CN103936753B - 天然产物Daldinin及其类似物的全合成方法 - Google Patents

天然产物Daldinin及其类似物的全合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103936753B
CN103936753B CN201410110154.6A CN201410110154A CN103936753B CN 103936753 B CN103936753 B CN 103936753B CN 201410110154 A CN201410110154 A CN 201410110154A CN 103936753 B CN103936753 B CN 103936753B
Authority
CN
China
Prior art keywords
daldinin
compound
reagent
acid
total synthesis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201410110154.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103936753A (zh
Inventor
房立真
路趁娟
倪天军
杨晓丽
李欢欢
吕庆华
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xinxiang Medical University
Original Assignee
Xinxiang Medical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xinxiang Medical University filed Critical Xinxiang Medical University
Priority to CN201410110154.6A priority Critical patent/CN103936753B/zh
Publication of CN103936753A publication Critical patent/CN103936753A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103936753B publication Critical patent/CN103936753B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种天然产物Daldinin A,B,C及其类似物通用的、简便有效的不对称全合成方法，在合成手性化合物6‑ethylbenzo[1,2‑b:5,6‑c']difuran‑3,8(2H,6H)‑dione基础上，通过亲核反应在苯并呋喃酮羰基的ɑ位引入不同基团，再用手性还原试剂通过还原反应即可构建出相应的2,3‑二氢苯并呋喃手性中心，完成该类化合物的不对称全合成,该路线也可通过对化合物A的还原消除反应，得到光学纯的炭球菌素及类似物，且不受在构建苯并呋喃环反应中苯肽内酯上烷基侧链发生外消旋化的影响。本合成方法设计简便可靠，反应条件温和，适合于大量制备，同时该路线具有很好的通用性，该法尤其对构建以含手性官能团的二氢苯并呋喃和苯并呋喃酮内酯为母体的化合物的不对称全合成具有重要意义。

Description

天然产物Daldinin及其类似物的全合成方法
技术领域
本发明属化学合成领域，涉及一类天然产物Daldinin A,B,C及其含手性取代的二氢苯并呋喃母体结构的类似物的全合成方法,尤其适用于需要在苯并呋喃环上一次性构建两个手性基团的化合物的全合成。
背景技术
2005年，中科院昆明植物研究所刘吉开等从采自云南丽江地区的炭球菌中首次发现了化合物Concentricolide，并在初步研究中发现了其具有显著而独特的抗HIV病毒活性（X.D.Qing,Z.J.Dong,J.K.Liu,L.M.Yang,R.R.Wang,Y.T.Zheng,Y.Liu,Y.S.Wu,Q.T.Zheng,Concentricolide,an Anti-HIV Agent from the Ascomycete Daldiniaconcentrica,Helv.Chim.Acta.,2006,89,127-133）；2007年，该研究组邵红军等采用由一种菌株获得多种次级代谢产物的方法(One strain many compounds，即OSMAC)又从炭球菌发酵液中分离得到了一系列炭球菌素类新化合物[1]Daldinin A，B，C（H.J.Shao,X.D.Qin,Z.J.Dong,et al.Induced Daldinin A,B,C with a New Skeleton from Cultures ofthe Ascomycete Daldinia concentrica.J.Antibiot.,2008,61(3):115119.）。该类化合物同时具有苯并呋喃和苯并呋喃酮内酯这两个常见的药效官能团，且为新骨架类型的化合物，目前尚无简易通用的全合成方法报道。由于全合成是药物研发必经的途径和前提，这类化合物的全合成研究具有重要的合成方法学开创意义和明显的潜在应用价值。2013年本申请发明人建立了该类新颖骨架化合物的通用、简便、有效的全合成方法学，并申请了炭球菌素及其衍生物全合成的专利。中国申请CN103159776A公开了一种天然产物炭球菌素（Concentricolide）及其类似物通用的、简便有效的消旋和不对称全合成方法。
