CN115093372B - 一种咪唑衍生物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种咪唑衍生物的合成方法，包括步骤：将橙酮或其衍生物I、苯甲脒或其衍生物II、碘及碱混合，加入溶剂并加热反应；待反应结束后，冷却至室温，反应液经洗涤、萃取、干燥和减压浓缩后，再通过层析分离，得到产品咪唑衍生物III。本发明所用原料常规且便宜易得，促进剂碘价廉且安全无毒；利用多米诺反应策略提高了反应效率，减少分离纯化操作；反应选择性好，副反应少，产品收率高；利用螺环开环策略实现具有共轭结构的咪唑衍生物的合成，避免大量化学氧化剂使用，污染小；能有效解决现有咪唑衍生物合成方法存在原料合成困难或价格昂贵，催化剂毒性大，氧化剂需求量高，反应条件苛刻，选择性差以及产品分离繁琐、收率低的问题。

Description

一种咪唑衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种咪唑衍生物的合成方法。
背景技术
咪唑作为一类重要的五元含氮杂环化合物，其骨架广泛存在于天然产物和药物分子中，并展示出显著的生物活性。咪唑衍生物也是重要的医药、农药及染料等有机合成中间体，同时广泛应用在离子液体、质子交换材料、有机发光材料等领域。
鉴于此，人们对咪唑衍生物的合成进行了大量的研究，并发展出以下几种合成方法：(1)Debus合成法，是以α-二酮、醛和氨为原料发生缩合反应，闭环生成了咪唑衍生物；(2)α-氨基缩醛法，该方法利用α-氨基缩醛和酰胺发生环合反应，进而形成咪唑衍生物；(3)乙二胺合成法，取代乙二胺与羧酸、酯或酸酐反应得到咪唑衍生物；(4)乙腈法，是利用3-溴-2-乙腈基甲酯与伯胺在碱性试剂的作用下发生反应生成咪唑产物；(5)咪唑啉氧化法，通过使用大量的氧化剂将咪唑啉氧化成具有共轭结构的咪唑衍生物；(6)Claisen重排反应法，在偕胺肟和丙炔酸酯发生的反应中，通过Claisen重排反应，脱除水分子进而形成咪唑环化合物。
尽管这些方法都能够合成出多样性的咪唑衍生物，但都存在一些缺点：例如Debus合成法副产物较多，产物收率较低，且产品分离提纯较麻烦；其余方法也都存在着原料合成困难或价格昂贵，催化剂毒性大，需要使用大量的氧化剂，预制或分离反应中间体，反应条件苛刻，反应选择性差，产品分离纯化繁琐，收率较低等问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种咪唑衍生物的合成方法，能有效解决现有咪唑衍生物合成方法存在原料合成困难或价格昂贵，催化剂毒性大，氧化剂需求量高，反应条件苛刻，选择性差以及产品分离繁琐、收率低的问题。
为解决上述技术问题，本发明采用了以下技术方案：
一种咪唑衍生物的合成方法，其反应通式如下：
Figure SMS_1
式中：R1为芳基、烷基或杂环基；R2为芳基或烷基；R3为芳基、苄基或烷基。
上述咪唑衍生物的合成方法包括以下步骤：
(a)将橙酮或其衍生物I、苯甲脒或其衍生物II、碘及碱混合，加入溶剂并加热反应；
(b)待反应结束后，冷却至室温，反应液经洗涤、萃取、干燥和减压浓缩后，再通过层析分离，得到产品咪唑衍生物III。
其中，步骤(a)中橙酮或其衍生物、苯甲脒或其衍生物、碘和碱的物质的量的比1:1.2～1.8:1～1.5:1；碱为乙酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、乙醇钠、三乙胺、4-二甲氨基吡啶或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；溶剂为1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、氯苯、1,4-二氧六环、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺，溶剂体积为原料总质量的10～12倍。
步骤(a)中反应温度为80～130℃，反应时间为5～10h。
其中，步骤(b)中洗涤步骤采用的溶液为硫代硫酸钠水溶液；萃取步骤采用的萃取剂为乙酸乙酯；干燥步骤是使用无水硫酸钠干燥的；层析分离步骤的层析条件为：200-300目硅胶柱，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合物，且两者体积比例为1:6～10。
当R1为苯基，R2为苯基，R3为苄基时，咪唑衍生物的合成机理为：
Figure SMS_2
上述技术方案中提供的咪唑衍生物的合成方法，首先，橙酮I与N-苯基苯甲脒II在碘的诱导下发生aza-Michael加成反应得到酮式中间体A，A可转化成烯醇式中间体B，并与碘发生取代反应生成中间体C，C经分子内亲核取代反应生成螺环中间体D，D随后在碱4-二甲氨基吡啶的作用下发生类似E2型消除反应形成氧负离子中间体E，E紧接着夺取一分子质子生成最终的目标产物III。
与现有技术相比，本发明技术方案的具备以下有益效果：采用的原料都是常规且便宜易得的原料，适用于各种官能团取代的底物；所采用的促进剂碘是价廉且安全无毒的试剂；利用多米诺反应策略极大地提高了反应效率，减少了分离纯化操作，同时降低了成本；反应选择性好，副反应少，产品收率高，得到的产物为单一的咪唑衍生物；利用螺环开环策略实现具有共轭结构的咪唑衍生物的合成，不仅原子利用率高，还能够避免使用大量的化学氧化剂，污染小。有效解决了背景技术中所述方法存在的综合问题。
附图说明
图1为实施例1目标产物的1H NMR谱图；
图2为实施例1目标产物的13C NMR谱图；
图3为实施例2目标产物的1H NMR谱图；
图4为实施例2目标产物的13C NMR谱图；
图5为实施例3目标产物的1H NMR谱图；
图6为实施例3目标产物的13C NMR谱图；
图7为实施例4目标产物的1H NMR谱图；
图8为实施例4目标产物的13C NMR谱图；
图9为实施例5目标产物的1H NMR谱图；
图10为实施例5目标产物的13C NMR谱图；
图11为实施例6目标产物的1H NMR谱图；
图12为实施例6目标产物的13C NMR谱图；
图13为实施例7目标产物的1H NMR谱图；
图14为实施例7目标产物的13C NMR谱图；
图15为实施例8目标产物的1H NMR谱图；
图16为实施例8目标产物的13C NMR谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的及优点更加清楚明白，以下结合实施例对本发明进行具体说明。应当理解，以下文字仅仅用以描述本发明的一种或几种具体的实施方式，并不对本发明具体请求的保护范围进行严格限定。
实施例1
一种1-苄基-2,4-二苯基-5-邻羟基苯甲酰基-1H-咪唑的合成方法，包括以下步骤：
向25mL反应管中加入44.4mg(0.2mmol)2-苯亚甲基苯并呋喃-3(2H)-酮，63.0mg(0.3mmol)N-苄基苯甲脒，50.8mg(0.2mmol)碘，24.4mg(0.2mmol)4-二甲氨基吡啶和2mL氯苯，在110℃下搅拌6h，反应结束后冷却至室温，加10mL硫代硫酸钠溶液洗涤，然后用20mL乙酸乙酯萃取三次，分出的有机相经无水硫酸钠干燥，再通过硅胶柱层析分离(V乙酸乙酯：V石油醚＝1:6)得到75.1mg目标产物，产率为87％，状态为黄色固体。
目标产物的核磁共振波谱见图1和图2：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.75(s,1H),7.70–7.66(m,2H),7.50–7.47(m,3H),7.46(d,J＝7.5Hz,2H),7.22–7.12(m,7H),7.08(t,J＝7.4Hz,1H),6.93(d,J＝7.6Hz,2H),6.84(d,J＝8.3Hz,1H),6.33(t,J＝7.6Hz,1H),5.50(s,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ193.0,162.7,152.0,147.1,136.8,136.5,133.4,133.3,130.0,129.7,129.6(2C),129.0(2C),128.9(2C),128.8(2C),128.3(2C),128.0,127.9,126.6(2C),125.7,119.6,118.7,117.6,49.4；HRMS(ESI-TOF)calcd for C29H23N2O2[M+H]+431.1760,found 431.1766。
其中1-苄基-2,4-二苯基-5-邻羟基苯甲酰基-1H-咪唑的化学结构式为：
Figure SMS_3
本实施例的咪唑衍生物的合成机理如下：
Figure SMS_4
首先，橙酮I与N-苯基苯甲脒II在碘的诱导下发生aza-Michael加成反应得到酮式中间体A，A可转化成烯醇式中间体B，并与碘发生取代反应生成中间体C，C经分子内亲核取代反应生成螺环中间体D，D随后在碱4-二甲氨基吡啶的作用下发生类似E2型消除反应形成氧负离子中间体E，E紧接着夺取一分子质子生成最终的目标产物III。
实施例2
一种1-苄基-2-苯基-4-对甲苯基-5-邻羟基苯甲酰基-1H-咪唑的合成方法，包括以下步骤：
向25mL反应管中加入47.2mg(0.2mmol)2-(4-甲基苯亚甲基)苯并呋喃-3(2H)-酮，63.0mg(0.3mmol)N-苄基苯甲脒，50.8mg(0.2mmol)碘，24.4mg(0.2mmol)4-二甲氨基吡啶和2mL氯苯，在110℃下搅拌6h，反应结束后冷却至室温，加10mL硫代硫酸钠溶液洗涤，然后用20mL乙酸乙酯萃取三次，分出的有机相经无水硫酸钠干燥，再通过硅胶柱层析分离(V乙酸乙酯：V石油醚＝1:6)得到73.8mg目标产物，产率为83％，状态为黄色固体。
目标产物的核磁共振波谱见图3和图4：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.83(s,1H),7.70–7.65(m,2H),7.50–7.45(m,3H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),7.23–7.19(m,2H),7.13(t,J＝7.4Hz,2H),7.07(t,J＝7.3Hz,1H),6.96(d,J＝7.9Hz,2H),6.93(d,J＝7.3Hz,2H),6.84(d,J＝8.7Hz,1H),6.35(t,J＝7.6Hz,1H),5.49(s,2H),2.23(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ193.1,162.6,151.9,147.1,137.8,136.8,136.4,133.4,130.3,129.9,129.7,129.6(2C),129.0(2C),128.9(2C),128.8(4C),127.8,126.6(2C),125.3,119.5,118.7,117.6,49.3,21.3；HRMS(ESI-TOF)calcd for C30H25N2O2[M+H]+445.1916,found 445.1925。
其中1-苄基-2-苯基-4-对甲苯基-5-邻羟基苯甲酰基-1H-咪唑的化学结构式为：
Figure SMS_5
实施例3
一种1-苄基-4-邻氯苯基-2-苯基-5-邻羟基苯甲酰基-1H-咪唑的合成方法，包括以下步骤：
向25mL反应管中加入51.4mg(0.2mmol)2-(2-氯苯亚甲基)苯并呋喃-3(2H)-酮，63.0mg(0.3mmol)N-苄基苯甲脒，50.8mg(0.2mmol)碘，24.4mg(0.2mmol)4-二甲氨基吡啶和2mL氯苯，在110℃下搅拌6h，反应结束后冷却至室温，加10mL硫代硫酸钠溶液洗涤，然后用20mL乙酸乙酯萃取三次，分出的有机相经无水硫酸钠干燥，再通过硅胶柱层析分离(V乙酸乙酯：V石油醚＝1:6)得到74.6mg目标产物，产率为80％，状态为黄色固体。
目标产物的核磁共振波谱见图5和图6：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.43(s,1H),7.71–7.66(m,2H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.50–7.44(m,3H),7.23–7.17(m,3H),7.17–7.12(m,4H),7.11–7.06(m,1H),6.98(d,J＝7.4Hz,2H),6.80(d,J＝8.7Hz,1H),6.30(t,J＝7.6Hz,1H),5.64(s,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ191.6,162.0,152.3,145.3,137.1,136.1,133.6,133.3,132.9,132.1,130.1,129.64,129.60(2C),129.5,129.4,128.93(2C),128.90(2C),127.8,127.3,126.8,126.3(2C),119.7,118.0,117.4,49.4；HRMS(ESI-TOF)calcd for C29H22ClN2O2[M+H]+465.1370,found 465.1369。
其中1-苄基-4-邻氯苯基-2-苯基-5-邻羟基苯甲酰基-1H-咪唑的化学结构式为：
Figure SMS_6
实施例4
一种1-苄基-4-(2-呋喃基)-2-苯基-5-邻羟基苯甲酰基-1H-咪唑的合成方法，包括以下步骤：
向25mL反应管中加入42.4mg(0.2mmol)2-(2-呋喃亚甲基)苯并呋喃-3(2H)-酮，63.0mg(0.3mmol)N-苄基苯甲脒，50.8mg(0.2mmol)碘，24.4mg(0.2mmol)4-二甲氨基吡啶和2mL氯苯，在110℃下搅拌6h，反应结束后冷却至室温，加10mL硫代硫酸钠溶液洗涤，然后用20mL乙酸乙酯萃取三次，分出的有机相经无水硫酸钠干燥，再通过硅胶柱层析分离(V乙酸乙酯：V石油醚＝1:6)得到60.7mg目标产物，产率为72％，状态为黄色固体。
目标产物的核磁共振波谱见图7和图8：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.71(s,1H),7.68–7.64(m,2H),7.50–7.46(m,3H),7.35–7.30(m,2H),7.14–7.10(m,3H),7.07(t,J＝7.3Hz,1H),6.93–6.88(m,3H),6.59–6.53(m,2H),6.28(dd,J＝3.3,1.8Hz,1H),5.43(s,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ192.5,162.6,152.2,147.9,142.7,137.3,136.53,136.52,133.0,130.1,129.7(2C),129.5,129.0(2C),128.8(2C),128.0,126.7(2C),125.1,120.4,118.8,117.8,111.4,109.3,49.5；HRMS(ESI-TOF)calcd for C27H21N2O3[M+H]+421.1552,found 421.1556。
其中1-苄基-4-(2-呋喃基)-2-苯基-5-邻羟基苯甲酰基-1H-咪唑的化学结构式为：
Figure SMS_7
实施例5
一种1-苄基-4-苯基-2-间甲苯基-5-邻羟基苯甲酰基-1H-咪唑的合成方法，包括以下步骤：
向25mL反应管中加入44.4mg(0.2mmol)2-苯亚甲基苯并呋喃-3(2H)-酮，67.2mg(0.3mmol)N-苄基-3-甲基苯甲脒，50.8mg(0.2mmol)碘，24.4mg(0.2mmol)4-二甲氨基吡啶和2mL氯苯，在110℃下搅拌6h，反应结束后冷却至室温，加10mL硫代硫酸钠溶液洗涤，然后用20mL乙酸乙酯萃取三次，分出的有机相经无水硫酸钠干燥，再通过硅胶柱层析分离(V乙酸乙酯：V石油醚＝1:6)得到74.5mg目标产物，产率为84％，状态为黄色固体。
目标产物的核磁共振波谱见图9和图10：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.79(s,1H),7.54(s,1H),7.48–7.42(m,3H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.22–7.12(m,7H),7.08(t,J＝7.3Hz,1H),6.94(d,J＝7.4Hz,2H),6.83(d,J＝8.3Hz,1H),6.32(t,J＝7.6Hz,1H),5.51(s,2H),2.40(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ192.9,162.6,152.2,147.1,138.8,136.9,136.5,133.4,133.3,130.8,130.5,129.5,128.9(2C),128.8(2C),128.7,128.3(2C),128.0,127.8,126.6(2C),126.4,125.6,119.5,118.6,117.6,49.4,21.5；HRMS(ESI-TOF)calcd for C30H25N2O2[M+H]+445.1916,found 445.1924。
其中1-苄基-4-苯基-2-间甲苯基-5-邻羟基苯甲酰基-1H-咪唑的化学结构式为：
Figure SMS_8
实施例6
一种1-苯乙基-2,4-二苯基-5-邻羟基苯甲酰基-1H-咪唑的合成方法，包括以下步骤：
向25mL反应管中加入44.4mg(0.2mmol)2-苯亚甲基苯并呋喃-3(2H)-酮，67.2mg(0.3mmol)N-苯乙基苯甲脒，50.8mg(0.2mmol)碘，24.4mg(0.2mmol)4-二甲氨基吡啶和2mL氯苯，在110℃下搅拌6h，反应结束后冷却至室温，加10mL硫代硫酸钠溶液洗涤，然后用20mL乙酸乙酯萃取三次，分出的有机相经无水硫酸钠干燥，再通过硅胶柱层析分离(V乙酸乙酯：V石油醚＝1:6)得到78.3mg目标产物，产率为88％，状态为黄色固体。
目标产物的核磁共振波谱见图11和图12：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.03(s,1H),7.53–7.50(m,2H),7.50–7.46(m,3H),7.44–7.40(m,2H),7.34–7.27(m,2H),7.19–7.10(m,6H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),6.92–6.88(m,2H),6.42(t,J＝7.6Hz,1H),4.52(t,J＝7.4Hz,2H),2.85(t,J＝7.4Hz,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ192.8,162.9,151.8,147.6,137.1,136.7,133.7,133.6,130.0,129.8,129.5(2C),129.2(2C),128.81(2C),128.76(2C),128.7(2C),128.3(2C),128.0,127.0,125.4,119.7,118.8,117.9,47.2,37.7；HRMS(ESI-TOF)calcd for C30H25N2O2[M+H]+445.1916,found 445.1919。
其中1-苯乙基-2,4-二苯基-5-邻羟基苯甲酰基-1H-咪唑的化学结构式为：
Figure SMS_9
实施例7
一种1,2,4-三苯基-5-邻羟基苯甲酰基-1H-咪唑的合成方法，包括以下步骤：
向25mL反应管中加入44.4mg(0.2mmol)2-苯亚甲基苯并呋喃-3(2H)-酮，58.8mg(0.3mmol)N-苯基苯甲脒，50.8mg(0.2mmol)碘，24.4mg(0.2mmol)4-二甲氨基吡啶和2mL氯苯，在110℃下搅拌6h，反应结束后冷却至室温，加10mL硫代硫酸钠溶液洗涤，然后用20mL乙酸乙酯萃取三次，分出的有机相经无水硫酸钠干燥，再通过硅胶柱层析分离(V乙酸乙酯：V石油醚＝1:6)得到72.6mg目标产物，产率为87％，状态为黄色固体。
目标产物的核磁共振波谱见图13和图14：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.67(s,1H),7.57–7.53(m,2H),7.49(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.46–7.43(m,2H),7.40–7.35(m,3H),7.34–7.26(m,4H),7.25–7.18(m,5H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.51(t,J＝7.6Hz,1H)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ192.6,162.7,149.8,145.6,136.9,136.8,133.4,133.1,129.5(2C),129.4,129.3,129.2(2C),129.1,128.7(2C),128.45(2C),128.39(2C),128.1,127.7(3C),120.3,119.0,117.9；HRMS(ESI-TOF)calcd for C28H21N2O2[M+H]+417.1603,found417.1611。
其中1,2,4-三苯基-5-邻羟基苯甲酰基-1H-咪唑的化学结构式为：
Figure SMS_10
实施例8
一种1-对甲氧苯基-2,4-二苯基-5-邻羟基苯甲酰基-1H-咪唑的合成方法，包括以下步骤：
向25mL反应管中加入44.4mg(0.2mmol)2-苯亚甲基苯并呋喃-3(2H)-酮，67.8mg(0.3mmol)N-对甲氧苯基苯甲脒，50.8mg(0.2mmol)碘，24.4mg(0.2mmol)4-二甲氨基吡啶和2mL氯苯，在110℃下搅拌6h，反应结束后冷却至室温，加10mL硫代硫酸钠溶液洗涤，然后用20mL乙酸乙酯萃取三次，分出的有机相经无水硫酸钠干燥，再通过硅胶柱层析分离(V乙酸乙酯：V石油醚＝1:6)得到76.9mg目标产物，产率为86％，状态为黄色固体。
目标产物的核磁共振波谱见图15和图16：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.73(s,1H),7.56–7.53(m,2H),7.50–7.46(m,3H),7.34–7.26(m,4H),7.24–7.14(m,5H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(d,J＝8.9Hz,2H),6.51(t,J＝7.6Hz,1H),3.81(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ192.7,162.7,159.7,150.0,145.4,136.9,133.4,133.2,129.5,129.4,129.23,129.17(2C),128.8(2C),128.7(2C),128.44(2C),128.41(2C),128.1,127.8,120.2,119.0,117.9,114.6(2C),55.5；HRMS(ESI-TOF)calcd for C29H23N2O3[M+H]+447.1709,found447.1713。
其中1-对甲氧苯基-2,4-二苯基-5-邻羟基苯甲酰基-1H-咪唑的化学结构式为：
Figure SMS_11
上面结合实施例对本发明的实施方式作了详细说明，但是本发明并不限于上述实施方式，对于本技术领域的普通技术人员来说，在获知本发明中记载内容后，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对其作出若干同等变换和替代，这些同等变换和替代也应视为属于本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种咪唑衍生物的合成方法，其特征在于，该合成方法的反应通式如下：
Figure FDA0004193791970000011
式中：R1为苯基、对甲苯基、邻氯苯基或2-呋喃基；R2为苯基或间甲苯基；R3为苄基、苯乙基、苯基或对甲氧苯基；
具体包括以下步骤：
(a)将橙酮或其衍生物I、苯甲脒或其衍生物II、碘及碱混合，加入溶剂并加热反应；其中，碱为4-二甲氨基吡啶，溶剂为氯苯；
(b)待反应结束后，冷却至室温，反应液经洗涤、萃取、干燥和减压浓缩后，再通过层析分离，得到产品咪唑衍生物III。
2.根据权利要求1所述的咪唑衍生物的合成方法，其特征在于：步骤(a)中橙酮或其衍生物、苯甲脒或其衍生物、碘和碱的物质的量的比1:1.2～1.8:1～1.5:1。
3.根据权利要求1所述的咪唑衍生物的合成方法，其特征在于：溶剂体积为原料总质量的10～12倍。
4.根据权利要求1所述的咪唑衍生物的合成方法，其特征在于：步骤(a)中反应温度为80～130℃，反应时间为5～10h。
5.根据权利要求1所述的咪唑衍生物的合成方法，其特征在于：步骤(b)中洗涤步骤采用的溶液为硫代硫酸钠水溶液；萃取步骤采用的萃取剂为乙酸乙酯；干燥步骤是使用无水硫酸钠干燥的。
6.根据权利要求1所述的咪唑衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(b)中层析分离步骤的层析条件为：200-300目硅胶柱，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合物，且两者体积比例为1:6～10。
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