然后后处理得到产品。后处理为：将保温反应完毕后的反应液降温至20～30℃，过滤，水洗，干燥，得白色固体。后处理中过滤后得到的母液套用于下一批投料,即用母液代替水和氯化铵作为原料制备α-甲基-（3,4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈。本发明以低毒的原料氰基丙酮替代***来进行D,L-氨基丙腈的合成研究，收率高达96.5%以上，纯度大于99.3%，且毒性低，实现了安全生产。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种α-甲基-（3,4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈的合成方法。
背景技术
左旋甲基多巴是一种脱羧酶抑制剂，属于受体阻滞型心血管药物，系***推荐的乙类基本医疗保险产品，于1998年被国家列为国家基本药物之一。具有抗高血压的作用，目前在临床上作为治疗高血压的药物使用。对中等程度的原发性和肾性高血压病人有良好的疗效。现有技术报道的合成路线如下：以藜芦酮(3,4-二甲氧基苯丙酮)为原料，与***和氯化铵等经过Strecker氨基酸合成反应后制备得到DL-氨基丙腈，经拆分后得到L-氨基丙腈盐酸盐，水解后得到左旋甲基多巴。
α-甲基-（3,4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈（简称D,L-氨基丙腈）是以藜芦酮为原料合成左旋甲基多巴的关键中间体。是由藜芦酮与***和氯化铵等经过Strecker氨基酸合成反应后制备得的。
该路线资源利用度较合理，但是所用的关键原料——***是剧毒化学品，危规编号A1001，致死剂量为0.1～1g。在运输、使用、管理上均很严格。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种α-甲基-（3,4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈的合成方法，以低毒的原料氰基丙酮替代***来进行D,L-氨基丙腈的合成研究，收率高达96.5%以上，纯度大于99.3%，且毒性低，实现了安全生产。
本发明所述的α-甲基-（3,4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈的合成方法，将水、氯化铵和氰基丙酮搅拌溶解后加入藜芦酮，通入氨气，保温反应，然后后处理得到产品。
其中：藜芦酮、氰基丙酮、氯化铵与氨气的摩尔比为1:1.0-1.5:1.0-1.5:10-22，优选为1:1.3:1.3:22，水的用量为藜芦酮质量的5～6倍。
后处理为：将保温反应完毕后的反应液降温至20～30℃，过滤，水洗，干燥，得白色固体。
保温反应温度为55～80℃，保温反应时间为1～3小时。后处理中的干燥温度为45～55℃。
本发明后处理中过滤后得到的母液套用于下一批投料，即用母液代替水和氯化铵作为原料采用上述的制备方法制备α-甲基-（3,4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈。
即合成方法为：将母液、氰基丙酮搅拌溶解后加入藜芦酮，通入氨气，保温反应，然后将保温反应完毕后的反应液降温至20～30℃，过滤，水洗，干燥，得白色固体。
本发明将后处理中过滤后得到的母液套用于下一批投料，最多可以套用10次以上，使得合成方法更加经济、环保。
本发明制备得到的产品为白色固体，Mp85～87℃，纯度大于99.3%。本发明制备得到的D,L-氨基丙腈采用常规工艺制备左旋甲基多巴。
本发明反应方程式为：
制备得到的α-甲基-（3,4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈的分析方法采用色谱分析法：
其中：试剂：乙腈（色谱纯）；甲醇（色谱纯）；水（重蒸水）；磷酸（色谱纯）；磷酸二氢钾（优级纯）。
流动相：600ml水中加入磷酸二氢钾2g，加入磷酸1g，溶解后用0.45um滤膜过滤，然后加入200ml甲醇，然后加入200ml乙腈。
供试品溶液:称取0.01g供试品，用0.1mol/l的盐酸溶液溶解后定容至10ml。要求供试品溶液现配现做，放置时间不得超过1小时。
色谱条件：色谱柱：C18柱，4.6mm×250mm×5um，流速：1.0ml/min；波长：278nm；柱温：30℃，进样量：5ul。要求主峰分离度＞2.0；主峰拖尾因子＜2.0；理论塔板数＞2000。含量计算：面积归一化法。
综上所述，本发明具有以下优点：
（1）本发明以低毒的原料氰基丙酮替代***来进行D,L-氨基丙腈的合成研究，收率高达96.5%以上，纯度大于99.3%，且毒性低，实现了安全生产。
（2）过滤后的母液不仅可以套用，还可以套用高达10次以上，节约了水和氯化铵，降低了成本，节约了资源且环保。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
在装有搅拌的500ml四口反应瓶中加入纯化水100ml、氯化铵0.15mol、氰基丙酮0.15mol投入反应瓶中，搅拌溶解后加入0.1mol藜芦酮，缓慢通入氨气15mol，通氨过程中反应液温度自然上升至约45℃。通氨结束后，加热升温至65℃，保温反应2小时。保温完毕，降温至25℃，过滤、水洗、50℃干燥，得白色固体，收率97.25%，HPLC纯度99.35%。过滤后的母液套用于下一批投料。
实施例2
在装有搅拌的500ml四口反应瓶中加入纯化水115ml、氯化铵0.13mol、氰基丙酮0.10mol投入反应瓶中，搅拌溶解后加入0.1mol藜芦酮，缓慢通入氨气22mol，通氨过程中反应液温度自然上升至约45℃。通氨结束后，加热升温至65℃，保温反应2小时。保温完毕，降温至25℃，过滤、水洗、50℃干燥，得白色固体，收率98.02%，HPLC纯度99.45%。
实施例3
在装有搅拌的500ml四口反应瓶中加入实施例1得到的母液200ml、氰基丙酮23ml投入反应瓶中，搅拌溶解后加入35g藜芦酮。缓慢通入氨气25g，通氨过程中反应液温度自然上升至约45℃。通氨结束后，加热升温至55℃，保温反应3小时。保温完毕,降温至30℃，过滤、水洗、50℃干燥，得白色固体，收率97.01%，HPLC纯度99.43%。过滤后的母液套用于下一批投料。
实施例4
在装有搅拌的500ml四口反应瓶中加入实施例3得到的母液200ml、氰基丙酮23ml投入反应瓶中，搅拌溶解后加入35g藜芦酮。缓慢通入氨气25g，通氨过程中反应液温度自然上升至约45℃。通氨结束后，加热升温至80℃，保温反应1小时。保温完毕，降温至,20℃以下，过滤、水洗、50℃干燥，得白色固体，收率96.51%，HPLC纯度99.42%。过滤后的母液套用于下一批投料。
以实施例1制备得到的产品（D,L-氨基丙腈）制备左旋甲基多巴：
（1）D,L-氨基丙腈的拆分（制备L-氨基丙腈盐酸盐）
将水215g、盐酸14.7g加入反应瓶中,搅拌下投入DL-氨基丙腈33g,搅拌至澄清后,加入L-酒石酸24g、NaOH5g、水25g配成的混合溶液,搅拌降温至0℃,搅拌30min。过滤得到D-氨基丙腈的酒石酸盐，用于下一步的消旋。滤液加入二氯甲烷66g,搅拌分出,用NaOH溶液调节PH至6.4～7.0,搅拌10min,静止分层有机层,水层用二氯甲烷30g萃取一次。合并有机层,加入12.7g盐酸和10.8g水,在室温下搅拌半小时,水层冷至0℃结晶,过滤得L-氨基丙腈盐酸盐，HPLC含量99.2%。
（2）D-氨基丙腈酒石酸盐的消旋
在装有搅拌的500ml四口反应瓶中加入纯化水200ml、300g D-氨基丙腈酒石酸盐湿品,搅拌下通入氨气40g。通氨结束后，加热升温至55℃,保温反应1小时。保温完毕,降温至30℃以下,过滤、水洗、50℃干燥,得白色固体过滤后的母液套用于下一批消旋。
（3）制备L-甲基多巴
将L-氨基丙腈盐酸盐150g(0.58mol)、35%盐酸900g投入反应瓶中,室温下搅拌2h,缓慢升温至65℃～70℃,保温2～3小时,然后再缓慢升温至105℃,保温8小时。加入抗氧剂（苹果酸）开始减压蒸馏,蒸至粘稠,加入100g水,用氨水调至pH值=4.5,降至5℃以下,过滤,用少量水洗涤得粗品。粗品用水重结晶,烘干得到白色结晶L-甲基多巴86.4g（收率70%)，HPLC含量99.5%。
Claims (6)
1.一种α-甲基-（3,4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈的合成方法，其特征在于：将水、氯化铵和氰基丙酮搅拌溶解后加入藜芦酮，通入氨气，保温反应，然后后处理得到产品。
2.根据权利要求1所述的α-甲基-（3,4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈的合成方法，其特征在于：藜芦酮、氰基丙酮、氯化铵与氨气的摩尔比为1:1.0-1.5:1.0-1.5:10-22，水的用量为藜芦酮质量的5～6倍。
3.根据权利要求2所述的α-甲基-（3,4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈的合成方法，其特征在于：藜芦酮、氰基丙酮、氯化铵与氨气的摩尔比为1:1.3:1.3:22，水的用量为藜芦酮质量的5～6倍。
4.根据权利要求1所述的α-甲基-（3,4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈的合成方法，其特征在于：后处理为：将保温反应完毕后的反应液降温至20～30℃，过滤，水洗，干燥，得白色固体。
5.根据权利要求1所述的α-甲基-（3,4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈的合成方法，其特征在于：保温反应温度为55～80℃，保温反应时间为1～3小时。
6.根据权利要求4所述的α-甲基-（3,4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈的合成方法，其特征在于：干燥温度为45～55℃。
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