CN115245494A - 一种含有富马酸伏诺拉生的片剂及其制备方法 - Google Patents
一种含有富马酸伏诺拉生的片剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115245494A CN115245494A CN202110463116.9A CN202110463116A CN115245494A CN 115245494 A CN115245494 A CN 115245494A CN 202110463116 A CN202110463116 A CN 202110463116A CN 115245494 A CN115245494 A CN 115245494A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fumarate
- parts
- tablet
- voranolan
- coating
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 title claims abstract description 92
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 77
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 39
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims abstract description 28
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims abstract description 28
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 37
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 37
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 26
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 26
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 25
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 20
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 20
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 20
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 20
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 18
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 18
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 18
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 18
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 17
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical group [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 17
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 17
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 17
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 17
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 15
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 15
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 8
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 8
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 6
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 claims description 6
- -1 hydroxypropyl Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 claims description 5
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 claims description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 4
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 4
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 4
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 20
- 230000005611 electricity Effects 0.000 abstract description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 4
- 230000003068 static effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 56
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 31
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 21
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 18
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- ROGSHYHKHPCCJW-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-[5-(2-fluorophenyl)-1-pyridin-3-ylsulfonylpyrrol-3-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C=CN=CC=1S(=O)(=O)N1C=C(CNC)C=C1C1=CC=CC=C1F ROGSHYHKHPCCJW-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 7
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- 102220042174 rs141655687 Human genes 0.000 description 6
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 6
- 229950003825 vonoprazan Drugs 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005434 MCC/mannitol excipient Substances 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 2
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920004482 WACKER® Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 238000009506 drug dissolution testing Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229950005770 hyprolose Drugs 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229940126535 potassium competitive acid blocker Drugs 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及一种含有富马酸伏诺拉生的片剂及其制备方法，该片剂或其片芯，包括活性组分富马酸伏诺拉生、内加辅料和外加辅料，在其制备过程中先将活性组分与一种或多种内加辅料溶解后，在加入填充剂的流化床中进行一步制粒，将得到的干颗粒粉碎过18～40目筛，然后与外加辅料进行混合压片；其中内加辅料为填充剂、稳定剂、粘合剂；外加辅料为崩解剂和润滑剂。本发明通过简单的流化床一步制粒后显著解决了小规格制剂原料在粉碎后由于静电、吸附导致含量损失的问题，同时解决了压片易粘冲、涩冲的问题，显著提高了溶出速率和生物利用度。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有富马酸伏诺拉生的片剂及其制备方法。
背景技术
富马酸伏诺拉生片(Vonoprazan fumarate tablets，TAK-438，
)是日本武田药品工业株式会社(Takeda)开发的一种钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)。于2014年12月首次在日本获批上市，临床上用于治疗幽门螺杆菌感染、胃食管反流、消化性溃疡、十二指肠溃疡、食管炎、胃溃疡等胃酸相关性疾病(acid-related disorders，ARDs)。2019年12月在中国批准上市，通用名为富马酸伏诺拉生片(Vonoprazan fumarate tablets)，商品名为沃克，规格为10mg以及20mg。
化学名称1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐；性状为白色或类白色结晶性粉末，无臭；在水中和甲醇中微溶，在异丙醇和乙腈中几乎不溶，在N，N-二甲乙酰胺中略溶，在二甲亚砜中溶解。分子式：C17H16FN3O2S·C4H4O4，分子量：461.46。
结构式为：
日本武田制药在中国申请专利(专利号CN 102743330 B)，提供了一种在光照期间稳定性提高的固体制剂，其含有药物活性组分、二氧化钛、增塑剂和链状有机酸，所述链状有机酸为富马酸，链状有机酸的含量是0.1％～10％，制备工艺为湿法(流化床)制粒、干燥、总混、压片、包衣等。但是实际操作时，当活性组分粒度较小时物料在流化床中易分层，且物料静电明显不易流化，对成品的含量及含量均匀度造成不良影响并且压片容易黏冲、涩冲。
中国专利CN 110538153 A提供了一种高稳定性、快速释放的固体制剂及其制备方法，所述固体制剂是由以下原料制得的：活性成分与有机酸混合后的共粉碎粉末、赋形剂。该专利提出的共粉碎粉末，实际操作时收率较低，且物料静电明显，粉末流动性欠佳，对产品制备过程不利，且粉末直压工艺对物料流动性等要求较高，不利于大生产。
富马酸伏诺拉生在水中溶解性较差，为微溶，为了提高制剂的溶出度和生物利用度，必须在使用前对原料进行粉碎，但粉碎后的原料具有明显的静电效应、表现为聚集、吸附和较高的表面能，造成制剂产品的溶出度低、溶出不完全；工艺不易操作，活性组分易损失，片剂含量均匀度差。目前尚没有一种简单、有效的适用于大生产的手段解决此问题。
因此，开发一种工艺简单、高效的方法，制得含量、含量均匀度合格的富马酸伏诺拉生片剂，提升片剂的溶出速率，具有非常重要的意义
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种含有富马酸伏诺拉生的片剂，克服了由于活性组分粉碎后的表面性质带来的不良影响，又能充分发挥出细粒径原料的溶出优势，获得溶出快且完全，生物利用度好的制剂产品。
本发明的另一目的是提供一种上述含有富马酸伏诺拉生的片剂的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种含有富马酸伏诺拉生的片剂，该片剂或其片芯包括活性组分富马酸伏诺拉生、内加辅料和外加辅料，在其制备过程中先将活性组分与一种或多种内加辅料溶解后，在加入填充剂的流化床中进行一步制粒，得到的颗粒整粒过18～40目筛；然后与外加辅料混合进行压片；所述内加辅料为填充剂、粘合剂和稳定剂；所述外加辅料为崩解剂和润滑剂。
对于本发明提及的内加辅料，是指在制粒过程中添加的辅料；外加的辅料是指在整粒后，压片前添加的辅料。
对于本发明而言，填充剂可以选自微晶纤维素、甘露醇或玉米淀粉中的一种或几种，为了更好的实现本发明的效果，填充剂优选为微晶纤维素和甘露醇，例如微晶纤维素102。其中，黏合剂可以选自羟丙甲纤维素、聚维酮或羟丙纤维素中的一种或几种，优选为羟丙基纤维素，例如，羟丙基纤维素L型。
其中，稳定剂选用富马酸。
崩解剂可以选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维或羧甲淀粉钠，可以但不局限于交联羧甲基纤维素钠。
润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、滑石粉或氢化植物油，优选为硬脂酸镁。
在一种优选方案中，本发明提供的含有富马酸伏诺拉生片剂包括片芯和包衣，其中片芯包含如下质量份的组分：富马酸伏诺拉生10～20份，甘露醇60～70份，微晶纤维素5～15份，羟丙基纤维素L型2～4份，富马酸2～3份，交联羧甲基纤维素钠3～7份，硬脂酸镁0.5～1.5份。
在一种更优选方案中，本发明提供的含有富马酸伏诺拉生的片剂，其特征在于，该含有富马酸伏诺拉生片剂包括片芯和包衣，其中片芯包含如下质量份的组分：富马酸伏诺拉生12.15份，甘露醇66.35份，微晶纤维素10份，羟丙基纤维素L型3份，富马酸2.5份，交联羧甲基纤维素钠5份，硬脂酸镁1份。
本发明还提供了上述含有富马酸伏诺拉生的片剂的制备方法，它包括以下步骤：
(1)预处理：将活性组分粉碎过筛处理，辅料过筛后备用；
(2)一步制粒：将活性组分与一种或多种内加辅料溶解后，在加入填充剂的流化床中进行一步制粒将得到的颗粒过18～40目筛；
(3)压片、包衣：将整粒后的干颗粒与外加辅料混合进行压片、包衣；
其中，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇或玉米淀粉中的一种或几种，优选地为微晶纤维素、甘露醇；
其中，黏合剂可以选自羟丙甲纤维素、聚维酮或羟丙基纤维素中的一种或几种，优选为羟丙基纤维素，更优选为羟丙基纤维素L型；
崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维或羧甲淀粉钠，优选交联羧甲基纤维素钠；
润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、滑石粉或氢化植物油，优选为硬脂酸镁。
