CN115252651B - 嗜粘蛋白阿克曼菌在制备防治高血压的组合物中的应用和含有其的组合物 - Google Patents
嗜粘蛋白阿克曼菌在制备防治高血压的组合物中的应用和含有其的组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115252651B CN115252651B CN202210642442.0A CN202210642442A CN115252651B CN 115252651 B CN115252651 B CN 115252651B CN 202210642442 A CN202210642442 A CN 202210642442A CN 115252651 B CN115252651 B CN 115252651B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- akkermansia muciniphila
- hypertension
- composition
- group
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 60
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 title claims abstract description 56
- 241000702462 Akkermansia muciniphila Species 0.000 title claims description 80
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 241001019659 Acremonium <Plectosphaerellaceae> Species 0.000 claims abstract description 29
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims abstract description 12
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 108
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 claims description 12
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 claims description 12
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims description 10
- 238000009629 microbiological culture Methods 0.000 claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 10
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 10
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 claims description 9
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 8
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 claims description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 7
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 7
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 claims description 7
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 6
- 206010042957 Systolic hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 3
- 239000006072 paste Substances 0.000 claims description 3
- 229940043102 valsartan and amlodipine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 abstract description 39
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 abstract description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 70
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 25
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 19
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 15
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 15
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 14
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 13
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 13
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 13
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 12
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 12
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 9
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 9
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108020004465 16S ribosomal RNA Proteins 0.000 description 8
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 8
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 8
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 8
- -1 without limitation Substances 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 5
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000282421 Canidae Species 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 238000003794 Gram staining Methods 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 4
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 3
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000000513 principal component analysis Methods 0.000 description 3
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 3
- KYITYFHKDODNCQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [Na+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 KYITYFHKDODNCQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229960002647 warfarin sodium Drugs 0.000 description 3
- 238000011706 wistar kyoto rat Methods 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282458 Ursus sp. Species 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 235000021105 fermented cheese Nutrition 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 235000020256 human milk Nutrition 0.000 description 2
- 210000004251 human milk Anatomy 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000501828 Acidocella Species 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 235000003276 Apios tuberosa Nutrition 0.000 description 1
- 241001553178 Arachis glabrata Species 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000010744 Arachis villosulicarpa Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010003671 Atrioventricular Block Diseases 0.000 description 1
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 1
- 241000186146 Brevibacterium Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 240000006024 Lactobacillus plantarum Species 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- ABSPRNADVQNDOU-UHFFFAOYSA-N Menaquinone 1 Natural products C1=CC=C2C(=O)C(CC=C(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 ABSPRNADVQNDOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000913 Nitrate Reductases Proteins 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000025047 Non-histaminic angioedema Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000010815 Phlomis lychnitis Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940127282 angiotensin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 210000003363 arteriovenous anastomosis Anatomy 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000001266 bandaging Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-L calcium;disodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)azaniumyl]ethyl-(carboxylatomethyl)azaniumyl]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000001011 carotid body Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 108091008690 chemoreceptors Proteins 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035850 clinical syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 208000017574 dry cough Diseases 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 235000021107 fermented food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001339 gustatory effect Effects 0.000 description 1
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000006799 invasive growth in response to glucose limitation Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940068140 lactobacillus bifidus Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940051875 mucins Drugs 0.000 description 1
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000009928 pasteurization Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBWXNTAXLNYFJB-NKFFZRIASA-N phylloquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 MBWXNTAXLNYFJB-NKFFZRIASA-N 0.000 description 1
- 235000019175 phylloquinone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011772 phylloquinone Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001898 phytomenadione Drugs 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229910052611 pyroxene Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000008660 renal denervation Effects 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 238000002644 respiratory therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003376 silicon Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000021023 sodium intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004897 thiazines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- UAEJRRZPRZCUBE-UHFFFAOYSA-N trimethoxyalumane Chemical compound [Al+3].[O-]C.[O-]C.[O-]C UAEJRRZPRZCUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 229940025790 vitamin k 1 injection Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
本发明涉及嗜粘蛋白阿克曼菌在制备防治高血压的组合物中的应用，该嗜粘蛋白阿克曼菌为嗜粘蛋白阿克曼菌AM06、嗜粘蛋白阿克曼菌AM02或者两者的组合；其中，嗜粘蛋白阿克曼菌AM06的保藏编号为CGMCC No.22793，嗜粘蛋白阿克曼菌AM02的保藏编号为CGMCC No.22794。该应用中，上述分离得到的嗜粘蛋白阿克曼菌AM06和/或AM02，能够通过改善ET‑1、NO、AngII等血压调节因子的水平，有效防治高血压。
Description
技术领域
本发明涉及高血压防治技术领域，特别涉及嗜粘蛋白阿克曼菌在制备防治高血压的组合物中的应用和含有其的组合物。
背景技术
高血压(Hypertension)是指以体循环动脉血压(收缩压和/或舒张压)增高为主要特征(收缩压≥140毫米汞柱，舒张压≥90毫米汞柱)，还伴有心、脑、肾等器官的功能或器质性损害的临床综合征。高血压是最常见的慢性病之一，血压水平与心脑血管病发病和死亡风险之间存在密切的因果关系。与高血压最相关的并发症包括脑卒中、心力衰竭、左心室肥厚、心房颤动、终末期肾病等。高血压治疗的方式包括生活方式干预、降压药和器械干预，在具有其他危险因素，如高血脂、高血糖、缺血性心脑血管疾病时，还需要针对性的采用其他干预治疗。生活方式干预是最基础的治疗方式，包括减少钠盐摄入、彻底戒烟及避免被动吸烟、不饮酒、减轻精神压力等，但由于患者情况不同，通常具有依从性问题。
因此，开发有效的高血压防治药物是必要的。
发明内容
基于此，本发明的目的是提供嗜粘蛋白阿克曼菌以及含有所述嗜粘蛋白阿克曼菌的组合物在制备防治高血压的药物组合物中的应用，所述嗜粘蛋白阿克曼菌为嗜粘蛋白阿克曼菌AM06、嗜粘蛋白阿克曼菌AM02或者两者的组合；其中，
所述嗜粘蛋白阿克曼菌AM06于2021年06月28日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号为CGMCC No.22793；
所述嗜粘蛋白阿克曼菌AM02于2021年06月28日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号为CGMCC No.22794。
在本发明的第一方面，提供嗜粘蛋白阿克曼菌在制备防治高血压的药物组合物中的应用，所述嗜粘蛋白阿克曼菌为嗜粘蛋白阿克曼菌AM06、嗜粘蛋白阿克曼菌AM02或者两者的组合；其中，
所述嗜粘蛋白阿克曼菌AM06于2021年06月28日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号为CGMCC No.22793；
所述嗜粘蛋白阿克曼菌AM02于2021年06月28日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号为CGMCC No.22794。
在一些实施方式中，所述嗜粘蛋白阿克曼菌AM06和所述嗜粘蛋白阿克曼菌AM02各自独立地为活菌、灭活菌或者活菌和灭活菌的组合。
在一些实施方式中，所述高血压包括防治肾性高血压、自发性高血压、复合饮食因素所致代谢性高血压或者单纯收缩期高血压。
在一些实施方式中，所述药物组合物为药品，其剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、膏剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂或管饲制剂。
在一些实施方式中，所述药物组合物中含有有效量的所述嗜粘蛋白阿克曼菌。
在一些实施方式中，受试者为哺乳动物。
在一些实施方式中，所述受试者为人或者小鼠。
在本发明的第二方面，提供含有嗜粘蛋白阿克曼菌的组合物在制备防治高血压的药物组合物中的应用，其中，所述嗜粘蛋白阿克曼菌如本发明的第一方面所定义。
在一些实施方式中，所述含有嗜粘蛋白阿克曼菌的组合物为药物组合物或益生菌组合物。
在一些实施方式中，所述含有嗜粘蛋白阿克曼菌的组合物还包括第二活性成分，所述第二活性成分为不同于所述嗜粘蛋白阿克曼菌的药物。
在一些实施方式中，所述含有嗜粘蛋白阿克曼菌的组合物为益生菌组合物，所述益生菌组合物还含有不同于所述嗜粘蛋白阿克曼菌的益生菌。
在本发明的第三方面，提供含有嗜粘蛋白阿克曼菌的组合物，所述组合物还包含替米沙坦、卡托普利、缬沙坦和氨氯地平中的一种或者多种；所述嗜粘蛋白阿克曼菌如第一方面中所定义。
相对于传统技术，本发明具备如下有益效果：
本申请的发明人经分离得到了菌株AM06(保藏号CGMCC No.22793)和AM02(保藏号CGMCC No.22794)，根据16S rRNA分析、形态分析、代谢物成分分析、功效分析(如人工胃液和人工肠液的耐受性)等综合分析，两者均属于嗜粘蛋白阿克曼菌，而且鉴定为不同于ATCCBAA-835(标准菌株)等嗜粘蛋白阿克曼菌的新菌种。
发明人发现，上述分离得到的嗜粘蛋白阿克曼菌AM06和/或AM02可用于高血压。上述分离得到的嗜粘蛋白阿克曼菌AM06和/或AM02，能够通过改善ET-1、NO、AngII等血压调节因子的水平，有效防治高血压。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案、更完整地理解本申请及其有益效果，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单的介绍。显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对本领域技术人员来说，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明一实施中培养得到的嗜粘蛋白阿克曼菌AM02的菌落特征图；
图2为本发明一实施中得到的嗜粘蛋白阿克曼菌AM06的菌落特征图；
图3为本发明一实施中培养得到的嗜粘蛋白阿克曼菌AM02进行革兰氏染色后的显微镜观察图；
图4为本发明一实施中培养得到的嗜粘蛋白阿克曼菌AM06进行革兰氏染色后的显微镜观察图；
图5为本发明一实施中几种嗜粘蛋白阿克曼菌培养上清代谢物PCA分析图。
本发明中分离得到的嗜粘蛋白阿克曼菌AM06，其分类命名为Akkermansiamuciniphila，已于2021年06月28日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏编号为CGMCC No.22793；该菌株于2021年06月28日由保藏中心收到并登记入册，经保藏中心于2021年06月28日检测为存活菌株。
本发明中分离得到的嗜粘蛋白阿克曼菌AM02，其分类命名为Akkermansiamuciniphila，已于2021年06月28日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏编号为CGMCC No.22794；该菌株于2021年06月28日由保藏中心收到并登记入册，经保藏中心于2021年06月28日检测为存活菌株。
具体实施方式
下面结合附图、实施方式和实施例，对本发明作进一步详细的说明。应理解，这些实施方式和实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，提供这些实施方式和实施例的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。还应理解，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式和实施例，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下作各种改动或修改，得到的等价形式同样落于本发明的保护范围。此外，在下文的描述中，给出了大量具体的细节以便提供对本发明更为充分地理解，应理解，本发明可以无需一个或多个这些细节而得以实施。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述实施方式和实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
术语
除非另外说明或存在矛盾之处，本文中使用的术语或短语具有以下含义：
本文所使用的术语“和/或”、“或/和”、“及/或”的选择范围包括两个或两个以上相关所列项目中任一个项目，也包括相关所列项目的任意的和所有的组合，所述任意的和所有的组合包括任意的两个相关所列项目、任意的更多个相关所列项目、或者全部相关所列项目的组合。需要说明的是，当用至少两个选自“和/或”、“或/和”、“及/或”的连词组合连接至少三个项目时，应当理解，在本申请中，该技术方案毫无疑问地包括均用“逻辑与”连接的技术方案，还毫无疑问地包括均用“逻辑或”连接的技术方案。比如，“A及/或B”包括A、B和A+B三种并列方案。又比如，“A，及/或，B，及/或，C，及/或，D”的技术方案，包括A、B、C、D中任一项(也即均用“逻辑或”连接的技术方案)，也包括A、B、C、D的任意的和所有的组合，也即包括A、B、C、D中任两项或任三项的组合，还包括A、B、C、D的四项组合(也即均用“逻辑与”连接的技术方案)。
本发明中涉及“多个”、“多种”、“多次”等，如无特别限定，指在数量上大于2或等于2。例如，“一种或多种”表示一种或大于等于两种。
本文中所使用的“其组合”、“其任意组合”、“其任意组合方式”等中包括所列项目中任两个或任两个以上项目的所有合适的组合方式。
本文中，“合适的组合方式”、“合适的方式”、“任意合适的方式”等中所述“合适”，以能够实施本发明的技术方案、解决本发明的技术问题、实现本发明预期的技术效果为准。
本文中，“优选”、“更好”、“更佳”、“为宜”仅为描述效果更好的实施方式或实施例，应当理解，并不构成对本发明保护范围的限制。如果一个技术方案中出现多处“优选”，如无特别说明，且无矛盾之处或相互制约关系，则每项“优选”各自独立。
本发明中，“进一步”、“更进一步”、“特别”等用于描述目的，表示内容上的差异，但并不应理解为对本发明保护范围的限制。
本发明中，“可选地”、“可选的”、“可选”，指可有可无，也即指选自“有”或“无”两种并列方案中的任一种。如果一个技术方案中出现多处“可选”，如无特别说明，且无矛盾之处或相互制约关系，则每项“可选”各自独立。
本发明中，“第一方面”、“第二方面”、“第三方面”等中，术语“第一”、“第二”、“第三”等仅用于描述目的，不能理解为指示或暗示相对重要性或数量，也不能理解为隐含指明所指示的技术特征的重要性或数量。而且“第一”、“第二”、“第三”等仅起到非穷举式的列举描述目的，应当理解并不构成对数量的封闭式限定。
本发明中，以开放式描述的技术特征中，包括所列举特征组成的封闭式技术方案，也包括包含所列举特征的开放式技术方案。
本发明中，涉及到数值区间(也即数值范围)，如无特别说明，该数值区间内可选的数值的分布视为连续，且包括该数值区间的两个数值端点(即最小值及最大值)，以及这两个数值端点之间的每一个数值。如无特别说明，当数值区间仅仅指向该数值区间内的整数时，包括该数值范围的两个端点整数，以及两个端点之间的每一个整数，相当于直接列举了每一个整数。当提供多个数值范围描述特征或特性时，可以合并这些数值范围。换言之，除非另有指明，否则本文中所公开之数值范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。该数值区间中的“数值”可以为任意的定量值，比如数字、百分比、比例等。“数值区间”允许广义地包括百分比区间，比例区间，比值区间等定量区间。
本发明中的温度参数，如无特别限定，既允许为恒温处理，也允许在一定温度区间内存在变动。应当理解的是，所述的恒温处理允许温度在仪器控制的精度范围内进行波动。允许在如±5℃、±4℃、±3℃、±2℃、±1℃的范围内波动。
本发明中，术语“室温”一般指4℃～35℃，较佳地指20℃±5℃。在本发明的一些实施例中，室温是指20℃～30℃。
在本发明中，涉及数据范围的单位，如果仅在右端点后带有单位，则表示左端点和右端点的单位是相同的。比如，3～5h表示左端点“3”和右端点“5”的单位都是h(小时)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。除非和本申请的发明目的和/或技术方案相冲突，否则，本发明涉及的引用文献以全部内容、全部目的被引用。本发明中涉及引用文献时，相关技术特征、术语、名词、短语等在引用文献中的定义也一并被引用。本发明中涉及引用文献时，被引用的相关技术特征的举例、优选方式也可作为参考纳入本申请中，但以能够实施本发明为限。应当理解，当引用内容与本申请中的描述相冲突时，以本申请为准或者适应性地根据本申请的描述进行修正。
常用的降压药包括钙离子通道阻滞剂(CCB)、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、利尿剂和β受体阻滞剂。此外，α受体阻滞剂或其他种类降压药有时亦可应用于某些高血压人群。不同种类的降压药均有其不良反应，如非二氢吡啶类CCB会抑制心脏收缩和传导功能，导致二度至三度房室阻滞；ACEI用药初期会出现干咳，偶见血管神经性水肿及味觉障碍，长期应用有可能导致血钾升高；ARB长期应用亦可升高血钾；噻嗪类利尿剂可引起低血钾，而螺内酯长期应用有可能导致男性***发育；β受体阻滞剂的常见不良反应有疲乏，肢体冷感、激动不安、胃肠不适等，还可能影响糖、脂代谢。
器械干预是新兴的治疗难治性高血压的方向，包括去肾神经术、压力感受性反射激活疗法、骼动静脉吻合术、颈动脉体化学感受器消融、深部脑刺激术、减慢呼吸治疗等。上述疗法均处于研究中，安全性和有效性尚不明确，不适合临床广泛推广。因此，寻找更安全、更有效的高血压治疗方法很有必要。
越来越多的证据显示，肠道微生物与肠道活动在血压控制方面起到重要的调节作用。益生菌的摄入可以调节宿主肠道菌群的平衡，具有调节血压的潜力。目前已有研究显示，乳酸菌及其发酵食品能够调节受试者血压。Sharafedtinov等利用L.plantarum TensiaDSM 21380发酵的奶酪进行随机、双盲、安慰剂对照、平行实验研究，包括对照组15人以及实验组25人在内的共40名志愿者参与了为期3周的调查，发现这株菌的定植与高血压患者清晨收缩压和舒张压的下降存在正相关的关系，通过摄入益生菌奶酪显著地降低了代谢综合征的表征指标：动脉血压值和身体质量指数(body mass index，BMI)，说明L.plantarumTensia DSM 21380发酵的奶酪具有降压效果。
嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila，A.muciniphila)是人类肠道微生物群中最丰富的单一物种之一(占细菌总量的0.5-5％)。其形态呈卵圆形，为革兰氏阴性厌氧菌，是疣微菌门的代表。Everard等人在2013年的研究显示，每日施用2×108个活A.muciniphila能够部分保护小鼠免受饮食诱导的肥胖。另一项研究表明，巴氏灭菌的A.muciniphila甚至具有比活菌更强的代谢调节效果。这开启了A.muciniphila被视为新一代有益微生物的大门。如今，A.muciniphila被广泛认为能够改善与肥胖、糖尿病、肝脏疾病和心脏代谢紊乱相关的代谢紊乱。事实上，对它的调节已被证明可以极大地减少此类疾病的发展。一项包括6896名来自广东肠道微生物组计划的18-97岁中国志愿者的横断面研究显示，A.muciniphila的丰度与代谢综合征(Mets)呈剂量相关的反比关系。
但是，目前尚没有将A.muciniphila用于调节血压的微生态制剂。
本发明的第一方面
在本发明的第一方面，提供嗜粘蛋白阿克曼菌在制备防治高血压的药物组合物中的应用，所述嗜粘蛋白阿克曼菌为嗜粘蛋白阿克曼菌AM06、嗜粘蛋白阿克曼菌AM02或者两者的组合。
本发明所述嗜粘蛋白阿克曼菌可以是活菌体，也可以经过灭活、基因重组、改造或修饰、减毒、化学处理、物理处理的保留生物活性的嗜黏蛋白阿克曼菌，还可以是菌体的裂解物、培养物(例如上清液)或者从上培养物中提取到的成分。可选地，所述嗜粘蛋白阿克曼菌AM06和所述嗜粘蛋白阿克曼菌AM02各自独立地为活菌、灭活菌或者活菌和灭活菌的组合。
本申请的发明人经分离得到了菌株AM06(保藏号CGMCC No.22793)和AM02(保藏号CGMCC No.22794)，根据16S rRNA分析、形态分析、代谢物成分分析、功效分析(如人工胃液和人工肠液的耐受性)等综合分析，两者均属于嗜粘蛋白阿克曼菌，而且鉴定为不同于ATCCBAA-835(标准菌株)等嗜粘蛋白阿克曼菌的新菌种。
嗜粘蛋白阿克曼菌AM06于2021年06月28日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号为CGMCC No.22793，可通过实施例1的方法分离得到，还可通过包括但不限于实施例2至实施例8中的一种或多种方法进行菌种鉴定。
在一些实施例中，嗜粘蛋白阿克曼菌AM06的菌落培养特征包括：圆形凸起、边缘整齐、不透明、白色、大小不均一的菌落。
在一些实施例中，嗜黏蛋白阿克曼菌AM06分离自母乳。
嗜粘蛋白阿克曼菌AM02于2021年06月28日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号为CGMCC No.22794，可通过实施例1的方法分离得到，还可通过包括但不限于实施例2至实施例8中的一种或多种方法进行菌种鉴定。
在一些实施例中，CGMCC No.22794的嗜粘蛋白阿克曼菌AM02的菌落培养特征包括：圆形凸起、边缘整齐、不透明、白色、大小不均一的菌落。
在一些实施例中，申请人还进行了人工胃液、人工肠液的耐受性考察。其中，人工胃液耐受性考察中，对0.9wt％NaCl溶液组、pH3人工胃液组和Ph2人工胃液组不同组别37±2℃，厌氧孵育0h、1.5h和3h后的活菌数进行统计分析，结果表明，嗜粘蛋白阿克曼菌株的人工胃液耐受性依次为AM02＞AM06＞标准株ATCC BAA-835。其中，人工肠液耐受性考察实验中，对37±2℃厌氧孵育0h、4h、8h后的活菌数进行统计分析，人工肠液耐受性优于AM06>AM02>ATCC BAA-835。
在一些体外实验中，嗜粘蛋白阿克曼菌AM06和AM02，对人工胃液和人工肠液的具有耐受性，能够通过改善ET-1、NO、AngII等血压调节因子的水平，有效防治高血压。
发明人经大量实验发现，上述分离得到的嗜粘蛋白阿克曼菌AM06和/或AM02可用于高血压。上述分离得到的嗜粘蛋白阿克曼菌AM06和/或AM02，能够通过改善ET-1、NO、AngII等血压调节因子的水平，有效防治高血压。
在本发明中，“防治”包括预防、治疗、辅助治疗等方面。如本文所用，如本文所用，“防治”是指减轻、延缓进展、衰减、预防，或维持现有疾病或病症。“防治”还包括将疾病或病症的一个或多个症状治愈、预防其发展或减轻到某种程度。
在本发明中，“组合物”可以为多种物质的组合，进一步地，可以为组合使用，也可以为组合而成的混合物。
在一些实施例中，所述高血压包括肾性高血压、自发性高血压、复合饮食因素所致代谢性高血压或者单纯收缩期高血压。
在本发明中，“药物”包括在体内或体外提供生理和/或药理作用的任何药剂、化合物、组合物或混合物，且往往提供的是有益效果。“药物”在体内产生生理和/或药理作用的范围没有特别限制，可以为全身效果，也可以只在局部产生效果。所述“药物”的活性没有特别限制，可以为能与其它物质发生相互作用的活性物质，也可以为不发生相互作用的惰性物质。
在本发明中，“药物组合物”指具有药学上防治作用、可作为药物使用的组合物。
在一些实施方式中，防治高血压的组合物为液体制剂或固体制剂。液体制剂指含有液相的制剂，非限制性举例如溶液剂、混悬剂、乳剂等。固体制剂的非限制性举例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂等。
在一些实施方式中，根据施用方式的不同，可以为口服剂、注射剂、滴剂、贴剂、管饲制剂等。
在一些实施方式中，药物组合物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、膏剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂或管饲制剂。
在一些实施方式中，防治高血压的药物组合物包括所述嗜粘蛋白阿克曼菌以及辅料。根据剂型的不同，所选择的辅料可以不同。
在一些实施方式中，药物组合物包括所述嗜粘蛋白阿克曼菌以及药学上可接受的载体。
本发明中，“载体”包括但不限于甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、吐温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁。
在本发明中，“药学上可接受的”指在合理医学判断范围内适于施用患者且与合理益处/风险比相称的那些配体、材料、组合物和/或剂型。
在本发明中，“药学上可接受的载体”指药学上可接受的材料、组合物或媒剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封材料。如本文所用，语言“药学上可接受的载体”包括与药物施用相容的缓冲剂、注射用无菌水、溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂及抗真菌剂、等渗剂及吸收延迟剂及诸如此类。在与配制物中其他成分兼容且对患者无害的意义上，每种体必须为“药学上可接受的”。合适的实例包括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉及经取代或未经取代的β-环糊精；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及乙酸纤维素；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；及(21)药物配制物中所采用的其他无毒兼容物质。
在一些实施方式中，防治高血压的药物组合物中含有有效量的所述嗜粘蛋白阿克曼菌。
在本发明中，“有效量”是指该术语所对应的组分在受试者中实现治疗、预防、减轻和/或缓解特定疾病、病症和/或症状的剂量，本发明中，如无特别限定，指实现治疗、预防、减轻和/或缓解高血压疾病、病症和/或症状的剂量。
本发明中，“受试者”是动物，优选为哺乳动物，更优选地为人，受试者包括但不限于具有疾病、病症和/或症状的患者。本发明中的受试者优选为哺乳动物。术语“哺乳动物”主要是指温血脊椎类哺乳动物，包括但不限于：如猫、狗、兔、熊、狐狸、狼、猴子、鹿、鼠(如大鼠、小鼠)、猪、牛、羊、马、人等，优选灵长类动物，更优选为人。
在一些实施方式中，受试者为哺乳动物。
在一些实施方式中，受试者为人或者小鼠。
本发明中，“患者”是指一种动物，优选为哺乳动物，更好的为人。术语“哺乳动物”主要是指温血脊椎类哺乳动物，包括但不限于：如猫、狗、兔、熊、狐狸、狼、猴子、鹿、鼠、猪、牛、羊、马、人等，优选灵长类动物，更优选为人。
在一些实施方式中，防治高血压的药物组合物中含有治疗有效量的所述嗜粘蛋白阿克曼菌。
在本发明中，“治疗有效量”是指针对疾病、病症和/或症状，将引起个体的生物学或医学响应的药物活性成分的量，例如为个体带来生理和/或药理上积极效果的本发明化合物的量，所述生理和/或药理上积极效果包括但不限于降低或抑制酶或蛋白质活性或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病进程或预防疾病等。
本发明的第二方面
在本发明的第二方面，提供含有嗜粘蛋白阿克曼菌的组合物在制备防治高血压的药物组合物中的应用，所述嗜粘蛋白阿克曼菌的定义可参考本发明第一方面。
进一步地，所述嗜粘蛋白阿克曼菌为嗜粘蛋白阿克曼菌AM06(保藏编号为CGMCCNo.22793)、嗜粘蛋白阿克曼菌AM02(保藏编号为CGMCC No.22794)或者两者的组合。
在一些实施方式中，含有嗜粘蛋白阿克曼菌的组合物为药物组合物或益生菌组合物。
“组合物”、“防治”、“高血压”、“防治高血压的组合物”、“药物组合物”的定义可参考本发明第一方面。
在一些实施方式中，含有嗜粘蛋白阿克曼菌的组合物中的活性成分为嗜粘蛋白阿克曼菌AM06和/或嗜粘蛋白阿克曼菌AM02，也即不含有其他的具有高血压防治作用的成分。
在本发明中，“活性成分”指具有高血压防治作用的成分。本发明中的活性成分至少包括嗜粘蛋白阿克曼菌AM06和/或嗜粘蛋白阿克曼菌AM02。
在一些实施方式中，含有嗜粘蛋白阿克曼菌的组合物还包括第二活性成分。
在一些实施方式中，第二活性成分的非限制性举包括：替米沙坦、卡托普利、缬沙坦、氨氯地平等中的一种或多种。
在一些实施方式中，含有嗜粘蛋白阿克曼菌的组合物为益生菌组合物，除含有嗜粘蛋白阿克曼菌AM06和/或嗜粘蛋白阿克曼菌AM02外，还含有不同于嗜粘蛋白阿克曼菌的其他益生菌。
在一些实施例中，不同于嗜粘蛋白阿克曼菌的其他益生菌可选自脆弱拟杆菌、克里斯特森氏菌、布拉氏酵母菌、鼠李唐乳杆菌和双栖乳杆菌中的一种或多种。
本发明的第三方面
本发明提供含有嗜粘蛋白阿克曼菌的组合物，所述组合物还包含替米沙坦、卡托普利、缬沙坦和氨氯地平中的一种或者多种；所述嗜粘蛋白阿克曼菌如第一方面中所定义。“组合物”的定义可参考本发明第一方面。
本发明的第四方面
在本发明的第四方面，提供一种高血压的防治方法，包括给予受试者有效量的嗜粘蛋白阿克曼菌(也即向受试者施用有效量的嗜粘蛋白阿克曼菌)。
在本发明的第四方面，提供一种高血压的防治方法，包括给予受试者有效量的含有嗜粘蛋白阿克曼菌的组合物(也即向受试者施用有效量的含有嗜粘蛋白阿克曼菌的组合物)。
“嗜粘蛋白阿克曼菌”、“组合物”、“含有嗜粘蛋白阿克曼菌的组合物”、“防治”、“高血压”、“有效量”、“活性成分”的定义可参考本发明第一方面或第二方面。
在一些实施方式中，药物的施用方式包括但不限于：口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)注射、和局部给药、吸入。
在其中一些实施例中，药物组合物可通过口服、灌肠或肠胃外的形式给药。
在其中一些实施例中，药物组合物的给药周期可为间歇给药、周期性给药、持续给药或长期给药。
用于口服给药的固体剂型可以包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和***胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，具体例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。如悬浮液可包含悬浮剂，具体例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水或非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。由活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合而成。
可以理解的是，本发明实施例的药物可以添加不同的药学上可接受的辅料从而制备成合适的临床剂型，这些临床剂型包括但不限于上文所述剂型。
以下提供一些具体实施例。
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，优先参考本发明中给出的指引，还可以按照本领域的实验手册或常规条件，还可以按照制造厂商所建议的条件，或者参考本领域已知的实验方法。
下述的具体实施例中，涉及原料组分的量度参数，如无特别说明，可能存在称量精度范围内的细微偏差。涉及温度和时间参数，允许仪器测试精度或操作精度导致的可接受的偏差。
实施例1、嗜粘蛋白阿克曼菌的分离及鉴定
1.1.AM02菌株的分离及鉴定
用无菌取样勺，取黄豆粒大小粪便(样本来源于成年健康男性)于10mL离心管中，取样完成后将样本立即转移至37℃厌氧工作站中(85％ N2、10％ H2、5％ CO2)，按1：10的稀释方式将样本稀释至10-9，取各稀释度溶液各1mL接种至9mL以黏蛋白为唯一碳源的基础培养基中，厌氧培养7天。取10-4稀释度接种的培养液1mL，按1：10的稀释方式将培养液稀释至10-6，分别取各稀释度100μL分别于黏蛋白琼脂培养基上涂布，厌氧培养7天，挑取单菌落接种至2mL的BHI肉汤(含N-乙酰-D-氨基葡萄糖培养基，可记为添加了GlcNAc的BHI肉汤)。对培养后的菌液进行16s rRNA测序，将16S rRNA序列于NCBI数据库上进行序列比对。分离得到的菌株鉴定为嗜粘蛋白阿克曼氏菌，16S rRNA测序结果如下SEQ ID No.1所示：
GTGACGGGCGGGGTGCATAGACATGCAGTCGAACGAGAGAATTGCTAGCTTGCTAATAATTCTCTAGTGGCGCACGGGTGAGTAACACGTGAGTAACCTGCCCCCGAGAGCGGGATAGCCCTGGGAAACTGGGATTAATACCGCATAGTATCGAAAGATTAAAGCAGCAATGCGCTTGGGGATGGGCTCGCGGCCTATTAGTTAGTTGGTGAGGTAACGGCTCACCAAGGCGATGACGGGTAGCCGGTCTGAGAGGATGTCCGGCCACACTGGAACTGAGACACGGTCCAGACACCTACGGGTGGCAGCAGTCGAGAATCATTCACAATGGGGGAAACCCTGATGGTGCGACGCCGCGTGGGGGAATGAAGGTCTTCGGATTGTAAACCCCTGTCATGTGGGAGCAAATTAAAAAGATAGTACCACAAGAGGAAGAGACGGCTAACTCTGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACAGAGGTCTCAAGCGTTGTTCGGAATCACTGGGCGTAAAGCGTGCGTAGGCTGTTTCGTAAGTCGTGTGTGAAAGGCGCGGGCTCAACCCGCGGACGGCACATGATACTGCGAGACTAGAGTAATGGAGGGGGAACCGGAATTCTCGGTGTAGCAGTGAAATGCGTAGATATCGAGAGGAACACTCGTGGCGAAGGCGGGTTCCTGGACATTAACTGACGCTGAGGCACGAAGGCCAGGGGAGCGAAAGGGATTAGATACCCCTGTAGTCCTGGCAGTAAACGGTGCACGCTTGGTGTGCGGGGAATCGACCCCCTGCGTGCCGGAGCTAACGCGTTAAGCGTGCCGCCTGGGGAGTACGGTCGCAAGATTAAAACTCAAAGAAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGTATGTGGCTTAATTCGATGCAACGCGAAGAACCTTACCTGGGCTTGACATGTAATGAACAACATGTGAAAGCATGCGACTCTTCGGAGGCGTTACAACAGGTGCTGCATGGCCGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTTGGTTAAGTCCAGCAACGAGCGCAACCCCTGTTGCCAGTTACCAGCACGTGAAGGTGGGGACTCTGGCGAGACTGCCCAGATCAACTGGGAGGAAGGTGGGGACGACGTCAGGTCAGTATGGCCCTTATGCCCAGGGCTGCACACGTACTACAATGCCCAGTACAGAGGGGGCCGAAGCCGCGAGGCGGAGGAAATCCTGAAAACTGGGCCCAGTTCGGACTGTAGGCTGCAACCCGCCTACACGAAGCCGGAATCGCTAGTAATGGCGCATCAGCTACGGCGCCGTGAATACGTTCCCGGGTCTTGTACACACCGCCCGTCACATCATGGAAGCCGGTCGCACCCGAAGTATCTGAAGCCAACCGCAAGGAGGCAGGTCCTAAGGTAGACTACTGTCTAT
SEQ ID NO:1与ATCC BAA-835的16S序列比对结果显示Per.Ident值为99.43％。
1.2.AM06菌株的分离及鉴定
将新鲜采集的母乳样本(来源于成年健康女性)立即注射于5mL厌氧西林瓶中保存，然后将样本转移至37℃厌氧工作站中(85％ N2、10％ H2、5％ CO2)，按1：10的稀释方式将样本稀释至10-6，取各稀释度溶液各1mL接种至9mL以黏蛋白为唯一碳源的基础培养基中，厌氧培养约1个月。取10-1～10-4稀释度接种的培养液1mL，按1：10的稀释方式将培养液稀释至10-6，分别取各稀释度100μL分别于黏蛋白琼脂培养基上涂布，厌氧培养7天，挑取单菌落接种至2mL的BHI肉汤(含N-乙酰-D-氨基葡萄糖培养基)。对培养后的菌液进行16S rRNA测序鉴定，将16S rRNA序列于NCBI数据库上进行序列比对，结果鉴定为嗜粘蛋白阿克曼氏菌，16S rRNA的测序结果如下SEQ ID No.2所示：
CGGATTACGGCGTGCTAAGACTGCAGTCGACGAGAGATTGCTAGCTTGCTAATAATTCTCTAGTGGCGCACGGGTGAGTAACACGTGAGTAACCTGCCCCCGAGAGCGGGATAGCCCTGGGAAACTGGGATTAATACCGCATAGTATCGAAAGATTAAAGCAGCAATGCGCTTGGGGATGGGCTCGCGGCCTATTAGTTAGTTGGTGAGGTAACGGCTCACCAAGGCGATGACGGGTAGCCGGTCTGAGAGGATGTCCGGCCACACTGGAACTGAGACACGGTCCAGACACCTACGGGTGGCAGCAGTCGAGAATCATTCACAATGGGGGAAACCCTGATGGTGCGACGCCGCGTGGGGGAATGAAGGTCTTCGGATTGTAAACCCCTGTCATGTGGGAGCAAATTAAAAAGATAGTACCACAAGAGGAAGAGACGGCTAACTCTGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACAGAGGTCTCAAGCGTTGTTCGGAATCACTGGGCGTAAAGCGTGCGTAGGCTGTTTCGTAAGTCGTGTGTGAAAGGCGCGGGCTCAACCCGCGGACGGCACATGATACTGCGAGACTAGAGTAATGGAGGGGGAACCGGAATTCTCGGTGTAGCAGTGAAATGCGTAGATATCGAGAGGAACACTCGTGGCGAAGGCGGGTTCCTGGACATTAACTGACGCTGAGGCACGAAGGCCAGGGGAGCGAAAGGGATTAGATACCCCTGTAGTCCTGGCAGTAAACGGTGCACGCTTGGTGTGCGGGGAATCGACCCCCTGCGTGCCGGAGCTAACGCGTTAAGCGTGCCGCCTGGGGAGTACGGTCGCAAGATTAAAACTCAAAGAAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGTATGTGGCTTAATTCGATGCAACGCGAAGAACCTTACCTGGGCTTGACATGTAATGAACAACATGTGAAAGCATGCGACTCTTCGGAGGCGTTACACAGGTGCTGCATGGCCGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTTGGTTAAGTCCAGCAACGAGCGCAACCCCTGTTGCCAGTTACCAGCACGTGAAGGTGGGGACTCTGGCGAGACTGCCCAGATCAACTGGGAGGAAGGTGGGGACGACGTCAGGTCAGTATGGCCCTTATGCCCAGGGCTGCACACGTACTACAATGCCCAGTACAGAGGGGGCCGAAGCCGCGAGGCGGAGGAAATCCTAAAAACTGGGCCCAGTTCGGACTGTAGGCTGCAACCCGCCTACACGAAGCCGGAATCGCTAGTAATGGCGCATCAGCTACGGCGCCGTGAATACGTTCCCGGGTCTTGTACACACCGCCCGTCACATCATGGAAGCCGGTCGCACCCGAAGTCATTACTGAAGCCAACCGCAAGGAGGCAGGTCCTAAAGTGAGACTATAACAA
SEQ ID NO:2与ATCC BAA-835的16S序列比对结果显示Per.Ident值为99.22％。
1.3.嗜粘蛋白阿克曼菌的培养
将嗜黏蛋白阿克曼菌种划线接种于BHA平板，厌氧培养3天。观察菌落形态特征、染色特性、大小、球杆状和分布情况等。
菌落特征：嗜黏蛋白阿克曼菌在上述培养基上培养3天后，呈现圆形凸起、边缘整齐、不透明、白色、大小不均一的菌落，参见图1和图2。
显微镜下形态：嗜黏蛋白阿克曼菌进行革兰氏染色镜检，为革兰阴性细菌，椭圆形、单个或成链状排列，参见图3和图4。
选取单个菌落接种于BHI肉汤中培养48小时(温度为37℃)，所得菌液离心沉淀，转速16000×g，离心30min，去上清，收集沉淀物，即得嗜黏蛋白阿克曼菌菌泥。
对所得嗜黏蛋白阿克曼菌菌泥进行巴氏灭活，得嗜黏蛋白阿克曼菌灭活菌。
实施例2、嗜粘蛋白阿克曼菌对于人工胃液的耐受性
(1)实验方法及分组
表1、实验分组
表2、实验方法
“+”表示需要检测
1)取嗜粘蛋白阿克曼菌菌种1支，去除标签，75％酒精对甘油冻存管外表面进行擦拭消毒，涡旋振荡混匀，开启。吸取100-500μL菌液接种至10mL/管的BHI肉汤中，摇匀，共制备3管，同时不接菌作阴性对照，置于37℃厌氧培养2-4天，得一级种子液。
一级种子液进行革兰氏染色镜检，应为G-杆菌，无芽孢，无杂菌。
2)取上述一级种子液10mL，12000×g、4℃离心10min，弃上清，加入1mL0.9％NaCl溶液重悬，分别制得菌液，备用。
3)按表2将AM06、AM02及标准菌株菌液分别加入至0.9％NaCl、pH3以及pH2的人工胃液中，混匀，分装成5mL/管，置于厌氧手套箱37℃孵育0h，1.5h以及3h后取出检测各样品的菌浓度。每个实验组做3个平行。
4)活菌数测定：
取实验样品，10倍系列稀释后取100μL稀释液接种至BHA平板上，涂布均匀，每个稀释度共做2个平皿，一般做2～3个稀释度，同时取稀释液100μL于BHA平板上，作为阴性对照，所有涂布平皿正置厌氧条件下培养约3-5天，观察平皿上菌落生长情况，并计数。
根据2个平皿菌落数之和按下列公式计算活菌数：
活菌数(CFU/mL)＝2个平皿菌落数之和/2×10×最终稀释度
存活率计算：
(2)实验结果
表3、嗜粘蛋白阿克曼菌人工胃液耐受性存活率结果统计表
由表可见，不同嗜粘蛋白阿克曼菌株的人工胃液耐受性依次为AM02＞AM06＞标准株。
实施例3、嗜粘蛋白阿克曼菌对于人工肠液的耐受性
(1)实验方法及分组
表4、实验分组
1)一级种子液制备
取嗜粘蛋白阿克曼菌菌种1支去除标签，75％酒精对甘油冻存管外表面进行擦拭消毒，涡旋振荡混匀，开启。吸取100μL菌液接种至10mL/管的BHI肉汤中，摇匀，共制备3管，同时不接菌作阴性对照，置于37℃厌氧培养2-4天，得一级种子液。
一级种子液进行革兰氏染色镜检，应为G-杆菌，无芽孢，无杂菌。
2)菌泥制备
分别上述一级种子液分装成1.5mL/管，12000rpm、离心10min，弃上清，制得菌泥，AM06、AM02及标准菌株各制备3管菌泥。
3)菌株人工肠液耐受性评价
如表5所示，向2)中制得的菌泥中每管分别加入1.5mL人工肠液，混匀，然后每管溶液按照0.5mL/支进行分装，分装3管，分别于37℃厌氧孵育0、4h和8h，取样检测活菌数。每组各做3个平行。
表5、实验方法
“+”表示需要检测
4)活菌数测定
分别取孵育后的样品进行10倍系列稀释后取100μL稀释液接种至BHA平板上，涂布均匀，每个稀释度共做2个平皿，一般做2～3个稀释度，同时取100μL于BHA平板上，作为阴性对照，所有涂布平皿正置厌氧条件下培养约3-5天，观察平皿上菌落生长情况，并计数。
活菌数(CFU/mL)＝2个平皿菌落数之和/2×10×最终稀释度
存活率计算
存活率＝各时间点活菌数/对应0h活菌数×100％
(2)实验结果
表6、存活率统计表
如表所示，ATCC BAA-835、AM02、AM06菌株人工肠液耐受性良好。
实施例4、嗜粘蛋白阿克曼菌培养上清非靶向代谢学差异分析
(1)样本制备
取实施例1中培养结束后的各个嗜粘蛋白阿克曼菌(AM02、AM06、ATCC BAA-835)的培养上清，各取1ml菌液12000rpm离心5min后，上清过0.22μm滤膜后，取滤液作为待测样本，进行非靶向代谢组学分析。每个菌株各制备5份平行的待测样本。
(2)实验结果
PCA是一种数据降维方法，即把多个变量降维到一组新的综合变量，再从中选取尽可能多地反映原有变量信息的前几个主成分，从而达到降维的目的。PCA图反应样本的真实分布情况，主要用于观察样本组间分离趋势，以及是否有异常点出现，同时从原始数据上反映组间和组内的变异度。
实验结果如图5所示，包含了QC样本和所有样本的PCA分析。其中各个QC样本在两个主成分分析图中均聚集在一起，说明检测期间仪器稳定，采集数据的重复性好。同时结果还显示，AM06培养上清中的代谢物与BAA-835的较接近，AM02与BAA-835的培养上清代谢物差异较大。
各菌株之间差异代谢物的数量比较结果如表7所示。可见AM02与标准株BAA-835相比，正离子(pos)模式检测的差异代谢物和负离子(neg)模式检测的差异代谢物分别为205和135个，AM06与标准株BAA-835相比，正离子(pos)模式检测的差异代谢物和负离子(neg)模式检测的差异代谢物分别为111和62个。
表7、差异代谢物统计表
实施例5、嗜黏蛋白阿克曼菌治疗大鼠肾性高血压的药效实验
1、实验设计和流程
SPF级健康Wistar大鼠120只，雌雄各半，体质量(200±20)g，按体重随机分为12组，每组10只：正常对照组，模型组，替米沙坦组(阳性药，5mg/kg)，AKK菌AM06活菌低剂量(106CFU/只)、高剂量(1010CFU/只)组，AM02活菌(1010CFU/只)组，AM06和AM02活菌联用组(1010CFU/只，1010CFU/只)，BAA-835活菌(1010CFU/只)组，AKK菌AM06、AM02灭活菌组(1010cell/只)，AM06和AM02灭活菌联用组(1010CFU/只，1010CFU/只)，BAA-835灭活菌(1010cell/只)组。
采用双肾-夹法手术方法造模，除空白组外，给予戊巴比妥钠0.01g/mL麻醉各组大鼠。取仰卧位固定大鼠，备皮后手术区域给予碘伏消毒，于大鼠腹正中线旁0.5cm、左肋弓下缘0.5cm处行2.0～2.5cm纵切口，然后逐层分离皮下组织进入腹腔，采用钝性分离腹主动脉鞘，且剥离腹主动脉，然后于大鼠左右肾动脉分支的下方穿入1.0号手术缝线结扎，从而造成肾动脉部分狭窄。缝合伤口，消毒，包扎，且注射青霉素2-3万单位/只，每日1次，连续5d。造模成功判定标准：于造模2周后测量大鼠平均收缩压(SBP)，于造模前血压差值≥20mmHg，且高于115mmHg确定造模成功。所有大鼠均造模成功。空白组行相同开腹手术，但不结扎腹主动脉。
造模成功后(D0)开始给药。正常对照组、模型组给予1mL生理盐水灌胃，各给药组给予相应剂量药物，各组大鼠均连续灌胃8周，每日一次。
末次给药后，测量各组大鼠血压后麻醉大鼠，眼眶取血3mL，采用放射免疫法测定ET-1水平，采用硝酸还原酶比色法检测大鼠血浆中亚硝酸盐和硝酸盐含量来间接反映NO水平。
所有数据采用SPSS25.0进行统计学分析。P＜0.05视为有统计学差异。
2、实验结果
(1)大鼠血压
表8、各组大鼠收缩压(mean±SD)
| 组别 | 收缩压(mmHg) |
| 正常对照 | 114.46±18.22* |
| 模型 | 185.69±15.78 |
| 替米沙坦 | 133.17±10.02 |
| AM06活菌低剂量 | 138.53±9.95 |
| AM06活菌高剂量 | 136.82±8.21 |
| AM02活菌高剂量 | 139.49±11.85 |
| AM06活菌+AM02活菌 | 120.46±8.79* |
| BAA-835活菌 | 140.47±10.96 |
| AM06灭活菌 | 137.11±12.18 |
| AM02灭活菌 | 138.75±10.43 |
| AM06灭活菌+AM02灭活菌 | 133.37±10.35 |
| BAA-835灭活菌 | 141.50±9.98 |
注：与模型组比较，*表示差异显著p<0.05；**表示差异极显著p<0.01。
如上表所示，与正常对照组相比，模型组大鼠血压显著上升，造模成功；与模型组相比，各给药组均下调了大鼠血压。
(2)血浆ET-1、NO含量
表9、各组大鼠血浆ET-1、NO含量(mean±SD)
| 组别 | ET-1(pg/mL) | NO(mmol/g) |
| 正常对照 | 65.82±4.42* | 26.45±4.58* |
| 模型 | 124.19±11.73 | 9.19±1.03 |
| 替米沙坦 | 73.40±6.76 | 21.47±3.26* |
| AM06活菌低剂量 | 80.89±6.40 | 18.12±2.98* |
| AM06活菌高剂量 | 81.05±4.74 | 18.36±3.38* |
| AM02活菌高剂量 | 85.70±6.84 | 17.74±2.95 |
| AM06活菌+AM02活菌 | 76.28±5.58* | 21.42±3.45* |
| BAA-835活菌 | 88.85±6.48 | 15.38±2.87 |
| AM06灭活菌 | 79.09±5.43 | 18.20±3.86* |
| AM02灭活菌 | 86.32±4.85 | 17.35±3.22 |
| AM06灭活菌+AM02灭活菌 | 79.39±5.27 | 20.34±3.66* |
| BAA-835灭活菌 | 89.99±6.21 | 15.86±3.17 |
注：与模型组比较，*表示差异显著p<0.05；**表示差异极显著p<0.01。
ET-1和NO均由血管内皮细胞分泌，ET-1具有收缩血管及升高血压的作用，而NO是重要的血管舒张因子。
如上表所示，与正常对照组相比，模型组ET-1显著上升；与模型组相比，各给药组均下调了大鼠血浆中ET-1含量。
与正常对照组相比，模型组NO显著下降；与模型组相比，各给药组均上调了大鼠血浆中NO含量，阳性药替米沙坦及AM06各组具有显著性差异。这说明AKK菌能够改善血管内皮分泌的血压调节因子水平，进而降低血压。
综上所述，嗜黏蛋白阿克曼菌能够有效防治大鼠肾性高血压。
实施例6、嗜黏蛋白阿克曼菌治疗大鼠自发性高血压的药效实验
1、实验设计和流程
自发性高血压大鼠(SHR)110只，雌雄各半，体质量(200±20)g，按体重随机分为11组，每组10只：模型组，卡托普利组(阳性药，6.25mg/kg)，AKK菌AM06活菌低剂量(106CFU/只)、高剂量(1010CFU/只)组，AM02活菌(1010CFU/只)组，BAA-835活菌(1010CFU/只)组，AKK菌AM06、AM02灭活菌组(1010cell/只)，AM06灭活菌和卡托普利联用组，AM02灭活菌和卡托普利联用组，BAA-835灭活菌(1010cell/只)组。另取WKY大鼠10只，作为正常对照组。
所有大鼠适应性饲养一周后开始给药(D0)，正常对照组和模型组给予1mL生理盐水灌胃，各给药组给予相应剂量药物，每日一次，共给药21天。
开始治疗时和末次给药后测量大鼠血压，末次给药后禁食不禁水24h，各组大鼠尾动脉取血，ELISA法测定血管紧张素II(AngII)含量，化学一步法测定NO含量。
所有数据采用SPSS25.0进行统计学分析。P＜0.05视为有统计学差异。
2、实验结果
(1)大鼠血压
表10、各组大鼠血压(mean±SD)
注：与模型组比较，*表示差异显著p<0.05；**表示差异极显著p<0.01。
如上表所示，模型组整个实验期间血压均高于正常对照组，符合自发性高血压的特征；与模型组相比，各给药组均下调大鼠血压。
(2)血管紧张素II(AngII)和NO含量
表11、各组大鼠血管紧张素II和NO含量(mean±SD)
| 组别 | AngII(pg/mL) | NO(μmol/L) |
| 正常对照 | 36.57±8.03** | 85.43±12.36 |
| 模型 | 285.54±22.15 | 68.77±8.84 |
| 卡托普利 | 232.68±19.64 | 72.71±9.63 |
| AM06活菌低剂量 | 244.57±14.34 | 125.24±8.92* |
| AM06活菌高剂量 | 229.71±12.24 | 122.38±10.83* |
| AM02活菌高剂量 | 248.99±11.37 | 120.32±9.48* |
| BAA-835活菌 | 250.65±13.68 | 110.88±9.47 |
| AM06灭活菌 | 236.78±19.63 | 119.56±10.11 |
| AM02灭活菌 | 251.12±13.43 | 118.49±8.26 |
| AM06灭活菌+卡托普利 | 71.47±11.42** | 90.37±23.42* |
| AM02灭活菌+卡托普利 | 80.32±12.74** | 98.84±20.53* |
| BAA-835灭活菌 | 267.38±16.58 | 103.73±11.45 |
注：与模型组比较，*表示差异显著p<0.05；**表示差异极显著p<0.01。
肾素-血管紧张素-醛固酮***(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)属于内分泌***，是血压和水盐代谢的重要调节器。血管紧张素II为该***中的强烈血管收缩剂，在高血压的发病过程中起重要作用。
与正常对照组相比，模型组AngII水平有所上升；与模型组相比，各给药组均下调了大鼠血浆AngII水平。
与正常对照组相比，模型组NO水平有所下降；与模型组相比，各给药组均上调了大鼠血清NO水平，其中AM06、AM02活菌具有显著性差异。这说明AKK菌能够改善大鼠血压调节因子水平，进而降低血压。
综上所述，嗜黏蛋白阿克曼菌能够有效防治大鼠自发性高血压。
实施例7、嗜黏蛋白阿克曼菌治疗大鼠复合饮食因素所致代谢性高血压的药效实验
1、实验设计和流程
雄性SD大鼠130只，8周龄，体质量130-150g，适应性喂养1周后，随机选取110只大鼠给予高糖高脂饲料及梯度饮酒进行造模，其余20只给予普通饲料，自由饮水。
喂养4周后(D0)进行分组给药：以血压数据进行分组，选取造模成功的110只大鼠，分为模型组、缬沙坦组(阳性药，5.7mg/kg)，AKK菌AM06活菌低剂量(106CFU/只)、高剂量(1010CFU/只)组，AM02活菌(1010CFU/只)组，AM06活菌和缬沙坦联用组，AM02活菌和缬沙坦联用组(1010CFU/只，5.7mg/kg)，BAA-835活菌(1010CFU/只)组，AKK菌AM06、AM02灭活菌(1010cell/只)组，BAA-835灭活菌(1010cell/只)组。另取未造模大鼠10只，作为正常对照组。正常对照组和模型组给予1mL生理盐水灌胃，各给药组给予相应剂量药物，每日一次，连续6周。
开始给药时和末次给药后测量大鼠血压；末次给药后禁食不禁水12h，眼眶静脉丛取血4mL，ELISA法测定血浆中ET-1含量，化学一步法测量血浆中NO含量。
所有数据采用SPSS25.0进行统计学分析。P＜0.05视为有统计学差异。
2、实验结果
(1)大鼠血压
表12、各组大鼠血压(mean±SD)
注：与模型组比较，*表示差异显著p<0.05；**表示差异极显著p<0.01。
如上表所示，造模结束后，造模大鼠血压高于正常对照组大鼠，模型组及各给药组大鼠血压无显著差别，造模成功。给药6周后，正常对照组大鼠血压稳定，与给药前水平相当；模型组大鼠血压进一步上升，而各给药组大鼠血压均有所下降。
(2)血浆ET-1和NO
表13、各组大鼠血浆ET-1和NO含量(mean±SD)
| 组别 | ET-1(ng/L) | NO(μmol/L) |
| 正常对照 | 60.28±6.94* | 40.11±6.04** |
| 模型 | 74.46±7.59 | 7.55±1.26 |
| 缬沙坦 | 66.64±7.48 | 28.92±5.40* |
| AM06活菌低剂量 | 68.37±5.01 | 26.51±5.98* |
| AM06活菌高剂量 | 67.86±9.61 | 25.88±6.06* |
| AM02活菌 | 68.82±7.36 | 25.86±7.52* |
| AM06活菌+缬沙坦 | 62.46±7.23* | 34.69±8.26** |
| AM02活菌+缬沙坦 | 63.18±8.29 | 32.53±7.47** |
| BAA-835活菌 | 70.27±8.76 | 24.37±6.82* |
| AM06灭活菌 | 68.74±6.21 | 26.92±5.89* |
| AM02灭活菌 | 69.78±8.25 | 25.26±7.99* |
| BAA-835灭活菌 | 71.35±7.89 | 23.28±6.78* |
注：与模型组比较，*表示差异显著p<0.05；**表示差异极显著p<0.01。
如上表所示，与正常对照组相比，模型组ET-1显著上升；与模型组相比，各给药组均下调了大鼠血浆ET-1的含量。
与正常对照组相比，模型组NO极显著下降；与模型组相比，各给药组均显著上调了大鼠血浆NO的含量。
综上所述，嗜黏蛋白阿克曼菌能够有效防治大鼠复合饮食因素所致代谢性高血压。
实施例8、嗜黏蛋白阿克曼菌联用氨氯地平治疗单纯收缩期高血压大鼠的药效实验
1、实验设计及流程
6-7周龄Wistar-Kyoto大鼠(WKY)100只，雄性，体质量(190±10)g，按体重随机选取80只，适应性饲养1周后，开始造模：予以维生素K1注射液，10mg/(kg·d)背部皮下注射，每日一次；华法林钠片(5mg/片，齐鲁制药有限公司)研成粉末，蒸馏水配成悬浊液，按华法林钠片15mg/(kg·d)灌胃，每日一次。维生素K1比华法林钠提前一周用药。造模6周后，判定造模结果，收缩压升高且持续大于18.67kPa为造模成功。剩余20只大鼠同频次灌胃、注射生理盐水。
造模结束后，选取造模成功的80只大鼠，分为8组，每组10只：模型组，氨氯地平组(阳性药，0.45mg/kg，辉瑞制药有限公司)，AKK菌AM06活菌组(1010CFU/只)、AM06活菌联用氨氯地平组，BAA-835活菌组(1010CFU/只)，AKK菌AM06灭活菌组(1010cell/只)，AM06灭活菌联用氨氯地平组，BAA-835灭活菌组(1010cell/只)。另取10只未造模大鼠，作为正常对照组。正常对照组及模型组给予1mL生理盐水灌胃，每日一次；各给药组同频次给予相应剂量药物。给药8周。
末次给药后，测量大鼠血压；禁食不禁水12h，10％水合氯醛麻醉，腹主动脉取血5mL，ELISA法测定血清NO、AngII水平。
所有数据采用SPSS25.0进行统计学分析。P＜0.05视为有统计学差异。
2、实验结果
(1)大鼠血压
表14、各组大鼠血压(mean±SD)
| 组别 | 收缩压(kPa) |
| 正常对照 | 11.41±0.98* |
| 模型 | 19.46±1.83 |
| 氨氯地平 | 13.24±1.21 |
| AM06活菌 | 14.58±1.16 |
| AM06活菌+氨氯地平 | 10.76±0.88* |
| BAA-835活菌 | 15.67±1.25 |
| AM06灭活菌 | 14.97±1.67 |
| AM06灭活菌+氨氯地平 | 11.22±1.04* |
| BAA-835灭活菌 | 16.85±1.34 |
注：与模型组比较，*表示差异显著p<0.05；**表示差异极显著p<0.01。
如上表所示，与正常对照组相比，模型组大鼠收缩压显著升高；与模型组相比，各给药组大鼠收缩压均有所下降，联用组与模型组间具有显著性差异。这说明AKK菌能够调节大鼠血压，与氨氯地平联用时效果更佳。
(2)血清NO、AngII水平
表15、各组大鼠血清NO和AngII含量(mean±SD)
注：与模型组比较，*表示差异显著p<0.05；**表示差异极显著p<0.01。
如上表所示，与正常对照组相比，模型组大鼠血清NO水平显著下降。与模型组相比，各给药组大鼠血清NO均有所上升，单药组与模型组具有显著差别，联用组与模型组具有极显著差别。
与正常对照组相比，模型组大鼠血清AngII水平显著上升。与模型组相比，各给药组大鼠血清AngII均有所下降，单药组与模型组具有显著差别，联用组与模型组具有极显著差别。这说明AKK菌能够有效调节大鼠血清NO、AngII水平，与氨氯地平联用时效果更佳。
综上，AKK菌联用氨氯地平能够有效防治大鼠单纯收缩期高血压。
以上各实施方式和实施例的各技术特征可以进行任意合适方式的组合，为使描述简洁，未对上述实施方式和实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为在本说明书记载的范围中。
以上各实施例仅表达了本发明的几种实施方式，便于具体和详细地理解本发明的技术方案，但并不能因此而理解为对本发明保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，得到的等价形式同样落于本发明的保护范围。还应当理解，本领域技术人员在本发明提供的技术方案的基础上，通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验得到的技术方案，均在本发明所附权利要求的保护范围内。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求的内容为准，说明书及附图可以用于解释权利要求的内容。
Claims (11)
1.嗜粘蛋白阿克曼菌在制备防治高血压的药物组合物中的应用，其特征在于，所述嗜粘蛋白阿克曼菌为嗜粘蛋白阿克曼菌AM06、嗜粘蛋白阿克曼菌AM02或者两者的组合；其中，
所述嗜粘蛋白阿克曼菌AM06于2021年06月28日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号为CGMCC No.22793；
所述嗜粘蛋白阿克曼菌AM02于2021年06月28日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号为CGMCC No.22794；
所述药物组合物中含有有效量的所述嗜粘蛋白阿克曼菌。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述嗜粘蛋白阿克曼菌AM06和所述嗜粘蛋白阿克曼菌AM02各自独立地为活菌、灭活菌或者活菌和灭活菌的组合。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述高血压包括肾性高血压、自发性高血压、复合饮食因素所致代谢性高血压或者单纯收缩期高血压。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物组合物为药品，其剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、膏剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、霜剂、喷雾剂、或贴剂。
5.如权利要求1至4中任一项所述的应用，其特征在于，受试者为哺乳动物。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述受试者为人或者小鼠。
7.含有嗜粘蛋白阿克曼菌的组合物在制备防治高血压的药物组合物中的应用，其特征在于，所述嗜粘蛋白阿克曼菌如权利要求1或2中所定义。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述含有嗜粘蛋白阿克曼菌的组合物为药物组合物或益生菌组合物。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述益生菌组合物还含有不同于所述嗜粘蛋白阿克曼菌的益生菌。
10.如权利要求7或8所述的应用，其特征在于，所述含有嗜粘蛋白阿克曼菌的组合物为药物组合物且还包括第二活性成分，所述第二活性成分为不同于所述嗜粘蛋白阿克曼菌的药物。
11.含有嗜粘蛋白阿克曼菌的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含替米沙坦、卡托普利、缬沙坦和氨氯地平中的一种或者多种；所述嗜粘蛋白阿克曼菌如权利要求1或2中所定义。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210642442.0A CN115252651B (zh) | 2022-06-08 | 2022-06-08 | 嗜粘蛋白阿克曼菌在制备防治高血压的组合物中的应用和含有其的组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210642442.0A CN115252651B (zh) | 2022-06-08 | 2022-06-08 | 嗜粘蛋白阿克曼菌在制备防治高血压的组合物中的应用和含有其的组合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115252651A CN115252651A (zh) | 2022-11-01 |
| CN115252651B true CN115252651B (zh) | 2024-06-07 |
Family
ID=83759581
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210642442.0A Active CN115252651B (zh) | 2022-06-08 | 2022-06-08 | 嗜粘蛋白阿克曼菌在制备防治高血压的组合物中的应用和含有其的组合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115252651B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116115647A (zh) * | 2022-06-08 | 2023-05-16 | 广州知易生物科技有限公司 | 嗜粘蛋白阿克曼菌在制备改善代谢综合征的药物组合物或保健品组合物中的应用 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104918626A (zh) * | 2012-11-19 | 2015-09-16 | 卢万天主教大学 | 阿克曼氏菌属用于治疗代谢病症的用途 |
| EP2919796A1 (en) * | 2012-11-19 | 2015-09-23 | Université catholique de Louvain | Use of akkermansia for treating metabolic disorders |
| CN110964650A (zh) * | 2018-09-27 | 2020-04-07 | 上海上药信谊药厂有限公司 | 一种用于预防和治疗代谢疾病的菌株及其应用 |
| WO2021133904A1 (en) * | 2019-12-27 | 2021-07-01 | Evelo Biosciences, Inc. | Solid dosage forms containing bacteria and microbial extracellular vesicles |
| CN113330109A (zh) * | 2018-10-11 | 2021-08-31 | Ko生物技术有限公司 | 嗜黏蛋白阿克曼氏菌菌株及其用途 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK3443071T3 (da) * | 2016-04-11 | 2022-01-31 | Univ Wageningen | Hidtil ukendt bakterieart |
-
2022
- 2022-06-08 CN CN202210642442.0A patent/CN115252651B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104918626A (zh) * | 2012-11-19 | 2015-09-16 | 卢万天主教大学 | 阿克曼氏菌属用于治疗代谢病症的用途 |
| EP2919796A1 (en) * | 2012-11-19 | 2015-09-23 | Université catholique de Louvain | Use of akkermansia for treating metabolic disorders |
| CN110964650A (zh) * | 2018-09-27 | 2020-04-07 | 上海上药信谊药厂有限公司 | 一种用于预防和治疗代谢疾病的菌株及其应用 |
| CN113330109A (zh) * | 2018-10-11 | 2021-08-31 | Ko生物技术有限公司 | 嗜黏蛋白阿克曼氏菌菌株及其用途 |
| WO2021133904A1 (en) * | 2019-12-27 | 2021-07-01 | Evelo Biosciences, Inc. | Solid dosage forms containing bacteria and microbial extracellular vesicles |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 嗜黏蛋白阿克曼氏菌 ATCC BAA-835 肠道益生作用的体外评价;吴艳丽等;食品与发酵工业;第48卷(第2期);第156-162页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115252651A (zh) | 2022-11-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110122877B (zh) | 鼠李糖乳杆菌及其用途 | |
| JP4623896B2 (ja) | ヒトおよび動物に使用される細菌株、加工された植物抽出物およびプロバイオティック組成物 | |
| US7785581B2 (en) | Composition and method for reducing feces toxins and treating digestive disorders | |
| EP1478246B1 (en) | Dietetic and/or pharmaceutical compositions for human and/or animal use based on probiotic microbial preparations | |
| CN110959676B (zh) | 一种含乳双歧杆菌的发酵乳制品及其应用 | |
| CN103908585B (zh) | 用于预防和治疗便秘的益生菌发酵组合物 | |
| US9737577B2 (en) | Lactic acid bacterium-containing preparation | |
| CN105358166B (zh) | 用于反刍动物的乳腺炎的预防剂或治疗剂 | |
| CN104413334A (zh) | 可食用组合物及其制备方法和用途 | |
| JP2007518693A (ja) | 安定な液体プロバイオティクス組成物、その調製および適用 | |
| CN114717146B (zh) | 一种副干酪乳杆菌制备的缓解脂肪肝与肥胖的后生元及其应用 | |
| KR20060135016A (ko) | 유카 추출물, 퀼라야 추출물 및 유산균을 포함하는 조성물및 상기 조성물을 함유하는 음식물 | |
| JP7210751B2 (ja) | ペディオコッカスイノピナタスを含む退行性脳疾患の予防、改善又は治療用組成物 | |
| CN115252651B (zh) | 嗜粘蛋白阿克曼菌在制备防治高血压的组合物中的应用和含有其的组合物 | |
| CN108567800A (zh) | 副干酪乳杆菌菌株gmnl-653用于制备抗骨质流失的组合物的用途 | |
| CN114832019A (zh) | 嗜粘蛋白阿克曼菌在制备防治肥胖症的药物组合物中的应用、组合物及其应用 | |
| CN114949003B (zh) | 嗜粘蛋白阿克曼菌及其应用和培养方法 | |
| CN116064326A (zh) | 一株能够缓解抑郁情绪的动物双歧杆菌乳亚种gbw8051及其应用 | |
| CN114949004B (zh) | 嗜黏蛋白阿克曼菌在制备防治高血脂的组合物中的应用及含有其的组合物 | |
| CN114717132A (zh) | 一株具有预防和缓解便秘症状的乳双歧杆菌及其应用 | |
| WO2023237067A1 (zh) | 嗜粘蛋白阿克曼菌在制备改善代谢综合征的药物组合物或保健品组合物中的应用 | |
| CN112029676B (zh) | 一种有利于提高免疫力的益生菌组合及其应用 | |
| CN117264810A (zh) | 一种具有改善代谢综合征功能的益生菌组合物及其应用 | |
| CN111714524A (zh) | 鼠乳杆菌在制备用于防治肠缺血再灌注损伤的组合物中的应用 | |
| JP2022522151A (ja) | 新規なラクトバチルスサケイｃｖｌ－００１菌株又はその培養液を含む骨疾患又は代謝性疾患改善、予防又は治療用組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20240620 Address after: 050000 2nd floor, building 5, Runjiang international headquarters, 116 Xing'an Street, high tech Zone, Shijiazhuang City, Hebei Province Patentee after: Shijiazhuang Puwei Biotechnology Co.,Ltd. Country or region after: China Address before: 510663 3rd floor, building a, No.2 Ruitai Road, Guangzhou high tech Industrial Development Zone, Guangzhou City, Guangdong Province Patentee before: GUANGZHOU ZHIYI PHARMACEUTICAL, Inc. Country or region before: China |
|
| TR01 | Transfer of patent right |