在此基础上，本申请发明人又全合成了三个炭球菌素类似物Daldinin A，B，C，并建立了简便有效的通过转移氢化方法合成出光学纯的二氢苯并呋喃环化合物的方法，目前该类合成方法还未见报道，所以，本发明对合成手性的二氢苯并呋喃类化合物具有极其重要的意义。值得一提的是，通过对苯并呋喃环进行不对称氢化还原得到有手性取代基的二氢苯并呋喃类化合物，是合成这类手性化合物最直接和有效的方法，也一直是一个难点，尤其是一次性得到专一构型的两个手性基团，极为困难。迄今为止只有几篇文献报道过类似物的合成，且条件极为苛刻，普通条件下难以实现。（Sajal K D,Gautam P.β-Hydroxy-α-osyloxy esters as chiral building blocks for the enantioselective synthesisof benzo-annulated oxa-heterocycles:scope and limitations[J].Tetrahedron,2008,64:4162-4173；Kuwano R,Sato K,Kurokawa T.et al.Catalytic AsymmetricHydrogenation of Heteroaromatic Compounds,Indoles[J].J.Am.Chem.Soc.,2000,122:7614-7615.）
发明内容
本发明的目的是提供一种天然产物Daldinin A,B,C及其类似物通用的全合成方法，本发明的全合成方法设计路线简洁，反应原料便宜易得，操作简便，反应条件温和，且产率优良稳定，适合较大规模的制备。
天然产物Daldinin类似物的全合成方法，包括如下步骤：
（1）化合物1在碱性条件或酸性条件下与亲电试剂发生反应，得到化合物2；
（2）化合物2与手性还原试剂进行羰基还原反应合成不对称化合物A，完成手性中心的建立，得到如式A所示的天然产物Daldinin类似物；
其中，R1选自氢、羟基、烷氧基、羰基化合物、亚砜基、磷酰基、卤素、硝基、C1～C18取代或非取代的烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的苄基;
R2和R3独立地选自氢、羟基、烷氧基、C1～C18取代或非取代的烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的苄基；
R4和R5独立地选自氢、羟基、烷氧基、羰基化合物、亚砜基、磷酰基、卤素或硝基；
所述天然产物Daldinin类似物为R/S构型。
进一步地，还可以由如式A所示的天然产物Daldinin类似物进一步制备得到如式C所示的天然产物Daldinin类似物以及炭球菌素Concentricolide类似物，具体方法包括如下步骤：
（3）如式A所示的天然产物Daldinin类似物再经还原反应脱去羟基得到化合物B；
（4）化合物B在碱性条件下开环合成如式C所示的天然产物Daldinin类似物；
（5）化合物A进行还原消除反应，可以得到光学纯的炭球菌素Concentricolide及其类似物，且不受在构建苯并呋喃官能团反应过程中苯肽内酯上手性烷基侧链可能发生外消旋化的影响。
通式Ⅱ中，其中R1-R5的指代范围同上；
R6独立地选自羧基独立地选自烷氧基、羟基、羧基、酯基、磷酰基、醛基或者羰基。
作为本发明的优选实施方式，所述的天然产物为结构如下所示的Daldinin A、Daldinin B及Daldinin C；
其中，Concentricolide结构见中国申请CN103159776A。
具体而言，本发明所述天然产物Daldinin类似物的全合成方法，包括如下步骤（同时得到多种目标产物）：
（1）化合物1在碱性条件或酸性条件下与亲电试剂发生反应，得到化合物2；
（2）化合物2与手性还原试剂进行羰基还原反应合成不对称化合物A，完成手性中心的建立，得到如式A所示的天然产物Daldinin类似物；
（3）如式A所示的天然产物Daldinin类似物再经还原反应脱去羟基得到化合物B；
（4）化合物B在碱性条件下开环合成如式C所示的天然产物Daldinin类似物；
（5）化合物A进行还原消除反应，可以得到光学纯的炭球菌素Concentricolide及其类似物。该步骤可以以化合物A直接制备得到光学纯的炭球菌素Concentricolide及其类似物，具体化合物A在三氟化硼***/三乙基硅烷或三氟乙酸/二氯甲烷的作用下经还原消除得到炭球菌素Concentricolide及类似物。
