CN106727381B - 一种右兰索拉唑钠的口崩片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种右兰索拉唑钠口崩片及其制备方法，该右兰索拉唑钠口崩片是由右兰索拉唑钠­的新晶型A，碳酸氢钠，肠溶速释微丸A，肠溶缓释微丸B，预混辅料复合物，以及其他药学上可接受的辅料压片制得，其中右兰索拉唑钠­的新晶型A在衍射角2θ为5.9，7.6，12.2，12.7，16.6，18.4，20.5，25.8，26.8，31.4度处有特征衍射峰；肠溶速释微丸A和肠溶缓释微丸B都是以右兰索拉唑钠­的新晶型A为原料药通过热熔挤出工艺制得，并包覆有不同pH条件下降解的肠溶包衣，预混辅料复合物也是由口崩片适宜的辅料经热熔挤出工艺制得。本发明口崩片在胃中少量释放药物，减少对胃部刺激性以及在胃酸中不稳定的缺点。后续的微丸主要在肠道溶解和释放，延长药效。本发明的口崩片具有口感良好，崩解迅速，溶出快，服用方便，提高患者顺应性等优点，而且制备工艺先进，操作简单安全无污染，适用于工业化大生产。

Description

一种右兰索拉唑钠的口崩片及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种右兰索拉唑钠的口崩片及其制备方法。
背景技术
右兰索拉唑（Dexlansoprazole，R-(+)-Lansoprazole），化学名称是(R)-(+)-2-([3-甲基 -4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑，其结构式如下所示，
Figure 689064DEST_PATH_IMAGE001
。
右兰索拉唑是日本武田制药公司研发的食管炎治疗新药，2009年1月30日经美国FDA批准上市。该药是质子泵抑制剂兰索拉唑的单对映体，用于治疗与非糜烂性胃食管反流病相关的胃灼热及不同程度糜烂性食道炎，比兰索拉唑具有更高的生物利用度和更少副作用。
右兰索拉唑属于拉唑类 PPIs 抗溃疡药，右兰索拉唑结构中存在亚磺酰基苯并咪唑的化学结构，理化性质极不稳定，易受光线、重金属离子、氧化性和还原性成分等多种因素的影响，尤其在酸性条件时，右兰索拉唑的化学结构可发生破坏性变化，出现变色和聚合现象，因而右兰索拉唑在偏酸性的稀释剂中不稳定，制成口服制剂后，药物吸收需经过药物崩解释放过程，且由于胃中胃酸导致右兰索拉唑破坏分解，而降低药物起效速度和生物利用度，如何使右兰索拉唑胶囊主要在胃酸中不被破坏甚至可以发挥药效。此外，如何保证在肠道环境下的控速释放是关键技术点之一。
目前避免活性成分在胃酸中释放的制剂技术大多采用在外层包一层肠溶衣的方式，武田制药的右兰索拉唑缓释胶囊（商品名DEXILANT），每粒胶囊中含有两种不同肠溶包衣的微丸1和微丸2。为避免活性成分在胃酸中释放及控制在肠道的两次释放，DEXILANT采用三种不同肠溶包衣材料，尤特奇L30D-55，尤特奇L100，尤特奇S100，无疑增加了成本。此外还用到了乙醇作为包衣液溶剂，额外降低了生产安全性，生产车间及设备须具备防爆装置，不符合现代绿色环保要求，也容易产生乙醇溶剂超标等质量问题。
右兰索拉唑虽然制成钠盐后增加了一些稳定性，但是难溶于水，在胃酸中易降解，制成片剂或胶囊吸收较慢，生物利用度相对较低，稳定性不高，目前兰索拉唑产品的主要剂型有兰索拉唑片和肠溶胶囊，但是这些剂型不适合儿童、老人和吞咽困难的患者使用，所以开发出一种适合这些患者使用的有兰索拉唑钠新剂型是重要的，也具备很强的实用性。
热熔挤出技术（HME）又称熔融挤出技术，是指应用单/双螺杆挤出设备，使物料经历固体输送、熔融、熔体输送三阶段，在捏制器和螺杆元件的强力剪切作用下，获得高度混合分散的成型产品。热熔挤出过程可在一台设备上实现混合、造粒和成型制品等单元操作，具有工序少，能耗低，成本低，产率高，连续化，可封闭式生产等特点。该技术在提高难溶性药物溶出度，制备缓释制剂以及局部给药制剂方面具有突破性优势，已成为制剂技术药物传递***中的一个新热点，尤其可贵的是制备工艺易于实现工业化放大生产。现有技术中尚未报道右兰索拉唑钠用于热熔挤出工艺的报道，更加没有筛选出适用于热熔挤出工艺的右兰索拉唑钠的新晶型。
发明内容
针对现有技术的不足，对于现有右兰索拉唑稳定性差，对温度湿度敏感，应用于制剂工艺中操作难度大，生产成本高，其制剂产品稳定性不高的缺陷，特别是一些不适用于热熔挤出工艺的缺陷，如热熔过程中药物降解明显等，本发明提供了一种右兰索拉唑钠二甲基乙酰胺溶剂化物的新晶型A及其制备方法，该新晶型A的理化性质更好，熔点适宜，稳定性强，十分方便制成各类药物剂型，也方便适用热熔挤出工艺加工。
本发明的另一个目的在于提供该右兰索拉唑钠的新晶型A在制备治疗胃溃疡、十二指肠溃疡和反流性食管炎及根除幽门螺旋杆菌药物中的应用。
同时，针对右兰索拉唑钠的该新晶型A，本发明人还旨在提供一种顺应性好，质量稳定，能够适时在胃部和肠道部位发挥药效的，生物利用度更高的右兰索拉唑钠干的口崩片，以便儿童，老人和吞咽困难患者使用。
为了实现上述口崩片的技术目标，本发明采用如下技术方案。
本发明提供了一种右兰索拉唑钠的口崩片，该口崩片包含右兰索拉唑钠的新晶型A，碳酸氢钠，肠溶速释微丸A，肠溶缓释微丸B，预混辅料复合物，以及其他药学上可接受的辅料压片；其中，右兰索拉唑钠的新晶型A的化学结构是右兰索拉唑钠的二甲基乙酰胺溶剂合物，结构式如下所示，
Figure 344167DEST_PATH_IMAGE002
；
肠溶速释微丸A是以右兰索拉唑钠的新晶型A为原料药，采用热熔挤出工艺制备速释丸芯A，再包覆肠溶包衣A即得，该肠溶包衣A在pH值大于等于5.5的条件下分解；
肠溶缓释微丸B是以右兰索拉唑钠的新晶型A为原料药，采用热熔挤出工艺制备缓释丸芯B，再包覆肠溶包衣B即得，该肠溶包衣B在pH值大于等于6.8的条件下分解；
所述预混辅料复合物中包含填充剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，矫味剂，热熔辅助剂，
优选地，所述右兰索拉唑钠新晶型A的粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为5.9，7.6，12.2，12.7，16.6，18.4，20.5，25.8，26.8，31.4度处有特征衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2，该图谱如说明书附图1所示；并且，其DSC图谱在132.4±1℃有吸热特征峰，在204.6±1℃有放热特征峰，该图谱如说明书附图2所示。
优选地，所述右兰索拉唑钠新晶型A的傅里叶变换红外光谱在波数为3383±2，3134±2， 3072±2， 2975±2，1646±2，1583±2，1475±2， 1441±2， 1316±2，1265±2，1198±2，1168±2， 1111±2，1036±2，972±2， 915±2， 857±2，745±2, 662±2 cm-1处有特征吸收峰，该图谱如说明书附图3所示；并且，上述右兰索拉唑钠的新晶型A的热重分析TG图谱如说明书附图4所示。
本发明所述的口崩片，其特征在于，各组分的质量份如下，
右兰索拉唑钠新晶型A：1份；
碳酸氢钠：4～6份；
肠溶速释微丸A： 35～40份；
肠溶缓释微丸B： 85～100份；
预混辅料复合物：200～250份；
并且，上述游离的右兰索拉唑钠：肠溶速释微丸A中的右兰索拉唑钠：肠溶缓释微丸B中的右兰索拉唑钠的重量比为1：3.8～4.2：9.8～10.2，优选为1：4：10；所述预混辅料复合物中，填充剂选自葡萄糖，乳糖，木糖醇，蔗糖，甘露醇，山梨醇，预胶化淀粉、微晶纤维素、蔗糖、淀粉中的一种或几种；粘合剂选自聚维酮，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠水，羟丙基纤维素中的一种或几种；崩解剂选自低取代羟丙基纤维素，交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠，羧甲基纤维素钠，羧甲基纤维素钙中的一种或几种；润滑剂选自硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石粉，微粉硅胶中的一种或几种；矫味剂选自薄荷香精，甘草甜素，麦芽糖醇，香蕉香精，菠萝香精，橙味香精，柠檬香精，蓝莓香精，阿司帕坦，甜菊糖，安赛蜜中的一种或几种；热熔辅助剂选自山嵛酸甘油酯，聚乙二醇中的一种或几种。
本发明所述预混辅料复合物包含如下重量分数的组分：
填充剂的含量为75～85%，优选为微晶纤维素：木糖醇：乳糖的重量比为1：1：1的混合物；
粘合剂的含量为2～9%，优选为聚维酮K30；
崩解剂的含量为3～6%，优选为交联羧甲基纤维素钠；
润滑剂的含量为1～3%，优选为硬脂酸镁；
矫味剂的含量为2～4%，优选为薄荷香精：阿司帕坦的重量比为1：1的混合物；
热熔辅助剂的含量为5～10%，优选为PEG6000；
各组分重量百分比总和为100%。
本发明所述预混辅料复合物的制备方法如下：将填充剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，矫味剂，热熔辅助剂混合均匀，加入到热熔挤出机中，设定熔融挤出温度为180～280度，制得颗粒，研磨粉碎，过80～100目药典筛，即得预混辅料复合物，备用。
本发明所述的速释丸芯A的处方及质量份如下，
右兰索拉唑钠晶型A：10～20份；
碳酸镁：10～20份；
水溶性载体：40～80份，所述水溶性载体包括聚维酮类、聚丙烯酸树脂类、纤维素类，选自Plasdone K29，Plasdone K32，Kollidon VA64，Plasdone S630，Eudragit E100，Eudragit EPO，Klucel EF，Klucel ELF，泊洛沙姆188，PEG4000，PEG6000中的一种或几种；
增塑剂：2～10份，选自山梨醇，甘露醇，木糖醇，单硬脂酸甘油酯，山嵛酸甘油酯中的一种或几种；
稳定剂：10～20份，选自聚山梨酯80，Soluplus，月桂酸聚乙二醇甘油酯Gelucire44/14，聚氧乙烯40氢化蓖麻油KolliphorRH40中的一种或几种；
抗老化剂：2～5份，选自氨丁三醇，丙三醇，没食子酸丙酯中的一种或几种；
崩解剂：0.2～1份，选自交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，低取代羟丙纤维素，羧甲基淀粉钠中的一种或几种。
本发明所述的缓释丸芯B的处方及质量份如下，
右兰索拉唑钠晶型A：10～20份；
碳酸镁：10～20份；
肠溶性载体：40～80份，选自醋酸邻苯二甲酸纤维素，醋酸琥珀酸纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素HPMCP，醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素HPMCAS，醋酸马来酸羟丙基甲基纤维素，羧甲基乙基纤维素，尤特奇L100-55，尤特奇S100，尤特奇RL100，尤特奇RS100中的一种或几种，；
增塑剂：2～10份，选自山梨醇，甘露醇，木糖醇，单硬脂酸甘油酯，山嵛酸甘油酯中的一种或几种；
稳定剂：10～20份，选自聚山梨酯80，Soluplus，月桂酸聚乙二醇甘油酯Gelucire44/14，聚氧乙烯40氢化蓖麻油KolliphorRH40中的一种或几种；
抗老化剂：2～5份，选自氨丁三醇，丙三醇，没食子酸丙酯中的一种或几种；
释放调节剂：0～1份，选自十二烷基硫酸钠，牛黄胆酸钠，黄原胶，卡波姆中的一种或几种。
优选地，肠溶速释微丸A的包衣处方及质量份如下，
雅克宜93F19255 ：20份；
精氨酸 ：11～12份；
滑石粉：5份；
柠檬酸三乙酯：3份；
水：适量；
包衣增重10～20%；
肠溶缓释微丸B的包衣处方及质量份如下，
雅克宜93F19255：20份；
精氨酸：3～4份；
滑石粉：5份；
聚乙二醇4000：4份；
水：适量；
包衣增重10～20%。
本发明还提供了一种制备如权利要求1-8所述干混悬剂的方法，包含如下步骤：
1）肠溶速释微丸A的制备：右兰索拉唑新晶型A，水溶性载体，增塑剂，稳定剂，抗老化剂，崩解剂混合均匀后加入到双螺杆挤出机的加料斗中，设定加料速度为2kg/h，转速为200rpm，设定熔融挤出温度为80～120℃，待挤出10min后开始收集物料，通过末端的切刀切割成直径为0.3～0.8mm的小丸备用；将肠溶包衣液A中的各组分混合均匀，利用流化床包衣机在下述条件下包衣，进口温度45℃，包衣溶液喷雾速率3.8g/分钟，喷雾压力1.0kg/㎝2，干燥得到肠溶速释微丸A；
2）肠溶缓释微丸B的制备：右兰索拉唑钠新晶型A，肠溶性载体，增塑剂，稳定剂，抗老化剂，释放调节剂，混合均匀后加入到双螺杆挤出机的加料斗中，设定加料速度为2kg/h，转速为200rpm，设定熔融挤出温度为80～120℃，待挤出10min后开始收集物料，通过末端的切刀切割成直径为0.3～0.8mm的小丸备用；将肠溶包衣液B中的各组分混合均匀，利用流化床包衣机在下述条件下包衣，进口温度45℃，包衣溶液喷雾速率3.8g/分钟，喷雾压力1.0kg/㎝2，干燥得到肠溶缓释微丸B；
3）将右兰索拉唑钠新晶型A，碳酸氢钠，肠溶速释微丸A，肠溶缓释微丸B，预混辅料复合物混合均匀，采用粉末直接压片，即得右兰索拉唑钠口崩片。
经发明人的深入研究，本发明的口崩片中，进行微粉化处理的右兰素拉唑钠新晶型A始终维持了其晶型结构特征，始终在粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为5.9，7.6，12.2，12.7，16.6，18.4，20.5，25.8，26.8，31.4度处有特征衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。速释微丸A和缓释微丸B其中包含的主药成分是采用右兰素拉唑钠新晶型A为原料药制备的，经过热熔挤出工艺后，最终状态可以是无定形态，可以是微晶态，也可以是两者的混合物，可能与熔融挤出温度和其他技术指标有关。
本发明取得了以下有益的技术效果：
（1）不需加入抑菌剂或防腐剂，提高用药安全性；物理化学稳定性高，质量稳定，贮存运输和携带都很方便，制备方法简单，易操作，适于工业化生产和应用。
（2）本发明提供的右兰索拉唑钠新晶型A的氧化杂质含量显著降低，并且随着贮存时间延长，杂质变化很小，具有优良的流动性和显著改善的溶出度，利用此新晶型A制成的右兰索拉唑钠的口崩片稳定性好，杂质含量低。
（3）因右兰索拉唑易在胃酸中降解，因此国内目前上市的兰索拉唑制剂大多为肠溶制剂，采用包肠溶衣的方式保护药物不被胃酸降解，但其延缓了药物的收和对胃酸的初始抑制作用。本发明方案制成口崩片，可在胃酸中制剂释放右兰索拉唑，先利用碳酸氢钠迅速中和部分胃酸，使得胃内pH值升高至适宜范围并维持一段时间以保护奥美拉唑不被胃酸降解，使其迅速直接达到抑制胃酸分泌的作用。碳酸氢钠能提高胃环境的pH值并维持一定时间，使得对酸不稳定的右兰索拉唑在被胃酸破坏前快速吸收起效，抑制胃酸分泌，且在胃中均匀分散，扩大在胃中的作用面积，增加药物在胃部吸收，提高生物利用度，迅速缓解胃酸分泌过多和胃部疼痛等症状，提高病人的治愈满意度，以达到理想疗效。
（4）预混辅料复合物是采用热熔挤出工艺制备的，专门针对口腔崩解片的预混辅料。该预混辅料的使用，可以使得直接粉末压片更为方便和顺利，避免了湿法制粒工艺中润湿溶剂对药物的降解。
（5）本发明的速释微丸A和缓释微丸B的处方中都含有碳酸镁，而不是碳酸氢钠，是由于本发明人经过反复试验发现，碳酸镁的使用维持了主药在固体分散体中的碱性环境，保持主药的理化性质稳定，同时可使得在固体分散体表面直接包覆不同pH值释放的肠溶包衣成为可能，避免使用了隔离层，简化操作工序。本发明含有两种不同类型的具有定位释放功能的肠溶微丸和游离的右兰索拉唑钠盐。当药物进入胃部时，游离的右兰素拉唑钠配合碳酸氢钠的治疗作用，首先增加了药物在胃部的吸收，迅速缓解胃酸分泌和胃痛等症状。肠溶速释微丸A 在小肠近端开始脱去包衣层，通过水溶性固体分散体快速释放出药物，承接上胃部的治疗效果，持续控速地提供药效。肠溶缓释微丸B在小肠远端开始脱去包衣层，通过肠溶性固体分散体缓慢释放药物，能够维持平稳持续的血药浓度，保证治疗效果，同时避免了频繁给药。
（6）本发明含有两种不同类型的肠溶微丸，相对于上市产品DEXILANT采用三种肠溶包衣材料，本发明中的肠溶层均采用卡乐康的雅克宜93F19255，通过在配置雅克宜水溶液过程中加入不同量的精氨酸，中和聚合物中不同摩尔数的羧基，控制肠溶材料在不同的pH下溶解，从而实现了两次式样的双重控释效果，降低了生产成本，简化了生产工艺。由于本发明采用水溶液包衣，极大提高了生产的安全性，降低了对环境的污染，有效避免了乙醇残留问题。
（7）本发明的口崩片在胃肠道分布均匀，不易产生突释，稳定性好，方便分割剂量，加水冲服，吸收好，起效快，生物利用度好，口感好，提高病人的顺应性，制备方法简单，适于工业化生产和应用。
（8）本发明中两种微丸的丸芯采用热熔挤出技术完成，技术先进，工艺简单，不使用有机溶剂，安全无污染，混合无死角，分散效果好，药物损失少，集多种单元操作于一体，节省空间和降低成本，适于工业化大生产。
附图说明
图1是右兰索拉唑钠二甲基乙酰胺溶剂化物的新晶型A的粉末X射线衍射PXRD图谱。
图2是右兰索拉唑钠二甲基乙酰胺溶剂化物的新晶型A的DSC图谱。
图3是右兰索拉唑钠二甲基乙酰胺溶剂化物的新晶型A的红外图谱。
图4是右兰索拉唑钠二甲基乙酰胺溶剂化物的新晶型A的TG图谱。
具体实施方式
以下将通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容进一步的详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主体的范围仅局限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1 本发明的右兰索拉唑钠二甲基乙酰胺的新晶型A的制备
本发明提供的一种右兰索拉唑钠二甲基乙酰胺溶剂化物的新晶型A，每摩尔的该新晶型A中包含1摩尔的二甲基乙酰胺溶剂分子，结构式如下：
Figure 614743DEST_PATH_IMAGE002
。
本发明所述右兰索拉唑钠的新晶型A，粉末X-射线衍射图谱在衍射角2θ为5.9，7.6，12.2，12.7，16.6，18.4，20.5，25.8，26.8，31.4度处有特征衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2，且该图谱如说明书附图1所示。
本发明所述右兰索拉唑钠的新晶型A，其DSC图谱在132.4±1℃有吸热特征峰，在204.6±1℃有放热特征峰；且该图谱如说明书附图2所示。
本发明所述右兰索拉唑钠的新晶型A，其傅里叶变换红外光谱在波数为3383±2，3134±2， 3072±2， 2975±2， 1646±2， 1583±2， 1475±2， 1441±2，1316±2， 1265±2， 1198±2，1168±2， 1111±2， 1036±2，972±2， 915±2，857±2，745±2， 662±2 cm-1处有特征吸收峰，且该图谱如说明书附图3所示；并且，上述右兰索拉唑钠的新晶型A的热重分析TG图谱如说明书附图4所示。
制备方法：将右兰索拉唑钠50g加入二甲基乙酰胺200mL和纯化水100mL的混合溶剂中，加入0.1g共聚维酮S630，以及0.1g没食子酸丙酯，在35～40℃下搅拌溶解，在施加超声波作用的条件下，超声波作用频率为20～50KHz，功率为50～100W，向上述溶液中缓慢的滴加甲基叔丁基醚900mL，维持降温速率是0.3～1℃/min的条件下，降温至0～5℃，继续搅拌1～3h，将所形成的悬浮液抽滤压干，在温度35～45℃和真空度0～0.1Mpa的条件下干燥，得到右兰索拉唑钠二甲基乙酰胺溶剂化物的新晶型A约57g，收率93%。
本发明所述的右兰索拉唑钠二甲基乙酰胺溶剂化物的新晶型A的主粒度为90μm左右，使得晶体粒度适中，流动性好，不易聚集和降解，方便制剂过程中的操作。
实施例2 对比晶型1的制备
参照PCT专利WO2012095859A1中说明书第15页Example5进行制备。右兰索拉唑25g溶于无水乙醇250mL中，加入32.5g异辛酸钠，搅拌反应30min，减压除去溶剂，在剩余物中加入250mL 正庚烷，室温搅拌3h，过滤，干燥，获得对比晶型1约18.5g。
实施例3 对比晶型2的制备
参照PCT专利WO2012095859A1中说明书第16页Example8进行制备。
右兰素拉唑10g溶于无水乙醇100mL和水5mL的混合溶剂中，降温至-5℃，加入2.2g氢氧化钠，-5℃搅拌30min，向反应液中再加入80mL正庚烷，继续搅拌30min，收集固体，干燥，获得对比晶型2约6g。
实施例4 右兰索拉唑钠二甲基乙酰胺溶剂化物的新晶型A的稳定性评价
将制得的对比晶型1和对比晶型2，与本发明的右兰索拉唑钠新晶型A开展影响因素试验、加速稳定性试验，试验方法参见中国药典附录中原料药与药物制剂稳定性试验指导原则。
（一）、影响因素试验：
1）高温试验：取对比晶型1和对比晶型2，与本发明的右兰索拉唑钠新晶型A，于60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，测定各项指标与0天样品进行比较，试验结果如下。
2）高湿试验：取原对比晶型1和对比晶型2，与本发明的右兰索拉唑钠新晶型A，于RH75%下放置10天，于第5天和第10天取样，测定各项指标与0天样品进行比较，试验结果如下。
3）强光照射试验：取对比晶型1和对比晶型2，与本发明的右兰索拉唑钠新晶型A，于照度为（4500±500）lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，测定各项指标与0天样品进行比较，试验结果如下。
Figure 301551DEST_PATH_IMAGE003
（二）加速稳定性试验：
将对比晶型1和对比晶型2，与本发明的右兰索拉唑钠新晶型A在恒温恒湿箱中进行6个月的加速稳定性试验。试验条件是：40℃/75%相对湿度（RH），分别于0、1、2、3、6个月取样，进行纯度和杂质检验（高效液相色谱法），结果见下表。
Figure 999380DEST_PATH_IMAGE004
由上可知，右兰索拉唑钠新晶型A的稳定性强于现有技术中的对比晶型1和晶型2。尤其在高温、高湿和光照条件下，右兰索拉唑钠新晶型A的稳定性有了较明显的提高。
实施例5 吸湿性试验
将对比晶型1和对比晶型2，与本发明的右兰索拉唑钠新晶型A置于动态蒸汽吸附仪中，温度40℃以下，记录3小时内质量变化小于0.01g时的重量。
Figure 79463DEST_PATH_IMAGE005
实施例6 不同晶型应用于热熔挤出工艺的适用性考察
本发明人称取等重量的对比晶型1（有关物质为0.11%），对比晶型2(有关物质为0.12%)，新晶型A(有关物质为0.10%)，选取水溶性载体材料PEG6000和肠溶性载体材料醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素HPMCAS为代表，以山嵛酸甘油酯为增塑剂，均按照如下重量份的处方进行热熔挤出制备固体分散体颗粒：原料药1份，载体材料10份，山嵛酸甘油酯2份。结果如下。
Figure 153729DEST_PATH_IMAGE006
实施例7 速释微丸A的制备
处方如下：
右兰索拉唑钠新晶型A：8g；
碳酸镁：10g；
Plasdone S630：24g；
Klucel EF：8g；
山嵛酸甘油酯：4g；
Soluplus：8g；
氨丁三醇：3g；
交联聚维酮：0.8g；
肠溶衣液A的处方为：
雅克宜93F19255 ：20份；
精氨酸：11～12份；
滑石粉：5份；
柠檬酸三乙酯：3份；
水：适量；
包衣增重10%；
微丸制备如下：
将右兰索拉唑新晶型A，碳酸镁，Plasdone S630，Klucel EF，山嵛酸甘油酯，Soluplus，氨丁三醇，交联聚维酮，混合均匀后加入到双螺杆挤出机的加料斗中，设定加料速度为2kg/h，转速为200rpm，设定熔融挤出温度为80～90℃，待挤出10min后开始收集物料，通过末端的切刀切割成直径为0.5～0.7mm的小丸备用；将肠溶包衣液A中的各组分混合均匀，利用流化床包衣机在下述条件下包衣，进口温度45℃，包衣溶液喷雾速率3.8g/分钟，喷雾压力1.0kg/㎝2，干燥得到肠溶速释微丸A。
实施例8 缓释微丸B的制备
右兰索拉唑钠新晶型A：20g；
碳酸镁：25g；
HPMCAS：60g；
尤特奇RS100：20g；
山嵛酸甘油酯：5g；
月桂酸聚乙二醇甘油酯Gelucire 44/14：15g；
没食子酸丙酯：5g；
卡波姆：1g；
肠溶衣B的处方如下，
雅克宜93F19255 ：20份；
精氨酸：3～4份；
滑石粉：5份；
聚乙二醇4000：4份；
水：适量；
包衣增重15%；
微丸制备如下：
将右兰索拉唑钠新晶型A，碳酸镁，HPMCAS，尤特奇RS100，山嵛酸甘油酯，月桂酸聚乙二醇甘油酯Gelucire 44/14，没食子酸丙酯，卡波姆混合均匀后加入到双螺杆挤出机的加料斗中，设定加料速度为2kg/h，转速为200rpm，设定熔融挤出温度为85～95℃，待挤出10min后开始收集物料，通过末端的切刀切割成直径为0.5～0.7mm的小丸备用；将肠溶包衣液B中的各组分混合均匀，利用流化床包衣机在下述条件下包衣，进口温度45℃，包衣溶液喷雾速率3.8g/分钟，喷雾压力1.0kg/㎝2，干燥得到肠溶缓释微丸B。
实施例9速释微丸A的制备
丸芯A处方如下，
右兰索拉唑钠新晶型A：8g；
碳酸镁：11g；
Kollidon VA64：25g；
PEG6000：9g；
山嵛酸甘油酯：5g；
聚山梨酯80：8g；
氨丁三醇：3g；
交联羧甲基纤维素钠：0.5g；
肠溶衣液A的处方为：
雅克宜93F19255 ：20份；
精氨酸：11～12份；
滑石粉：5份；
柠檬酸三乙酯：3份；
水：适量；
包衣增重10%；
微丸制备如下：
将右兰索拉唑新晶型A，碳酸镁，Kollidon VA64，Klucel EF，PEG6000，山嵛酸甘油酯，氨丁三醇，交联羧甲基纤维素钠，混合均匀后加入到双螺杆挤出机的加料斗中，设定加料速度为2kg/h，转速为200rpm，设定熔融挤出温度为80～90℃，待挤出10min后开始收集物料，通过末端的切刀切割成直径为0.5～0.7mm的小丸备用；将肠溶包衣液A中的各组分混合均匀，利用流化床包衣机在下述条件下包衣，进口温度45℃，包衣溶液喷雾速率3.8g/分钟，喷雾压力1.0kg/㎝2，干燥得到肠溶速释微丸A。
实施例10 缓释微丸B的制备
右兰索拉唑钠新晶型A：20g；
碳酸镁：30g；
HPMCP：65g；
尤特奇S100：25g；
单硬脂酸甘油酯：5g；
聚氧乙烯40氢化蓖麻油KolliphorRH40：17g；
丙三醇：6g；
牛磺胆酸钠：1.5g；
肠溶衣B的处方如下，
雅克宜93F19255 ：20份；
精氨酸：3～4份；
滑石粉：5份；
聚乙二醇4000：4份；
水：适量；
包衣增重15%；
微丸制备如下：
将右兰索拉唑钠新晶型A，碳酸镁，HPMCP，尤特奇S100，单硬脂酸甘油酯，聚氧乙烯40氢化蓖麻油KolliphorRH40，丙三醇，牛磺胆酸钠混合均匀后加入到双螺杆挤出机的加料斗中，设定加料速度为2kg/h，转速为200rpm，设定熔融挤出温度为85～95℃，待挤出10min后开始收集物料，通过末端的切刀切割成直径为0.5～0.7mm的小丸备用；将肠溶包衣液B中的各组分混合均匀，利用流化床包衣机在下述条件下包衣，进口温度45℃，包衣溶液喷雾速率3.8g/分钟，喷雾压力1.0kg/㎝2，干燥得到肠溶缓释微丸B。
实施例11 预混辅料复合物的制备
将微晶纤维素560g，木糖醇560g，乳糖560g，聚维酮K30为60g，交联羧甲基纤维素钠80g，硬脂酸镁40g，薄荷香精40g，阿司帕坦40g，PEG6000140g，混合均匀，加入到热熔挤出机中，设定熔融挤出温度为180～240℃，制得颗粒，研磨粉碎，过80～100目药典筛，即得预混辅料复合物，备用。
实施例12 本发明口崩片的制备，以1000片计算，规格30mg
右兰索拉唑钠新晶型A：2g；
碳酸氢钠：8g；
肠溶速释微丸A：70～75g，按照实施例7所得胃溶速释微丸A的处方和工艺进行制备；
肠溶缓释微丸B：170～175g，按照实施例8所得肠溶缓释微丸B的处方和工艺进行制备；
预混辅料复合物：400g，按照实施例11预混辅料复合物的处方工艺进行制备；
制法如下：
肠溶速释微丸A按照实施例7进行制备，肠溶缓释微丸B按照实施例8进行制备，预混辅料复合物按照实施例11进行制备，在此不再赘述。
将右兰索拉唑钠新晶型A，碳酸氢钠，肠溶速释微丸A，肠溶缓释微丸B，预混辅料复合物混合均匀，采用粉末直接压片，即得右兰索拉唑钠口崩片。
实施例13 本发明口崩片的制备，以1000片计算，规格30mg
右兰索拉唑钠新晶型A：2g；
碳酸氢钠：10g；
胃溶速释微丸A：70～75g，按照实施例7所得胃溶速释微丸A的处方和工艺进行制备；
肠溶缓释微丸B：170～175g，按照实施例8所得肠溶缓释微丸B的处方和工艺进行制备；
预混辅料复合物：400g，按照实施例11预混辅料复合物的处方工艺进行制备
制法如下：
肠溶速释微丸A按照实施例7进行制备，肠溶缓释微丸B按照实施例8进行制备，预混辅料复合物按照实施例11进行制备，在此不再赘述。
将右兰索拉唑钠新晶型A，碳酸氢钠，肠溶速释微丸A，肠溶缓释微丸B，预混辅料复合物混合均匀，采用粉末直接压片，即得右兰索拉唑钠口崩片。
实施例14 本发明口崩片的制备，以1000片计算，规格30mg
右兰索拉唑钠新晶型A：2g；
碳酸氢钠：8g；
胃溶速释微丸A：72～78g，按照实施例9所得胃溶速释微丸A的处方和工艺进行制备；
肠溶缓释微丸B：192～198g，按照实施例10所得肠溶缓释微丸B的处方和工艺进行制备；
预混辅料复合物：400g，按照实施例11预混辅料复合物的处方工艺进行制备；
制法如下：
肠溶速释微丸A按照实施例9进行制备，肠溶缓释微丸B按照实施例10进行制备，预混辅料复合物按照实施例11进行制备，在此不再赘述。
将右兰索拉唑钠新晶型A，碳酸氢钠，肠溶速释微丸A，肠溶缓释微丸B，预混辅料复合物混合均匀，采用粉末直接压片，即得右兰索拉唑钠口崩片。
实施例15 对照口崩片的制备
使用本发明的右兰索拉唑钠新晶型A，参考中国专利CN102805737A中实施例1的方法制备肠溶口崩片。操作如下：将丙烯酸树脂用乙醇配成囊材溶液，加入大豆油，纳米化的主药，搅拌0.5h，将上述溶液边搅拌边缓慢加入到5倍体积含0.1%泊洛沙姆的水溶液中，搅拌1h，过微孔滤膜，静置分层，沉淀物干燥，制得肠溶纳米囊，将纳米囊与处方量的交联聚维酮，硬脂酸镁，柠檬酸混合压片，即得。
实施例16 本发明口崩片的稳定性数据
Figure 695044DEST_PATH_IMAGE007
由稳定性数据可知，给实施例12-14样品经过加速6个月有关物质，异构体略有增加，其他各指标无明显变化，长期12个月各指标变化不明显，而对照例经加速6个月有关物质增加较明显，长期12个月有关物质也有所增加。说明本发明实施例的稳定性得有提高和优化了。
实施例17 三种不同工艺制备的微丸在pH6.8～7.0环境下的释放度试验
1）微丸制备
本发明人尝试称取同样重量份的右兰索拉唑钠新晶型A和碳酸镁，分别采用不同的工艺制备了三种微丸，微丸大小控制在550～600um。一种是按照本发明实施例7中速释丸芯A的制法，一种是按照本发明实施例8中缓释丸芯B的制法，一种是按照现有技术中最常用的制法，即将主药，碳酸镁，蔗糖，低取代羟丙基纤维素混合均匀得固体撒粉，羟丙基甲基纤维素分散于水中得到3%粘合剂溶液，将空白微晶纤维素丸芯（28～32目）填入离心式包衣造粒机中，进行喷雾操作，所得微丸颗粒在40℃烘箱干燥12h，再将所得载药丸用欧巴代包衣液进行包隔离层。上述三种微丸再包覆相同的肠溶衣膜。原则是考察不同制法所得微丸的溶出速率，其他因素尽量保持一致。
2）溶出度测定
按照中国药典的溶出度方法进行考察，以pH6.8磷酸盐缓冲液900mL为溶出介质，温度为37℃，转速为75转每分钟，每个待测样品中的药物量为30mg，采用紫外分光光度法分别于各个时间点取样进行溶出度的测定，结果见下表。
Figure 501457DEST_PATH_IMAGE008
实施例18 右兰索拉唑钠肠溶胶囊在大鼠体内的药代动力学
试验方法：取SD大鼠12只，体重约200±10克，雄性，随机等分为两组，分别对照口崩片组（实施例15），自制口崩片组以实施例12为例，规格同为30mg。右兰索拉唑给药剂量为6mg每公斤，给药后于1h、2h、4h、6h、7h、8h，10h，24h取样，经HPLC法检测，记录数据，计算药代动力学参数。
试验结果：大鼠分别口服对照口崩片和自制口崩片后，相关药代动力学参数如下表所示。
Figure 193470DEST_PATH_IMAGE009
在相同规格条件下，与对照组相比，本发明口崩片的达峰时间相近，AUC面积增大，峰值浓度提高，消除速率放缓，这表明本发明口崩片组的作用时间较长，生物利用度较高，具有较明显的临床优势。

Claims (6)

1.一种右兰索拉唑钠的口崩片，其特征在于，该口崩片包含右兰索拉唑钠的新晶型A，碳酸氢钠，肠溶速释微丸A，肠溶缓释微丸B，预混辅料复合物，以及其他药学上可接受的辅料压片；其中，右兰索拉唑钠的新晶型A的化学结构是右兰索拉唑钠的二甲基乙酰胺溶剂合物，结构式如下所示；
Figure DEST_PATH_IMAGE001
肠溶速释微丸A是以右兰索拉唑钠的新晶型A为原料药，采用热熔挤出工艺制备速释微丸A，再包覆肠溶包衣A即得，该肠溶包衣A在pH值大于等于5.5的条件下分解；
肠溶缓释微丸B是以右兰索拉唑钠的新晶型A为原料药，采用热熔挤出工艺制备缓释微丸B，再包覆肠溶包衣B即得，该肠溶包衣B在pH值大于等于6.8的条件下分解；
所述预混辅料复合物中包含填充剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，矫味剂，热熔辅助剂；
所述右兰索拉唑钠新晶型A的粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为5.9，7.6，12.2，12.7，16.6，18.4，20.5，25.8，26.8，31.4度处有特征衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2，该图谱如说明书附图1所示；且其DSC图谱在132.4±1℃有吸热特征峰，在204.6±1℃有放热特征峰，该图谱如说明书附图2所示；
各组分的质量份如下，
右兰索拉唑钠新晶型A：1份；
碳酸氢钠：4～6份；
肠溶速释微丸A： 35～40份；
肠溶缓释微丸B： 85～100份；
预混辅料复合物：200～250份；
并且，上述游离的右兰索拉唑钠：肠溶速释微丸A中的右兰索拉唑钠：肠溶缓释微丸B中的右兰索拉唑钠的重量比为1： 3.8～4.2： 9.8～10.2；
所述肠溶速释微丸A的处方及质量份如下，
右兰索拉唑钠晶型A：10～20份；
碳酸镁：10～20份；
水溶性载体：40～80份，所述水溶性载体选自Plasdone S630，Klucel EF，KollidonVA64，PEG6000中的一种或几种；
增塑剂：2～10份，选自山嵛酸甘油酯；
稳定剂：10～20份，选自聚山梨酯80，Soluplus中的一种或几种；
抗老化剂：2～5份，选自氨丁三醇；
崩解剂：0.2～1份，选自交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮一种或几种；
所述肠溶缓释微丸B的处方及质量份为：
右兰索拉唑钠晶型A：10～20份；
碳酸镁：10～20份；
肠溶性载体：40～80份，选自醋酸邻苯二甲酸纤维素，醋酸琥珀酸纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素HPMCP，醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素HPMCAS，尤特奇S100，尤特奇RS100中的一种或几种；
增塑剂：2～10份，选自单硬脂酸甘油酯，山嵛酸甘油酯中的一种或几种；
稳定剂：10～20份，选自月桂酸聚乙二醇甘油酯Gelucire 44/14，聚氧乙烯40氢化蓖麻油KolliphorRH40中的一种或几种；
抗老化剂：2～5份，选自丙三醇，没食子酸丙酯中的一种或几种；
释放调节剂：0～1份，选自牛黄胆酸钠，卡波姆中的一种或几种；
所述预混辅料复合物包含如下重量分数的组分：
填充剂的含量为75～85%，为微晶纤维素：木糖醇：乳糖的重量比为1：1：1的混合物；
粘合剂的含量为2～9%，为聚维酮K30；
崩解剂的含量为3～6%，为交联羧甲基纤维素钠；
润滑剂的含量为1～3%，为硬脂酸镁；
矫味剂的含量为2～4%，为薄荷香精：阿司帕坦的重量比为1：1的混合物；
热熔辅助剂的含量为5～10%，为PEG6000；
各组分重量百分比总和为100%。
2.根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于，所述右兰索拉唑钠新晶型A的傅里叶变换红外光谱在波数为3383±2， 3134±2， 3072±2， 2975±2， 1646±2， 1583±2， 1475±2，1441±2，1316±2，1265±2，1198±2，1168±2， 1111±2， 1036±2，972±2， 915±2，857±2，745±2，662±2 cm-1处有特征吸收峰，该图谱如说明书附图3所示；并且，上述右兰索拉唑钠的新晶型A的热重分析TG图谱如说明书附图4所示。
3.根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于，所述游离的右兰索拉唑钠：肠溶速释微丸A中的右兰索拉唑钠：肠溶缓释微丸B中的右兰索拉唑钠的重量比为1：4：10。
4.根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于，所述预混辅料复合物的制备方法如下：将填充剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，矫味剂，热熔辅助剂混合均匀，加入到热熔挤出机中，设定熔融挤出温度为180～280℃，制得颗粒，研磨粉碎，过80～100目药典筛，即得预混辅料复合物，备用。
5.根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于，肠溶速释微丸A的包衣处方及质量份如下，
雅克宜93F19255 ：20份；
精氨酸 ：11～12份；
滑石粉：5份；
柠檬酸三乙酯：3份；
水：适量；
包衣增重10～20%；
肠溶缓释微丸B的包衣处方及质量份如下，
雅克宜93F19255 ：20份；
精氨酸：3～4份；
滑石粉：5份；
聚乙二醇4000：4份；
水：适量；
包衣增重10～20%。
6.一种制备如权利要求1～5任一种的口崩片的方法，其特征在于，包含如下步骤：
1）肠溶速释微丸A的制备：右兰索拉唑新晶型A，水溶性载体，增塑剂，稳定剂，抗老化剂，崩解剂，碳酸镁混合均匀后加入到双螺杆挤出机的加料斗中，设定加料速度为2kg/h，转速为200rpm，设定熔融挤出温度为80～120℃，待挤出10min后开始收集物料，通过末端的切刀切割成直径为0.3～0.8mm的小丸备用；将肠溶包衣液A中的各组分混合均匀，利用流化床包衣机在下述条件下包衣，进口温度45℃，包衣溶液喷雾速率3.8g/分钟，喷雾压力1.0kg/㎝2，干燥得到肠溶速释微丸A；
2）肠溶缓释微丸B的制备：右兰索拉唑钠新晶型A，肠溶性载体，增塑剂，稳定剂，抗老化剂，释放调节剂，碳酸镁混合均匀后加入到双螺杆挤出机的加料斗中，设定加料速度为2kg/h，转速为200rpm，设定熔融挤出温度为80～120℃，待挤出10min后开始收集物料，通过末端的切刀切割成直径为0.3～0.8mm的小丸备用；将肠溶包衣液B中的各组分混合均匀，利用流化床包衣机在下述条件下包衣，进口温度45℃，包衣溶液喷雾速率3.8g/分钟，喷雾压力1.0kg/㎝2，干燥得到肠溶缓释微丸B；
3）将右兰索拉唑钠新晶型A，碳酸氢钠，肠溶速释微丸A，肠溶缓释微丸B，预混辅料复合物混合均匀，采用粉末直接压片，即得右兰索拉唑钠口崩片。
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