在一中优选方案中，在步骤(1)中，活性组分粉碎过40～80目筛，优选60目；辅料过30～50目筛，优选40目。
在一种优选方案中，在步骤(2)中，制粒时，制粒温度选用27～40℃，优选30～35℃；进一步的，干燥温度选用38～40℃，控制水分小于3％，优选地，干燥温度为39℃；进一步的，干燥后粉碎过孔径0.8～1.2mm筛，优选1.0mm；进一步地，在步骤(3)中，包衣采用胃溶型薄膜包衣材料，控制包衣增重2-5％。
本发明还提供了含有富马酸伏诺拉生的片剂的溶出测定方法，它包括如下步骤：参照溶出度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)，采用桨法，以900mlpH4.5醋酸盐缓冲液为溶出介质，转速为每分钟50转，于5min、10min、15min、20min、30min、45min时取10ml溶出液；取富马酸伏诺拉生对照品，以溶出介质稀释至1ml含富马酸沃诺拉赞对照品20μg；按照《中国药典》2015年版四部通则0512高效液相色谱法进行测定。
采用本发明的技术方案，优势如下：
(1)采用本发明的制备方法制备的含有富马酸伏诺拉生的片剂，工艺过程简单，直接流化床一步制粒，生产效率高；
(2)采用本发明所制备的富马酸伏诺拉生的片剂，其颗粒流动性、可压性较好，不黏冲，不涩冲，表面光滑，脆碎度合格，含量及含量均匀度合格。
(3)采用本发明所制备的富马酸伏诺拉生的片剂，溶出速率明显优于一般处方工艺，可以更加快速起效缓解病人病症。
附图说明
图1为包含富马酸伏诺拉生的薄膜包衣片的溶出曲线
具体实施方式
通过以下实施例对本发明的片剂及制备方法作进一步的说明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
以下结合实施例对本发明作进一步描述。
实施例1
一种含有富马酸伏诺拉生的片剂，其配方(1000片用量)如下：
*活性组分粉碎后粒径为D90＝123.21μm；
上述片剂的制备方法如下：
(1)预处理：将富马酸伏诺拉生采用万能粉碎机粉碎过60目筛备用；其他辅料过筛后备用；
(2)配浆：将过筛后的富马酸伏诺拉生、富马酸、部分甘露醇和羟丙基纤维素加入纯化水(110g)中溶解后备用；
(3)一步制粒：将甘露醇100g和微晶纤维素22g放在多功能流化床中(重庆英格造粒包衣技术有限公司WBF-2G)，并将该物料预热和混合。将该混合物粒化，同时喷涂配制的羟丙基纤维素的浆液，制粒温度为30～35℃，得到粒化粉末并干燥，干燥温度为38～40℃，控制水分＜3％。使获得的粒化粉末通过粉碎整粒机(浙江小伦制药机械有限公司FZB-150)，得到筛分的粉末，整粒孔径为1.0mm。
(4)压片、包衣：将筛分的粉末、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁置于三维混合机(上海天祥健台制药机械有限公司STC/HD15)中，使其混合均匀。利用旋转压片机(上海信源制药机械有限公司ZP-8)11*6mm异形冲头压片，控制硬度100～150N，最后采用胃溶型薄膜包衣材料进行包衣，控制包衣增重2～5％。
实施例2
一种含有富马酸伏诺拉生的片剂，其配方(1000片用量)如下：
*活性组分粉碎后粒径为D90＝123.21μm；
上述片剂的制备方法如下：
(1)预处理：将富马酸伏诺拉生采用万能粉碎机粉碎过60目筛备用；其他辅料过筛后备用；
(2)配浆：将过筛后的富马酸伏诺拉生、富马酸、甘露醇和羟丙基纤维素加入纯化水(110g)中溶解后备用；
(3)一步制粒：将甘露醇100g和微晶纤维素22g放在多功能流化床中(重庆英格造粒包衣技术有限公司WBF-2G)，并将该物料预热和混合。将该混合物粒化，同时喷涂配制的羟丙基纤维素的浆液，制粒温度为30～35℃，得到粒化粉末并干燥，干燥温度为38～40℃，控制水分＜3％。使获得的粒化粉末通过粉碎整粒机(浙江小伦制药机械有限公司FZB-150)，得到筛分的粉末，整粒孔径为1.0mm。
(4)压片、包衣：将筛分的粉末、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁置于三维混合机(上海天祥健台制药机械有限公司STC/HD15)中，使其混合均匀。利用旋转压片机(上海信源制药机械有限公司ZP-8)11*6mm异形冲头压片，控制硬度100～150N，最后采用胃溶型薄膜包衣材料进行包衣，控制包衣增重2～5％。
实施例3
一种含有富马酸伏诺拉生的片剂，其配方(1000片用量)如下：
*活性组分粉碎后粒径为D90＝123.21μm；
上述片剂的制备方法如下：
(1)预处理：将富马酸伏诺拉生采用万能粉碎机粉碎过60目筛备用；其他辅料过筛后备用；
(2)配浆：将过筛后的富马酸伏诺拉生、富马酸、甘露醇和羟丙基纤维素加入纯化水(110g)中溶解后备用；
(3)一步制粒：将甘露醇100g和微晶纤维素22g放在多功能流化床中(重庆英格造粒包衣技术有限公司WBF-2G)，并将该物料预热和混合。将该混合物粒化，同时喷涂配制的羟丙基纤维素的浆液，制粒温度为30～35℃，得到粒化粉末并干燥，干燥温度为38～40℃，控制水分＜3％。使获得的粒化粉末通过粉碎整粒机(浙江小伦制药机械有限公司FZB-150)，得到筛分的粉末，整粒孔径为1.0mm。