其中，本发明所述化合物1可依据申请人所提交的另一中国申请CN103159776A（公开日2013.6.19）制备得到，本发明在此不再赘述。
本发明所述的合成方法，其中步骤1具体为：碱性条件或酸性条件下，化合物1与亲电试剂反应，在呋喃羰基ɑ位引入R5基，得到化合物2，所述亲电试剂为酮羰基试剂、卤素、不饱和醛酮、烯烃或炔烃，优选所述酮羰基试剂为丙酮，丁酮或3-戊酮。
步骤1中所用反应溶剂为甲醇，异丙醇或醚类试剂，所述醚类试剂选自***，四氢呋喃或二氧六环；所述碱性条件的试剂为二异丙基氨基锂、甲醇钠、氢化钠或氢氧化钾；所述酸性条件下的试剂为对甲苯磺酸、高氯酸、三氟甲磺酸、硫酸、盐酸。
所述步骤2具体为：化合物2经手性还原试剂进行羰基还原反应合成不对称化合物A，其中所用手性还原试剂为Ipc2BH、Corey-Bakshi-Shibata试剂、Ipc2BCl、BINAL-H、BINAP-Ru、RuCl(p-cymene)[(R,R)-Ts-DPEN]或者RuCl(p-cymene)[(S,S)-Ts-DPEN]。
其中，上述手性还原试剂均为现有技术公开的市售产品，本发明对此不作特别限定。
步骤2所用试剂为四氢呋喃，异丙醇，二氯甲烷，甲酸/三乙胺，甲醇或乙醇，化合物2与手性还原试剂的摩尔比为200:1-20。
步骤3具体为：如式A所示的天然产物Daldinin类似物在酸性条件或者中性条件下，脱去羟基，完成化合物B的全合成；其中反应溶剂选自甲醇，乙醇，三氟乙酸，二氯甲烷，还原试剂选自三氟乙酸，三乙基硅烷，三苯基硅烷，三氟化硼***，钯碳，三氟酸酐。
其中，所述如式DaldininA所示的天然产物Daldinin类似物与还原剂及质子酸摩尔比为1：1.2：0-40;优选所述如式DaldininA所示的天然产物Daldinin类似物与还原剂及质子酸摩尔比为1：1.2：1.5-40。
所述的步骤4具体为：碱性条件下，化合物B经过开环完成化合物C的全合成，其中所用碱为四氢铝锂，氢氧化钾，氢氧化钠，氢化钠，叔丁醇钾，甲醇钠，反应溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，甲苯，四氢呋喃，***，化合物B与碱的摩尔比为1:1.5-4。
所述步骤5具体为：A进行还原消除反应，得到光学纯的炭球菌素(Concentricolide)类似物。试剂为三氟化硼***/三乙基硅烷或三氟乙酸/二氯甲烷，其优选比例为：三氟化硼/三乙基硅烷/底物=1.3-8：1.3-15：1；三氟乙酸/二氯甲烷=10-30：1。
本发明在中国申请CN103159776A公开的合成化合物1路线基础上，通过对呋喃酮ɑ位取代反应引入各种基团，并通过手性还原试剂经手性还原反应，合成出手性的二取代二氢呋喃类化合物Daldinin A，再分别对它们进行脱氢和呋喃酮内酯环水解开环反应即得到Daldinin B和Daldinin C。
该全合成方法学具有较好的通适性，以化合物1为基础，可以通过亲核取代得到含不同取代基的呋喃羰基化合物2，再由手性还原试剂还原即可合成出各种含手性基团的2,3二氢苯并呋喃类似物。也可通过对化合物A的还原消除反应，得到光学纯的炭球菌素及类似物，且不受在构建苯并呋喃环反应中苯肽内酯上烷基侧链发生外消旋化的影响。本发明建立的简捷高效的全合法方法学，具有合成条件简便可靠、原料和试剂易得廉价、合成手性产物具有高ee值的特点（≥97%），为该类化合物后续深入的构效关系和活性研究奠定了坚实基础。
具体实施方式
实施例1：制备Daldinin A
（1）
室温氩气保护下，取6mL无水THF和180mg(0.80mmol)化合物1（其制备参见CN103159776A）于50mL单口瓶中，置于低温反应仪冷却搅拌。-78℃下将0.8mL二异丙基胺基锂溶液缓慢滴加到反应瓶中，滴加完毕后继续反应30min，然后再加入0.2mL丙酮，继续搅拌30min后关闭制冷，缓慢升至室温2h后停止反应。加入10mL饱和NH4Cl溶液，***(3×10mL)萃取三次，有机层用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤蒸除溶剂，硅胶柱层析分离得174mg淡黄色固体2，收率79%；20mg淡黄色固体3，收率9%。
化合物2的1H-NMR和13C-NMR数据
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.01(3H,t,J=7.2Hz),1.26(6H,s),1.81(1H,m),2.10(1H,m),4.46(1H,s),5.37(1H,s),5.42(1H,dd,J=4.4,7.2Hz),6.96(1H,d,J=7.6Hz),7.70(1H,d,J=7.6Hz).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δppm:8.9,25.2,27.6,28.7,71.5,82.7,91.1,109.7,114.3,131.9,132.3,152.7,156.8,168.4,196.5.
化合物3的1H-NMR和13C-NMR数据
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.00(3H,t,J=7.2Hz),1.76(6H,s),1.91(1H,m),2.10(1H,m),5.40(1H,dd,J=4.4,7.2Hz),6.99(1H,d,J=7.6Hz),7.78(1H,d,J=7.6Hz).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δppm:8.9,25.2,27.6,28.7,82.7,109.4,114.7,131.6,132.3,140.9,145.6,152.8,156.5,167.4,194.5.
（2）
在氩气保护下，取14mg(0.022mmol)Ru(R)–BINAP,60mg(0.22mmol)化合物2，3mL混合溶液(HCOOH:Et3N=5:2)加入到50mL单口瓶中，室温下反应7天。TLC检测原料反应完毕，向反应瓶中加入5mL H2O,用CH2Cl2(3×10mL)萃取三次，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得40mg油状固体化合物Daldinin A，产率65%，ee%值≥99%。
Daldinin A的1H NMR和13C-NMR数据：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.02(3H,t,J=7.2Hz),1.62(6H,s),1.81(1H,m),2.10(1H,m),4.12(1H,m),4.46(1H,d),4.90(1H,s),5.37(1H,t,J=6.8Hz),5.42(1H,dd,J=4.4,7.2Hz),6.96(1H,d,J=7.6Hz),7.70(1H,d,J=7.6Hz).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δppm:8.9,25.0,27.8,28.7,71.5,73.1,82.7,91.1,109.7,114.3,131.9,132.3,152.7,156.8,168.4.
实施例2：制备Daldinin B
氩气保护下，取70mg（0.25mmol）Daldinin A和2mL无水CH2Cl2于50mL单口瓶中，置于冰浴下冷却搅拌10min后缓慢加入0.4mL三甲基硅烷和0.12mL三氟化硼***。反应1h后TLC检测反应完毕。加入10mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，CH2Cl2(3×10mL)萃取三次，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得46mg Daldinin B(70%)。，ee%值≥98%.
Daldinin B的1H NMR和13C-NMR数据：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.97(3H,t,J=7.2Hz),1.25(3H,s),1.34(3H,s),1.84-1.74(1H,m),2.18-2.09(1H,m),3.26(2H,d,J=8.8Hz),3.36(2H,d,J=8.8Hz),4.87(1H,t,J=8.8Hz),5.50(1H,s),6.96(1H,d,J=7.2Hz),7.53(1H,d,J=7.2Hz).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δppm:9.1,25.1,25.4,28.9,30.5,72.6,84.5,93.6,109.3,114.5,130.9,132.5,151.7,159.1,171.2.
实施例3：制备Daldinin C
氮气环境下，加入85.0mg Daldinin B于干燥的25mL单口瓶中，注入5mL干燥的THF，置于冰水中冷却搅拌30min，加入15mg(1.5equi)LiAlH4，0℃下搅拌反应30min，加入5ml饱和NH4Cl溶液淬灭反应。CHCl3萃取三次(3×8ml)，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩溶剂，硅胶层析分离得产物78mg Daldinin C(90%)。
Daldinin C的1H NMR和13C-NMR数据：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.94(3H,t,J=7.4Hz),1.20(3H,s),1.30(3H,s),1.77(2H,m),3.10(1H,dd,J=16.0,9.6Hz),3.25(1H,dd,J=8.5,16.0Hz),4.58(1H,dd,J=8.5,9.4Hz),4.71(2H,s),4.88(1H,dd,J=6.3,7.2Hz),6.95(1H,d,J=7.6Hz),7.09(1H,d,J=7.6Hz).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δppm:11.0,24.8,25.7,31.4,32.4,58.7,72.6,72.7,90.2,119.2,120.0,125.3,127.0,144.4,159.8.
实施例4：制备天然产物Daldinin类似物化合物5
（1）
氩气环境下，将44mg化合物9,2mL***，2mL二氧六环加入50mL单口瓶中，并置于0℃下搅拌。15min后缓慢滴加Br2（32mg），1h滴加完毕，继续反应30min后停止反应。过滤，加入5mL水，氯仿萃取，无水硫酸钠干燥,浓缩，经柱层析分离得产物55mg（93%）。
化合物4的1H-NMR和13C-NMR数据：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.01(3H,t,J=7.2Hz),1.91(1H,m),2.08(1H,m),5.38(1H,dd,J=4.4,7.2Hz),6.96(1H,d,J=7.6Hz),7.02(1H,s),7.70(1H,d,J=7.6Hz).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δppm:8.9,28.7,82.7,97.1,109.7,114.3,131.9,132.3,152.7,156.8,168.4,196.5.
（2）
使用同实施例10的操作。
化合物5的1H-NMR和13C-NMR数据：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.98(3H,t,J=7.2Hz),1.96(1H,m),2.08(1H,m),3.67(1H,d,J=7.2Hz),5.37(1H,m),5.41(1H,dd,J=4.4,7.2Hz),6.10(1H,d,J=6.8Hz),6.96(1H,d,J=7.6Hz),7.40(1H,d,J=7.6Hz).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δppm:9.9,28.7,82.3,87.1,87.8,119.7,124.3,131.9,132.3,152.7,156.8,168.4.
实施例5：制备天然产物Daldinin类似物化合物6
称取化合物560mg，无水碳酸钾138mg，加入含有3mL DMF的单口瓶中，在0℃加入57mg碘甲烷，然后在常温下反应12h，TLC检测反应完全。加入10mL冰水，乙酸乙酯萃取，有机层分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得产物57mg，收率91%。
化合物6的1H-NMR和13C-NMR数据：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.98(3H,t,J=7.2Hz),1.98(1H,m),2.08(1H,m),3.17(3H,s),5.07(1H,d,J=7.2Hz),5.40(1H,dd,J=4.4,7.2Hz),6.34(1H,d,J=7.2Hz),6.98(1H,d,J=7.6Hz),7.39(1H,d,J=7.6Hz).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δppm:10.2,28.5,56.7,82.4,84.1,97.8,114.7,117.3,121.9,132.3,145.7,156.8,168.4.
实施例6：制备天然产物Daldinin类似物化合物7
称取60mg化合物5,32.8mg乙酸钠，2mL醋酸酐于50mL单口瓶中，升温至回流继续反应30min后原料消失，停止反应。加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤，氯仿萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩。经柱层析分离得产物63mg（90%）。
化合物7的1H-NMR和13C-NMR数据：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.95(3H,t,J=7.2Hz),1.98(1H,m),2.10(1H,m),2.27(3H,s),5.42(1H,dd,J=4.4,7.2Hz),6.07(1H,d,J=7.2Hz),6.54(1H,d,J=7.2Hz),6.96(1H,d,J=7.6Hz),7.41(1H,d,J=7.6Hz).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δppm:10.2,21.7,28.3,82.0,84.1,90.8,114.7,118.3,124.9,132.3,145.5,160.8,168.4,170.3.
实施例7：制备天然产物Daldinin类似物化合物10和11
与实施例1和2相比,区别点仅在于以化合物8取代原料化合物1,最终得到化合物11。本实施例的合成路线如下(各反应步骤和条件同实施例1和2):
化合物10的1H-NMR和13C-NMR数据：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.98(3H,t,J=7.2Hz),1.34(2H,m),1.37(3H,s),1.42(3H,s),1.81(1H,m),2.10(1H,m),4.12(1H,m),4.46(1H,d),4.92(1H,s),5.33(1H,t,J=6.8Hz),5.42(1H,dd,J=4.4,7.2Hz),6.96(1H,d,J=7.6Hz),7.40(1H,d,J=7.6Hz).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δppm:8.9,25.0,27.8,28.7,35.7,72.5,73.1,82.7,91.1,109.7,114.3,131.9,132.3,152.7,156.8,168.4.
化合物11的1H-NMR和13C-NMR数据：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.97(3H,t,J=7.2Hz),1.25(3H,s),1.34(3H,s),1.37(2H,m),1.74-1.84(1H,m),2.09-2.18(1H,m),3.26(2H,d,J=8.8Hz),3.36(2H,d,J=8.8Hz),4.87(1H,t,J=8.8Hz),5.50(1H,s),6.96(1H,d,J=7.2Hz),7.43(1H,d,J=7.2Hz).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δppm:9.1,18.9,25.1,25.4,28.9,37.5,72.6,84.5,93.6,109.3,114.5,130.9,132.5,151.7,159.1,171.2.
实施例8：制备天然产物Daldinin类似物化合物14
与实施例4相比,区别点仅在于以化合物12取代原料化合物1,本实施例的合成路线如下(各反应步骤和条件同实施例4):
化合物14的1H-NMR和13C-NMR数据：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.91(3H,t,J=7.2Hz),1.26-1.30(6H,m),1.96(1H,m),2.08(1H,m),3.67(1H,s),5.37(1H,m),5.41(1H,dd,J=4.4,7.2Hz),6.10(1H,d,J=6.8Hz),7.40(1H,s).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δppm:9.9,18.7,23.6,28.7,31.2,82.3,87.1,87.8,119.7,124.3,134.9,142.3,152.7,158.8,167.8.
实施例9：制备天然产物Daldinin类似物化合物17和18
与实施例4和例5相比,区别点仅在于以化合物15取代原料化合物1,最终得到化合物18.本实施例的合成路线如下(各反应步骤和条件同实施例4和例5):
化合物18的1H-NMR和13C-NMR的数据：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.68(3H,m),2.34(3H,s),3.17(3H,s),5.07(1H,d,J=7.2Hz),5.40(1H,dd,J=4.4,7.2Hz),6.34(1H,d,J=7.2Hz),6.98(1H,s).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δppm:18.2,20.5,52.4,79.8,84.7,96.4,114.7,117.3,121.9,132.3,145.7,160.8,167.4.
实施例10：由天然产物DaldininA制备Concentricolide.
氩气保护下，取56mg（0.2mmol）Daldinin A和2mL无水CH2Cl2于50mL单口瓶中，置于冰浴下冷却搅拌10min后缓慢加入0.48mL三甲基硅烷和0.18mL三氟化硼***。反应1h后TLC检测反应完毕。加入10mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，CH2Cl2(3×10mL)萃取三次，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得25mg Concentricolide(62%),ee%值99.3%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.99(3H,t,J=7.2Hz),1.79-1.90(1H,m),2.14-2.20(1H,m),5.56(1H,dd,J=4.0,7.2Hz),6.89(1H,d,J=2.2Hz),7.26(1H,d,J=2.2Hz),7.79(1H,d,J=8.0Hz),7.90(1H,d,J=8.0Hz).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δppm:8.9,28.0,82.9,106.6,111.1,116.2,128.0,128.9,146.8,147.9,149.8,168.2.
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (16)

1.一种天然产物Daldinin类似物的全合成方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)化合物1在碱性条件或酸性条件下与亲电试剂发生反应，得到化合物2；
(2)化合物2与手性还原试剂进行羰基还原反应合成不对称化合物A，完成手性中心的建立，得到如式A所示的天然产物Daldinin类似物；
其中，R1选自C1～C18的烷基；
R2和R3独立地选自氢或C1～C18的烷基；
R4为羟基，R5为卤素；
所述天然产物Daldinin及类似物可为R或S构型；
所述碱性条件的试剂为二异丙基氨基锂、甲醇钠、氢化钠或氢氧化钾；所述酸性条件下的试剂为对甲苯磺酸、高氯酸、三氟甲磺酸、硫酸、盐酸；所述亲电试剂为酮羰基试剂、卤素、不饱和醛酮、烯烃或炔烃；
所用手性还原试剂为Ipc2BH、Corey-Bakshi-Shibata试剂、Ipc2BCl、BINAL-H、BINAP-Ru、RuCl(p-cymene)[(R,R)-Ts-DPEN]或者RuCl(p-cymene)[(S,S)-Ts-DPEN]。
2.一种天然产物Daldinin类似物的全合成方法，其特征在于：所述的天然产物Daldinin类似物为结构如下所示的Daldinin A、Daldinin B；
合成路线如下：
(1)化合物1在碱性条件或酸性条件下与亲电试剂发生反应，得到化合物2；
(2)化合物2与手性还原试剂进行羰基还原反应，完成手性中心的建立，得到DaldininA；
(3)Daldinin A经还原反应脱去羟基，得Daldinin B；
所述碱性条件的试剂为二异丙基氨基锂、甲醇钠、氢化钠或氢氧化钾；所述酸性条件下的试剂为对甲苯磺酸、高氯酸、三氟甲磺酸、硫酸、盐酸；所述亲电试剂为酮羰基试剂、卤素、不饱和醛酮、烯烃或炔烃；
所用手性还原试剂为Ipc2BH、Corey-Bakshi-Shibata试剂、Ipc2BCl、BINAL-H、BINAP-Ru、RuCl(p-cymene)[(R,R)-Ts-DPEN]或者RuCl(p-cymene)[(S,S)-Ts-DPEN]。
3.一种天然产物Daldinin类似物的全合成方法，其特征在于：所述的天然产物Daldinin类似物为结构如下所示的Daldinin C；
其合成方法为：
氮气环境下，加入85.0mg Daldinin B于干燥的25mL单口瓶中，注入5mL干燥的THF，置于冰水中冷却搅拌30min，加入15mgLiAlH4，0℃下搅拌反应30min，加入5ml饱和NH4Cl溶液淬灭反应，CHCl3萃取三次，每次8ml，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩溶剂，硅胶层析分离得产物Daldinin C。
4.根据权利要求1所述的全合成方法，其特征在于：还包括如下步骤：
(3)如式A所示的天然产物Daldinin类似物化合物A再经还原反应脱去羟基得到化合物B；
(4)化合物B在碱性条件下开环合成如式C所示的天然产物Daldinin类似物；
(5)如式A所示的天然产物Daldinin类似物化合物A进行还原消除反应，得到光学纯的炭球菌素Concentricolide及其类似物，且不受在构建苯并呋喃官能团反应过程中苯肽内酯上手性烷基侧链可能发生外消旋化的影响；
化合物A中，其中R1-R5的指代范围同权利要求1；
R6独立地选自烷氧基、羟基、酯基、磷酰基、醛基或者羰基。
5.根据权利要求1或2所述的全合成方法，其特征在于：所述的步骤1具体为：碱性条件或酸性条件下，化合物1与亲电试剂反应，在呋喃羰基ɑ位引入R5基，得到化合物2，所述亲电试剂为酮羰基试剂、卤素、不饱和醛酮、烯烃或炔烃。
6.根据权利要求5所述的全合成方法，其特征在于：所述酮羰基试剂为丙酮，丁酮或3-戊酮。
7.根据权利要求1、2、4、6中任一项所述的全合成方法，其特征在于：步骤1中所用反应溶剂为甲醇，异丙醇或醚类试剂，所述醚类试剂选自***，四氢呋喃或二氧六环。
8.根据权利要求5所述的全合成方法，其特征在于：步骤1中所用反应溶剂为甲醇，异丙醇或醚类试剂，所述醚类试剂选自***，四氢呋喃或二氧六环。
9.根据权利要求1或4所述的全合成方法，其特征在于：所述步骤2具体为：化合物2经手性还原试剂进行羰基还原反应合成不对称化合物A。
10.根据权利要求1、2、4、6或8中任一项所述的全合成方法，其特征在于：所述步骤2所用溶剂为四氢呋喃，异丙醇，二氯甲烷，甲酸/三乙胺，甲醇或乙醇，化合物2与手性还原试剂的摩尔比为200:1-20。
11.根据权利要求4所述的全合成方法，其特征在于：所述步骤3具体为：如式A所示的天然产物Daldinin类似物化合物A在酸性条件或者中性条件下，脱去羟基，完成化合物B的全合成；其中反应溶剂选自甲醇，乙醇，三氟乙酸，二氯甲烷，还原试剂选自三氟乙酸，三乙基硅烷，三苯基硅烷，三氟化硼***，氢/钯碳，三氟酸酐。
12.根据权利要求2所述的全合成方法，其特征在于：步骤3所述的还原反应中，DaldininA与还原剂及质子酸摩尔比为1：1.2：0-40。
13.根据权利要求12所述的全合成方法，其特征在于：步骤3所述的还原反应中，DaldininA与还原剂及质子酸摩尔比为1：1.2：1.5-40。
14.根据权利要求4或11所述的全合成方法，其特征在于：所述的步骤4具体为：碱性条件下，化合物B经过开环完成化合物C的全合成，其中所用碱为四氢铝锂，氢氧化钾，氢氧化钠，氢化钠，叔丁醇钾，甲醇钠，反应溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，甲苯，四氢呋喃，***，化合物B与碱的摩尔比为1:1.5-4。
15.根据权利要求4或11所述的全合成方法，其特征在于：所述步骤5具体为：如式A所示的天然产物Daldinin类似物化合物A在三氟化硼***/三乙基硅烷或三氟乙酸/二氯甲烷的作用下经还原消除得到炭球菌素Concentricolide及类似物。
16.根据权利要求14所述的全合成方法，其特征在于：所述步骤5具体为：如式A所示的天然产物Daldinin类似物化合物A在三氟化硼***/三乙基硅烷或三氟乙酸/二氯甲烷的作用下经还原消除得到炭球菌素Concentricolide及类似物。
CN201410110154.6A 2014-03-24 2014-03-24 天然产物Daldinin及其类似物的全合成方法 Active CN103936753B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410110154.6A CN103936753B (zh) 2014-03-24 2014-03-24 天然产物Daldinin及其类似物的全合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410110154.6A CN103936753B (zh) 2014-03-24 2014-03-24 天然产物Daldinin及其类似物的全合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103936753A CN103936753A (zh) 2014-07-23
CN103936753B true CN103936753B (zh) 2017-09-26

Family

ID=51184660

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410110154.6A Active CN103936753B (zh) 2014-03-24 2014-03-24 天然产物Daldinin及其类似物的全合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103936753B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111763216B (zh) * 2020-07-10 2022-10-25 新乡医学院 Annullatins系列天然物及其制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1537855A (zh) * 2003-10-22 2004-10-20 �й���ѧԺ����ֲ���о��� 炭球菌素及其制备方法和应用
CN103159776A (zh) * 2013-03-11 2013-06-19 新乡医学院 一种天然活性产物炭球菌素及其类似物的全合成方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1537855A (zh) * 2003-10-22 2004-10-20 �й���ѧԺ����ֲ���о��� 炭球菌素及其制备方法和应用
CN103159776A (zh) * 2013-03-11 2013-06-19 新乡医学院 一种天然活性产物炭球菌素及其类似物的全合成方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Angular tricyclic benzofurans and related natural products of fungal origin. Isolation, biological activity and synthesis;Sebasti´an O. Simonetti et al.;《Nat. Prod. Rep.》;20130530;第30卷;第941-969页 *
Induced Daldinin A, B, C with a New Skeleton from Cultures of the Ascomycete Daldinia concentrica;Hong-Jun Shao et al.;《J. Antibiot.》;20081231;第61卷(第3期);第115-119页 *
Microbial Modification of- MycophenoBic Acid;D. F. Jones et al.;《J . Chem. Soc.》;19701231;第1725-1737页 *
Synthesis of dl-Epigriseofulvin;Samuel Danishefsky et al.;《J. Org. Chem.》;19781231;第43卷(第24期);第4604-4605页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103936753A (zh) 2014-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108863969B (zh) 一种4-烯丙基-3,5-二取代异噁唑的合成方法
CN109761943B (zh) 一种c-3位烷基取代香豆素衍生物的合成方法
CN102952156A (zh) 一种抗乙肝药物恩替卡韦中间体及其合成
CN109369661B (zh) [3+2]环加成脱芳构化合成手性氢化苯并呋喃类化合物的方法
CN103159662B (zh) 制备β-取代基上带有磺酰基的吡咯衍生物的方法
CN111233795A (zh) 一种手性γ-丁内酯类化合物及其衍生物的制备方法及其应用
WO2015012110A1 (ja) Ｃ－グリコシド誘導体の製造方法
CN103880790A (zh) 一种呋喃偶联化合物的合成方法
CN103936753B (zh) 天然产物Daldinin及其类似物的全合成方法
CN105732648B (zh) 一种吡咯并呋喃的含氮杂环化合物及合成方法
CN102382038B (zh) 一种合成咔唑类生物碱Siamenol的方法
CN103896975B (zh) 一种3-环醚甲基三氟硼酸钾的合成方法
CN104470888A (zh) 从20-脱氧-巨大戟二萜醇制备巨大戟二萜醇-3-当归酸酯的方法
CN115093372B (zh) 一种咪唑衍生物的合成方法
CN107513056B (zh) 一种含四氢呋喃基团的喹啉类化合物的合成方法
CN110317170B (zh) 一种3-菲啶基甲酸丙酯类化合物的绿色合成方法
CN105399718A (zh) 2h-苯并吡喃类化合物的固相合成方法
CN107641080A (zh) 一种含螺环结构的二氢萘酮类衍生物及其制备方法
CN108164461A (zh) 一种天然产物(±)-依兰香碱的全合成及对映异构体的拆分方法
CN107382819A (zh) 一种3‑硫代吲哚类化合物的制备方法
CN107445835B (zh) 一种1,2-二氢环丁烯并[a]萘衍生物及其前体的合成方法
CN105801594A (zh) 一种川赤芍醇及其结构类似物的合成方法
CN107721917B (zh) 一种多取代烟酸酯类化合物的绿色合成方法
CN105884724B (zh) 一种苯并呋喃类化合物的制备方法
CN105669513A (zh) 一种多取代3-炔基吡咯衍生物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant