CN115038432B - 水溶性活性药物成分的控制释放制粒 - Google Patents

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Abstract

公开了具有围绕含有水溶性活性药物成分的核心的功能性包衣的药物制粒。所述功能性包衣提供了所述活性药物成分的立即释放或控制释放。所述药物制粒可以用于口服药物组合物。

Description

水溶性活性药物成分的控制释放制粒
本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求于2020年7月31日提交的美国临时申请第63/059,514号；以及于2020年6月18日提交的美国临时申请第63/040,780号的权益，所述美国临时申请中的每个临时申请通过引用整体并入本文。
技术领域
本公开涉及具有功能性包衣的水溶性活性药物成分的药物制粒。包衣药物制粒可以用于控制释放口服调配物。
背景技术
在某些治疗方法中，有必需施用高剂量的活性药物成分。为了使在此类治疗中施用于患者的口服药物组合物的量最小化，期望的是药物组合物含有高含量的活性药物成分并且药物赋形剂的量被最小化。
口服控制释放剂型可以含有用功能性包衣进行包衣的颗粒，所述功能性包衣在胃肠道中提供期望的释放曲线。
期望适于每天给药一次或两次的含有药物制粒的控制释放调配物，所述药物制粒具有高堆密度的活性药物成分。为了改进适口性，令人期望的是药物制粒具有低平均粒度，如小于500μm。
发明内容
根据本发明，药物制粒包括多个包衣颗粒，其中所述包衣颗粒包括核心和围绕所述核心的功能性包衣；所述核心包括不小于90wt％的活性药物成分，其中所述活性药物成分的水溶解度大于100mg/mL；并且wt％按所述核心的总重量计；并且所述功能性包衣包括增塑剂。
根据本发明，药物组合物包括根据本发明的药物制粒。
根据本发明，在专利的体循环中提供治疗有效量的γ-羟基丁酸以治疗疾病的方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的根据本发明的药物组合物以治疗所述疾病。
根据本发明，治疗患者的疾病的方法，其中已知所述疾病是通过施用γ-羟基丁酸来治疗的，包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的根据本发明的药物组合物以治疗所述疾病。
根据本发明，对药物制粒进行包衣的方法包括将包衣组合物施加到包括多个颗粒的药物制粒，其中所述包衣组合物包括：4wt％到12wt％的固体；大于10wt％的水；以及75wt％到92wt％的乙醇；其中wt％按所述包衣组合物的总重量计；并且所述颗粒包括：核心，所述核心包括不小于90wt％的活性药物成分；并且所述活性药物成分的水溶解度大于100mg/mL，其中wt％按所述核心的总重量计。
附图说明
本领域的技术人员将理解本文描述的附图仅用于说明性目的。所述附图不旨在限制本公开的范围。
图1示出了活性药物成分从如实例2中所述的具有丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物包衣的颗粒中溶出的曲线。
图2示出了活性药物成分从如实例3中所述的具有乙基纤维素和羟丙基纤维素包衣的颗粒中溶出的曲线。
图3示出了活性药物成分从如实例4中所述的具有丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物包衣的颗粒中溶出的曲线。
图4示出了活性药物成分从如实例5中所述的具有乙基纤维素和羟丙基纤维素包衣的颗粒中溶出的曲线。
图5示出了活性药物成分从如实例3和5中所述的具有乙基纤维素和羟丙基纤维素包衣的颗粒中溶出的曲线。
图6示出了活性药物成分从如实例6中所述的具有乙基纤维素和羟丙基纤维素包衣的颗粒中溶出的曲线。
图7A-7C示出了如实例7中所述的用35％wg乙基纤维素/羟丙基纤维素包衣进行包衣的颗粒在三个不同放大率下的SEM图像。
图8示出了活性药物成分从如实例7中所述的具有表示不同的％wg的乙基纤维素/羟丙基纤维素包衣的颗粒中溶出的曲线。
图9A-9C示出了如实例8中所述的用35％wg乙基纤维素/羟丙基纤维素包衣进行包衣的颗粒在三个不同放大率下的SEM图像。
图10示出了活性药物成分从如实例8中所述的具有表示不同的％wg的乙基纤维素/羟丙基纤维素包衣的颗粒中溶出的曲线。
图11示出了如实例8中所述的包括35％wg乙基纤维素/羟丙基纤维素包衣的包衣颗粒的粒度分布。
图12A-12C示出了如实例9中所述的用30％wg乙基纤维素/羟丙基纤维素包衣进行包衣的颗粒在三个不同放大率下的SEM图像。
图13A-13C示出了如实例9中所述的用35％wg乙基纤维素/羟丙基纤维素包衣进行包衣的颗粒在三个不同放大率下的SEM图像。
图14示出了活性药物成分从如实例9中所述的具有表示不同的％wg的乙基纤维素/羟丙基纤维素包衣的颗粒中溶出的曲线。
图15示出了如实例7、8和9中所述的包括35％wg乙基纤维素/羟丙基纤维素包衣的包衣颗粒的粒度分布。
图16示出了活性药物成分从如实例7、8和9中所述的具有20％wg乙基纤维素/羟丙基纤维素包衣的颗粒中溶出的曲线。
图17示出了活性药物成分从如实例7、8和9中所述的具有30％wg乙基纤维素/羟丙基纤维素包衣的颗粒中溶出的曲线。
图18示出了活性药物成分从如实例7、8和9中所述的具有35％wg乙基纤维素/羟丙基纤维素包衣的颗粒中溶出的曲线。
图19示出了如实例1中所述制备的未包衣药物制粒的粒度分布。
图20A-20D示出了在实例1中所述的未包衣药物制粒在不同放大率下的SEM图像。
图21示出了用于将实例2-9中所述的功能性包衣施加到实例1中所述的未包衣药物制粒的工艺条件。
图22示出了活性药物成分从如实例10中所述的具有不同％wg的乙基纤维素/羟丙基纤维素包衣的颗粒中溶出的曲线。
具体实施方式
出于以下详细描述的目的，应当理解，除非明确相反地指出，否则本公开提供的实施例可以采取各种替代性变型和步骤顺序。此外，除了在任何操作实例中或在另有指示的情况下以外，表达例如本说明书和权利要求中所使用的成分的数量的所有数字应被理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。因此，除非相反地指示，否则在以下说明书和所附权利要求中所阐述的数值参数是可以根据要通过本发明获得的期望性质而变化的近似值。至少，并且不试图将等同原则的应用限制于权利要求的范围，每个数值参数至少应按照所报告的有效数字的数量并通过应用普通的舍入技术来解释。
尽管阐述本发明的广泛范围的数值范围和参数是近似值，但是具体实例中阐述的数值是尽可能精确地报告的。然而，任何数值都固有地含有由其相应测试测量结果中发现的标准差必然造成的某些误差。
而且，应当理解，本文所述的任何数值范围旨在包含纳入其中的所有子范围。例如，“1到10”的范围旨在包含介于(和包含)所叙述的最小值1与所叙述的最大值10之间的所有子范围，也就是说，具有等于或大于1的最小值和等于或小于10的最大值。
“立即释放”是指在口服施用后小于1小时内，如在口服施用后小于50分钟内、小于40分钟内、小于30分钟内、小于20分钟内或小于10分钟内将基本上所有的活性药物成分释放到患者的胃肠道中的药物组合物。例如，速释剂型可以在口服施用后小于1小时内，如在小于50分钟、小于40分钟、小于30分钟、小于20分钟或小于10分钟内将药物组合物中大于90％、大于95％或大于98％的活性药物成分释放到胃肠道中。速释药物组合物可以适于施用从胃肠道的上部被吸收到体循环中的活性药物成分。
“控制释放”药物组合物包含调节释放调配物、延迟释放调配物、延长释放调配物、持续释放调配物、定时释放调配物、脉冲释放调配物和pH依赖性释放调配物。这些调配物旨在在患者口服施用后以期望的速率和/或在期望的时间和/或在胃肠道内的某个或某些位置和/或在胃肠道内的某个pH下从药物组合物释放活性药物成分。美国药典将调节释放***定义为这样一种***，在所述***中药物释放的时程或位置或两者被选择以实现立即释放剂型不能实现的治疗有效性或方便性的目的。控制释放药物组合物可以包含延长释放和延迟释放组分。延迟释放药物组合物是在除口服施用之后立即释放药物之外的时间同时释放药物的药物组合物。调节释放调配物可以包含使用肠溶包衣的延迟释放、位点特异性或定时释放(如用于结肠递送)、延长释放(包含例如，能够提供零级、一级或双相释放曲线的调配物)和程序释放(如脉动和延迟延长释放)。
“烷氧基”是指基团-OR，其中R是烷基。烷氧基的实例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基可以是例如C1-6烷氧基、C1-5烷氧基、C1-4烷氧基、C1-3烷氧基、乙氧基或甲氧基。
“烷基”是指通过从母体烷烃的单个碳原子中去除一个氢原子衍生的饱和、支链或直-链的单价烃基。烷基可以是例如C1-6烷基、C1-5烷基、C1-4烷基或C1-3烷基。烷基可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。
“环烷基”是指饱和的环状烷基。环烷基可以是例如C3-6环烷基、C3-5环烷基、C5-6环烷基、环丙基、环戊基或环己基。环烷基可以选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“烷氧基羰基”是指基团–C(＝O)–O–R，其中R可以是C1-6烷基，如C1-4烷基或C1-3烷基。例如，R可以选自甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
“环烷氧基羰基”是指基团–C(＝O)–O–R，其中R可以是C3-8环烷基，如C4-7环烷基或C4-6环烷基。R可以选自例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“包衣”是指施加到颗粒的干燥层。“包衣组合物”是指施加到制粒以提供包衣的材料。包衣组合物包括固体和溶剂，所述溶剂包含水。在将包衣组合物施加到制粒并干燥包衣制粒之后，包衣包括包衣组合物的固体含量。
术语“制粒”和“颗粒”可互换地使用。制粒包括多个颗粒。然而，为了清楚起见，当表述如“包衣颗粒”也指代“包衣制粒”时，并且“包衣制粒”指代“成本颗粒”。
粒度分布参数D90是指样品的尺寸分布中的点，高达并包含所述点，包含样品中的材料总体积的90％。例如，对于400μm的D90，90％的样品体积的尺寸为400μm或更小。D50是这样的尺寸：小于所述尺寸时，包含样品中的材料总体积的50％。类似地，D10是指这样的尺寸：小于所述尺寸时，包含样品中的材料总体积的10％。样品的体积分布可以通过激光衍射或通过筛分分析来确定。
“患者”是指哺乳动物，例如人。
“药学上可接受的”是指由联邦或州政府的管理机构批准或认可的、或者在美国药典或其它公认的药典中列出的用于动物并且更特别用于人。
“药学上可接受的盐”是指具有母体化合物的期望的药理学活性的化合物的盐。此类盐包含酸加成盐，其由无机酸和母体化合物内的一个或多个可质子化官能团，如伯胺、仲胺或叔胺形成。合适的无机酸的实例包含盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。盐可以由如以下等有机酸形成：乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸。在母体化合物中存在的一个或多个酸性质子被金属离子，例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子或其组合取代；或与如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺和N-甲基葡糖胺等有机碱配位时，可以形成盐。药学上可接受的盐可以是盐酸盐。药学上可接受的盐可以是钠盐。在具有两个或更多个可电离基团的化合物中，药学上可接受的盐可以包括一种或多种抗衡离子，如双盐，例如二盐酸盐。
术语“药学上可接受的盐”包含水合物和其它溶剂化物，以及呈结晶或非结晶形式的盐。在公开了特定的药学上可接受的盐的情况下，应当理解，特定的盐(例如，盐酸盐)是盐的实例，并且可以使用本领域的技术人员已知的技术形成其它盐。另外，本领域的技术人员将能够使用本领域通常已知的技术将药学上可接受的盐转化成对应的化合物、游离碱和/或游离酸。
“重量增加百分比”或“％wg”，如在表述“35％wg”中，是指在施加包衣后颗粒或制粒的增加的重量。例如，35％wg是指包衣颗粒或包衣制粒，其中包衣颗粒或包衣制粒的重量比未包衣颗粒或未包衣制粒的重量大35％。
使用USP 2型溶出设备和pH为4.5的乙酸钠缓冲溶液在37℃的温度和75rpm的桨速下测量溶出曲线。
“活性药物成分”是指活性药物物质或在施用后转化成如前药等活性药物物质的化合物。
“前药”是指需要在体内转化以提供活性药物的母体药物分子的衍生物。前药通常(尽管不是必须的)是药理学上无活性的，直到转化成母体药物。前药可以通过通常通过官能团将前体部分(promoiety)与母体药物结合而获得。
“治愈”疾病是指消除疾病或病症、或者消除疾病或病症的症状。
疾病或病症的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指抑制疾病或病症、或者疾病或病症的一种或多种临床症状；阻止疾病或病症、或者疾病或病症的一种或多种临床症状的发展；缓解疾病或病症、或者疾病或病症的一种或多种临床症状；引起疾病或病症、或者疾病或病症的一种或多种临床症状的消退；降低疾病或病症的一种或多种临床症状的严重性；延迟疾病或病症的一种或多种临床症状的发作；和/或减轻疾病或病症的一种或多种临床症状；和/或稳定疾病或病症、或疾病或病症的一种或多种临床症状。疾病或病症的“治疗”或“治疗”是指在不治愈潜在疾病或病症的情况下产生临床上有益的作用。
“治疗有效量”是指当施用于患者用于治疗疾病或疾病的临床症状中的至少一种临床症状时，足以影响疾病或其症状的这种治疗的如活性药物成分等化合物的量。“治疗有效量”可以根据例如化合物、疾病和/或疾病的症状、疾病的严重性和/或疾病或病症的症状、待治疗患者的年龄、体重和/或健康状况以及开处方医生的判断而变化。在任何给定情况下的治疗有效量可以由本领域技术人员确定或能够通过常规实验确定。
“治疗有效剂量”是指提供对患者的疾病或病症的有效治疗的剂量。治疗有效剂量可能因化合物与化合物以及患者与患者的不同而不同，并且可以取决于多种因素，如患者的病状和递送途径。治疗有效剂量可以根据本领域的技术人员已知的常规药理学程序来确定。
“媒剂”是指与化合物一起施用于患者的稀释剂、赋形剂或载体。媒剂可以是药学上可接受的媒剂。药学上可接受的媒剂是本领域已知的。
现在参考具有功能性包衣的药物制粒、制备包衣药物制粒的方法以及包括包衣药物制粒的药物组合物。所公开的包衣药物制粒、包括包衣药物制粒的组合物以及制备包衣药物制粒的方法并不旨在对权利要求进行限制。相反，权利要求旨在覆盖所有替代方案、修改和等效物。
本公开提供的包衣药物制粒可以用于在向患者口服施用后提供活性药物成分的控制释放。包衣药物制粒含有吸湿性高水溶性活性药物成分。水溶性活性药物成分可能易于水解。包衣药物制粒可以用于口服药物组合物。包衣药物制粒可以用于口服施用高剂量的活性药物成分。
包衣药物制粒或包衣颗粒包括围绕核心的包衣。
于2021年6月17日提交的美国申请第17/350,478号中公开了未包衣药物制粒，所述美国申请通过引用整体并入。
本公开提供的未包衣药物制粒可以包括多个颗粒，其中颗粒包括例如不小于90wt％的活性药物成分，如大于90wt％的活性药物成分，其中药物制粒的特征可以在于粒度分布(PSD)(D50)为150μm到500μm、150μm到450μm、150μm到400μm、150μm到350μm、150μm到300μm、200μm到300μm或150μm到250μm，其中粒度分布是通过筛分分析确定的；并且wt％按药物制粒的总重量计。未包衣制粒的粒度分布D50可以小于400μm、小于350μm、小于300μm、小于250μm或小于200μm，其中PSD是通过筛分分析确定的。
未包衣颗粒可以包括例如90wt％到99.5wt％的活性药物成分，90wt％到99wt％、92wt％到99wt％、95wt％到99wt％或98wt％到99wt％的活性药物成分，其中wt％按未包衣颗粒的总重量计。未包衣颗粒可以包括例如大于90wt％的活性药物成分，大于92wt％、大于94wt％、大于96wt％、大于98wt％或大于99wt％的活性药物成分，其中wt％按未包衣颗粒的总重量计。
未包衣颗粒的特征可以在于粒度分布(D50)为例如225μm到275μm，其中粒度分布是通过筛分分析确定的。
未包衣颗粒的特征可以在于粒度分布(D10)为例如50μm到150μm；并且粒度分布(D90)为450μm到750μm，其中粒度分布是通过筛分分析确定的。
未包衣颗粒的特征可以在于粒度分布(D10)为例如80μm到120μm；并且粒度分布(D90)为510μm到650μm，其中粒度分布是通过筛分分析确定的。
未包衣颗粒的特征可以在于粒度分布(D10)为106μm；粒度分布(D50)为267μm；并且粒度分布(D90)为533μm，其中粒度分布是通过筛分分析确定的。
未包衣颗粒的特征可以在于粒度分布(D50)例如小于500μm、小于450μm、小于400μm、小于350μm、小于300μm、小于250μm或小于200μm，其中粒度分布是通过筛分分析确定的。
除了活性药物成分之外，未包衣颗粒可以进一步包括粘合剂和抗静电剂。
未包衣颗粒可以包括例如不小于90wt％的药物活性成分，如大于90wt％的药物活性成分；0.1wt％到5wt％的粘合剂；以及0.1wt％到5wt％的抗静电剂，其中wt％按药物制粒的总重量计。
未包衣颗粒可以包括例如98wt％到99wt％的活性药物成分；0.25wt％到0.75wt％的粘合剂；以及0.5wt％到1.5wt％的抗静电剂，其中wt％按未包衣颗粒的总重量计。
未包衣颗粒可以包括例如98.5wt％的活性药物成分；0.5wt％的粘合剂；以及1.0wt％的抗静电剂，其中wt％按未包衣颗粒的总重量计。
未包衣颗粒可以包括粘合剂或粘合剂的组合。
未包衣颗粒可以包括例如小于6wt％的粘合剂，小于5wt％、小于4wt％、小于3wt％、小于2wt％、小于1wt％、小于0.8wt％、小于0.6wt％、小于0.4wt％或小于0.2wt％的粘合剂，其中wt％按未包衣颗粒的总重量计。未包衣颗粒可以包括例如0.1wt％到6.0wt％、0.1wt％到5.0wt％、0.1wt％到4.0wt％、0.1wt％到3.0wt％、0.1wt％到2.0wt％、0.1wt％到1.0wt％、0.2wt％到0.9wt％、0.2wt％到0.8wt％、0.25wt％到0.75wt％或0.3wt％到0.7wt％的粘合剂，其中wt％按未包衣颗粒的总重量计。
未包衣颗粒可以包括例如小于1.5wt％的粘合剂，小于1.2wt％、小于1.0wt％、小于0.8wt％或小于0.6wt％的粘合剂，其中wt％按未包衣颗粒的总重量计。
粘合剂可以包括水溶性聚合物。
合适的粘合剂的实例包含天然粘合剂，如淀粉、预胶化淀粉、海藻酸钠和明胶；合成的粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、羧甲基纤维素钠和聚乙二醇；以及糖类，如改性纤维素、羟丙基纤维素、山梨糖醇、木糖醇和甘露醇。
其它合适的粘合剂的实例包含***胶、共聚维酮、卡波姆、玉米淀粉、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钙、纤维素乙醇酸钙、羧甲纤维素钙、羧甲基纤维素钠(carboxymethylcellulose sodium)、羧甲基纤维素钠(carmellose sodium)、角蛋白纤维(ceratonia)、壳聚糖盐酸盐、葡萄糖结合剂、糊精、乙基纤维素、液体葡萄糖、瓜尔胶半乳甘露聚糖、瓜尔胶、羟乙基纤维素、微晶纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、羟丙甲纤维素/羟丙基甲基纤维素、菊粉、硅酸镁铝、麦芽糊精、甲基纤维素、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚维酮、海藻酸钠、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、可压缩糖、玉米蛋白、明胶、聚甲基丙烯酸酯、山梨糖醇、葡萄糖和海藻酸钠。
粘合剂可以包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或其组合。
在未包衣药物制粒中，粘合剂可以包括羟丙基甲基纤维素。在某些未包衣药物制粒中，粘合剂不包括羟丙基甲基纤维素。
在未包衣药物制粒中，结合剂可以包括羟丙基纤维素。
未包衣颗粒可以包括抗静电剂或抗静电剂的组合。
未包衣颗粒可以包括例如小于6wt％的抗静电剂，小于5wt％、小于4wt％、小于3wt％、小于2.5wt％、小于2.0wt％、小于1.25wt％、小于1wt％、小于0.75wt％、小于0.5wt％或小于0.25wt％的抗静电剂，其中wt％按未包衣颗粒的总重量计。未包衣颗粒可以包括例如0.1wt％到2.0wt％的抗静电剂，0.2wt％到1.8wt％、0.5wt％到1.50wt％或0.75wt％到1.25wt％的抗静电剂，其中wt％是按未包衣颗粒的总重量计。
未包衣颗粒可以包括合适的抗静电剂。
合适的抗静电剂的实例包含二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠以及上述任一项的组合。
抗静电剂可以包括二氧化硅，如亲水性二氧化硅，如亲水性气相二氧化硅。
在未包衣药物制粒中，抗静电剂可以包括亲水性气相二氧化硅。
抗静电剂可以包括例如亲水性气相二氧化硅，如来自赢创工业公司(EvonikIndustries)的气相二氧化硅、来自卡博特公司(Cabot Corporation)的/> 气相二氧化硅或来自布伦塔格溶液集团(Brenntag Solutions Group)的/>气相二氧化硅。
抗静电剂可以包括可从赢创工业公司获得的200。
亲水性气相二氧化硅的比表面积(BET)为100m2/g到300m2/g，如175m2/g到225m2/g，在4％水分散体中的pH值为3.7到4.5，在105℃下在2小时内干燥损失小于或等于1.5％，捣实密度为约40g/L到60g/L，并且按点燃材料计，SiO2含量大于99.8％。
在某些制粒中，抗静电剂包括滑石。药物级滑石可从例如英格瓷滑石和海明斯公共有限公司(Imerys Talc and Elementis PLC)获得。
在某些未包衣制粒中，抗静电剂不包括滑石。在某些未包衣制粒中，粘合剂不包括羟丙基甲基纤维素并且抗静电剂不包括滑石。
除了活性药物成分、粘合剂和抗静电剂之外，颗粒可以包括一种或多种赋形剂，例如，流动控制剂、润滑剂、崩解剂、填充剂、压缩助剂、表面活性剂、稀释剂、着色剂、缓冲剂、助流剂以及上述任一项的组合。
未包衣颗粒可以包括例如小于3wt％的一种或多种赋形剂，小于2wt％、小于1wt％或小于0.5wt％的一种或多种赋形剂，其中wt％按颗粒的总重量计。颗粒可以包括例如0wt％到3％的一种或多种赋形剂，0.1wt％到3wt％、0.5wt％到2wt％或1wt％到2wt％的一种或多种赋形剂，其中wt％按颗粒的总重量计。
合适的流动控制剂或助流剂的实例包含硬脂酸镁、气相二氧化硅(胶体二氧化硅)、淀粉、滑石以及上述任一项的组合。
合适的润滑剂的实例包含硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸锌以及上述任一项的组合。
合适的崩解剂的实例包含柠檬酸交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素、预胶化淀粉以及上述任一项的组合。
表面活性剂可以包括离子型表面活性剂或非离子型表面活性剂。合适的离子型表面活性剂的实例包含多库酯钠(二辛基磺基琥珀酸钠盐)、月桂基硫酸钠以及上述任一项的组合。合适的非离子型表面活性剂的实例包含聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚山梨醇酯、脱水山梨糖醇酯、甘油单油酸酯以及上述任一项的组合。
合适的填充剂和压缩助剂的实例包含乳糖、碳酸钙、硫酸钙、可压缩糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡聚糖、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糊精、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、蔗糖以及上述任一项的组合。
未包衣药物制粒包括多个未包衣颗粒。为了形成包衣药物制粒，可以将功能性包衣和任选的密封包衣施加到未包衣药物制粒。包衣制粒包括多个包衣颗粒。包衣颗粒包括围绕未包衣颗粒的功能性包衣，并且所述功能性包衣可以被称为包衣颗粒的核心。
本公开提供的未包衣药物制粒包括多个颗粒，其中颗粒可以包括例如大于85wt％的活性药物成分，大于90wt％或大于95wt％的活性药物成分，其中wt％按未包衣颗粒的总重量计；并且未包衣药物制粒的特征在于粒度分布(D50)(中值直径)为例如150μm到450μm。
未包衣颗粒可以包括高负载的活性药物成分或高负载的活性药物成分的组合。例如，未包衣颗粒可以包括大于85wt％、大于90wt％、大于95wt％、大于96wt％、大于97wt％、大于98wt％或大于99wt％的活性药物成分，其中wt％按未包衣颗粒的总重量计。未包衣颗粒可以包括例如85wt％到99.5wt％的活性药物成分，90wt％到99.5wt％、95wt％到99.5wt％、96wt％到99wt％、97wt％到99wt％或98wt％到99wt％的活性药物成分，其中wt％按未包衣颗粒的总重量计。
未包衣颗粒可以包括具有高水溶解度的活性药物成分。
例如，活性药物成分的水溶解度可以大于100mg/mL、大于150mg/mL、大于200mg/mL、大于250mg/mL、大于300mg/mL、大于350mg/mL、大于400mg/mL、大于500mg/mL、大于600mg/mL。活性药物成分的水溶解度可以为例如100mg/mL到600mg/mL、200mg/mL到500mg/mL或250mg/mL到450mg/mL。
水溶解度是通过高压液相色谱法(HPLC)确定的。
水溶解度大于100mg/mL的活性药物成分的实例包含乙酰氧肟酸、阿利吉仑、氨磷汀、氨基己酸、氨基乙酰丙酸、氨茶碱、抗坏血酸、苄索氯铵、苄非他明、倍他唑、溴苄胺、溴茶碱(bromotheophylline)、溴苯那敏、溴硝丙二醇、盐酸丁氨苯丙酮(bupropionhydrochloride)、亚叶酸、卡托普利、氨甲酰胆碱、水合氯醛、西多福韦、瓜氨酸、克拉维酸、克林霉素、磷酸可待因、环丝氨酸、半胱胺、阿糖胞苷、d-葡萄糖、地诺前列素氨丁三醇(dinoprost tromethamine)、d-丝氨酸、二羟丙茶碱(dyphylline)、依地酸、恩曲他滨、盐酸***、盐酸阿克他明、盐酸乙胺丁醇、双甘氨酸亚铁(ferrous bisglycinate)、氟胺安定、甲吡唑、弗氏菌丝素(framycetin)、加巴喷丁、γ-氨基丁酸、吉米沙星、庆大霉素、葡萄糖酸、葡萄糖酸内酯、葡萄糖胺、谷胱甘肽、伊班膦酸盐、伊布利特、异烟肼、酮咯酸、乳糖醇、乳糖、乳果糖、盐酸左旋咪唑(levamisole hydrochloride)、左乙拉西坦、左肉毒碱、赖右***(lisdexamfetamine)、甘露醇、盐酸二甲双胍(metformin hydrochloride)、孟德立胺(methenamine)、甲巯咪唑、乙酰丙酸甲酯、盐酸米加司他(migalastat hydrochloride)、美格鲁特(miglustat)、盐酸纳美芬(nalmefene hydrochloride)、盐酸纳曲酮(naltrexonehydrochloride)、溴化新斯的明、奈替米星、烟酰胺、尼古丁、呋喃西林(nitrofural)、诺氟沙星、鸟氨酸、羟考酮、青霉胺、喷托维林、苯福明、苯肾上腺素、苯丙醇胺、氧脯氨酸(pidolic acid,)、哌嗪、吡拉西坦、普加巴林、盐酸普鲁卡巴嗪(procarbzinehydrochloride)、盐酸异丙嗪(promethazine hydrochloride)、吡哆醇、丙酮酸、盐酸雷尼替丁(ranitidine hydrochloride)、氢吡四环素、罗匹尼罗、东莨菪碱、硒代蛋氨酸(selenomethionine)、抗坏血酸钠、羟丁酸钠(sodium oxybate)、特丁曲林(terbutraline)、盐酸硫胺素(thiamine hydrochloride)、妥布霉素、凝血酸、氨丁三醇盐、伐昔洛韦和盐酸文拉法辛(venlafaxine hydrochloride)。
水溶解度大于100mg/mL的活性药物成分可以包含水溶解度大于100mg/mL的母体活性药物成分的盐形式、水合物和/或溶剂化物，其中母体活性药物成分的水溶解度小于100mg/mL。
活性药物成分可以包括γ-羟基丁酸或γ-羟基丁酸的衍生物或上述任一项的药学上可接受的盐。γ-羟基丁酸具有式(1)的结构：
γ-羟基丁酸的衍生物可以具有式(2)的结构：
或其药学上可接受的盐，其中
R1可以选自氢和C1-6烷基；并且
R2和R3中的每一个可以独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基和C3-8环烷氧基羰基。
在式(2)的化合物中，R1可以选自氢和C1-3烷基。
在式(2)的化合物中，R1可以选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。
在式(2)的化合物中，R1可以是氢。
在式(2)的化合物中，R1可以是甲基。
在式(2)的化合物中，R1可以是异丙基。
在式(2)的化合物中，R2和R3中的至少一个可以选自氢和C1-3烷基。
在式(2)的化合物中，R2和R3中的每一个可以独立地选自氢和C1-3烷基。
在式(2)的化合物中，R2和R3中的每一个可以是氢。
在式(2)的化合物中，
R1可以选自氢和C1-3烷基；并且
R2可以选自C1-6烷氧基羰基和C5-6环烷氧基羰基。
在式(2)的化合物中，
R2和R3中的每一个可以是氢；并且
R1可以选自氢和C1-3烷基。
在式(2)的化合物中，
R2和R3中的每一个可以是氢；并且
R1可以选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。
在式(2)的化合物中，
R2和R3中的每一个可以是氢；并且
R1可以选自氢、甲基和异丙基。
在式(2)的化合物中，R1所键合的碳原子可以为(R)-构型。
在式(2)的化合物中，R1所键合的碳原子可以为(S)-构型。
式(2)的化合物可以选自：
4-(((叔丁氧基羰基)甘氨酰基)氧基)丁酸；
4-(甘氨酰氧基)丁酸；
4-((D-缬氨酰基)氧基)丁酸；
4-((L-丙氨酰基)氧基)丁酸；
4-(((乙氧基羰基)甘氨酰基)氧基)丁酸；
4-(((异丙氧基羰基)甘氨酰基)氧基)丁酸；
4-((((环己氧基)羰基)甘氨酰基)氧基)丁酸；
4-(((乙氧基羰基)-D-缬氨酰基)氧基)丁酸；
4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸；
上述任一项的药学上可接受的盐；以及
上述任一项的组合。
式(2)的化合物可以是4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(2a)或其药学上可接受的盐：
式(2)的化合物可以是4-(甘氨酰氧基)丁酸(2b)或其药学上可接受的盐：
式(2)的化合物可以是4-((L-丙氨酰基)氧基)丁酸(2c)或其药学上可接受的盐：
式(2)-(2c)的化合物是γ-羟基丁酸的前药，所述前药在口服施用时提供患者的血液的γ-羟基丁酸。式(2)-(2c)的化合物在患者中表现出大于10％F、大于20％F、大于30％F、大于40％F、大于50％F或大于60％F的γ-羟基丁酸的相对口服生物利用度。
在形成颗粒之前，活性药物成分可以具有低堆密度。
活性药物成分的堆密度可以例如小于0.20g/mL、小于0.30g/mL、小于0.40g/mL、小于0.50g/mL、小于0.6g/mL、小于0.7g/mL、小于0.8g/mL或小于1.0g/mL。
活性药物成分的堆密度可以为例如0.15g/mL到1.0g/mL、0.15g/mL到8g/mL、0.15g/mL到0.6g/mL、0.15g/mL到0.4g/mL、0.15g/mL到0.33g/mL、0.16g/mL到0.32g/mL、0.17g/mL到0.31g/mL、0.18g/mL到0.30g/mL、0.19g/mL到0.29g/mL或0.20g/mL到0.28g/mL。
活性药物成分的比表面积可以为例如200m2/kg到1200m2/kg，如400m2/kg到1000m2/kg，其中比表面积是使用激光衍射确定的。活性药物成分的比表面积可以例如大于200m2/kg、大于400m2/kg、大于600m2/kg、大于800m2/kg或大于1200m2/kg，其中比表面积是使用激光衍射确定的。
活性药物成分的粒度分布特征可以在于例如D10为1μm到3μm；D50为6.5μm到8.5μm；并且D90为15μm到17μm，其中粒度分布是通过激光衍射测量的。
活性药物成分可以具有粒度分布，例如，如图11和15中的任一个基本上所示的。
可以将活性药物成分喷射研磨以减小粒度。
经喷射研磨的活性药物成分的粒度分布可以例如小于30μm、小于25μm、小于20μm或小于15μm。
未包衣药物制粒或未包衣颗粒可以包括例如95.0wt％到99.5wt％的活性药物成分；0.1wt％到1.0wt％的粘合剂；以及0.1wt％到2.0wt％的抗静电剂，其中wt％按未包衣药物制粒或未包衣颗粒的总重量计。
未包衣药物制粒或未包衣颗粒可以包括例如98wt％到99wt％的活性药物成分；0.25wt％到0.75wt％的粘合剂；以及0.5wt％到1.5wt％的抗静电剂，其中wt％按未包衣药物制粒或未包衣颗粒的总重量计。
未包衣药物制粒或未包衣颗粒可以包括例如98.25wt％到98.75wt％的活性药物成分；0.33wt％到0.65wt％的粘合剂；以及0.74wt％到1.25wt％的抗静电剂，其中wt％按未包衣药物制粒或未包衣颗粒的总重量计。
未包衣药物制粒或未包衣颗粒可以包括例如85.0wt％到99.5wt％的活性药物成分；0.1wt％到8.0wt％的粘合剂；以及0.1wt％到8.0wt％的抗静电剂，其中wt％按未包衣药物制粒或未包衣颗粒的总重量计。
未包衣药物制粒或颗粒可以包括例如85.0wt％到95.0wt％的活性药物成分；2.0wt％到7.0wt％的粘合剂；以及2.0wt％到7.0wt％的抗静电剂，其中wt％按未包衣药物制粒或未包衣颗粒的总重量计。
未包衣药物制粒或颗粒可以包括例如87.0wt％到93.0wt％的活性药物成分；3.0wt％到7.0wt％的粘合剂；以及3.0wt％到7.0wt％的抗静电剂，其中wt％按未包衣药物制粒或未包衣颗粒的总重量计。
未包衣制粒可以由活性药物成分、粘合剂和抗静电剂组成。除了活性药物成分之外，未包衣制粒可以由粘合剂和/或抗静电剂组成，所述粘合剂由羟丙基纤维素组成，所述抗静电剂由滑石组成。未包衣制粒可以由以下组成：活性药物成分，所述活性药物成分选自式(2)的化合物；粘合剂，其中粘合剂由羟丙基纤维素组成；以及抗静电剂，其中抗静电剂由滑石组成。未包衣制粒可以具有痕量的水。在某些药物组合物和制粒中，活性药物成分不包含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(2a)或其药学上可接受的盐：
本公开提供的未包衣颗粒的特征可以在于球形度，例如0.90到1，如0.91到0.99或0.92到0.98，其中球形度是使用湿分散颗粒形状方法或通过动态图像分析确定的。本公开提供的未包衣颗粒的特征可以在于球形度，例如，大于0.90、大于0.91、大于0.92、大于0.93、大于0.94或大于0.95。
本公开提供的未包衣药物制粒可以包括多个颗粒，所述多个颗粒的特征在于众数球形度，例如0.90到1，如0.91到0.99或0.92到0.98，其中球形度是使用湿分散颗粒形状方法或通过动态图像分析确定的。本公开提供的未包衣药物制粒可以包括多个颗粒，所述多个颗粒的特征在于平均球形度，例如，大于0.94、大于0.95、大于0.96、大于0.97、大于0.98或大于0.99。
本公开提供的未包衣颗粒是固体，并且其特征在于在整个颗粒中具有基本上均匀的组成。
对于高剂量活性药物成分，特别是当在施用之前重构为悬浮液时，为了改进适口性，所述颗粒具有小的平均直径可能是有用的。
本公开提供的未包衣药物制粒的特征可以在于例如粒度分布(D50)为75μm到500μm、75μm到450μm、75μm到450μm、100μm到400μm、150μm到350μm，如175μm到325μm、200μm到300μm或225μm到275μm。本公开提供的未包衣药物制粒的特征可以在于例如粒度分布(D50)小于400μm、小于360μm或小于320μm。
未包衣药物制粒的特征可以在于例如粒度分布(D10)为50μm到150μm、60μm到140μm、70μm到120μm、80μm到110μm、50μm到150μm或50μm到200μm。未包衣药物制粒的特征可以在于例如粒度分布(D10)小于200μm、小于160μm或小于120μm。
未包衣药物制粒的特征可以在于例如粒度分布(D90)为450μm到800μm、450μm到750μm、475μm到725μm、500μm到700μm、525μm到675μm或550μm到650μm。未包衣药物制粒的特征可以在于例如粒度分布(D90)小于800μm、小于700μm、小于600μm或小于500μm。
未包衣药物制粒的特征可以在于例如粒度分布(D10)为50μm到150μm；粒度分布(D50)为220μm到320μm；并且PSD(D90)为480μm到560μm。未包衣制粒的特征可以在于粒度分布D50例如小于500μm、小于450μm、小于400μm、小于350μm、小于300μm、小于250μm或小于200μm。
未包衣药物制粒的特征可以在于例如粒度分布(D10)为60μm到140μm；粒度分布(D50)为230μm到310μm；并且粒度分布(D90)为490μm到550μm。
未包衣药物制粒的特征可以在于例如粒度分布(D10)为70μm到130μm；粒度分布(D50)为240μm到300μm；并且粒度分布(D90)为500μm到540μm。
图18中示出了本公开提供的未包衣制粒的粒度分布的实例。
粒度分布可以通过激光衍射或通过筛分分析来确定。
未包衣药物制粒的堆密度可以例如大于0.40g/mL、大于0.50g/mL、大于0.60g/mL、大于0.90g/mL、大于1.10g/mL、大于1.30g/mL或大于1.50g/mL。
未包衣药物制粒的堆密度可以为例如0.40g/mL到1.60g/mL、0.40g/mL到1.20g/mL、0.40g/mL到0.80g/mL、0.50g/mL到1.60g/mL、0.50g/mL到1.40g/mL、0.50g/mL到1.20g/mL、0.60g/mL到1.60g/mL、0.70g/mL到1.50g/mL、0.80g/mL到1.40g/mL或1.00g/mL到1.20g/mL。
未包衣药物制粒的堆密度可以为例如0.60g/mL到1.60g/mL、0.70g/mL到1.50g/mL、0.80g/mL到1.40g/mL或1.00g/mL到1.20g/mL。
堆密度可以使用堆密度圆筒来确定。
未包衣药物制粒或颗粒的堆密度可以为例如0.5g/mL到1.0g/mL、0.5g/mL到0.9g/mL、0.5g/mL到0.8g/mL、0.5g/mL到0.7g/mL或0.6g/mL到0.7g/mL。未包衣药物制粒或颗粒的堆密度可以例如大于0.5g/mL、大于0.6g/mL、大于0.7g/mL、大于0.8g/mL或大于0.9g/mL。
图20A-20D中示出了本公开提供的未包衣颗粒的实例分别在110X、220X、1,000X和2,000X放大率下的扫描电子显微照片(SEM)图像。图20A-20D中所示的未包衣颗粒的特征在于基本上光滑的表面。
光滑的颗粒表面有助于用具有基本上均匀厚度的薄的连续的功能性包衣对颗粒进行包衣的能力。包衣的质量对于控制释放调配物可能是重要的。例如，粗糙和/或多孔表面倾向于要求显著更高量的功能性包衣以实现与光滑表面相当的释放曲线。另外，粗糙和/或多孔表面的包衣可能导致可变的溶出或释放曲线。
本公开提供的未包衣药物制粒的特征可以在于干燥损失(LOD)为例如0.92到0.98、0.93到0.97或0.94到0.96。LOD表示在未包衣药物的制备期间去除掺入到颗粒中的水。
LOD是通过热重量分析确定的。
本公开提供的未包衣药物制粒的特征可以在于脆碎度值为例如0％到2％。具有低脆碎度的颗粒比具有高脆碎度的颗粒更容易包衣。脆碎度被定义为通过使制粒经受在对应于每分钟3,600次声能脉冲的振动振幅为8下操作的声波筛分器持续至少2分钟而产生的直径小于75μm的颗粒的量。
本公开提供的未包衣药物制粒的脆碎度可以为例如1.02％，其中脆碎度是使用声波筛分器确定的。
于2021年6月17日提交的美国申请第17/350,478号中公开了制备含有高负载的高水溶性活性药物成分的未包衣药物制粒的方法。
本公开提供的包衣药物制粒可以包括包衣有功能性包衣的多个未包衣颗粒。功能性包衣可以包括例如立即释放包衣、控制释放包衣、调节释放包衣、持续释放包衣、pH释放包衣、脉动释放包衣、定时释放包衣或延迟释放包衣。功能性包衣可以被配置成从包衣颗粒或核心中释放活性药物成分，例如，在摄入之后经过预期时间段内和/或在胃肠道的预期区域内。
本公开提供的包衣药物颗粒可以包括一个或多个功能性包衣。
所述一个或多个功能性包衣中的每个功能性包衣的平均厚度可以独立地例如小于300μm、小于200μm、小于150μm、小于100μm、小于50μm、小于40μm、小于30μm、小于25μm、小于20μm、小于10μm或小于5μm。所述一个或多个功能性包衣中的每个功能性包衣的平均厚度可以独立地为例如5μm到300μm、5μm到200μm、5μm到100μm、5μm到50μm、5μm到40μm、5μm到30μm、5μm到25μm、5μm到20μm或5μm到15μm。
包衣颗粒可以包括例如小于50wt％的功能性包衣，小于45wt％的功能性包衣，小于40wt％、小于30wt％、小于20wt％或小于10wt％的功能性包衣，其中wt％按包衣颗粒的总重量计。
包衣颗粒可以包括例如1wt％到50wt％的功能性包衣，5wt％到50wt％、10wt％到45wt％或15wt％到40wt％的功能性包衣，其中wt％按包衣颗粒的总重量计。
含有高水溶性活性药物成分的剂型可以具有厚包衣以通过最小化或防止湿气的进入来降低活性药物成分的释放速率和/或增加活性药物成分的储存稳定性。
包衣颗粒或包衣制粒可以包括例如大于50wt％的活性药物成分，大于55wt％、大于60wt％、大于70wt％、大于80wt％或大于85wt％的活性药物成分，其中wt％按包衣颗粒或包衣制粒的总重量计。
包衣颗粒或包括多个包衣颗粒的包衣制粒可以包括例如50wt％到95wt％的活性药物成分，55wt％到90wt％、60wt％到85wt％、65wt％到80wt％或70wt％到75wt％的活性药物成分，其中wt％按包衣颗粒或包衣制粒的总重量计。
包衣颗粒可以包括核心，即，未包衣颗粒，以及围绕核心的功能性包衣。包衣颗粒可以包括例如55wt％到90wt％的核心和10wt％到45wt％的功能性包衣，其中wt％按包衣颗粒的总重量计。包衣颗粒可以包括例如60wt％到85wt％的核心和15wt％到40wt％的功能性包衣，其中wt％按包衣颗粒的总重量计。
功能性包衣可以包括基质聚合物或基质聚合物的组合。基质聚合物的组合可以包括水不溶性聚合物和/或水溶性的或成孔聚合物。可以选择基质聚合物的组合以提供活性药物成分在胃肠道中的期望的释放曲线。
功能性包衣可以包括例如55wt％到85wt％的基质聚合物，60wt％到85wt％、65wt％到80wt％或70wt％到80wt％的基质聚合物，其中wt％按功能性包衣的总重量计。
功能性包衣可以包括例如小于85wt％的基质聚合物，小于80wt％、小于75wt％、小于70wt％或小于65wt％的基质聚合物，其中wt％按功能性包衣的总重量计。
功能性包衣可以包括例如大于60％的基质聚合物，大于65wt％、大于70wt％、大于75wt％或大于80wt％的基质聚合物，其中wt％按功能性包衣的总重量计。
基质聚合物可以包括水不溶性聚合物或水不溶性聚合物的组合。
合适的水不溶性聚合物的实例包含乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯。
水不溶性聚合物可以是乙基纤维素。
如乙基纤维素等水不溶性聚合物的平均分子量可以为例如25,000道尔顿到300,000道尔顿，如50,000道尔顿到200,000道尔顿、50,000道尔顿到150,000道尔顿或50,000道尔顿到100,000道尔顿。
如乙基纤维素等水不溶性聚合物的粘度可以例如小于100mPa×sec、小于75mPa×sec、小于50mPa×sec、小于25mPa×sec、小于20mPa×sec或小于15mPa×sec，如使用布氏粘度计在甲苯/乙醇的80:20混合物中确定的。
合适的乙基纤维素聚合物的实例包含可从亚什兰(Ashland)获得的T10Pharm、N7 Pharm、N10 Pharm、N14 Pharm、N22 Pharm、N50 Pharm和N100 Pharm聚合物。合适的乙基纤维素聚合物的其它实例包含可从杜邦公司(Dupont)获得的/>标准7、标准10、标准14、标准20聚合物。
功能性包衣可以包括例如65wt％到100wt％的水不溶性聚合物，65wt％到90wt％或70wt％到80wt％的水不溶性聚合物，其中wt％按功能性包衣的总重量计。功能性包衣可以包括例如大于65wt％的水不溶性聚合物，如乙基纤维素，大于70wt％、大于75wt％或大于80wt％的水不溶性聚合物，其中wt％按功能性包衣的总重量计。
基质聚合物可以包括例如85wt％到100wt％的水不溶性聚合物，90wt％到100％、92wt％到98wt％、91wt％到99wt％、92wt％到98wt％或93wt％到97wt％的水不溶性聚合物，其中wt％按基质聚合物的总重量计。基质聚合物可以包括例如大于85wt％的水不溶性聚合物，大于90wt％、大于92wt％、大于94wt％、大于96wt％、或大于98wt％的水不溶性聚合物，其中wt％按基质聚合物的总重量计。基质聚合物可以包括例如小于100wt％的水不溶性聚合物，小于98wt％、小于96wt％、小于94wt％、小于92wt％、小于90wt％或小于85wt％的水不溶性聚合物，其中wt％按基质聚合物的总重量计。
基质聚合物可以包括成孔聚合物或成孔聚合物的组合。成孔聚合物是指水溶性聚合物。
成孔剂的实例包含水溶性聚合物、溶胀或膨胀的聚合物如卡波姆以及可溶于胃液的聚合物如乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯。成孔聚合物可以增加功能性包衣在预期的条件下的渗透性。
基质聚合物可以包括水溶性聚合物或水溶性聚合物的组合。
合适的水溶性聚合物的实例包含羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚维酮、交聚维酮和泊洛沙姆。
如羟丙基纤维素等水溶性聚合物的平均分子量可以例如小于1,000,000道尔顿、小于800,000道尔顿、小于600,000道尔顿、小于400,000道尔顿、小于200,000道尔顿、小于100,000道尔顿或小于50,0000道尔顿。
如羟丙基纤维素等水溶性聚合物的粘度可以例如小于7,000mPa×sec、小于5,000mPa×sec、小于3,000mPa×sec或小于1,000mPa×sec，如使用布氏粘度计在甲苯/乙醇的80:20混合物中确定的。
合适的羟丙基纤维素聚合物的实例包含可从亚什兰获得的HF Pharm、MFPharm、GF Pharm、JF Pharm、LF Pharm、EF Pharm和ELF Pharm聚合物。
合适的羟丙基甲基纤维素聚合物的实例包含可从信越化学公司(Shin-EtsuChemicalCo.)获得的603、645、606和615聚合物。
基质聚合物可以包括例如0wt％到20wt％的水溶性聚合物，0wt％到10wt％、0.5wt％到20wt％、1wt％到10wt％、1wt％到8wt％、2wt％到7wt％、2wt％到6wt％或4wt％到6wt％的水溶性聚合物，其中wt％按基质聚合物的总重量计。基质聚合物可以包括例如大于0wt％的水溶性聚合物，大于2wt％、大于4wt％、大于6wt％、大于8wt％、大于10wt％或大于15wt％的水溶性聚合物，其中wt％按基质聚合物的总重量计。基质聚合物可以包括例如小于20wt％、小于15wt％、小于10wt％的水溶性聚合物，小于8wt％、小于6wt％、小于4wt％或小于2wt％的水溶性聚合物，其中wt％按基质聚合物的总重量计。在某些功能性包衣中，基质聚合物不包含水溶性聚合物，如羟丙基纤维素。
基质聚合物可以包括例如90wt％到100wt％的水不溶性聚合物和0wt％到10wt％的水溶性聚合物；92wt％到98wt％的水不溶性聚合物和2wt％到8wt％的水溶性聚合物；或94wt％到96wt％的水不溶性聚合物和4wt％到6wt％的水溶性聚合物，其中wt％按基质聚合物的总重量计。
功能性包衣可以包括例如65wt％到90wt％的水不溶性聚合物和1wt％到10wt％的水溶性聚合物；70wt％到85wt％的水不溶性聚合物和2wt％到8wt％的水溶性聚合物；或72wt％到83wt％的水不溶性聚合物和3wt％到7wt％的水溶性聚合物，其中wt％按功能性包衣的总重量计。
除了基质聚合物或基质聚合物的组合之外，功能性包衣可以包括例如增塑剂、抗静电剂、抗粘剂、着色剂或颜料、助流剂、粘度调节剂或上述任一项的组合。
功能性包衣可以包括抗静电剂或抗静电剂的组合。
抗静电剂可以用于最小化或防止颗粒在施加功能性包衣期间的团聚。
合适的抗静电剂的实例包含滑石、硬脂酸镁和二氧化硅。
抗静电剂可以包括滑石。
抗静电剂可以包括硬脂酸镁。在某些功能性包衣中，抗静电剂不包括硬脂酸镁。
功能性包衣可以包括例如10wt％到20wt％的抗静电剂，如12wt％到18wt％或14wt％到16wt％的抗静电剂，其中wt％按功能性包衣的总重量计。功能性包衣可以包括例如小于20wt％的抗静电剂，小于18wt％、小于16wt％、小于14wt％或小于12wt％的抗静电剂，其中wt％按功能性包衣的总重量计。功能性包衣可以包括例如大于10wt％的抗静电剂，大于12wt％、大于14wt％、大于16wt％或大于18wt％的抗静电剂，其中wt％按功能性包衣的总重量计。
功能性包衣可以包括增塑剂或增塑剂的组合。
增塑剂可以用于提供具有均匀厚度的功能性包衣。
合适的增塑剂的实例包含癸二酸二丁酯、聚乙二醇、三乙酸甘油酯和柠檬酸三乙酯。
增塑剂可以包括癸二酸二丁酯。
在某些功能性包衣中，功能性包衣不包括增塑剂。
功能性包衣可以包括例如0wt％到14wt％的增塑剂，如2wt％到12wt％或4wt％到10wt％的增塑剂，其中wt％按功能性包衣的总重量计。功能性包衣可以包括例如小于14wt％的增塑剂，小于12wt％、小于12wt％、小于8wt％、小于6wt％或小于4wt％的增塑剂，其中wt％按功能性包衣的总重量计。功能性包衣可以包括例如大于0wt％的增塑剂，大于2wt％、大于4wt％、大于6wt％、大于8wt％、大于10wt％或大于12wt％的增塑剂，其中wt％按功能性包衣的总重量计。
本公开提供的功能性包衣可以包括例如60wt％到85wt％的基质聚合物、10wt％到20wt％的抗静电剂以及0wt％到14wt％的增塑剂，其中wt％按功能性包衣的总重量计。
本公开提供的功能性包衣可以包括例如65wt％到80wt％的基质聚合物、12wt％到18wt％的抗静电剂以及2wt％到12wt％的增塑剂，其中wt％按功能性包衣的总重量计。
本公开提供的功能性包衣可以包括例如70wt％到80wt％的基质聚合物、14wt％到16wt％的抗静电剂以及4wt％到10wt％的增塑剂，其中wt％按功能性包衣的总重量计。
本公开提供的功能性包衣可以包括例如如乙基纤维素等水不溶性聚合物、如羟丙基纤维素等水溶性聚合物、如滑石等抗静电剂以及如癸二酸二丁酯等增塑剂。
本公开提供的药物制粒可以包括密封包衣。包括密封包衣的药物制粒可以用作立即释放药物制粒。
本公开提供的包衣颗粒可以包括覆盖在包括活性药物成分的颗粒上的密封包衣。功能性包衣可以覆盖密封包衣。
密封包衣可以使湿气进入活性药物成分最小化，并且由此通过减少活性药物成分的水解来增加包衣制粒的储存稳定性。密封包衣还可以使功能性包衣与活性药物成分之间的负相互作用最小化，并且由此通过减少活性药物成分的水解来增加包衣制粒的储存稳定性。
密封包衣可以包括水溶性聚合物，例如羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇。
密封包衣可以包括水溶性聚合物，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或本文公开的任何水溶性聚合物。
密封包衣可以包括抗静电剂，如滑石、硬脂酸镁或其组合。
密封包衣可以包括例如羟丙基纤维素、羟丙基纤维素和滑石、或羟丙基甲基纤维素和滑石。
密封包衣可以包括例如65wt％到95wt％的水溶性聚合物，如70wt％到90wt％或75wt％到85wt％的水溶性聚合物；以及5wt％到35wt％的抗静电剂，如10wt％到30wt％或15wt％到25wt％的抗静电剂，其中wt％按密封包衣的总重量计。
密封包衣的平均厚度可以为例如0.5μm到5μm、1μm到4μm或1μm到3μm。密封包衣的平均厚度可以例如小于5μm、小于4μm、小于3μm、小于2μm或小于1μm。
可以将密封包衣施加到制粒，使得％wg小于15％wg、小于10％wg、小于8％wg、小于6％wg或小于4％wg。可以将密封包衣施加到制粒，使得％wg为1％wg到15％wg、1％wg到10％wg、2％wg到8％wg或4％wg到6％wg。
在包括包含水溶性聚合物的密封包衣的某些包衣制粒中，功能性包衣不含有水溶性聚合物。
可以使用任何合适的方法将密封包衣施加到未包衣颗粒，如通过将功能性包衣的溶液、悬浮液或分散体喷涂到流化床设备中的颗粒上。
功能性包衣可以通过任何合适的方法将功能性包衣施加到本公开提供的未包衣颗粒或施加到包括密封包衣的颗粒，如通过将功能性包衣的溶液、悬浮液或分散体喷涂到流化床设备中的颗粒上。
本公开提供的控制释放制粒可以包括具有本公开提供的功能性包衣的颗粒。
本公开提供的控制释放制粒可以被配置成提供一晚给药一次、一天给药一次(QD)、一天给药两次(BID)、一天给药三次(TID)或一天给药四次(QID)。例如，控制释放制粒可以在24小时持续时间、12小时持续时间、8小时持续时间或4小时持续时间内释放基本上100％的活性药物成分。
例如，控制释放制粒可以表现出如例如图16、17、18或22中基本上示出的溶出曲线。
控制释放制粒可以表现出这样的溶出曲线，其中如使用USP 2型溶出设备在pH为4.5的缓冲溶液中在37℃的温度和75rpm的桨速下确定的，在2小时内从控制释放制粒中释放少于80％的活性药物成分，在2小时内从控制释放制粒中释放小于70％、小于60％、小于50％或小于40％的活性药物成分，并且在6小时内从控制释放制粒中释放大于80％或大于90％的活性药物成分。
控制释放制粒可以表现出这样的溶出曲线，其中如使用USP 2型溶出设备在pH为4.5的缓冲溶液中在37℃的温度和75rpm的桨速下确定的，在2小时内从控制释放制粒中释放35％到85％如35％到80％、40％到75％或45％到70％的活性药物成分。
控制释放制粒可以表现出这样的溶出曲线，其中如使用USP 2型溶出设备在pH为4.5的缓冲溶液中在37℃的温度和75rpm的桨速下确定的，在4小时内从控制释放制粒中释放70％到95％如70％到90％或75％到85％的活性药物成分。
控制释放制粒可以表现出这样的溶出曲线，其中如使用USP 2型溶出设备在pH为4.5的缓冲溶液中在37℃的温度和75rpm的桨速下确定的，在6小时内从控制释放制粒中释放80％到100％如85％到95％的活性药物成分。
控制释放制粒可以表现出这样的溶出曲线，其中如使用USP 2型溶出设备在pH为4.5的缓冲溶液中在37℃的温度和75rpm的桨速下确定的，在2小时内从控制释放制粒中释放35％到85％的活性药物成分，在4小时内从控制释放制粒中释放70％到95％的活性药物成分，并且在6小时内从调配物中释放80％到100％的活性药物成分。
控制释放制粒可以表现出这样的溶出曲线，其中如使用USP 2型溶出设备在pH为4.5的缓冲溶液中在37℃的温度和75rpm的桨速下确定的，在2小时内从控制释放制粒中释放35％到80％的活性药物成分，在4小时内从控制释放制粒中释放70％到90％的活性药物成分，并且在6小时内从调配物中释放80％到100％的活性药物成分。
控制释放制粒可以表现出这样的溶出曲线，其中如使用USP 2型溶出设备在pH为4.5的缓冲溶液中在37℃的温度和75rpm的桨速下确定的，在2小时内从控制释放制粒中释放45％到70％的活性药物成分，在4小时内从控制释放制粒中释放75％到85％的活性药物成分，并且在6小时内从控制释放制粒中释放85％到95％的活性药物成分。
本公开提供的包衣制粒的水含量可以例如小于2wt％、小于1.5wt％、小于1wt％、小于0.5wt％或小于0.25wt％，其中wt％按制粒的总重量计。
本公开提供的包衣制粒的水含量可以为例如0.1wt％到2wt％、0.1wt％到1wt％或0.2wt％到0.5wt％，其中wt％按制粒的总重量计。
包衣药物制粒的堆密度可以例如大于0.55g/mL、大于0.60g/mL、大于0.65g/mL、大于0.70g/mL或大于0.75g/mL。
包衣药物制粒的堆密度可以为例如0.55g/mL到0.80g/mL、0.60g/mL到0.75g/mL、0.60g/mL到0.70g/mL。
堆密度可以使用堆密度圆筒来确定。
本公开提供的包衣药物制粒的特征可以在于例如粒度分布(D50)为例如150μm到350μm，如175μm到325μm、200μm到300μm或225μm到275μm。
包衣药物制粒的特征可以在于例如粒度分布(D10)为50μm到150μm、60μm到140μm、70μm到120μm或80μm到110μm。
未包衣药物制粒的特征可以在于例如粒度分布(D90)为450μm到750μm、475μm到725μm、500μm到700μm、525μm到675μm或550μm到650μm。
包衣药物制粒的特征可以在于例如粒度分布(D10)为50μm到150μm，如60μm到140μm；粒度分布(D50)为230μm到310μm；并且粒度分布(D90)为490μm到550μm。
包衣药物制粒的特征可以在于例如粒度分布(D10)为70μm到130μm；粒度分布(D50)为240μm到300μm；并且粒度分布(D90)为500μm到540μm。
图15中示出了本公开提供的未包衣制粒的粒度分布的实例。
例如，在包衣药物制粒中，12.9％的包衣颗粒的粒度可以小于300μm，83.8％的包衣颗粒的粒度可以为300μm到600μm，并且3.3％的包衣颗粒的粒度可以为600μm到1190μm。
粒度分布可以通过激光衍射或通过筛分分析来确定。
本公开提供的功能性包衣和密封包衣可以使用任何合适的设备和方法包衣到制粒上。合适的包衣方法的实例包含Wurster流化床膜包衣方法和相转化方法。
在实验实例中提供了包衣组合物的实例。包衣组合物是指施加到未包衣制粒以提供包衣制粒的组合物。
功能性包衣组合物可以包括大于70wt％的醇溶剂，大于75wt％、大于80wt％、大于85wt％或大于90wt％的醇溶剂，如乙醇，其中wt％按功能性包衣溶液/悬浮液组合物的总重量计。
功能性包衣组合物可以包括例如小于20wt％的水，小于15wt％、小于10wt％或小于5wt％的水，其中wt％按功能性包衣溶液/悬浮液组合物计。
对于高水溶性和吸湿性活性药物成分，使功能性包衣组合物中的水的量最小化可能是有用的。降低功能性包衣溶液/悬浮液组合物中的水含量可能导致静电增加，这可能使包衣过程复杂化。
功能性包衣溶液/悬浮液组合物的固体含量可以例如小于20wt％、小于18wt％、小于16wt％、小于14wt％、小于12wt％、小于10wt％、小于8wt％或小于6wt％，其中wt％按功能性包衣溶液/悬浮液组合物计。
功能性包衣组合物的固体含量可以为2wt％到20wt％、4wt％到16wt％、4wt％到12wt％或6wt％到10wt％，其中wt％按功能性包衣组合物计。
功能性包衣组合物可以包括例如3wt％到10wt％的固体、4wt％到13wt％的水、75wt％到90wt％的醇溶剂，如乙醇，其中wt％按功能性包衣组合物的总重量计。
在实验实例中提供了使用***到流化床包衣设备中的Wurster柱的包衣工艺条件的实例。
本公开提供的制粒可以包括立即释放制粒。
立即释放制粒可以包括多个未包衣颗粒。包括多个未包衣颗粒的立即释放制粒可以包括大于90wt％的本公开提供的活性药物成分，如式(2)的化合物。当在USP 2型溶出设备中在pH为4.5的缓冲溶液中在37℃的温度和75rpm的桨速下测试时，包括未包衣颗粒的立即释放制粒可以例如在小于10分钟、小于8分钟、小于6分钟、小于5分钟或小于4分钟内完全溶出。
立即释放制粒可以包括具有立即释放功能性包衣的多个包衣颗粒。包括多个包衣颗粒的立即释放制粒可以包括大于80wt％的本公开提供的活性药物成分，如式(2)的化合物。当在USP 2型溶出设备中在pH为4.5的缓冲溶液中在37℃的温度和75rpm的桨速下测试时，包括包衣颗粒的立即释放制粒可以例如在小于25分钟、小于20分钟、小于18分钟、小于16分钟、小于14分钟或小于12分钟内完全溶出。当在USP 2型溶出设备中在pH为4.5的缓冲溶液中在37℃的温度和75rpm的桨速下测试时，包括包衣颗粒的立即释放制粒可以例如在小于10分钟、小于8分钟、小于6分钟或小于4分钟内释放大于80％的活性药物成分。包衣立即释放制粒可以包括包含以下的包衣：水溶性聚合物，例如羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇。包衣立即释放制粒可以包括包含以下的包衣：抗静电剂，如滑石、硬脂酸镁或二氧化硅。
本公开提供的药物组合物可以包括立即释放制粒和控制释放制粒的组合。药物组合物可以包括作为立即释放制粒的式(2)的化合物与作为控制释放制粒的式(2)的化合物的重量比，例如，1:1到1:4、1:1到1:3、1:1到1:2或1:2到1:3。
本公开提供的药物组合物可以包括本公开提供的包衣制粒。
药物组合物可以包括用于口服施用的任何合适的剂型。
合适的口服剂型的实例包含片剂、胶囊、囊片、小药囊、瓶、棒状包装、分散体和悬浮液。
本公开提供的药物组合物可以包括用于口服施用的悬浮液。
本公开提供的口服剂型可以包括例如0.1克到20克的活性药物成分，0.1克到15克、0.1克到12克、0.1克到10克、0.2克到8克、0.5克到5克、1克到4.5克或1.5克到4克的活性药物成分。口服剂型可以包括例如大于0.5克、大于1克、大于2克、大于3克、大于4克、大于6克或大于8克、大于10克、大于14克或大于18克的活性药物成分。
本公开提供的口服调配物可以包括具有本公开提供的控制释放功能性包衣的包衣颗粒的口服悬浮液。口服调配物可以包括本公开提供的控制释放制粒和立即释放制粒。
口服调配物可以包括本公开提供的立即释放制粒和控制释放制粒的组合。
本公开提供的口服调配物可以在一定时间段内提供治疗有效量的活性药物成分。
例如，本公开提供的口服调配物可以在3小时、6小时、8小时或10小时的时间段内提供治疗有效量的活性药物成分。
本公开提供的口服调配物可以在4小时到12小时、4小时到10小时或4小时到8小时的时间段内提供治疗有效量的活性药物成分。
本公开提供的口服调配物可以在口服施用后1小时到12小时、口服施用后2小时到10小时或4小时到8小时的持续时间内提供治疗有效量的活性药物成分。
本公开提供的口服调配物可以是每晚一次的调配物。对于每晚一次的调配物，患者可以在上床睡觉之前施用一定剂量的活性药物成分并且睡眠持续整夜，如持续6小时或8小时，而不必在夜间施用第二剂量。
本公开提供的口服调配物可以在患者的血浆中提供治疗有效量的γ-羟基丁酸。
本公开提供的口服调配物可以在口服施用控制释放口服调配物后在患者的血浆中提供治疗有效量的γ-羟基丁酸持续4小时、6小时、8小时或10小时的时间段。
本公开提供的口服调配物可以在口服施用控制释放口服调配物后提供血浆浓度大于10μg/mL的γ-羟基丁酸持续多于4小时、多于6小时、多于8小时或多于10小时。
本公开提供的口服调配物可以在口服施用控制释放口服调配物后提供血浆浓度大于15μg/mL的γ-羟基丁酸持续多于4小时、多于6小时、多于8小时或多于10小时。
本公开提供的口服调配物可以在口服施用控制释放口服调配物后在患者的血浆中提供治疗有效量的Cmax与Cmin比率小于3或小于2的γ-羟基丁酸持续4小时、6小时、8小时或10小时的持续时间。
本公开提供的口服调配物可以包括式(2)的γ-羟基丁酸衍生物，并且可以包括例如，0.5g当量的γ-羟基丁酸，1g当量、2g当量、3g当量、4g当量、5g当量、6g当量、7g当量、8g当量、9g当量、10g当量、11g当量或12g当量的γ-羟基丁酸。
本公开提供的口服调配物可以例如作为含有本公开提供的包衣制粒的小药囊提供。小药囊可以按不同剂量的活性药物成分，例如0.5g、1g、2g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、10g、11g、10g、12g、15g或20g的活性药物成分来提供。包衣制粒可以例如与水组合以提供口服摄取剂型。
式(2)的γ-羟基丁酸和γ-羟基丁酸衍生物可以用于治疗发作性睡病、日间过度嗜睡、猝倒、与发作性睡病相关的日间过度嗜睡、与帕金森氏病(Parkinson's disease)相关的日间过度嗜睡、与多发性硬化症相关的日间过度嗜睡、与发作性睡病相关的猝倒、疲劳、与帕金森氏病相关的疲劳、与多发性硬化症相关的疲劳以及纤维肌痛。式(2)的γ-羟基丁酸和γ-羟基丁酸衍生物可以用于治疗REM睡眠行为病症、痉挛性肌张力障碍、精神***症、失眠症、与精神***症相关的失眠症、特发性嗜睡症、慢性疲劳综合征、簇头痛、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、特发性震颤、创伤后应激综合征、与创伤后应激综合征相关的失眠症以及焦虑症。
式(2)的化合物是γ-羟基丁酸的前药，其在口服施用后在患者的体循环中提供γ-羟基丁酸的口服生物利用度。
治疗的有效性可以通过以下标准中的一个或多个来测量：平均睡眠等待时间的增加，如确定唤醒测试(MWT)的维持；改善嗜睡的临床整体印象(CGI)评级；猝倒发作(NCA)的次数的减少，如从睡眠和症状日记中的猝倒频率项确定的；受干扰的夜间睡眠(DNS)、受干扰的夜间事件或不良呼吸事件的减少，如通过睡眠片段化的多导睡眠描记(PSG)量度确定的；日间过度嗜睡(EDS)的减少，如借助于通过Epworth嗜睡量表(ESS)的患者报告测量的；日间嗜睡的减少，如通过基于唤醒的EEG量度的唤醒度测试的维持测量的；减少PSG从N/2到N/3的转变以及将REM睡眠减少到唤醒和N1睡眠，如在AASM睡眠和相关事件评分手册中所述确定的；清醒或唤醒次数的减少，如由美国睡眠医学院定义的PSG确定的；睡眠质量的改善，如使用(i)睡眠和症状日记；(ii)用于睡眠质量和睡眠日记的视觉模拟量表(VAS)；和/或(iii)睡眠清新性质的VAS确定的；以及NT1发作性睡病患者的临睡幻觉(HypnagogicHallucinations，HH)或睡眠麻痹(SP)症状的减少，如通过睡眠和症状日记测量的。
式(2)的化合物及其药物组合物可以用于治疗已知或确定被γ-羟基丁酸治疗的疾病。
式(2)的化合物及其药物组合物可以用于治疗已知或确定被γ-羟基丁酸和一种或多种另外的治疗剂治疗的疾病。
式(2)化合物和药物组合物可以用于治疗与发作性睡病相关的日间过度嗜睡、与帕金森氏病相关的日间过度嗜睡、与多发性硬化症相关的日间过度嗜睡、与发作性睡病相关的猝倒、患有帕金森氏病的患者的疲劳、患有多发性硬化症的患者的疲劳或纤维肌痛。
本公开提供的方法包含在患者的体循环中提供治疗有效量的γ-羟基丁酸，所述方法包括向患者施用式(2)的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
本公开提供的药物组合物可以进一步包括除了式(2)的化合物之外的一种或多种活性药物化合物。可以提供此类化合物以治疗用式(2)的化合物治疗的疾病，或治疗不同于用式(2)的化合物治疗的疾病、病症或病状的疾病、病症或病状。
式(2)的化合物或其药物组合物可以与至少一种其它治疗剂组合使用。式(2)的化合物或其药物组合物可以与用于治疗患者的细菌感染的另一种化合物一起施用于患者。所述至少一种其它治疗剂可以是式(2)涵盖的不同化合物。式(2)的化合物和所述至少一种其它治疗剂可以累加地或协同地起作用。所述至少一种另外的治疗剂可以包含在包括式(2)的化合物的同一药物组合物或媒剂中，或可以在单独的药物组合物或媒剂中。因此，本公开提供的方法进一步包含除了施用式(2)的化合物之外，施用一种或多种有效治疗不同于用γ-羟基丁酸治疗的疾病的疾病、病症或病状的治疗剂。本公开提供的方法包含施用式(2)的化合物或其药物组合物和一种或多种其它治疗剂，条件是组合施用不抑制式(2)的化合物和/或γ-羟基丁酸的治疗功效和/或不产生不利的组合效应。
包括式(2)的化合物的药物组合物的施用可以与另一种治疗剂的施用同时进行，所述另一种治疗剂可以是与包括式(2)的化合物的药物组合物相同的药物组合物的部分，或在与所述化合物的药物组合物不同的药物组合物中。可以在施用另一种治疗剂之前或之后施用式(2)的化合物或其药物组合物。在组合治疗的某些实施例中，组合治疗可以包括在施用式(2)的化合物与包括另一种治疗剂的药物组合物之间交替，以便使与特定药物相关的不良药物作用最小化。当式(2)的化合物与潜在地可以产生不良药物作用(包含例如毒性)的另一种治疗剂同时施用时，所述另一种治疗剂可以以落在引发不良药物反应的阈值以下的剂量施用。
包括式(2)的化合物的药物组合物可以与一种或多种物质一起施用，例如，以增强、调节和/或控制式(2)的化合物的释放、生物利用度、治疗功效、治疗效力和/或稳定性。例如，为了增强式(2)的化合物的治疗功效，式(2)的化合物或包括式(2)的化合物的药物组合物可以与一种或多种活性剂共同施用，以增加式(2)的化合物从胃肠道到体循环的吸收或扩散和/或转运，或抑制式(2)的化合物在患者的血液中的降解。包括式(2)的化合物的药物组合物可以与具有增强式(2)的化合物或γ-羟基丁酸的治疗功效的药理学作用的活性剂共同施用。
本发明的方面
本发明由以下方面进一步限定。
方面1.一种药物制粒，其包括多个包衣颗粒，所述包衣颗粒包括核心和围绕所述核心的功能性包衣，其中所述药物制粒的特征在于粒度分布(PSD)(D50)为150μm到400μm，其中粒度分布是通过筛分分析确定的；并且所述核心包括大于90wt％的活性药物成分，其中wt％按所述核心的总重量计。
方面2.根据方面1所述的药物制粒，其中所述药物制粒包括60wt％到85wt％的所述活性药物成分，其中wt％按所述药物制粒的总重量计。
方面3.根据方面1到2中任一项所述的药物制粒，其中所述功能性包衣包括控制释放包衣。
方面4.根据方面1到3中任一项所述的药物制粒，其中所述功能性包衣包括60wt％到85wt％的基质聚合物，其中wt％按所述功能性包衣的总重量计。
方面5.根据方面4所述的药物制粒，其中所述基质聚合物包括水不溶性聚合物。
方面6.根据方面5所述的药物制粒，其中所述水不溶性聚合物包括乙基纤维素。
方面7.根据方面1到6中任一项所述的药物制粒，其中所述功能性包衣包括0wt％到10wt％的成孔聚合物，其中wt％按所述聚合物的总重量计。
方面8.根据方面7所述的药物制粒，其中所述成孔聚合物包括水溶性聚合物。
方面9.根据方面8所述的药物制粒，其中所述水溶性聚合物包括羟丙基纤维素。
方面10.根据方面1到9中任一项所述的药物制粒，其中所述功能性包衣包括0wt％到14wt％的增塑剂，其中wt％按所述功能性包衣的总重量计。
方面11.根据方面10所述的药物制粒，其中所述增塑剂包括癸二酸二丁酯。
方面12.根据方面1到11中任一项所述的药物制粒，其中所述功能性包衣包括10wt％到20wt％的抗静电剂，其中wt％按所述功能性包衣的总重量计。
方面13.根据方面12所述的药物制粒，其中所述抗静电剂包括滑石。
方面14.根据方面12到13中任一项所述的药物制粒，其中所述功能性包衣包括：60wt％到85wt％的基质聚合物；10wt％到20wt％的抗静电剂；以及0wt％到14wt％的增塑剂，其中wt％按所述功能性包衣的总重量计。
方面15.根据方面1到14中任一项所述的药物制粒，其中所述核心表示所述包衣颗粒的总重量的65wt％到85wt％；并且所述功能性包衣表示所述包衣颗粒的总重量的15wt％到35wt％。
方面16.根据方面1到15中任一项所述的药物制粒，其中所述功能性包衣的厚度为5μm到20μm。
方面17.根据方面1到16中任一项所述的药物制粒，其中所述药物制粒的水含量小于1wt％，其中wt％按所述药物制粒的总重量计。
方面18.根据方面1到17中任一项所述的药物制粒，其进一步包括围绕所述核心的密封包衣，并且其中所述功能性包衣围绕所述密封包衣。
方面19.根据方面18所述的药物制粒，其中所述密封包衣包括羟丙基纤维素。
方面20.根据方面18到19中任一项所述的药物制粒，其中所述颗粒包括2wt％到15wt％的所述密封包衣。
方面21.根据方面1到20中任一项所述的药物制粒，其中当在USP 2型溶出设备中在pH为4.5的缓冲溶液中在37℃的温度和75rpm的桨速下测试时，在2小时内从所述调配物中释放35％到80％的所述活性药物成分。
方面22.根据方面1到20中任一项所述的药物制粒，其中当在USP 2型溶出设备中在pH为4.5的缓冲溶液中在37℃的温度和75rpm的桨速下测试时，在4小时内从所述调配物中释放70％到90％的所述活性药物成分。
方面23.根据方面1到20中任一项所述的药物制粒，其中当在USP 2型溶出设备中在pH为4.5的缓冲溶液中在37℃的温度和75rpm的桨速下测试时，在6小时内从所述调配物中释放80％到100％的所述活性药物成分。
方面24.根据方面1到23中任一项所述的药物制粒，其中所述活性药物成分的水溶解度大于100mg/mL。
方面25.根据方面1到23中任一项所述的药物制粒，其中所述活性药物成分的水溶解度为100mg/mL到1,000mg/mL。
方面26.根据方面1到25中任一项所述的药物制粒，其中所述活性药物成分包括γ-羟基丁酸或其药学上可接受的盐。
方面27.根据方面1到26中任一项所述的药物制粒，其中所述活性药物成分包括γ-羟基丁酸的衍生物或其药学上可接受的盐。
方面28.根据方面1到27中任一项所述的药物制粒，其中所述活性药物成分包括式(2)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
R1选自氢和C1-6烷基；并且
R2和R3中的每一个独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基和C3-6环烷氧基羰基。
方面29.根据方面28所述的药物制粒，其中所述活性药物成分选自：
4-(((叔丁氧基羰基)甘氨酰基)氧基)丁酸；
4-(甘氨酰氧基)丁酸；
4-((D-缬氨酰基)氧基)丁酸；
4-((L-丙氨酰基)氧基)丁酸；
4-(((乙氧基羰基)甘氨酰基)氧基)丁酸；
4-(((异丙氧基羰基)甘氨酰基)氧基)丁酸；
4-((((环己氧基)羰基)甘氨酰基)氧基)丁酸；
4-(((乙氧基羰基)-D-缬氨酰基)氧基)丁酸；
4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸；
上述任一项的药学上可接受的盐；以及
上述任一项的组合。
方面30.根据方面28所述的药物制粒，其中所述活性药物成分包括4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(2a)或其药学上可接受的盐：
方面31.一种药物组合物，其包括根据方面1到30中任一项所述的药物制粒。
方面32.根据方面31所述的药物组合物，其中所述药物组合物是口服调配物。
方面33.根据方面31到32中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是控制释放调配物。
方面34.根据方面31到33中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括：
控制释放部分，其中所述控制释放部分包括根据权利要求1所述的药物制粒；并且
所述药物组合物n进一步包括立即释放部分、延长释放部分或其组合。
方面35.根据方面31到34中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是BID调配物。
方面36.根据方面31到34中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是QD调配物。
方面37.根据方面31到36中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括500mg当量到12g当量的γ-羟基丁酸或其药学上可接受的盐。
方面38.根据方面31到37中任一项所述的药物组合物，其中所述活性药物成分包括γ-羟基丁酸或其药学上可接受的盐、γ-羟基丁酸的衍生物或其药学上可接受的盐、式(2)的化合物或其药学上可接受的盐、或上述任一项的组合。
方面39.根据方面38所述的药物组合物，其中所述活性药物成分选自：
4-(((叔丁氧基羰基)甘氨酰基)氧基)丁酸；
4-(甘氨酰氧基)丁酸；
4-((D-缬氨酰基)氧基)丁酸；
4-((L-丙氨酰基)氧基)丁酸；
4-(((乙氧基羰基)甘氨酰基)氧基)丁酸；
4-(((异丙氧基羰基)甘氨酰基)氧基)丁酸；
4-((((环己氧基)羰基)甘氨酰基)氧基)丁酸；
4-(((乙氧基羰基)-D-缬氨酰基)氧基)丁酸；
4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸；
上述任一项的药学上可接受的盐；以及
上述任一项的组合。
方面40.根据方面38到39中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括治疗有效量的所述活性药物成分，所述活性药物成分用于治疗与发作性睡病相关的日间过度嗜睡、与帕金森氏病相关的日间过度嗜睡、与多发性硬化症相关的日间过度嗜睡、与发作性睡病相关的猝倒、患有帕金森氏病的患者的疲劳、患有多发性硬化症的患者的疲劳或纤维肌痛。
方面41.一种在专利的体循环中提供治疗有效量的γ-羟基丁酸的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据方面38到39中任一项所述的药物组合物以治疗疾病。
方面42.一种治疗患者的疾病的方法，其中已知所述疾病是通过施用γ-羟基丁酸来治疗的，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据方面38到39中任一项所述的药物组合物。
方面43.一种治疗患者的疾病的方法，其中已知所述疾病是通过施用γ-羟基丁酸来治疗的，所述方法包括有需要的患者施用治疗有效量的根据方面38到39中任一项所述的药物组合物。
方面44.根据方面41到43中任一项所述的方法，其中在向所述患者施用后，所述药物组合物在所述患者的体循环中提供治疗有效量的γ-羟基丁酸以治疗所述疾病。
方面45.根据方面41到44中任一项所述的方法，其中施用包括口服施用。
方面46.根据方面41到45中任一项所述的方法，其中所述疾病选自与发作性睡病相关的日间过度嗜睡、与帕金森氏病相关的日间过度嗜睡、与多发性硬化症相关的日间过度嗜睡、与发作性睡病相关的猝倒、患有帕金森氏病的患者的疲劳、患有多发性硬化症的患者的疲劳以及纤维肌痛。
方面47.一种对制粒进行包衣的方法，所述方法包括将包衣调配物施加到药物制粒，所述药物制粒包括包含活性药物成分的多个颗粒，其中所述包衣调配物包括4wt％到12wt％的固体；3wt％到7wt％的水；以及82wt％到92wt％的乙醇。
方面48.根据方面47所述的方法，其中施加包括喷涂。
方面49.根据方面47到48中任一项所述的方法，所述颗粒包括水溶解度大于100mg/mL的活性药物成分。
方面1A.一种药物制粒，其包括多个包衣颗粒，其中所述包衣颗粒包括核心和围绕所述核心的功能性包衣；所述核心包括大于85wt％的活性药物成分，其中所述活性药物成分的水溶解度大于100mg/mL；并且wt％按所述核心的总重量计；并且所述功能性包衣包括增塑剂。
方面2A.根据方面1A所述的药物制粒，其中所述药物制粒包括50wt％到90wt％的所述活性药物成分，其中wt％按所述药物制粒的总重量计。
方面3A.根据方面1A到2A中任一项所述的药物制粒，其中所述功能性包衣包括控制释放包衣。
方面4A.根据方面1A到3A中任一项所述的药物制粒，其中所述功能性包衣包括60wt％到85wt％的基质聚合物，其中wt％按所述功能性包衣的总重量计。
方面5A.根据方面4A所述的药物制粒，其中所述基质聚合物包括水不溶性聚合物。
方面6A.根据方面5A所述的药物制粒，其中所述水不溶性聚合物包括乙基纤维素。
方面7A.根据方面1A到6A中任一项所述的药物制粒，其中所述功能性包衣包括0.5wt％到20wt％的水溶性聚合物，其中wt％按所述基质聚合物的总重量计。
方面8A.根据方面7A所述的药物制粒，其中所述水溶性聚合物包括羟丙基纤维素。
方面9A.根据方面4A到8A中任一项所述的药物制粒，其中所述基质聚合物包括92wt％到98wt％的水不溶性聚合物和2wt％到8wt％的水溶性聚合物，其中wt％按所述基质聚合物的总重量计。
方面10A.根据方面1A到9A中任一项所述的药物制粒，其中所述功能性包衣包括3wt％到13wt％的所述增塑剂，其中wt％按所述功能性包衣的总重量计。
方面11A.根据方面10A所述的药物制粒，其中所述增塑剂包括癸二酸二丁酯。
方面12A.根据方面1A到11A中任一项所述的药物制粒，其中所述功能性包衣包括10wt％到20wt％的抗静电剂，其中wt％按所述功能性包衣的总重量计。
方面13A.根据方面12A所述的药物制粒，其中所述抗静电剂包括滑石。
方面14A.根据方面1A到13A中任一项所述的药物制粒，其中所述功能性包衣包括60wt％到85wt％的基质聚合物；10wt％到20wt％的抗静电剂；以及3wt％到13wt％的所述增塑剂，其中wt％按所述功能性包衣的总重量计。
方面15A.根据方面1A到14A中任一项所述的药物制粒，其中所述包衣颗粒包括：55wt％到90wt％的所述核心；以及10wt％到45wt％的所述功能性包衣，其中wt％按所述包衣颗粒的总重量计。
方面16A.根据方面1A到15A中任一项所述的药物制粒，其中所述功能性包衣的厚度为5μm到30μm。
方面17A.根据方面1A到16A中任一项所述的药物制粒，其中所述药物制粒的水含量小于1wt％，其中wt％按所述药物制粒的总重量计。
方面18A.根据方面1A到17A中任一项所述的药物制粒，其中所述包衣颗粒包括围绕所述核心的密封包衣；并且所述功能性包衣围绕所述密封包衣。
方面19A.根据方面18A所述的药物制粒，其中所述密封包衣包括羟丙基纤维素。
方面20A.根据方面18A到19A中任一项所述的药物制粒，其中所述包衣颗粒包括2wt％到15wt％的所述密封包衣，其中wt％按所述颗粒的总重量计。
方面21A.根据方面18A到20A中任一项所述的药物制粒，其中所述密封包衣的厚度为0.5μm到5μm。
方面22A.根据方面1A到21A中任一项所述的药物制粒，其中所述活性药物成分的水溶解度大于100mg/mL。
方面23A.根据方面1A到21A中任一项所述的药物制粒，其中所述活性药物成分的水溶解度为100mg/mL到1,000mg/mL。
方面24A.根据方面1A到23A中任一项所述的药物制粒，其中所述活性药物成分包括γ-羟基丁酸或其药学上可接受的盐。
方面25A.根据方面1A到23A中任一项所述的药物制粒，其中所述活性药物成分包括γ-羟基丁酸的衍生物或其药学上可接受的盐。
方面26A.根据方面1A到23A中任一项所述的药物制粒，其中所述活性药物成分包括式(2)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
R1选自氢和C1-6烷基；并且
R2和R3中的每一个独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基和C3-6环烷氧基羰基。
方面27A.根据方面1A到23A中任一项所述的药物制粒，其中所述活性药物成分选自：
4-(((叔丁氧基羰基)甘氨酰基)氧基)丁酸；
4-(甘氨酰氧基)丁酸；
4-((D-缬氨酰基)氧基)丁酸；
4-((L-丙氨酰基)氧基)丁酸；
4-(((乙氧基羰基)甘氨酰基)氧基)丁酸；
4-(((异丙氧基羰基)甘氨酰基)氧基)丁酸；
4-((((环己氧基)羰基)甘氨酰基)氧基)丁酸；
4-(((乙氧基羰基)-D-缬氨酰基)氧基)丁酸；
4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸；
上述任一项的药学上可接受的盐；以及
上述任一项的组合。
方面28A.根据方面1A到23A中任一项所述的药物制粒，其中所述活性药物成分包括4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(2a)或其药学上可接受的盐：
方面29A.根据方面1A到28A中任一项所述的药物制粒，其中所述包衣颗粒的特征在于粒度分布(PSD)(D50)为150μm到500μm，其中所述粒度分布是通过激光衍射确定的。
方面30A.根据方面1A到29A中任一项所述的药物制粒，其中当在USP 2型溶出设备中在pH为4.5的缓冲溶液中在37℃的温度和75rpm的桨速下测试时，在2小时内从所述药物制粒中释放35％到85％的所述活性药物成分。
方面31A.根据方面1A到30A中任一项所述的药物制粒，其中当在USP 2型溶出设备中在pH为4.5的缓冲溶液中在37℃的温度和75rpm的桨速下测试时，在4小时内从所述药物制粒中释放70％到95％的所述活性药物成分。
方面32A.根据方面1A到31A中任一项所述的药物制粒，其中当在USP 2型溶出设备中在pH为4.5的缓冲溶液中在37℃的温度和75rpm的桨速下测试时，在6小时内从所述药物制粒中释放80％到100％的所述活性药物成分。
方面33A.一种药物组合物，其包括根据方面1A到32A中任一项所述的药物制粒。
方面34A.根据方面33A所述的药物组合物，其中所述药物组合物是口服调配物。
方面35A.根据方面34A所述的药物组合物，其中所述口服调配物包括口服悬浮液。
方面36A.根据方面31A到35A中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括：控制释放部分，其中所述控制释放部分包括所述药物制粒；以及立即释放部分、延长释放部分或其组合。
方面37A.根据方面3A1到36A中任一项所述的药物组合物，其中所述立即释放部分包括立即释放颗粒，其中所述立即释放颗粒包括围绕核心的密封包衣；并且所述核心包括大于85wt％的所述活性药物成分。
方面38A.根据方面31A到37A中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是BID调配物。
方面39A.根据方面31A到38A中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是QD调配物。
方面40A.根据方面31A到39A中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括500mg当量到12g当量的γ-羟基丁酸。
方面41A.根据方面31A到39A中任一项所述的药物组合物，其中所述活性药物成分包括γ-羟基丁酸或其药学上可接受的盐、γ-羟基丁酸的衍生物或其药学上可接受的盐、式(2)的化合物或其药学上可接受的盐、或上述任一项的组合。
方面42A.根据方面31A到39A中任一项所述的药物组合物，其中所述活性药物成分包括：
4-(((叔丁氧基羰基)甘氨酰基)氧基)丁酸；
4-(甘氨酰氧基)丁酸；
4-((D-缬氨酰基)氧基)丁酸；
4-((L-丙氨酰基)氧基)丁酸；
4-(((乙氧基羰基)甘氨酰基)氧基)丁酸；
4-(((异丙氧基羰基)甘氨酰基)氧基)丁酸；
4-((((环己氧基)羰基)甘氨酰基)氧基)丁酸；
4-(((乙氧基羰基)-D-缬氨酰基)氧基)丁酸；
4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸；
上述任一项的药学上可接受的盐；或
上述任一项的组合。
方面43A.根据方面31A到39A中任一项所述的药物组合物，其中所述活性药物成分包括4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(2a)或其药学上可接受的盐：
方面44A.根据方面40A到42A中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括治疗有效量的所述活性药物成分，所述活性药物成分用于治疗与发作性睡病相关的日间过度嗜睡、与帕金森氏病相关的日间过度嗜睡、与多发性硬化症相关的日间过度嗜睡、与发作性睡病相关的猝倒、患有帕金森氏病的患者的疲劳、患有多发性硬化症的患者的疲劳或纤维肌痛。
方面45A.一种在专利的体循环中提供治疗有效量的γ-羟基丁酸以治疗疾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的根据方面40A到43A中任一项所述的药物组合物以治疗所述疾病。
方面46A.一种治疗患者的疾病的方法，其中已知所述疾病是通过施用γ-羟基丁酸来治疗的，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的根据方面40到43A中任一项所述的药物组合物以治疗所述疾病。
方面47A.根据方面45A到46A中任一项所述的方法，其中在向所述患者施用后，所述药物组合物在所述患者的体循环中提供治疗有效量的γ-羟基丁酸以治疗所述疾病。
方面48A.根据方面45A到47A中任一项所述的方法，其中施用包括口服施用。
方面49A.根据方面45A到48A中任一项所述的方法，其中所述疾病选自与发作性睡病相关的日间过度嗜睡、与帕金森氏病相关的日间过度嗜睡、与多发性硬化症相关的日间过度嗜睡、与发作性睡病相关的猝倒、患有帕金森氏病的患者的疲劳、患有多发性硬化症的患者的疲劳以及纤维肌痛。
方面50A.一种对药物制粒进行包衣的方法，所述方法包括将包衣组合物施加到包括多个颗粒的药物制粒，其中所述包衣组合物包括：4wt％到12wt％的固体；大于10wt％的水；以及75wt％到92wt％的乙醇；其中wt％按所述包衣组合物的总重量计；并且所述颗粒包括：核心，所述核心包括不小于90wt％的活性药物成分；并且所述活性药物成分的水溶解度大于100mg/mL，其中wt％按所述核心的总重量计。
方面51A.根据方面50A所述的方法，其中所述固体包括3wt％到13wt％的增塑剂，其中wt％按所述固体的总重量计。
方面5A1.根据方面49A到50A中任一项所述的方法，其中60wt％到85wt％的基质聚合物；以及10wt％到20wt％的抗静电剂，在本文中wt％按所述固体的总重量计。
方面52A.根据方面49A到51A中任一项所述的方法，其中所述颗粒包括围绕所述核心的密封包衣。
方面53A.根据方面49A到52A中任一项所述的方法，其中施加包括喷涂。
方面54A.根据方面49A到53A中任一项所述的方法，其中所述方法包括使所施加的包衣组合物干燥。
实例
通过参考以下实例进一步说明了本公开提供的实施例，所述实例描述了本公开提供的未包衣药物制粒、未包衣药物颗粒、包衣药物制粒、包衣药物颗粒、口服控制释放药物组合物以及制备包衣药物制粒和颗粒的方法。对于本领域的技术人员显而易见的是，可以在不脱离本公开的范围的情况下对材料和方法两者进行许多修改。
实例1
活性药物成分的制粒
如美国申请第17/350,478号的实例7-9中所述，制备活性药物成分的制粒。
用于制备药物制粒的活性药物成分是式(2a)的化合物，4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸，并且纯度为99.3％。
使堆密度为0.263g/mL的活性药物成分穿过配备有0.056英寸筛网的在共研磨之前，将活性药物成分储存在干燥环境中。
按wt％计，干燥混合物的成分是98.5wt％活性药物成分、0.5wt％粘合剂以及1wt％抗静电剂。
使用泵和雾化空气设定为4psi的2-流体喷嘴将蒸馏水(4.7wt％)添加到干燥混合物中。
在整个加工过程中，将制粒保持在夹套式4升碗中。
将湿法制粒在850rpm的混合器速度和3,600rpm的切碎机速度下制粒9.7分钟。
将湿法制粒在547rpm的混合器速度和1,800rpm的切碎机速度下润湿成团长达60分钟，同时将湿法制粒的温度维持介于23.1℃与23.6℃之间。在湿法成团期间，将冷却器连接到肠以维持温度低于25℃。
制粒的特征在于颗粒堆密度为0.68g/mL到0.714g/mL并且脆碎度为约1.02％。
使用颗粒直径为200μm到425μm的未包衣药物制粒来制备实例中描述的包衣药物制粒。
实例2
包衣制粒(2)
表1中提供了功能性包衣调配物的成分。
表1：功能性包衣调配物。
使用***到流化床中的Wurster柱，用表1中所述的功能性包衣对制粒进行包衣。图21中提供了包衣条件。施加功能性包衣以实现10％wg或20％wg。
使用USP 2型溶出设备在pH为4.5的缓冲溶液中在37℃的温度和75rpm的桨速下，确定制粒的溶出曲线。图1中示出了溶出曲线。名称20％wg(1)和20％wg(2)是指使用具有20％wg包衣的制粒的两个单独实验。
实例3
包衣制粒(3)
使用含有具有98.5wt％的式(2a)的化合物，4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸且特征在于颗粒直径为200μm到425μm的颗粒的制粒。
表2中提供了功能性包衣调配物的成分。
表2：功能性包衣调配物。
使用***到流化床中的Wurster柱，用表2中所述的功能性包衣对制粒进行包衣。图21中提供了包衣条件。施加功能性包衣以实现10％wg或20％wg。在包衣过程期间静电积聚增加，并且以约10％wg开始形成团聚体。
使用USP 2型溶出设备在pH为4.5的缓冲溶液中在37℃的温度和75rpm的桨速下，确定制粒的溶出曲线。图2中示出了溶出曲线。名称20％wg(1)和20％wg(2)是指使用具有20％wg包衣的制粒的两个单独实验。
实例4
包衣制粒(4)
使用含有具有98.5wt％的式(2a)的化合物，4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸且特征在于颗粒直径为200μm到425μm的颗粒的制粒。
表3中提供了功能性包衣调配物的成分。
表3：功能性包衣调配物。
使用流化床中的Wurster柱***物，用表3中所述的功能性包衣对制粒进行包衣。图21中提供了包衣条件。施加功能性包衣以实现具有20％wg的制粒。在包衣过程期间静电积聚增加。
使用USP 2型溶出设备在pH为4.5的缓冲溶液中在37℃的温度和75rpm的桨速下，确定制粒的溶出曲线。图3中示出了溶出曲线。名称20％wg(1)和20％wg(2)是指使用具有20％wg包衣的制粒的两个单独实验。
实例5
包衣制粒(5)
使用含有具有98.5wt％的式(2a)的化合物，4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸且特征在于颗粒直径为200μm到425μm的颗粒的制粒。
表4中提供了功能性包衣调配物的成分。
表4：功能性包衣调配物。
在这种包衣调配物中，乙基纤维素(不溶性)与羟丙基纤维素(可溶性)的比率增加到95:5wt/wt，以延长释放时间而不增加％wg。滑石含量也从聚合物重量的20wt％增加到30wt％，以减少静电积聚。
使用流化床中的Wurster柱***物，用表4中所述的功能性包衣对制粒进行包衣。图21中提供了包衣条件。施加功能性包衣以实现具有20％wg和30％wg的制粒。
使用USP 2型溶出设备在pH为4.5的缓冲溶液中在37℃的温度和75rpm的桨速下，确定制粒的溶出曲线。图4中示出了溶出曲线。名称30％wg(1)和30％wg(2)是指使用具有30％wg包衣的制粒的两个单独实验。
图5中比较了具有实例3和5的乙基纤维素/羟丙基纤维素(EC/HPC)功能性包衣的制粒的溶出曲线。
实例6
包衣制粒(6)
使用含有具有98.5wt％的式(2a)的化合物，4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸且特征在于颗粒直径为200μm到425μm的颗粒的制粒。
表5中提供了功能性包衣调配物的成分。
表5：功能性包衣调配物。
在此包衣调配物中，滑石含量设定为聚合物的滑石含量的20％，并且水含量增加到溶剂的12wt％。
使用流化床中的Wurster柱***物，用表5中所述的功能性包衣对制粒进行包衣。图21中提供了包衣条件。施加功能性包衣以实现具有20％wg、25％wg和35％wg的制粒。显著的团聚是明显的。
使用USP 2型溶出设备在pH为4.5的缓冲溶液中在37℃的温度和75rpm的桨速下，确定制粒的溶出曲线。图6中示出了溶出曲线。
实例7
包衣制粒(7)
使用含有具有98.5wt％的式(2a)的化合物，4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸且特征在于颗粒直径为200μm到425μm的颗粒的制粒。
表6中提供了功能性包衣调配物的成分。
表6：功能性包衣调配物。
在此包衣调配物中，滑石含量设定为聚合物的滑石含量的20％，并且水含量是溶剂的10wt％。
使用流化床中的Wurster柱***物，用表6中所述的功能性包衣对制粒进行包衣。图21中提供了包衣条件。降低喷涂速率以避免过度润湿，并且加湿环境空气。施加功能性包衣以实现具有20％wg、30％wg和35％wg的制粒。存在最少的团聚。图7A-7C中示出了具有35％wg功能性包衣的制粒分别在27X、110X和1000X的放大率下的SEM图像。
未包衣制粒的水含量为1.24wt％，并且包衣制粒的水含量为0.23wt％。
使用USP 2型溶出设备在pH为4.5的缓冲溶液中在37℃的温度和75rpm的桨速下，确定制粒的溶出曲线。图8中示出了溶出曲线。
实例8
包衣制粒(8)
使用含有具有98.5wt％的式(2a)的化合物，4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸且特征在于颗粒直径为200μm到425μm的颗粒的制粒。
在这种包衣调配物和加工条件中，除了批料大小从425g增加到500g之外，与实例6类似。
表7中提供了功能性包衣调配物的成分。
表7：功能性包衣调配物。
使用流化床中的Wurster柱***物，用表7中所述的功能性包衣对制粒进行包衣。图21中提供了包衣条件。施加功能性包衣以实现具有20％wg、30％wg和35％wg的制粒。存在最少的团聚。图9A-9C中示出了具有35％wg功能性包衣的制粒分别在27X、110X和340X的放大率下的SEM图像。
未干燥的未包衣制粒的水含量为2.42wt％，经干燥的未包衣制粒的水含量为0.21wt％，并且对于35％wg包衣制粒的水含量为0.25wt％。
使用USP 2型溶出设备在pH为4.5的缓冲溶液中在37℃的温度和75rpm的桨速下，确定制粒的溶出曲线。图10中示出了溶出曲线。
图11中示出了具有35％wg包衣的制粒的粒度分布。
实例9
包衣制粒(9)
使用含有具有98.5wt％的式(2a)的化合物，4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸且特征在于颗粒直径为200μm到425μm的颗粒的制粒。
在此实例中，在施加功能性包衣之前，首先用羟丙基纤维素密封包衣对制粒进行包衣。将密封包衣施加到5％wg，并且表8中提供了密封包衣调配物的成分。
表8：密封包衣调配物。
图21(9A)中提供了用于施加密封包衣的加工条件。
表9中提供了功能性包衣调配物的成分。
表9：功能性包衣调配物。
使用流化床中的Wurster柱***物，用表9中所述的功能性包衣对制粒进行包衣。图21(9B)中提供了功能性包衣施加条件。施加功能性包衣以实现具有20％wg、30％wg和35％wg的制粒。存在最少的团聚。图12A-12C中示出了具有30％wg功能性包衣的制粒分别在50X、130X和500X的放大率下的SEM图像。图13A-13C中示出了具有35％wg功能性包衣的制粒分别在27X、110X和340X的放大率下的SEM图像。
使用USP 2型溶出设备在pH为4.5的缓冲溶液中在37℃的温度和75rpm的桨速下，确定制粒的溶出曲线。图14中示出了溶出曲线。
图15中比较了实例7、8和9的具有35％wg包衣的制粒的粒度分布。
图16-18中分别比较了实例7、8和9的具有20％wg、30％wg和35％wg功能性包衣的制粒的溶出曲线。
实例10
包衣制粒(10)
使用含有具有90.0wt％的式(2a)的化合物，4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸且特征在于粒度为225μm到400μm的颗粒的制粒。使用微团粒技术(格拉特集团(GlattGmbH))制备包括4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的未包衣制粒。
表10：密封包衣调配物。
表11中提供了功能性包衣调配物的成分。
表11：功能性包衣调配物。
使用流化床中的Wurster柱***物，用表11中所述的功能性包衣对制粒进行包衣。表12中提供了功能性包衣施加条件。
表12：包衣施加条件。
施加功能性包衣以实现具有20％wg、25％wg和30％wg功能性包衣的包衣制粒。
具有20％wg功能性包衣的包衣制粒的堆密度为0.629g/mL。表13中提供了粒度分布。
表13：粒度分布。
粒度(μm) <210 210 300 425 600 840 1190
包衣制粒的％ 0. 12.8 72.0 11.9 3.0 0.4 0
在包衣药物制粒中，12.9％的包衣颗粒的粒度可以小于300μm，83.8％的包衣颗粒的粒度可以为300μm到600μm，并且3.3％的包衣颗粒的粒度可以为600μm到1190μm。
使用USP 2型溶出设备在pH为4.5的缓冲溶液中在37℃的温度和75rpm的桨速下，确定制粒的溶出曲线。图22中示出了溶出曲线。
实例11
4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的基于水的密封包衣制粒
通过喷涂4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸颗粒的未包衣制粒来制备密封包衣的制粒。
使用微团粒技术(格拉特集团)制备包括4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的未包衣制粒。未包衣制粒的平均粒度(D50)为225μm到275μm。
用于提供密封包衣的组合物含有14.2wt％的羟丙基甲基纤维素(603)、2.1wt％的滑石以及85.6wt％的水，其中wt％按密封包衣组合物的总重量计。
将所述组合物喷涂包衣到未包衣制粒上，以提供厚度为2.23(+/-0.34)μm的密封包衣。
实例12
4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的基于丙酮的密封包衣制粒
通过喷涂4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸颗粒的未包衣制粒来制备密封包衣的制粒。
使用微团粒技术(格拉特集团)制备包括4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的未包衣制粒。未包衣制粒的平均颗粒直径(D50)为225μm到275μm。
用于提供密封包衣的组合物含有5.4wt％的羟丙基纤维素(EF)、2.1wt％的滑石以及92.5wt％的丙酮，其中wt％按密封包衣组合物的总重量计。
将所述组合物喷涂包衣到未包衣制粒上，以提供厚度为1.30(+/-0.27)μm的密封包衣。
应当注意，存在实施本文公开的实施例的替代性方式。因此，本发明的实施例应被视为是说明性的而非限制性的。此外，权利要求不应限于本文给出的细节，并且有权获得其全部范围及其等效物。

Claims (8)

1.一种药物制粒，包含多个包衣颗粒，其中，
所述包衣颗粒包含核心和围绕所述核心的控制释放包衣；
所述核心包含：
87.0wt％至93.0wt％的式(2a)的化合物，4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸：
或其药学上可接受的盐；
3.0wt％到7.0wt％的粘合剂；和
3.0wt％到7.0wt％的抗静电剂，其中，
wt％按所述核心的总重量计；并且
所述核心的特征在于：
平均球形度大于0.90，其中球形度是使用湿分散颗粒形状方法或通过动态图像分析确定的；
脆碎度值小于2wt％，其中脆碎度是使用声波筛分器确定的；并且
堆密度为0.5g/mL至1.0g/mL，其中堆密度是使用堆密度圆筒确定的，
所述包衣颗粒的特征在于平均粒度(D50)为150μm至500μm，其中所述平均粒度是通过激光衍射确定的；
所述包衣颗粒包含60wt％至85wt％的式(2a)的化合物，其中wt％按所述包衣颗粒的总重量计；
所述控制释放包衣包含：
60wt％至85wt％的基质聚合物，其中所述基质聚合物包含：
92wt％至98wt％的水不溶性聚合物；和
2wt％至8wt％的水溶性聚合物，其中wt％按所述基质聚合物的总重量计；
10wt％至20wt％的滑石；和
3wt％至13wt％的癸二酸二丁酯，
其中wt％按所述控制释放包衣的总重量计；并且
所述控制释放包衣具有5μm至40μm的厚度，
其中所述水溶性聚合物是羟丙基纤维素；
所述水不溶性聚合物是乙基纤维素；
所述粘合剂包括羟丙基甲基纤维素；并且
所述抗静电剂包括滑石，
其中所述包衣颗粒包含：
55wt％至90wt％的所述核心；和
10wt％至45wt％的所述控制释放包衣，
其中wt％按所述包衣颗粒的总重量计。
2.根据权利要求1所述的药物制粒，其中所述控制释放包衣具有5μm至30μm的厚度。
3.药物组合物，包含如权利要求1或2所述的药物制粒。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含500mg当量至12g当量的γ-羟基丁酸。
5.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含0.1克至20克的γ-羟基丁酸。
6.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的所述式(2a)的化合物，所述式(2a)的化合物用于治疗与发作性睡病相关的日间过度嗜睡、与帕金森氏病相关的日间过度嗜睡、与多发性硬化症相关的日间过度嗜睡、与发作性睡病相关的猝倒、患有帕金森氏病的患者的疲劳、患有多发性硬化症的患者的疲劳或纤维肌痛。
7.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括包含所述包衣颗粒的口服悬浮液。
8.如权利要求1或2所述的药物制粒或权利要求3至7中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗疾病的药物中的应用，其中所述疾病选自：与发作性睡病相关的日间过度嗜睡、与帕金森氏病相关的日间过度嗜睡、与多发性硬化症相关的日间过度嗜睡、与发作性睡病相关的猝倒、患有帕金森氏病的患者的疲劳、患有多发性硬化症的患者的疲劳和纤维肌痛。
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