CN109082450B - 一种应用连续流技术生产西格列汀游离碱的方法 - Google Patents

一种应用连续流技术生产西格列汀游离碱的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种应用连续流技术生产西格列汀游离碱的方法，将反应底物和酶还原体系分别溶解在有机溶剂中，使用进料泵，将物料溶液泵入微通道反应器中充分混合，底物溶液与酶还原体系溶液的进料比是1:1~1:3，反应温度为40~50℃，停留时间30~120mins；同时，将后处理釜中未反应完全的少量原料通过浓缩富集，配制成溶液重新回到反应体系中，最大化提高原料利用率，实现西格列汀游离碱酶促反应的连续化生产。该方法收率高，副反应少，操作简单，极大提高生产效率，能够快速稳定连续得到西格列汀游离碱中间体。

Description

一种应用连续流技术生产西格列汀游离碱的方法
技术领域
本发明涉及一种连续流技术在西格列汀酶促反应中的应用，属于药物制备技术领域。
背景技术
传统化工制药行业一直以来都是依靠间歇方式生产，需要考虑到放大效应和避免一些强放热高温条件的影响，通常一个典型的阶段性生产需要数周，属于劳动密集型产业，而且每批生产出来的产品质量存在差异，因此传统间歇生产方式一直面临着质量，成本，安全，环保等各方面的压力。
近年来，以微通道反应器为代表的流动化学技术应运而生。微通道反应器微小的通道结构具有较高的比表面积，比釜式反应器具有更好的混合、传质、传热效率，通过控制混合程度、温度、压力、停留时间等工艺参数对反应精确控制，具有反应时间短，转化率高，收率高，占地面积小等明显优势。
因为微通道连续化生产方式安全、稳定、直观、选择性更高，制药行业已经开始利用连续流合成方法开发复杂手性药物的新工艺并逐渐接受连续化生产的概念，全球许多大型制药企业正在采用连续化生产方式并在引导行业变革，包括美国FDA也一直鼓励各大药企采用连续流工艺进行药物生产。
磷酸西格列汀(Sitagliptin phosphate)是美国Merck公司开发的第一个二肽基肽酶(DPP-IV)抑制剂，于2006年10月通过FDA批准上市，2009年11月6日经国家食品药品监督管理局批准在中国上市，商品名：捷诺维(Januvia)。磷酸西格列汀主要用于治疗II型糖尿病，其单用或与二甲双胍、吡格列酮合用都有明显的降糖作用，且服用安全，耐受性好，不良反应少，具有极大的市场需求。
磷酸西格列汀结构如下：
Figure BDA0001756440220000011
美国Merck公司在合成工艺上一直处于创新领先地位，先后提出了多条工艺路线，最新一代的工艺可参考国际专利WO2005003135和中国授权专利CN103608355B，对于手性胺化还原部分，采用了生物酶催化代替传统化学金属催化方法，其工艺路线归纳如下：
Figure BDA0001756440220000021
研究发现，相比于传统金属催化剂，生物酶促反应由于较强的专一性和选择性，在控制手性纯度和反应杂质方面具有明显优势，但是，也存在反应时间长(通常24h以上)，转化不完全，副产物偏高，收率偏低(通常75～80％)的特点，同时长时间的反应容易造成酶活性降低、产能低下，生产成本偏高，制约着酶促工艺发展。因此，开发出一种更高效、节能、低成本的生产方法具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的是利用微通道连续流技术，提高西格列汀酶促反应的转化率和生产效率，实现连续化生产，节约成本。本工艺得到的产品稳定性好，纯度高，工艺操作方便，产能高，节省溶剂和成本，适合大规模生产。
本发明采用的技术方案为：
一种应用连续流技术生产西格列汀游离碱的方法，将反应底物和酶还原体系分别溶解在有机溶剂中，使用进料泵，将物料溶液泵入微通道反应器中充分混合，底物溶液与酶还原体系溶液的进料比是1:1～1:3，反应温度为40～50℃，停留时间30～120mins；同时，将后处理釜中未反应完全的少量原料通过浓缩富集，配制成溶液重新回到反应体系中，最大化提高原料利用率，实现西格列汀游离碱酶促反应的连续化生产，
其中，反应底物为：(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-酮，结构式如下所示
Figure BDA0001756440220000031
所配置的酶还原体系的DMSO溶液的pH控制范围是8.0～9.0。酶还原体系的具体组成及质量关系是m[异丙胺]：m[浓盐酸]：m[GB71#酶]：m[PLP]：m[DMSO]:m[H2O]＝1.6～2.0:1.4～1.8:
4.5～6.0:0.01～0.02:8～12:6～10。
所用酶具体为一种大肠杆菌细胞液，活性成分是转氨酶ATA117，商品名GB71#酶。
底物溶液与酶还原体系溶液的进料流量比是1:2。
底物溶液的进料流速范围是2～10mL/min，酶还原体系的进料流速范围是2～30mL/min。
进行微通道反应的反应温度为45℃。
微通道反应的停留时间为50mins。
所选用的微通道反应器的材质是碳化硅陶瓷、不锈钢、特种玻璃。
所选用的微通道反应器的通道内径范围是50μm～3000μm。通道类型是多种可变通道(包括心型、菱形等)和平推流填料管道。
本发明研究的西格列汀酶促反应的微通道技术连续化生产方法为首次报道。
本发明采用的技术原理为：微通道反应器具有微小的通道结构和较高的比表面积，比釜式反应器具有更好的混合、传质、传热效率，通过控制混合程度、温度、压力、停留时间等工艺参数对反应精确控制，具有反应时间短，转化率高，收率高，占地面积小等明显优势，可以实现西格列汀酶促反应的连续化生产。
本发明采用的反应原理为：
Figure BDA0001756440220000032
本发明的酶促反应的连续化生产工艺流程图如图1所示，将反应底物和酶还原体系分别溶解在有机溶液中，使用进料泵，将物料溶液泵入微通道反应器中充分混合，设计不同工艺条件下的对比实验，通过反应器出口取样HPLC检测反应转化率，分别考察物料进料比、反应温度、停留时间对反应转化率的影响，并评估产能，筛选得到微通道反应器的最优工艺条件：底物溶液与酶还原体系溶液的进料比是1:2，反应温度为45℃，停留时间50mins；同时，将后处理釜中未反应完全的少量原料通过多次浓缩富集，配制成溶液重新回到反应体系中，最大化提高原料利用率，实现西格列汀游离碱酶促反应的连续化生产。
其中所述的未反应完全的少量原料的浓缩富集为：原料萃取相在反应釜中减压蒸馏除去溶剂，控制内温＜50℃，得到油状浓缩液，再配制成质量分数38％～42％的DMSO溶液。
所选用的反应有机溶剂是DMSO或DMF类强极性溶剂。
所选用的萃取有机溶剂是乙酸乙酯，乙酸异丙酯，甲基叔丁基醚，正己烷，正庚烷中的一种或几种，萃取溶剂可反复利用，多次富集原料。
具体实例提供了一种起始物料溶液的配制方法:
底物溶液配制：5.0Kg化合物1溶于8.0Kg DMSO中，加热搅拌溶清。
酶还原体系溶液配制：1.8Kg异丙胺溶于4.0Kg水中配制成溶液，加1.5Kg浓盐酸调节pH＝9.0，加入10.0Kg DMSO，4.0Kg水，0.01Kg辅酶(PLP)得黄色澄清溶液，再加盐酸调节pH＝9.0，再加入5.0Kg GB71#酶，搅拌均匀备用,DMSO溶液的pH控制范围是8.0～9.0。
其中所述的进行微通道反应的底物溶液与酶还原体系溶液的进料比是1:1～1:3。底物溶液的进料流速范围是2～10mL/min，酶还原体系的DMSO溶液的进料流速范围是2～30mL/min。
其中具体实例提供了一种微通道反应器的相关参数和规格为：Si-C材质，200～1000μm，持液量750mL，国产。
其中具体实例提供了一种HPLC检测的方法:在微通道反应器出口处取样1mL，加1滴稀盐酸酸化，HPLC检测反应转化率，若转化率＞95.0％，则反应符合要求。
其中所述的微通道反应器的最优工艺参数条件的具体筛选过程为：设计对比实验，采用HPLC检测反应转化率，分别考察物料进料比、反应温度、停留时间对转化率的影响，综合评估产能，得到最优工艺条件。具体如下：
相关计算公式：
停留时间与底物流速满足如下关系：t＝V/(a+b)，单位：min；
V:持液量(ml)，a:底物流速(ml/min)，b:还原酶体系流速(ml/min)
底物单日消耗与底物流速满足如下关系：G＝(60×24×Ma×a)/(1000×Va)，单位：Kg；
Ma:配制的底物溶液中底物质量(Kg)，Va：配制的底物溶液的体积(L)
说明：根据还原酶活性适宜的温度范围40～50℃，决定了微通道反应器的反应温度范围较窄，影响不大。此处选取中间值45℃作为最优反应温度，不再对反应温度单独考察。
(1)在反应温度45℃，停留时间50mins条件下，考察不同进料比对反应转化率的影响，结果见表1。
表1不同进料比对反应转化率的影响
Figure BDA0001756440220000051
由实验结果可知：在反应温度和停留时间相同的情况下，进料比值决定底物流速的大小，当进料比为1:3时，底物流速最小，虽然转化率能够满足要求(＞95.0％)，但底物单日消耗最少，影响生产效率；而进料比为1:1时，底物流速最大，虽然可以保证产能，但是还原酶的量不足，导致反应转化不完全。因此，进料比为1:2为最优条件，在此进料条件下，反应的转化率和反应器的单日产能均较为理想。
(2)在反应温度45℃，进料比1:2条件下，考察不同底物流速下的停留时间对反应转化率的影响，结果见表2。
表2停留时间对反应转化率的影响
Figure BDA0001756440220000061
由实验结果可知：在反应温度和进料比相同的情况下，停留时间的长短取决底物流速的大小，底物流速越小，则停留时间越长，虽然转化率能够满足要求(＞95.0％)，但底物单日消耗过小，影响生产效率；而停留时间越小，底物流速大，虽然可以保证产能，但是反应时间不够，转化不完全。因此，底物流速a＝5.0ml/min为最优条件，在此流速条件下，反应的转化率和反应器的单日产能均较为理想。
综上所述，最优的反应条件为：反应温度为45℃，底物溶液与酶还原体系溶液的进料流量比是1:2，停留时间50mins。实施例2证明，微通道反应器在此工艺条件下的转化率范围是：96.2％～97.8％，实现连续化24h反应，每天理论产出3.0Kg产品，实际得到2.7Kg，收率90.0％，纯度99.3％。
所述的工艺条件，对于不同的生产要求，选用不同的微通道反应器，具体参数会有差异。根据实际情况调整物料进料比、反应温度、停留时间等相关工艺参数，能够得到连续、稳定的最优工艺条件。
有益效果：本发明制备西格列汀游离碱中间体的连续化生产方法转化率高，副反应少，操作方便，产品收率高，节省溶剂和占地面积，极大地提高生产效率，有利于工业化，所使用的DMSO，酯类溶剂以及烷烃或环烷烃类是属于有机溶剂中低毒性的三类溶剂，且能够快速稳定连续得到西格列汀游离碱中间体。
附图说明
图1：酶促反应的连续化生产工艺流程图；
图2：西格列汀酶促反应取样HPLC谱图；
图3：西格列汀游离碱中间体HPLC谱图。
具体实施方式
以下实施例为进一步清楚、完整地说明本发明，只是部分实施例，不是全部实施例，不应被理解为对本发明保护的限制，相关专业领域的技术人员在无创造性成果基础上对本发明的修改和调整，都属于本发明保护的内容。
所用酶为一种大肠杆菌细胞液，活性成分是转氨酶ATA117，商品名GB71#酶，来源于江苏美科生物科技有限公司。
实施例1
Figure BDA0001756440220000071
向1000L夹套反应釜中加入50.0g 2,4,5-三氟苯乙酸，40.0g丙二酸环亚异丙酯，0.25g二甲氨基吡啶及240g乙腈，降温至0～5℃，滴加72.0g N，N-二异丙基乙胺，放热明显，控制温度不超过25℃，滴加完毕降温至0～10℃，滴加42.3g特戊酰氯，控制温度不超过20℃，滴加完一次性加入3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪盐酸盐。将反应升温至60～65℃，反应6小时，取样监控反应完成，降温至0～5℃，缓慢滴加240g 3％氢氧化钠溶液，有大量沉淀生成，抽滤，滤饼用20％乙腈-水溶液打浆洗涤(150mL*2)，烘干得92.8g产品(化合物1)，收率86.8％，纯度99.1％。
实施例2
Figure BDA0001756440220000072
底物溶液配制：5.0Kg化合物1溶于8.0Kg DMSO中，加热搅拌溶清。
酶还原体系溶液配制：1.8Kg异丙胺溶于4.0Kg水中配制成溶液，加1.5Kg浓盐酸调节pH＝9.0，加入10.0Kg DMSO，4.0Kg水，0.01Kg辅酶(PLP)得黄色澄清溶液，再加盐酸调节pH＝9.0，再加入5.0Kg GB71#酶，搅拌均匀备用。
微通道反应：微通道反应器(Si-C材质，200～1000μm，国产，持液量750mL)，设置夹套温度为45℃，设定底物溶液进料泵流量为5mL/min，设定底物溶液进料泵流量为10mL/min，进料比1:2，停留时间50mins，两者在反应器内充分混合反应。
在反应器出口处取样HPLC检测。具体操作为：在微通道反应器出口处取样1mL，加1滴稀盐酸酸化，HPLC检测反应转化率，若转化率＞95.0％，则反应符合要求。实际多次检测结果：转化率96.2％～97.8％。
反应器出口端连接反应釜收集反应液(第一批为间歇，后续批次实现连续操作)，加盐酸、硅藻土搅拌，过滤，滤液转入萃取釜中，用乙酸乙酯萃取残留底物和杂质(多次浓缩富集，溶剂溶解，再转回底物溶液中)，水相转入下一反应釜中加氢氧化钠调碱，乙酸乙酯萃取产品，减压蒸馏，结晶，离心得到西格列汀游离碱。实现连续化24h反应，工艺条件下每天理论产出3.0Kg产品，实际得到2.7Kg，收率90.0％，纯度99.3％。
需要指出：根据不同的生产要求，选用不同的微通道反应器，持液量、进料比、反应温度、停留时间等参数会有不同，最优的工艺条件需要根据实际情况多次调试形成，本发明的实施例，提供了部分参数数据，并不适用于所有的微通道反应生产条件。

Claims (8)

1.一种应用连续流技术生产西格列汀游离碱的方法，其特征在于：将反应底物和酶还原体系分别溶解在有机溶剂中，使用进料泵，将物料溶液泵入微通道反应器中充分混合，底物溶液与酶还原体系溶液的进料比是1:1~1:3，反应温度为40~50℃，停留时间30~120mins；同时，将后处理釜中未反应完全的少量原料通过浓缩富集，配制成溶液重新回到反应体系中，最大化提高原料利用率，实现西格列汀游离碱酶促反应的连续化生产，
其中，反应底物为：(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-酮；
所述酶还原体系中各物质组成及质量关系是m[异丙胺]：m[浓盐酸]：m[酶]：m[PLP]：m[DMSO]: m[H2O]=1.6~2.0:1.4~1.8:4.5~6.0:0.01~0.02:8~12:6~10；
底物溶液的进料流速范围是2~10mL/min，酶还原体系的进料流速范围是2~30mL/min。
2.根据权利要求1所述的应用连续流技术生产西格列汀游离碱的方法，其特征在于：所述的反应有机溶剂为DMSO或DMF。
3.根据权利要求1所述的应用连续流技术生产西格列汀游离碱的方法，其特征在于：底物溶液与酶还原体系溶液的进料流量比是1:2。
4.根据权利要求1所述的应用连续流技术生产西格列汀游离碱的方法，其特征在于：进行微通道反应的反应温度为45℃。
5.根据权利要求1所述的应用连续流技术生产西格列汀游离碱的方法，其特征在于：微通道反应的停留时间为50mins。
6.根据权利要求1所述的应用连续流技术生产西格列汀游离碱的方法，其特征在于：所选用的微通道反应器的材质是碳化硅陶瓷、不锈钢、特种玻璃。
7.根据权利要求1所述的应用连续流技术生产西格列汀游离碱的方法，其特征在于：所选用的微通道反应器的通道内径范围是50μm~3000μm，通道类型是多种可变通道和平推流填料管道。
8.根据权利要求1所述的应用连续流技术生产西格列汀游离碱的方法，其特征在于：所述酶为转氨酶，所述酶还原体系中DMSO溶液的pH控制为8.0~9.0。
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