(4)压片、包衣：将筛分的粉末、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁置于三维混合机(上海天祥健台制药机械有限公司STC/HD15)中，使其混合均匀。利用旋转压片机(上海信源制药机械有限公司ZP-8)11*6mm异形冲头压片，控制硬度100～150N，最后采用胃溶型薄膜包衣材料进行包衣，控制包衣增重2～5％。
对比例1
一种含有富马酸伏诺拉生的片剂，其配方(1000片用量)如下：
*活性组分粉碎后粒径为D90＝123.21μm；
上述片剂的制备方法如下：
(1)预处理：将富马酸伏诺拉生采用万能粉碎机粉碎过60目筛备用；其他辅料过筛后备用；
(2)配浆：将过筛后的富马酸伏诺拉生、富马酸和羟丙基纤维素加入纯化水(110g)中溶解后备用；
(3)一步制粒：将甘露醇100g和微晶纤维素22g放在多功能流化床中(重庆英格造粒包衣技术有限公司WBF-2G)，并将该物料预热和混合。将该混合物粒化，同时喷涂配制的羟丙基纤维素的浆液，制粒温度为30～35℃，得到粒化粉末并干燥，干燥温度为38～40℃，控制水分＜3％。使获得的粒化粉末通过粉碎整粒机(浙江小伦制药机械有限公司FZB-150)，得到筛分的粉末，整粒孔径为1.0mm。
(4)压片、包衣：将筛分的粉末、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁置于三维混合机(上海天祥健台制药机械有限公司STC/HD15)中，使其混合均匀。利用旋转压片机(上海信源制药机械有限公司ZP-8)11*6mm异形冲头压片，控制硬度100～150N，最后采用胃溶型薄膜包衣材料进行包衣，控制包衣增重2～5％。
对比例2参考中国专利CN 102743330 B。
一种含有富马酸伏诺拉生的片剂，其配方(1000片用量)如下：
*活性组分粉碎后粒径为D90＝123.21μm；
上述片剂的制备方法如下：
(1)预处理：将富马酸伏诺拉生采用万能粉碎机粉碎过60目筛备用；其他辅料过筛后备用；
(2)配浆：将过筛后的富马酸和羟丙基纤维素加入纯化水(110g)中溶解后备用；
(3)一步制粒：将活性组分26.72g、甘露醇145.98g和微晶纤维素22g放在多功能流化床中(重庆英格造粒包衣技术有限公司WBF-2G)，并将该物料预热和混合。将该混合物粒化，同时喷涂配制的羟丙基纤维素的浆液，制粒温度为30～35℃，得到粒化粉末并干燥，干燥温度为38～40℃，控制水分＜3％。使获得的粒化粉末通过粉碎整粒机(浙江小伦制药机械有限公司FZB-150)，得到筛分的粉末，整粒孔径为1.0mm。
(4)压片、包衣：将筛分的粉末、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁置于三维混合机(上海天祥健台制药机械有限公司STC/HD15)中，使其混合均匀。利用旋转压片机(上海信源制药机械有限公司ZP-8)11*6mm异形冲头压片，控制硬度100～150N，最后采用胃溶型薄膜包衣材料进行包衣，控制包衣增重2～5％。
对比例3参考中国专利CN 102743330 B。
一种含有富马酸伏诺拉生的片剂，其配方(1000片用量)如下：
*活性组分粉碎后粒径为D90＝27.81μm；
上述片剂的制备方法如下：
(1)预处理：将富马酸伏诺拉生采用万能粉碎机粉碎过60目筛备用；其他辅料过筛后备用；
(2)配浆：将过筛后的富马酸和羟丙基纤维素加入纯化水(110g)中溶解后备用；
(3)一步制粒：将活性组分26.72g、甘露醇145.98g和微晶纤维素22g放在多功能流化床中(重庆英格造粒包衣技术有限公司WBF-2G)，并将该物料预热和混合。将该混合物粒化，同时喷涂配制的羟丙基纤维素的浆液，制粒温度为30～35℃，得到粒化粉末并干燥，干燥温度为38～40℃，控制水分＜3％。使获得的粒化粉末通过粉碎整粒机(浙江小伦制药机械有限公司FZB-150)，得到筛分的粉末，整粒孔径为1.0mm。
(4)压片、包衣：将筛分的粉末、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁置于三维混合机(上海天祥健台制药机械有限公司STC/HD15)中，使其混合均匀。利用旋转压片机(上海信源制药机械有限公司ZP-8)11*6mm异形冲头压片，控制硬度100～150N，最后采用胃溶型薄膜包衣材料进行包衣，控制包衣增重2～5％。
本发明的效果验证。
检测实施例和比较例样品的中间体颗粒状态及压片情况
表1实施例及比较例样品中间体颗粒流动性、粉末/颗粒形态、压片检测结果
对比表1结果可知，实施例1～3与比较例相比，无涩冲情况，且粉末流动性更好；对比例1采用溶解活性组分和粘合剂制粒，对比例2采用大粒径活性组分，溶解粘合剂制粒，结果在黏冲方面优于对比例3；对比例3采用小粒度活性组分，静电强，细粉多，存在黏冲风险；以上结果说明本专利方法制备的颗粒各方面状态较好。
检测实施例及比较例样品脆碎度、硬度、含量均匀度等，具体结果见表2。
表2实施例及比较例样品脆碎度、硬度、含量及含量均匀度等的结果。
对比表2结果，由于活性组分及甘露醇喷涂均匀，实施例含量均匀度结果均优于对比例，且成品光泽度好；对比例3，由于活性组分粒度小，与辅料性质差异大，导致在流化床中含量损失；以上结果说明采用本专利制备的片剂含量、含量均匀度以及成品的外观均符合要求，且持续稳定。
检测实施例和比较例的样品溶出度(通则0931)，采用文献方法及本专利的方法测定，具体结果见表3。本发明的溶出测定方法，它包括如下步骤：参照溶出度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)，采用桨法，以900mlpH4.5醋酸盐缓冲液为溶出介质，转速为每分钟50转，于5min、10min、15min、20min、30min、45min时取10ml溶出液；取富马酸伏诺拉生对照品，以溶出介质稀释至1ml含富马酸伏诺拉生对照品20μg；按照《中国药典》2020年版四部通则0512高效液相色谱法进行测定。
表3实施例及对比例与原研品溶出检测结果对比：
表3结果可以看出，对比例2和对比例3制备出的样品溶出速率明显低于实施例及原研品，对比例3活性组分粒度较小时溶出有增快趋势；对比例1采用溶解活性组分的方式制备样品，溶出速率有所提升，但是无法解决表1中压片的问题；采用本专利的方法制备的实施例1～3，溶出速率明显提升，优于对比例。
综合表1至表3的结果，采用本专利制备的富马酸伏诺拉生的片剂，工艺过程简单，直接流化床一步制粒，生产效率高；
采用本专利制备的富马酸伏诺拉生的片剂其颗粒流动性、可压性较好，不粘冲，不涩冲，表面光滑，脆碎度合格，含量及含量均匀度合格。
采用本发明所制备的富马酸伏诺拉生的片剂，溶出速率明显优于一般处方工艺，可以更加快速起效缓解病人病症。
Claims (10)
1.一种含有富马酸伏诺拉生的片剂，其特征在于该片剂或其芯片，包括活性组分富马酸伏诺拉生、内加辅料和外加辅料，在其制备过程中先将活性组分与一种或多种内加辅料溶解后，在加入填充剂的流化床中进行一步制粒，得到的颗粒整粒过18～40目筛；然后与外加辅料混合进行压片；所述内加辅料为填充剂、粘合剂和稳定剂；所述外加辅料为崩解剂和润滑剂。
2.根据权利要求1所述的含有富马酸伏诺拉生的片剂，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇或玉米淀粉中的一种或几种；所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮或羟丙基纤维素中的一种或几种；所述稳定剂为富马酸；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维或羧甲淀粉钠；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、滑石粉或氢化植物油。
3.根据权利要求2所述的含有富马酸伏诺拉生的片剂，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素、甘露醇和玉米淀粉；所述粘合剂为羟丙基纤维素L型；所述稳定剂为富马酸；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；所述润滑剂为硬脂酸镁。
4.根据权利要求3所述的含有富马酸伏诺拉生平的片剂，其特征在于，该含有富马酸伏诺拉生片剂包括片芯和包衣，其中片芯包含如下质量份的组分：富马酸伏诺拉生10～20份，甘露醇60～70份，微晶纤维素5～15份，羟丙基纤维素L型2～4份，富马酸2～3份，交联羧甲基纤维素钠3～7份，硬脂酸镁0.5～1.5份。
5.根据权利要求4所述的含有富马酸伏诺拉生的片剂，其特征在于，该含有富马酸伏诺拉生片剂包括片芯和包衣，其中片芯包含如下质量份的组分：富马酸伏诺拉生12.15份，甘露醇66.35份，微晶纤维素10份，羟丙基纤维素L型3份，富马酸2.5份，交联羧甲基纤维素钠5份，硬脂酸镁1份。
6.一种含有富马酸伏诺拉生的片剂的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：
(1)预处理：将活性组分粉碎过筛处理，辅料过筛后备用；
(2)一步制粒：将活性组分与一种或多种内加辅料溶解后，在加入填充剂的流化床中进行一步制粒将得到的颗粒过18～40目筛；
(3)压片、包衣：将整粒后的干颗粒与外加辅料混合进行压片、包衣。
7.根据权利要求6所述的含有富马酸伏诺拉生的片剂的制备方法，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇或玉米淀粉中的一种或几种；所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮或羟丙基纤维素中的一种或几种；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维或羧甲淀粉钠；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、滑石粉或氢化植物油。
8.根据权利要求7所述的含有富马酸伏诺拉生的片剂，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素、甘露醇和玉米淀粉；所述粘合剂为羟丙基纤维素L型；所述稳定剂为富马酸；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；所述润滑剂为硬脂酸镁。
9.根据权利要求8所述的含有富马酸伏诺拉生的片剂的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，活性组分粉碎过40～80目筛；辅料过30～50目筛，优选40目。在步骤(2)中，制粒时，制粒温度选用27～40℃，，干燥温度选用38～40℃，控制水分小于3％；干燥后粉碎过孔径0.8～1.2mm筛。
10.根据权利要求5所述的含有富马酸伏诺拉生的片剂的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，包衣采用胃溶型薄膜包衣材料，控制包衣增重2-5％。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110463116.9A CN115245494A (zh) | 2021-04-27 | 2021-04-27 | 一种含有富马酸伏诺拉生的片剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110463116.9A CN115245494A (zh) | 2021-04-27 | 2021-04-27 | 一种含有富马酸伏诺拉生的片剂及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115245494A true CN115245494A (zh) | 2022-10-28 |
Family
ID=83696183
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110463116.9A Pending CN115245494A (zh) | 2021-04-27 | 2021-04-27 | 一种含有富马酸伏诺拉生的片剂及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115245494A (zh) |
-
2021
- 2021-04-27 CN CN202110463116.9A patent/CN115245494A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2009299855B2 (en) | Formulations comprising ezetimibe | |
| CN110538153B (zh) | 一种高稳定性、快速释放的固体制剂及其制备方法 | |
| CA2572729A1 (en) | Extended release tablet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof | |
| US20040059001A1 (en) | Extended release pharmaceutical composition containing metformin | |
| CN102764264A (zh) | 一种具高溶出度的塞来昔布固体组合物、制备方法及应用 | |
| CN107753455B (zh) | 一种含有咪达那新的片剂及其制备方法 | |
| EP2603288A1 (en) | Pharmaceutical granulate comprising imatinib mesylate | |
| JP4774739B2 (ja) | 漢方エキス含有錠剤組成物およびその製造方法 | |
| CN117122570B (zh) | 一种提高稳定性的美阿沙坦钾片及其制备方法 | |
| CN115245494A (zh) | 一种含有富马酸伏诺拉生的片剂及其制备方法 | |
| CN102755300A (zh) | 一种伏立康唑组合物及其制备方法 | |
| KR20200078561A (ko) | 퀴놀린 유도체를 함유하는 약학 조성물 | |
| CN111888477B (zh) | 一种贝达喹啉药物制剂 | |
| KR20110104059A (ko) | 경구 생체이용률이 낮은 화합물의 예비압축된 신속-붕해 제형 | |
| CN112168795A (zh) | 一种多潘立酮片及其制备方法 | |
| CN111228227A (zh) | 一种硫酸沙丁胺醇口腔崩解片剂及其制备方法 | |
| KR101509489B1 (ko) | 발사르탄을 함유하는 고형 경구제형의 제조 방법 | |
| KR101944085B1 (ko) | 발사르탄 함유 고형 경구제형 및 그 제조방법 | |
| KR101375290B1 (ko) | 발사르탄을 함유하는 고형 경구제형의 제조방법 | |
| CN104000821B (zh) | 含有替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的口服双层片剂及其制备方法 | |
| KR100944121B1 (ko) | 콩 다당체를 포함하는 속효성이 향상된 약제학적 조성물 | |
| CN107684548B (zh) | 一种枸橼酸莫沙必利制剂及其制备方法 | |
| CN101129370A (zh) | 利莫那班或其可药用盐分散片及其制备方法 | |
| KR20170081077A (ko) | 생산성이 향상된 폴리카르보필칼슘 정제의 제조방법 | |
| WO2005009395A2 (en) | Cellulosic fiber containing composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |