CN115003279A - 前药组合物和治疗方法 - Google Patents

Abstract

本发明描述了包含肾上腺素的前药的药物组合物。

Description

前药组合物和治疗方法

优先权的要求

本申请要求2019年11月1日提交的美国临时申请No.62/929,737的优先权，该申请全文引用作为参考。

技术领域

本发明涉及药物组合物和治疗方法。

背景技术

使用一种或多种前药以有意的方式将活性成分如药物或药品递送给患者。作为药物递送***的一部分，活性成分也可以与组合物中的至少一种其他活性或药物组合递送给患者。在某些情况下，前药本身可能具有生物活性以及转化或转变成一种或多种活性药物的能力。

发明内容

前药设计是药物发现的重要组成部分，与母体药物相比具有许多优势，例如增加的溶解度、增强的稳定性、提高的生物利用度、减少的副作用和更好的选择性。前药的选择和设计会受到药物递送部位、组织类型、酶转化、空间位阻和其他分子因素的影响。

经皮或经粘膜递送药物或药品可能需要前药、药物、活性物质或药品单独或组合以有效和高效的方式部分或完全渗透或以其他方式穿过至少一个生物膜。

通常，在人受试者中治疗医学病症的方法可包括施用组合物，该组合物包含在基质中的前药和渗透促进剂且所述渗透促进剂促进所述前药渗透通过粘膜组织以在少于1小时内在人受试者中实现所述前药的药物活性形式的有效血浆浓度。

在某些实施方案中，所述治疗医学病症的方法可进一步包括与该前药一起施用药物活性成分。

在某些实施方案中，所述基质具有的渗透促进剂与前药的比例为1000:1至1:1000，按重量计。在某些实施方案中，所述渗透促进剂与前药的比例为100:1至1:100，按重量计。在某些实施方案中，所述增强剂与前药的比例为50:1至1:50，按重量计。在某些实施方案中，所述渗透促进剂与前药的比例为50:1至1:1，按重量计。在某些实施方案中，所述渗透促进剂与前药的比例为50:1至10:1，按重量计。在某些实施方案中，所述渗透促进剂与前药的比例为10:1至1:10，按重量计。

在某些实施方案中，所述前药占该基质的0.01-90％，按％重量计。在某些实施方案中，所述前药占该基质的0.1-50％，按％重量计。在某些实施方案中，所述渗透促进剂占该基质的1-50％，按％重量计。在某些实施方案中，所述渗透促进剂占该基质的5-25％，按％重量计。

在某些实施方案中，所述前药的药物活性形式具有的Tmax小于240分钟。在某些实施方案中，所述前药具有的Tmax小于120分钟。在某些实施方案中，所述前药具有的Tmax小于60分钟。

在某些实施方案中，所述前药具有的Cmax为0.1pg/ml-50,000pg/ml。

在一些实施方案中，所述前药具有的粒径不超过200微米。

在某些实施方案中，所述前药和渗透促进剂同时渗透粘膜组织。

在某些实施方案中，所述前药为所述前药的药物活性形式的酯。

在某些实施方案中，所述前药包括所述前药的药物活性形式的烷基酯。

在某些实施方案中，所述前药包括所述前药的药物活性形式的丁基酯。

在某些实施方案中，所述前药包括所述前药的药物活性形式的异丙基酯。

在某些实施方案中，所述前药包括所述前药的药物活性形式的乙基酯。

在某些实施方案中，所述前药包括肾上腺素的酯。

在某些实施方案中，该前药转化为前药化合物的活性形式。在某些实施方案中，施用的前药的至少一半在少于240分钟内转化。

在某些实施方案中，施用的前药的至少一半在少于120分钟内转化。

在某些实施方案中，施用的前药的至少一半在少于60分钟内转化。

在某些实施方案中，施用的前药的至少一半在少于30分钟内转化。

在某些实施方案中，施用的前药的至少一半在少于15分钟内转化。

在某些实施方案中，施用的前药的至少一半在少于10分钟内转化

在某些实施方案中，施用的前药的至少一半在少于1分钟内转化。

在某些实施方案中，所述前药转化以在少于120分钟的时间段内产生活性化合物的浓度介于20pg/ml至约40ng/ml。

在某些实施方案中，所述基质作为可咀嚼或明胶基剂型、胶囊、吸入剂型、冻干固体剂量单位、气雾剂、粉末、喷剂、液体、口香糖(gum)、凝胶、乳膏、膜或片剂施用。

在某些实施方案中，所述基质为药物膜，其在口腔中的停留时间少于90分钟。

在某些实施方案中，所述基质为药物膜，其在口腔中的停留时间少于60分钟。

在某些实施方案中，所述基质为药物膜，其在口腔中的停留时间少于15分钟。

在某些实施方案中，施用所述前药刺激一种或多种肾上腺素能受体。在某些实施方案中，施用所述前药相对于肾上腺素不能激活α1肾上腺素能受体。在某些实施方案中，施用所述前药相对于肾上腺素以10:1的比例激活一种或多种肾上腺素能受体。

在某些实施方案中，施用所述前药使上腹部痛的副作用最小化。施用所述前药可减少或最小化上腹部痛的副作用。在某些实施方案中，施用所述前药消除上腹部痛的副作用。

在某些实施方案中，所述医学病症在过敏反应的范围内。在某些实施方案中，所述医学病症为过敏反应。在某些实施方案中，所述医学病症为心脏异常。在某些实施方案中，所述医学病症为肺异常。

在某些实施方案中，所述渗透促进剂包括苯丙素。在某些实施方案中，所述苯丙素为丁香酚或乙酸丁香酚酯。

在某些实施方案中，所述苯丙素为肉桂酸、肉桂酸酯、肉桂醛或氢化肉桂酸。在某些实施方案中，所述苯丙素为佳味酚。在某些实施方案中，所述苯丙素为黄樟素。

在某些实施方案中，所述渗透促进剂包括丁香植物的精油提取物。

在某些实施方案中，所述渗透促进剂为合成的。在某些实施方案中，所述渗透促进剂为生物合成的。在某些实施方案中，所述渗透促进剂为天然的。

在某些实施方案中，所述渗透促进剂包括丁香酚，例如，15-95％丁香酚。在某些实施方案中，所述渗透促进剂包括类萜、萜烯或倍半萜烯。在某些实施方案中，所述渗透促进剂包括苄醇。在某些实施方案中，所述渗透促进剂包括法尼醇。在某些实施方案中，所述渗透促进剂包括自乳化赋形剂。在某些实施方案中，所述渗透促进剂包括亚油酸。在某些实施方案中，例如，所述渗透促进剂包括表面活性剂如阳离子表面活性剂。

在某些实施方案中，所述基质包括粘膜粘着性水溶性聚合物。

在某些实施方案中，所述包含前药的组合物包含多于一种前药，其中每种前药为药物活性成分的衍生物。在这些实施方案的一些中，一种前药为地匹福林。

在某些实施方案中，所述第一前药为肾上腺素的第一酯且第二前药为肾上腺素的第二酯，所述肾上腺素的第一酯和肾上腺素的第二酯是不同的。

在某些实施方案中，所述前药为式(I)的化合物，其中

R^1a、R^1b、R²和R³各自独立可为H、C1-C16酰基、烷基氨基羰基、烷基氧基羰基、苯甲酰甲基、硫酸酯基或磷酸酯基，或R^1a和R^1b一起，R^1a和R²一起，R^1a和R³一起，R^1b和R²一起，R^1b和R³一起，或R²和R³一起形成包含二羰基、二硫酸酯或二磷酸酯部分的环状结构，条件是R^1a、R^1b、R²和R³之一不为H，或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，R²和R³为H且各个R^1a和R^1b独立地可为乙酰氧基、正丙酰基、异丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、仲丁酰基、叔丁酰基、正戊酰基、异戊酰基、仲戊酰基、叔戊酰基或新戊酰基。在一些实施方案中，R^1a和R^1b都可为乙酰氧基、正丙酰基、异丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、仲丁酰基、叔丁酰基、正戊酰基、异戊酰基、仲戊酰基、叔戊酰基或新戊酰基。在一些实施方案中，R^1a和R^1b之一可为乙酰氧基、正丙酰基、异丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、仲丁酰基、叔丁酰基、正戊酰基、异戊酰基、仲戊酰基、叔戊酰基或新戊酰基。

通常，治疗医学病症的方法可包括施用基质中的前药，该前药在少于240分钟内以20pg/ml至约40ng/ml活性化合物的速率转化。

该前药可在少于120分钟内转化为200pg/ml至约1200pg/ml的活性化合物。在某些实施方案中，前药在少于100分钟内转化为200pg/ml至约1200pg/ml的活性化合物。前药也可在少于60分钟内转化为200pg/ml至约600pg/ml的活性化合物。在某些实施方案中，该前药在少于45分钟内转化为200pg/ml至约600pg/ml的活性化合物。在某些实施方案中，该前药在少于30分钟内转化为200pg/ml至约600pg/ml的活性化合物。

在某些实施方案中，所述前药转化以产生200pg/ml至约600pg/ml的持续浓度的活性化合物。

在某些实施方案中，小于100％的前药被转化。在其它实施方案中，100％的前药被转化。

通常，治疗医学病症的方法，包括施用前药，该前药转化以在少于240分钟内产生活性物质的浓度为20pg/ml至约40ng/ml的活性化合物，且其中100％的前药转化。在某些情况下，治疗医学病症的方法包括施用基质中的前药，该前药转化以在少于240分钟内产生活性物质的浓度为20pg/ml至约40ng/ml的活性化合物，且其中少于100％的前药被转化。该前药可由基质施用。

在某些实施方案中，所述前药可产生超过100pg/ml肾上腺素的治疗水平持续至少1小时。在某些实施方案中，所述前药可产生超过100pg/ml肾上腺素的治疗水平持续至少2小时。在某些实施方案中，所述前药产生超过100pg/ml肾上腺素的治疗水平持续至少3小时。在某些实施方案中，所述前药产生超过100pg/ml肾上腺素的治疗水平持续至少4小时。

在某些实施方案中，所述渗透促进剂可为植物提取物。在某些实施方案中，所述渗透促进剂可包括苯丙素。在某些实施方案中，所述药物组合物可包含真菌提取物。在某些实施方案中，所述药物组合物可包含饱和或不饱和醇。在某些实施方案中，所述醇可为芳族或脂族醇如苄醇。在一些情况下，所述类黄酮、植物提取物、苯丙素、丁香酚、或真菌提取物可用作增溶剂。在某些实施方案中，所述苯丙素可为丁香酚、乙酸丁香酚酯、肉桂酸、肉桂酸酯、肉桂醛、或氢化肉桂酸。在某些实施方案中，所述苯丙素可为佳味酚。在其它实施方案中，所述苯丙素可为黄樟素。在某些实施方案中，植物提取物可以是丁香植物的精油提取物，例如来自丁香植物的花蕾、叶或茎。

在某些实施方案中，所述前药可由聚合物基质施用。所述聚合物基质可包括聚合物，其可包括水溶性聚合物。所述聚合物可为聚氧化乙烯。所述聚合物可为纤维素聚合物。所述聚合物可为多糖。纤维素聚合物可为羟丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧基甲基纤维素和/或羧基甲基纤维素钠。所述聚合物可包括聚氧化乙烯和/或聚乙烯吡咯烷酮。所述聚合物基质可包括聚氧化乙烯和/或多糖。所述聚合物基质可包括聚氧化乙烯、羟丙基甲基纤维素和/或多糖。所述聚合物基质可包括聚氧化乙烯、纤维素聚合物、多糖和/或聚乙烯吡咯烷酮。

所述聚合物基质可包含至少一种选自以下的聚合物：普鲁兰多糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、藻酸钠、聚乙二醇、黄原胶、黄蓍胶、瓜尔胶、***树胶(acacia gum)、***胶(arabic gum)、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基共聚物、淀粉、明胶、环氧乙烷、环氧丙烷共聚物、胶原、白蛋白、聚氨基酸、聚磷腈、多糖、甲壳质、壳聚糖及其衍生物。

在一些实施方案中，所述药物组合物可进一步包含稳定剂。稳定剂可以包括抗氧化剂(它可以防止材料的不必要的氧化)、螯合剂(螯合剂可以形成螯合物并灭活痕量的金属离子，否则它们可以作为催化剂)、乳化剂和表面活性剂(其可以稳定乳液)、紫外线稳定剂(其可以保护材料免受紫外线辐射的有害影响)、紫外线吸收剂、吸收紫外线辐射和防止其渗透组合物的化学物质、淬灭剂(它可以以热量散发辐射能量而不是让它破坏化学键)、或清除剂(其可以消除自由基)。

前药可以被结构化以确保其可变的或可定制的代谢稳定性或保护，例如，免受酶促切割，直到达到期望的靶点以减轻某些副作用和/或增强功效。例如，酶促切割可以由例如内源酶产生。在某些情况下，可以有意地将酶添加到身体中以增强新陈代谢。

在另一个方面，所述药物组合物具有合适的无毒非离子烷基糖苷与粘膜递送增强剂的组合，该烷基糖苷具有疏水性烷基，所述疏水性烷基通过键与亲水性糖连接，所述粘膜递送增强剂选自：(a)聚集抑制剂；(b)电荷改性剂；(c)pH控制剂；(d)降解酶抑制剂；(e)粘液溶解或粘液清除剂；(f)纤毛稳定剂(ciliostatic agent)；(g)膜渗透促进剂，其选自：(i)表面活性剂；(ii)胆汁盐；(ii)磷脂添加剂、混合胶束、脂质体或载体；(iii)醇；(iv)烯胺；(v)一氧化氮供体化合物；(vi)长链两亲性分子；(vii)小的疏水渗透促进剂；(viii)钠或水杨酸衍生物；(ix)乙酰乙酸的甘油酯；(x)环糊精或β-环糊精衍生物；(xi)中链脂肪酸；(xii)螯合剂；(xiii)氨基酸或其盐；(xiv)N-乙酰氨基酸或其盐；(xv)降解选定的膜组分的酶；(ix)脂肪酸合成抑制剂；(x)胆固醇合成抑制剂；和(xi)(i)-(x)中所述的膜渗透促进剂的任何组合；(h)上皮连接生理学的调节剂；(i)血管扩张剂；(j)选择性运输增强剂；(k)稳定递送工具、载体、粘膜粘着剂、支持体或复合物形成剂，由此化合物被有效地组合、联合、包含、包封、或结合，导致该化合物的稳定性，以增强粘膜递送，其中用跨粘膜递送增强剂配制化合物提供了受试者血浆内增加的化合物生物利用率。

通常，治疗医学病症的方法可以包括施用有效量的药物组合物，该药物组合物包括活性药物成分的前药。活性药物成分可以包括肾上腺素。肾上腺素可以作为前药给药，例如地匹福林或其它前药。前药可以包括天然或合成的前药。可以基于活性药物化合物来选择和设计前药。它可以被设计成具有某些渗透参数，使得它可以穿透跨粘膜屏障、细胞间或细胞内空间和基底膜，从而可以到达血管***。前药还可以具有足够的水解参数，使其被代谢，包括通过一种或多种酶促过程代谢成一种或多种活性化合物，并被组织或生物流体吸收。这种吸收可以在从非常快速的吸收到非常缓慢的吸收的范围内。在一些实施方案中，控制摄取，使得可以针对独特或不同的药效作用定制药物动力学性能或分布。

因此，治疗医学病症的方法可包括施用有效量的包含聚合物基质的药物组合物，其中药物活性成分可包含一种或多种前药、渗透促进剂或其特定比例的组合。在某些实施方案中，医学病症可以包括心脏功能障碍、肺功能障碍、皮炎、I-IV型超敏反应、低血压、心脏停搏、心力衰竭、过敏反应、瞳孔散大、心搏停止、无脉搏电活动、心室纤颤、无脉搏室性心动过速、心动过缓、心律失常、室上性心动过速或哮喘恶化。

在某些实施方案中，药物膜可包括聚合物基质、药物活性成分，所述药物活性成分包括肾上腺素或前药或至少一种单独的前药或与肾上腺素组合的前药，所述药物活性成分与肾上腺素能受体互相作用剂一起包含在聚合物基质中。

药物膜中的活性物质和/或前药可以具有1秒-240分钟的Tmax和0.1ng/ml-2ng/ml的Cmax。在某些实施方案中，所述Tmax为40分钟或更少且其中所述Cmax为0.1ng/ml或更大。在某些实施方案中，所述Tmax为35分钟或更少且其中所述Cmax为0.15ng/ml或更大。在某些实施方案中，Tmax为30分钟或更少且其中所述Cmax为0.2ng/ml或更大。

所述Cmax可为0.1ng/ml-2ng/ml，0.15ng/ml-2.5ng/ml，0.2ng/ml-1.0ng/ml，0.2ng/ml-1.2ng/ml，and 0.2ng/ml-1.3ng/ml。所述Cmax可大于0.1ng/ml，大于0.15ng/ml，大于0.2ng/ml，大于0.4ng/ml，大于0.5ng/ml，大于1.0ng/ml，大于1.2ng/ml。所述Cmax可为小于3ng/ml，小于2ng/ml和小于1.5ng/ml。

Tmax可以是1秒-240分钟、10-60分钟、20-40分钟、12-15分钟以及5-10分钟和15秒-5分钟。Tmax可以小于120分钟、90分钟、60分钟、45分钟、35分钟、25分钟、小于20分钟、15分钟、小于12分钟和小于10分钟。应当理解，利用本发明，可以产生单相、双相和多相药物代谢动力学曲线，其具有多个和变化的Tmax和Cmax以及部分或完整的AUC(曲线下面积或药物暴露量)。

根据以下描述、附图和权利要求，其他方面、实施方案和特征将是显而易见的。

附图简述

参考图1A和图1B，显示了EpiPen与地匹福林可溶性薄膜(DSF)的血浆浓度。

参考图2A和2B，显示了不同剂量地匹福林的血浆浓度与时间的关系。

参考图3A和3B，血浆中的肾上腺素浓度显示为从前药地匹福林和AQEP-10转化而来。

参考图4，血浆中的肾上腺素浓度显示为从前药地匹福林和AQEP-04和AQEP-05转化而来。

参考图5，血浆中的肾上腺素浓度显示为从前药地匹福林和AQEP-03、AQEP-06和AQPE-07转化而来。

参考图6A和图6B，血浆中的肾上腺素浓度显示为从前药地匹福林和AQEP-01、AQEP-02、AQEP-03和AQEP-04转化而来。

参考图7A和7B，血浆中的肾上腺素浓度显示为从前药地匹福林和AQEP-03和AQEP-05转化而来。

参考图8A-8C，在L-地匹福林的肌肉内(IM)和皮下(SC)给药中测量血浆中用于前药转化的肾上腺素浓度，以比较通过肌肉内(IM)和皮下(SC)途径给药的L-地匹福林与肾上腺素(Epipen,0.3mg)的药代动力学特征。

参考图9A、9B和9C，将L-地匹福林的肌肉内(IM)和皮下(SC)给药与L-地匹福林的药代动力学曲线进行了比较。

参考图10，随时间的平均地匹福林血浆浓度表示为在IM和SC给药中测量的。

参考图11A，测量使用IM给药的0.6mg、1mg和2mg地匹福林的地匹福林到肾上腺素的转化。

参考图11B，测量使用SC给药的0.6mg、1mg和2mg地匹福林的地匹福林到肾上腺素的转化。

参考图12A，该图显示了对地匹福林的IM和SC施用与Epipen相比进行的比较。

参考图12B，该图显示作为给药途径的函数获得的剂量反应(肾上腺素血浆水平)。

参考图12C，该图显示了作为给药途径函数的剂量反应(肾上腺素血浆水平)。

参考图13A，该图显示了针对L-地匹福林测试的前药AQEP-08、AQEP-09和AQEP-10随时间(分钟)在人血浆中所得的肾上腺素浓度(ng/ml)。

参考图13B，该图显示针对地匹福林测试的前药AQEP-11、AQEP-12和AQEP-13随时间(分钟)在人血浆中所得的肾上腺素浓度(ng/ml)。

参考图13C，该图显示了针对地匹福林测试的各种前药在人血浆中所得肾上腺素浓度(ng/ml)随时间(min)的综合比较。

参考图14A，该图显示了针对地匹福林测试的各种前药在人血浆中所得肾上腺素浓度(ng/ml)随时间(min)的综合比较。

参考图14B，该图显示了AQEP-09与L-地匹福林相比的离体渗透数据。

参考图14C和图14D，该图显示了使用具有不同多糖和淀粉含量的膜组合物的AQEP-09与L-地匹福林相比的离体渗透数据。

参考图15，该图显示了一项研究，比较了具有可接受的渗透水平的那些前药的体外人全血水解数据。

参考图16，该图显示了通量对碳链长度的研究结果。

参考图17，该图显示了氟化钠对药物吸收的影响。

参考图18A和18B，该图显示了在临床前研究中使用两种前药组合的结果。

发明详述

前药可提供例如活性药物成分如肾上腺素的增强的递送。粘膜表面，例如口腔粘膜，是将药物输送到身体的便利途径，因为它们具有高度血管化和渗透性，提供了增加的生物利用度和快速起效，因为它不通过消化***，从而避免了首过代谢。特别地，口腔和舌下组织为药物递送提供了有利的位置，因为它们是口腔粘膜的高渗透性区域，允许药物从口腔粘膜扩散以直接进入体循环。这也提供了更多的便利性，因此增加了患者的顺应性。对于某些粘膜表面，渗透可能是100％，但也可能从一个或多个粘膜部位(例如颊、牙龈、舌下、食道、胃、肠道、真皮、表皮、鼻、耳、支气管和结肠)部分吸收。对于一些药物或药物活性成分，渗透促进剂可有助于克服粘膜屏障并改善渗透性。渗透促进剂可逆地调节阻挡层的渗透性，有利于药物吸收。渗透促进剂促进分子通过组织的运输。吸收曲线及其速率可以通过多种参数进行控制和调节，例如但不限于薄膜尺寸、药物负载、增强剂类型/负载、聚合物基质释放速率、粘膜停留时间以及通过使用至少一种药物成分(单独或与一种或多种前药组合)。

可以设计一种药物组合物，以有意识地和定制的方式递送药物活性成分的前药。作为WO 2019/067670公开的美国专利申请15/717,859和15/791,249以及PCT申请PCT/US2018/053042均通过引用并入本文。

前药设计

某些活性化合物(例如肾上腺素)的递送具有某些独特的挑战。该化合物是亲水性的、内源性的、高度可变的、需要快速递送并促进血管收缩。因此，其递送的浓度和时机通常是控制的关键，而且不容易完成。递送肾上腺素的有效方法可以是使用允许化合物穿透跨粘膜屏障的***。跨粘膜屏障包括表面上皮细胞、细胞间隙和基底膜。可以用穿透增强剂或渗透促进剂克服上皮细胞。可以用助溶剂或脂肪酸克服细胞间隙。最后，基底膜会延迟，但不会阻止化合物的吸收，其可以使用渗透促进剂和助溶剂或脂肪酸或这些的组合递送。虽然肾上腺素的经粘膜递送可能是有效的，但通常可能不够快，血管收缩会导致药代动力学(PK)曲线波动，吞咽的未被吸收的肾上腺素会导致上腹痛(例如，7.5mg-30mg)。

前药设计可以为肾上腺素的递送提供替代方案，且实际上也为其他活性药物成分的递送提供替代方案。前药可以表现出改进的疏水性、更好的渗透性、减少剂量和提高的吸收速度。它还可以提供具有独特稳定性的替代组合物。例如，虽然肾上腺素被焦亚硫酸钠稳定，但发现前药地匹福林在焦亚硫酸钠中不稳定。其他前药可以具有相似的稳定性和/或基于与某些添加剂表现出的所需稳定性特性来设计。不被胃吸收的前药也可以避免、最小化或消除上腹痛的副作用。此外，前药可导致肾上腺素能受体结合减少，从而得到血管收缩降低的可变性和更高的稳定性。肾上腺素前药方法的一个预期缺点是，它通常需要在血液中转化，根据其转化率会导致肾上腺素暴露延迟，并且由于分子量通常高于活性药物成分的分子量，它可以还需要更高的载药量(例如，如果前药是活性药物成分分子量的两倍，则可能需要两倍的载药量)。

前药可以被代谢，例如通过水解。代谢可以通过酶促转化发生，例如通过水解酶，其将前药转化为活性化合物。前药可以在体内的不同时间以不同方式转化。前药可以基于以任何合适的方式的靶向方法基于需要转化的部位和时间来设计。在某些情况下，前药转化可以全身发生(例如在循环中)。在某些情况下，前药转化发生在细胞内(例如，抗病毒核苷类似物、降脂他汀类药物)。在某些情况下，前药转化可以发生在细胞外，例如在消化液或其他细胞外体液中)。

前药可以口服给药。它可以舌下或含服剂型给药，或以两者的结合给药。在某些实施方案中，它可以作为咀嚼或基于明胶的剂型、吸入剂型、胶囊、冻干固体剂型、雾剂、粉末、喷剂、液体、口香糖、凝胶、乳膏、膜或片剂施用。

在某些实施方案中，施用的前药的至少一半在少于240分钟内转化。在某些实施方案中，施用的前药的至少一半在少于120分钟内转化。在其它实施方案中，施用的前药的至少一半在少于60分钟内转化。在其它实施方案中，施用的前药的至少一半在少于30分钟内转化。在其它实施方案中，施用的前药的至少一半在少于15分钟内转化。在其它实施方案中，施用的前药的至少一半在少于10分钟内转化。在其它实施方案中，施用的前药的至少一半在少于5分钟内转化。在其它实施方案中，施用的前药的至少一半在少于1分钟内转化。

在某些实施方案中，前药可被设计成转化以在少于120分钟的时间段内产生活性化合物的浓度介于20pg/ml至约40ng/ml。前药可被设计成转化以在少于60分钟的时间段内产生活性化合物的浓度介于20pg/ml至约40ng/ml。前药可被设计成转化以在少于30分钟的时间段内产生活性化合物的浓度介于20pg/ml至约40ng/ml。前药可被设计成转化以在少于15分钟的时间段内产生活性化合物的浓度介于20pg/ml至约40ng/ml。前药可被设计成转化以在少于10分钟的时间段内产生活性化合物的浓度介于20pg/ml至约40ng/ml。前药可被设计成转化以在少于5分钟的时间段内产生活性化合物的浓度介于20pg/ml至约40ng/ml。前药可被设计成转化以在少于1分钟的时间段内产生活性化合物的浓度介于20pg/ml至约40ng/ml。

用于递送活性药物化合物的其他前药已被探索并在本文中描述。例如，前药可以是式(I)的化合物

或其药学上可接受的盐。

在式I中，R^1a、R^1b、R²和R³各自独立地可为H、C1-C16酰基、烷基氨基羰基、烷基氧基羰基、苯甲酰甲基、硫酸酯基或磷酸酯基，或R^1a和R^1b一起，R^1a和R²一起，R^1a和R³一起，R^1b和R²一起，R^1b和R³一起，或R²和R³一起形成包含二羰基、二硫酸酯或二磷酸酯部分的环状结构，条件是R^1a、R^1b、R²和R³之一不为H，或其药学上可接受的盐。在优选的情况下，R²和R³为H且各个R^1a和R^1b，独立地可为C1-C16酰基，例如，乙酰氧基、正丙酰基、异丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、仲丁酰基、叔丁酰基、正戊酰基、异戊酰基、仲戊酰基、叔戊酰基或新戊酰基。在某些情况下，R^1a和R^1b各自相同且不为H且R²和R³为H。在某些情况下，R^1a和R^1b不都为新戊酰基。

式I化合物可以是药学上可接受的盐。药学上可接受的盐可以是酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐可以通过将游离碱形式的纯化化合物与合适的有机或无机酸反应并分离如此形成的盐来制备。药学上可接受的酸加成盐的例子包括但不限于与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或与有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的氨基盐。碱加成盐可以通过将酸形式的纯化化合物与合适的有机或无机碱反应并分离如此形成的盐来制备。这些盐包括但不限于碱金属(例如钠、锂和钾)、碱土金属(例如镁和钙)、铵、烷基铵、取代的烷基铵和N⁺(C_1-4烷基)₄盐。烷基可以是羟烷基。该化合物的其它药学上可接受的盐可以包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘化物、2-羟基乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐和戊酸盐。

为了递送肾上腺素，测试了一类对肾上腺素的R^1a、R^1b、R²和R³基团进行修饰的前药化合物，如下所示。R^1a和R^1b基团可包括酯、酰胺、碳酸酯和氨基甲酸酯、原酸酯或缩醛。这些基团可以包括例如烷基酯、氯烷基酯、酰胺、烷基酰胺、氯烷基酰胺。R²基团可以包括苄醇修饰。R³基团可以包括胺修饰或噁唑烷。理想的前药应具有一种或多种下列属性，是生物学上可接受的，能穿透一种或多种粘膜，在体内、组织或血液中稳定并转化。在某些情况下，前药可能根本不需要任何渗透促进剂，而是通过自身充分渗透。基于R^1a、R^1b、R²和R³基团的链长，前药向活性物质的转化是不可预测的。特别是在R^1a、R^1b、R²或R³基团的第二个原子上的叔基团。基于R^1a、R^1b、R²和R³基团，前药的渗透也是不可预测的。

活性药物成分的前药选择过程通过首先合成具有各种取代基的前药，进行离体渗透研究，然后使用生物流体(例如，人全血)进行体外水解试验。

合成

使用通用合成程序合成肾上腺素前药，如下图所示。

2的制备:

向(-)-肾上腺素(5g)在水(50ml)和THF(25ml)中的混合物中添加NaHCO₃(4.6g，2当量)且在0-5℃搅拌5分钟，然后缓慢添加N-(苄基氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(6.82g，1当量)在THF(25ml)中的溶液且在室温搅拌12h。溶剂在旋转式蒸发器中去除，沉淀的残余物用乙酸乙酯(100mL)萃取，用2N HCl(50mL)洗涤，然后用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且去除溶剂以得到化合物2(8.5g)，其为稠棕色浆液。

制备酯3a-3f的一般步骤。

在0-5℃向化合物2(1当量)、三乙胺(3当量)在二氯甲烷(化合物2的30倍体积)中的溶液中滴加相应的酰基氯(1.8当量)。然后，混合物逐渐温热至室温且搅拌12h。反应混合物用饱和NaHCO₃溶液(化合物2的30倍体积)淬灭。分离有机相，用无水硫酸钠干燥且浓缩至残余物，其通过柱色谱纯化以分离清洁的3a-3f(～60％产率)，为油状物。使用较低当量的酰氯合成单取代的肾上腺素前药(上述方案中未显示)。

制备4a-4f的一般步骤。

将3a-3f在甲醇(～20体积)、草酸(1当量)、10％Pd/C(50％湿，起始材料的20％wt)中的混合物在氢气气氛下(使用气囊)搅拌12小时；TLC用于确保反应完成。通过硅藻土床过滤催化剂并将滤液浓缩至干。将固体悬浮在甲基叔丁基醚(5体积)中，搅拌30分钟；过滤固体且干燥。4a-4F被分离为白色固体并通过NMR和质谱确认。

碳酸氢盐6的合成:

化合物5:

按照与3a-3f相同的程序。

化合物6:

按照与4a-4f相同的程序。

示例性前药提供在下表中。

单酯AQEP-14和AQEP-15是两种区域异构体的混合物。

一般渗透程序-离体渗透研究方案

Franz扩散池是一种用于离体组织渗透测定的装置，用于在制剂开发中确定最活跃的渗透促进剂。Franz扩散池装置由两个由膜隔开的室组成。使用从屠宰场获得的猪颊粘膜进行渗透研究。组织被皮肤切开到通常300-500μm并安装在保持在37℃的垂直Franz扩散池中。组织膜将含有药物与渗透促进剂溶液混合的供体隔室和含有收集介质的受体隔室隔开，该收集介质在整个实验过程中提供沉降条件。通过分析受体介质中的药物浓度，在几个小时内观察渗透率。

在一个实例中，渗透过程如下进行。将浴温度设置为37℃，将接收器介质放入水浴中以调节温度并开始脱气。获得并制备Franz扩散池。Franz扩散池包括供体化合物、供体室、膜、取样口、受体室、搅拌棒和加热器/循环器。将搅拌棒***Franz扩散池中。将组织放在Franz扩散池上方，并确保组织覆盖整个区域，重叠在玻璃接缝上。扩散池的顶部放在组织上，扩散池的顶部夹在底部。将大约5mL受体介质装载到接收器区域，以确保没有气泡被截留在池的接收部分中。这确保了所有的5mL可以放入接收器区域。开始搅拌，并让温度平衡约20分钟。同时，高效液相色谱(HPLC)瓶通过池编号和时间点进行标记。然后必须再次检查气泡，因为溶液在加热过程中会脱气。

如果测试薄膜，可以进行下面的步骤:(1)称重薄膜，打孔以匹配扩散面积(或更小)，重新称重，记录打孔前后的重量；(2)用大约100μL磷酸盐缓冲液湿润供体区域；(3)将膜放置在供体表面上，用400L磷酸盐缓冲液覆盖，并启动计时器。

对于溶液研究，可以执行以下步骤:(1)使用微量移液器，将500μL溶液分配到每个供体池中，启动计时器；(2)在以下时间点(时间＝0分钟、20分钟、40分钟、60分钟、120分钟、180分钟、240分钟、300分钟、360分钟)取样200μL，并置于贴有标签的HPLC小瓶中，通过轻敲封闭的小瓶确保小瓶底部没有空气；(3)用200uL受体介质替换每个取样时间(保持5ml)；(4)当所有时间点完成时，拆卸池并适当处理所有材料。

离体渗透评价

示例性的离体渗透评估如下。

1.新鲜切下组织并在4℃下运输(例如过夜)

2.在使用前，组织被处理并在-20℃下冷冻长达三周。

3.组织被切成精确的厚度。

4.将大约5mL的接受介质加入到接受室中。选择介质以确保沉降条件。

5.将组织置于Franz扩散池中，该扩散池包括供体化合物、供体室、膜、取样口、受体室、搅拌棒和加热器/循环器。

6.将大约0.5mL供体溶液施加到8mm圆形膜上，并用500L PBS缓冲液润湿。

7.以给定的时间间隔从接收室中取出样品，并用新鲜介质替换。

渗透促进剂

药物活性成分在体内，特别是在受试者口中的溶解度和渗透性可以极大地变化。特定类别的渗透促进剂可以改善体内药物活性成分的摄取和生物利用度。特别地，当通过膜递送至口腔时，渗透促进剂可以改善药物活性成分通过粘膜和进入受试者血流的渗透性。渗透促进剂可改善吸收率和药物活性成分的量达：多于5％、多于10％、多于20％、多于30％、多于40％、多于50％、多于60％、多于70％、多于80％、多于90％、多于100％、多于150％、约200％或更多，或少于200％、少于150％、少于100％、少于90％、少于80％、少于70％、少于60％、少于50％、少于40％、少于30％、少于20％、少于10％、或少于5％，或这些范围的组合，取决于组合物中的其他组分。

在一些实施方案中，药物组合物具有合适的无毒非离子烷基糖苷与粘膜递送增强剂的组合，该烷基糖苷具有疏水性烷基，所述疏水性烷基通过键与亲水性糖连接，所述粘膜递送增强剂选自：(a)聚集抑制剂；(b)电荷改性剂；(c)pH控制剂；(d)降解酶抑制剂；(e)粘液溶解或粘液清除剂；(f)纤毛稳定剂；(g)膜渗透促进剂，其选自：(i)表面活性剂；(ii)胆汁盐；(ii)磷脂添加剂、混合胶束、脂质体或载体；(iii)醇；(iv)烯胺；(v)一氧化氮供体化合物；(vi)长链两亲分子；(vii)小的疏水渗透促进剂；(viii)钠或水杨酸衍生物；(ix)乙酰乙酸的甘油酯；(x)环糊精或β-环糊精衍生物；(xi)中链脂肪酸；(xii)螯合剂；(xiii)氨基酸或其盐；(xiv)N-乙酰氨基酸或其盐；(xv)对选定的膜组分降解的酶；(ix)脂肪酸合成抑制剂；(x)胆固醇合成抑制剂；和(xi)(i)-(x)中所述的膜渗透促进剂的任何组合；(h)上皮连接生理学的调节剂；(i)血管扩张剂；(j)选择性运输增强剂；(k)稳定递送工具、载体、粘膜粘着剂、支持体或复合物形成剂，由此化合物被有效地组合、联合、包含、包封、或结合，导致该化合物的稳定性，以增强粘膜递送，其中用跨粘膜递送增强剂配制化合物提供了受试者血浆内增加的化合物生物利用率。渗透促进剂已描述于J.Nicolazzo，等人，J.ofControlled Disease，105(2005)1-15，其通过引用并入本发明。

在某些实施方案中，所述基质具有的渗透促进剂与前药的比例为1000:1至1:1000，按重量计。在某些实施方案中，所述渗透促进剂与前药的比例为100:1至1:100，按重量计。在某些实施方案中，所述增强剂与前药的比例为50:1至1:50，按重量计。在某些实施方案中，所述渗透促进剂与前药的比例为50:1至1:1，按重量计。在某些实施方案中，所述渗透促进剂与前药的比例为50:1至10:1，按重量计。在某些实施方案中，所述渗透促进剂与前药的比例为10:1至1:10，按重量计。

口腔粘膜

关于口腔粘膜是将治疗剂递送到体循环中的有吸引力的部位是有很多原因的。由于血液从颊上皮直接排入颈内静脉，可以避免肝脏和肠道中的首过代谢。当口服给药时，首过效应可以是一些化合物生物利用度差的主要原因。另外，口腔内的粘膜易于接近，这确保剂型可以应用于所需部位并且在紧急情况下可以容易地移除。然而，与皮肤一样，颊粘膜充当了外源性物质(xenobiotic)吸收的屏障，这可阻碍化合物穿过该组织。因此，鉴定安全有效的渗透促进剂已成为寻求改善口腔粘膜药物递送和/或前药递送的主要目标。

化学渗透促进剂是控制共同施用药物通过生物膜的渗透速率的物质。虽然广泛的研究集中在更好地理解渗透促进剂如何改变肠道和透皮渗透性，但是对于口腔和舌下渗透增强所涉及的机制知之甚少。

颊粘膜为脸颊的内衬以及牙龈和上唇和下唇之间的区域，并且其平均表面积为100cm2。颊粘膜的表面由分层的鳞状上皮组成，其通过起伏的基底膜(厚度约1-2μm的连续细胞外物质层)与下面的***(固有层和粘膜下层)分离。这种分层的鳞状上皮由分化的细胞层组成，当它们从基底区域移动到细胞脱落的表面区域时，细胞层的大小、形状和含量发生变化。大约有40-50个细胞层，导致颊粘膜厚度为500-600μm。

在结构上，舌下粘膜与颊粘膜相当，但该上皮的厚度为100-200μm。该膜也是非角质化的，并且相对较薄，已被证明比颊粘膜更具渗透性。与颊粘膜相比，流向舌下粘膜的血流较慢，并且为约1.0ml/min-1/cm-2。

颊粘膜的渗透性大于皮肤的渗透性，但小于肠粘膜的渗透性。渗透性的差异是每种组织之间结构差异的结果。与角质化的皮肤上皮细胞相比，在颊粘膜的细胞间隙中不存在有组织的脂质层，这导致外源性化合物的更大渗透性；而增加的厚度和缺乏紧密连接导致颊粘膜比肠组织渗透性差。

颊粘膜的主要屏障特性归因于颊上皮的上三分之一至四分之一。研究人员已经了解到，在表面上皮之外，非角化口腔粘膜的渗透屏障也可归因于从膜包衣颗粒挤出到上皮细胞间隙中的内容物。

口腔的非角化区域的细胞间脂质具有比表皮、腭和牙龈的脂质更极性的性质，并且脂质的化学性质的这种差异可造成在这些组织之间观察到的渗透性的差异。因此，不仅角质化上皮的角质层中较大程度的细胞间脂质堆积会产生更有效的屏障，该屏障内存在的脂质的化学性质也会产生更有效的屏障。

细胞旁和跨细胞运输

口腔粘膜中亲水和亲脂区域的存在使得研究人员假定通过颊粘膜-细胞旁(细胞之间)和跨细胞(穿过细胞)存在两种药物转运途径。

由于通过颊粘膜的药物递送受到上皮的屏障性质和可用于吸收的区域的限制，因此需要各种增强策略以将治疗相关量的药物递送至体循环。可以采用多种方法，包括使用化学渗透促进剂、前药和物理方法来克服颊粘膜的屏障性质。

化学渗透促进剂或吸收促进剂是添加到药物制剂中的物质，以增加共同施用药物的膜渗透或吸收率，而不损害膜和/或引起毒性。已经有许多研究调查了化学渗透促进剂对跨越皮肤、鼻粘膜和肠道的化合物递送的影响。近年来，这些药剂对颊粘膜渗透性的影响越来越受到关注。由于颊粘膜的渗透性被认为是被动扩散过程，因此根据Fick的第一扩散定律，稳态通量(Jss)应随着供体室浓度(CD)的增加而增加。

在某些实施方案中，所述前药的药物活性形式具有的Tmax小于240分钟。在某些实施方案中，所述前药具有的Tmax小于120分钟。在某些实施方案中，所述前药具有的Tmax小于60分钟。

在某些实施方案中，所述前药具有的Cmax大于0.1pg/ml。前药可具有大于1pg/ml的Cmax。前药可具有大于10pg/ml的Cmax。前药可具有大于100pg/ml的Cmax。前药可具有大于1000pg/ml的Cmax。前药可具有大于10,000pg/ml的Cmax。前药可具有大于20,000pg/ml的Cmax。前药可具有大于30,000pg/ml的Cmax。前药可具有大于40,000pg/ml的Cmax。前药可具有小于50,000pg/ml的Cmax。

可以将前药设计成能够有效递送的任何粒径。在一些实施方案中，所述前药具有的粒径不超过200微米。在一些实施方案中，所述前药具有的粒径不超过300微米，前药具有的粒径不超过400微米。在一些情况下，前药可以完全溶解或部分溶解、完全或部分悬浮或完全或部分乳化在基质中。

可以以允许有效代谢或水解成活性化合物的方式设计前药。例如，在某些实施方案中，所述前药为所述前药的药物活性形式的酯。在某些实施方案中，所述前药包括所述前药的药物活性形式的烷基酯。在某些实施方案中，所述前药包括所述前药的药物活性形式的丁基酯。在某些实施方案中，所述前药包括异丙基所述前药的药物活性形式的酯。在某些实施方案中，所述前药包括乙基所述前药的药物活性形式的酯。在某些实施方案中，所述前药包括前药的药物活性形式的酰胺。在某些实施方案中，所述前药包括前药的药物活性形式的碳酸盐。

表面活性剂、胆汁盐和其它渗透促进剂

表面活性剂和胆汁盐已经显示出在体外和体内增强各种化合物穿过颊粘膜的渗透性。从这些研究中获得的数据强烈表明渗透性的增强是由于表面活性剂对粘膜细胞间脂质的影响。渗透促进剂可以是合成化合物。在某些实施方案中，渗透促进剂可以是生物合成化合物。在某些实施方案中，渗透促进剂可以是天然化合物。在其它实施方案中，渗透促进剂可以包括来自一种或多种这些类别的化合物的组合。

已经显示脂肪酸增强了许多药物通过皮肤的渗透，并且已经通过差示扫描量热法和傅里叶变换红外光谱显示这与细胞间脂质的流动性的增加有关。

此外，乙醇预处理已显示可增强氚化水和白蛋白穿过舌腹侧粘膜的渗透性，并提高咖啡因穿过猪颊粘膜的渗透性。还有一些关于

对化合物通过口腔粘膜的渗透性的增强效果的报道。此外，壳聚糖(一种生物相容的和可生物降解的聚合物)已经显示出增强药物通过各种组织(包括肠和鼻粘膜)的递送。

口服透粘膜药物递送(OTDD)是通过口腔粘膜施用药物活性剂以实现全身效应。OTDD的渗透途径和预测模型，描述于例如M.Sattar,Oral transmucosal drug delivery–Current status and future prospects,Int’l.Journal of Pharmaceutics,47(2014)498-506，其通过引用并入本发明。OTDD继续吸引学术和工业科学家的注意。尽管与皮肤和鼻腔递送途径相比，对口腔中渗透途径的表征有限，但是由于我们对离子化分子渗透颊上皮的理解程度的最新进展，以及用于研究口腔的新分析技术的出现，以及预测颊和舌下渗透的计算机模型的进展，前景令人鼓舞。

在某些实施方案中，所述基质具有的渗透促进剂与前药的比例为1000:1至1:1000，按重量计。在某些实施方案中，所述渗透促进剂与前药的比例为100:1至1:100，按重量计。在某些实施方案中，所述增强剂与前药的比例为50:1至1:50，按重量计。在某些实施方案中，所述渗透促进剂与前药的比例为50:1至1:1，按重量计。在某些实施方案中，所述渗透促进剂与前药的比例为50:1至10:1，按重量计。

在某些实施方案中，所述前药占该基质的0.01-90％，按％重量计。在某些实施方案中，所述前药占该基质的0.1-50％，按％重量计。在某些实施方案中，所述渗透促进剂占该基质的1-50％，按％重量计。在某些实施方案中，所述渗透促进剂占该基质的5-25％，按％重量计。

为了通过颊粘膜递送更广泛类别的药物，应采用降低该组织屏障潜能的可逆方法。这一必要条件促进了渗透促进剂的研究，该研究将安全地改变颊粘膜的渗透性限制。已经表明，通过使用各种类型的透粘膜和透皮渗透促进剂，例如胆汁盐、表面活性剂、脂肪酸及其衍生物、螯合剂、环糊精和壳聚糖，可以改善口腔渗透。在用于药物渗透增强的这些化学品中，胆汁盐是最常见的。

胆汁盐对化合物口腔渗透的增强作用的体外研究在Sevda Senel,Drugpermeation enhancement via buccal route:possibilities and limitations,Journalof Controlled Release 72(2001)133–144中讨论，其通过引用并入本发明。该文章还讨论了关于二羟胆汁盐、甘氨脱氧胆酸钠(SGDC)和牛磺脱氧胆酸钠(TDC)和三羟基胆汁盐、甘氨胆酸钠(GC)和牛磺胆酸钠(TC)的颊上皮渗透性在100mM浓度的影响的最近研究，包括与组织学效应相关的渗透性变化。异硫氰酸荧光素(FITC)、硫酸***各自被用作模型化合物。壳聚糖还显示在动物模型和人类志愿者中促进小极性分子和肽/蛋白质药物通过鼻粘膜的吸收。其他研究已表明对化合物穿过肠粘膜和培养的Caco-2细胞的渗透增强作用。

渗透促进剂可为植物提取物。植物提取物可以是精油或包含通过蒸馏植物材料提取的精油的组合物。在一些情况下，植物提取物可包括从植物材料中提取的化合物的合成类似物(即，通过有机合成制备的化合物)。植物提取物可包括苯丙素，例如苯丙氨酸、丁子香酚、乙酸丁子香酚酯、肉桂酸、肉桂酸酯、肉桂醛、氢化肉桂酸、佳味酚或黄樟脑，或其组合。植物提取物可为丁香植物的精油提取物，例如，来自丁香植物的叶、茎或花芽。丁香植物可以是丁香(Syzygium aromaticum)。提取物可包含20-95％的丁子香酚，包含40-95％丁子香酚，包含60-95％丁子香酚，和例如80-95％丁子香酚。提取物还可包含5％至15％的乙酸丁子香酚酯。提取物还可以包括丁香烯。提取物还可以包含高达2.1％的α-律草烯(humulen)。在丁香精油中包含的较低浓度的其他挥发性化合物可以是β-蒎烯、柠檬烯、法尼醇、苯甲醛、2-庚酮和己酸乙酯。可以向组合物中加入其他渗透促进剂以改善药物的吸收。合适的渗透促进剂包括天然或合成的胆汁盐，例如夫西地酸钠；甘氨胆酸酯或脱氧胆酸酯及其盐类；脂肪酸和衍生物，如月桂酸钠、油酸、油醇、油酸单甘油酯和棕榈酰肉毒碱；螯合剂如EDTA二钠、柠檬酸钠和十二烷基硫酸钠、氮酮(azone)、胆酸钠、5-甲氧基水杨酸钠、脱水山梨糖醇月桂酸酯、甘油单月桂酸酯、辛氧基壬基-9、月桂醇聚醚-9、聚山梨醇酯、甾醇或甘油酯，如辛酰己酰聚乙二醇甘油酯，例如，Labrasol。渗透促进剂可包括植物提取物衍生物和/或单木质醇(monolignol)。渗透促进剂也可以是真菌提取物。

已知一些植物来源的天然产物具有血管舒张作用。植物性产品可以通过多种机制或模式引起血管舒张。有关综述，请参阅McNeill J.R.和Jurgens，T.M.，Can.J.Physiol.Pharmacol.84:803-821(2006)，其通过引用并入本发明。具体地，在许多动物研究中已经报道了丁子香酚的血管舒张作用。参见，例如，Lahlou，S.，等人，J.Cardiovasc.Pharmacol.43:250-57(2004)，Damiani，C.E.N.，等人，VascularPharmacol.40:59-66(2003)，Nishijima，H.，等人，Japanese J.Pharmacol.79:327-334(1998)，和Hume W.R.，J.Dent Res.62(9):1013-15(1983)，其每一篇通过引用并入本发明。钙通道阻滞被认为是由植物精油或其主要成分丁子香酚诱导的血管舒张的原因。参见Interaminense L.R.L.等，Fundamental&Clin.Pharmacol.21：497-506(2007)，其通过引用并入本发明。

脂肪酸可用作药物制剂或药物载体中的非活性成分。脂肪酸由于其一些功能效果和它们的生物相容性也可以用作配方成分。脂肪酸，无论是游离脂质还是复合脂质的一部分，都是主要的代谢燃料(储存和运输能量)，是所有膜和基因调节剂的必需成分。关于综述，参见Rustan A.C.和Drevon，C.A.，Fatty Acids：Structures and Properties，Encyclopedia of Life Sciences(2005)，其通过引用并入本发明。有两个必需脂肪酸家族在人体内代谢：ω-3和ω-6多不饱和脂肪酸(PUFA)。如果在距ω碳的第三和第四碳原子之间存在第一个双键，则它们被称为ω-3脂肪酸。如果第一个双键是在第六个和第七个碳原子之间，则它们被称为ω-6脂肪酸。PUFA通过添加碳原子和通过去饱和(氢的提取)在体内进一步代谢。亚油酸是一种ω-6脂肪酸，其代谢成γ-亚麻酸、二高-γ-亚麻酸(linolinicacid,)、花生四烯酸、肾上腺酸、二十四碳四烯酸、二十四碳五烯酸和二十二碳五烯酸。作为ω-3脂肪酸的α-亚麻酸代谢为十八碳四烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳五烯酸、二十四碳五烯酸、二十四碳六烯酸和二十二碳六烯酸(DHA)。

据报道，脂肪酸，如棕榈酸、油酸、亚油酸和二十碳五烯酸，通过涉及激活Na⁺K⁺-APT酶泵和脂肪酸的机制诱导猪冠状动脉平滑肌细胞的松弛和超极化，且顺式不饱和度的增加具有更高的效力。参见Pomposiello，S.I.等人，Hypertension 31:615-20(1998)，其通过引用并入本发明。有趣的是，肺血管对花生四烯酸(亚油酸的代谢物)有反应，可以是血管收缩或血管舒张的，这取决于剂量、动物种类、花生四烯酸给药方式和肺循环的状况。例如，据报道花生四烯酸会引起环氧合酶依赖性和非依赖性肺血管舒张。参见，Feddersen，C.O.等人，J.Appl.Physiol.68(5):1799-808(1990)；且参见，Spannhake，E.W.等人，J.Appl.Physiol.44:397-495(1978)和Wicks，T.C.等人，Circ.Res.38:167-71(1976)，其各自通过引用并入本发明。

许多研究报道了EPA和DHA在作为可摄入形式给药后对血管反应性的作用。一些研究发现EPA-DHA或EPA单独抑制去甲肾上腺素的血管收缩作用或增加前臂微循环中乙酰胆碱的血管舒张反应。参见Chin，J.P.F，等人，Hypertension 21：22-8(1993)，和Tagawa，H.等，J Cardiovasc Pharmacol 33：633-40(1999)，它们各自通过引用结合到本发明中。另一项研究发现，EPA和DHA均增加全身动脉顺应性，并倾向于降低脉压和总血管阻力。参见Nestel，P.等人，Am J.Clin.Nutr.76:326-30(2002)，其通过引用并入本发明。同时，一项研究发现，DHA，但不是EPA，增强血管扩张机制，且减弱高脂血症超重男性前臂微循环中的缩窄反应。参见Mori，T.A.，等人，Circulation 102:1264-69(2000)，其通过引用结合到本发明中。另一项研究发现DHA对体外分离的人冠状动脉节律性收缩的血管舒张作用。参见Wu，K.-T.等人，Chinese J.Physiol.50(4):164-70(2007)，其通过引用结合到本发明中。

肾上腺素能受体

肾上腺素能受体(或肾上腺素受体，adrenoceptor)是一类G蛋白偶联受体，其是儿茶酚胺的靶标，尤其是去甲肾上腺素(降正肾上腺素)和肾上腺素(副肾素)。肾上腺素与α-和β-肾上腺素受体相互作用，分别引起血管收缩和血管舒张。尽管α受体对肾上腺素的敏感性较低，但当它们被激活时，它们会超越β-肾上腺素受体介导的血管舒张，因为外周α1受体比β-肾上腺素受体更多。结果是高水平的循环肾上腺素引起血管收缩。在较低水平的循环肾上腺素下，β-肾上腺素受体刺激占优势，产生血管舒张，随后降低外周血管阻力。α1-肾上腺素受体已知用于平滑肌收缩、瞳孔放大、皮肤、粘膜和腹部脏器的血管收缩以及胃肠(GI)道和膀胱的***收缩。α1-肾上腺素能受体是G_q蛋白偶联受体超家族的成员。激活后，异源三聚体G蛋白G_q激活磷脂酶C(PLC)。作用机制涉及与钙通道的相互作用和改变细胞中的钙含量。有关综述，参见Smith R.S.等人，Journal of Neurophysiology 102(2)：1103-14(2009)，其通过引用并入本发明。许多细胞都拥有这些受体。

α1-肾上腺素能受体可以是脂肪酸的主要受体。例如，据报道，广泛用于治疗良性***增生(BPH)的锯棕榈提取物(SPE)可与α1-肾上腺素能、毒蕈碱和1,4-二氢吡啶(1,4-DHP)钙通道拮抗剂受体结合。参见Abe M.等人，Biol.Pharm.Bull.32(4)646-650(2009)和Suzuki M.等人，Acta Pharmacologica Sinica 30:271-81(2009)，其各自通过引用并入本发明。SPE包括多种脂肪酸，包括月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、棕榈酸和亚油酸。月桂酸和油酸可以非竞争性地结合α1-肾上腺素能、毒蕈碱和1,4-DHP钙通道拮抗剂受体。

在一些实施方案中，渗透促进剂可为肾上腺素能受体相互作用剂。肾上腺素能受体相互作用剂是指修改和/或改变肾上腺素能受体作用的化合物或物质。例如，肾上腺素能受体相互作用剂可通过增加或降低其结合能力来预防受体的刺激。这些相互作用剂可以以短效或长效形式提供。一些短效相互作用剂可以快速起作用，但它们的效果只能持续几个小时。一些长效相互作用剂可需要更长时间才能作用，但它们的效果会持续更长时间。可以基于例如所需的递送和剂量、活性药物成分、渗透调节剂、渗透促进剂、基质和所治疗的病症中的一种或多种来选择和/或设计相互作用剂。肾上腺素能受体相互作用剂可为肾上腺素能受体阻断剂。肾上腺素能受体相互作用剂可为类萜、萜烯(例如植物精油中的挥发性不饱和烃，衍生自异戊二烯单元)或C3-C22醇或酸，优选C7-C18醇或酸、或芳族或脂族醇。在一些实施方案中，所述肾上腺素能受体相互作用剂可包括法尼醇、亚油酸、花生四烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、和/或二十二碳五烯酸。所述酸可为羧酸、磷酸、硫酸、异羟肟酸或其衍生物。该衍生物可为酯、酰胺或碳酸酯。例如，肾上腺素能受体相互作用剂可为脂肪酸或脂肪醇。

C3-C22醇或酸可为具有直链C3-C22烃链，例如任选含有至少一个双键、至少一个三键、或至少一个双键和一个三键的C3-C22烃链，的醇或酸；所述烃链任选取代有C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、C_3-5环烷基、3-5元杂环烷基、单环芳基、5-6元杂芳基、C_1-4烷基羰基氧基、C_1-4烷基氧基羰基、C_1-4烷基羰基或甲酰基；且进一步任选***-O-、-N(R^a)-、-N(R^a)-C(O)-O-、-O-C(O)-N(R^a)-、-N(R^a)-C(O)-N(R^b)-、或-O-C(O)-O-。R^a和R^b各自独立为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、羟基或卤代烷基。

具有较高不饱和度的脂肪酸是增强药物渗透的有效候选物。不饱和脂肪酸比饱和脂肪酸具有更高的增强作用，并且随着双键数的增加，增强作用增强。参见，A.Mittal等，Status of Fatty Acids as Skin Penetration Enhancers–A Review,Current DrugDelivery,2009,6,pp.274-279，其通过引用并入本发明。双键的位置也影响脂肪酸的增强活性。源自双键位置差异的脂肪酸的物理化学性质的差异最可能决定这些化合物作为皮肤渗透促进剂的功效。随着双键的位置向亲水端移动，皮肤分布增加。还报道了在偶数位置具有双键的脂肪酸比在奇数位置具有双键的脂肪酸更快地影响角质层和真皮的结构的扰动。链中的顺式不饱和度可倾向于增加活性。

肾上腺素能受体相互作用剂可为萜烯。已报道了精油中萜烯的降压活性。参见，Menezes I.A.等人，Z.Naturforsch.65c:652-66(2010)，其通过引用并入本发明。在一些实施方案中，所述渗透促进剂可为倍半萜烯。倍半萜烯为一类由三个异戊二烯单元组成的萜烯且具有经验式C₁₅H₂₄。如同单萜一样，倍半萜烯可为非环的或包含环，包括许多独特的组合。生物化学修饰如氧化或重排产生相关的类倍半萜烯。

肾上腺素能受体相互作用剂可为不饱和脂肪酸如亚油酸。在一些实施方案中，所述渗透促进剂可为法尼醇。法尼醇是一种15碳有机化合物，其是一种无环倍半萜烯醇，是法呢基焦磷酸酯的天然去磷酸化形式。在标准条件下，它是无色液体。它是疏水性的，因此不溶于水，但可与油混溶。法尼醇可以从植物油例如香茅、橙花、仙客来和晚香玉中提取。它是从脊椎动物中的甲羟戊酸生物合成胆固醇的中间步骤。它具有柔和的花香或微弱的柑橘-酸橙气味，用于香水和香料。据报道，法尼醇选择性地杀死急性髓性白血病母细胞和白血病细胞系，而不是原发性造血细胞。参见Rioja A.等人，FEBS Lett 467(2-3)：291-5(2000)，其通过引用并入本发明。已经报道了法呢基类似物的血管活性特性。参见Roullet，J.-B.，等人，J.Clin.Invest.，1996，97:2384-2390，其通过引用结合到本发明中。法尼醇和N-乙酰基-S-反式、反式法呢基-L-半胱氨酸(AFC)，即法尼基化蛋白质的羧基末端的合成模拟物，均抑制大鼠主动脉环中的血管收缩。在某些实施方案中，相互作用剂可为啊朴啡生物碱。例如，相互作用剂可为荷苞牡丹碱。

在通常情况下，相互作用剂也可以是血管扩张剂或治疗性血管扩张剂。血管扩张剂可以是打开或拓宽血管的药物。其通常用于治疗高血压、心力衰竭和心绞痛，但也可以用于治疗其他疾病，例如青光眼。一些主要作用于阻力血管的血管扩张剂(动脉扩张剂)用于治疗高血压、心力衰竭和心绞痛；然而，反射性心脏刺激使一些动脉扩张剂不适于心绞痛。静脉扩张剂对心绞痛非常有效，有时可用于心力衰竭，但不能用作高血压的主要疗法。血管扩张剂可以是混合(或平衡)的血管扩张剂，因为其扩张动脉和静脉，因此可以在高血压、心力衰竭和心绞痛中广泛应用。一些血管扩张剂由于其作用机制还具有其他重要作用，在某些情况下可以增强其治疗作用或提供一些其他治疗益处。例如，一些钙通道阻滞剂不仅能扩张血管，还能抑制心脏的机械和电功能，从而能够增强其降压作用并赋予其他治疗益处，如阻断心律失常。

可以基于其作用位点(动脉对比静脉)或通过作用机制对血管扩张剂药物进行分类。一些药物主要扩张阻力血管(动脉扩张剂；例如，肼屈嗪)，而其他药物主要影响静脉容量血管(静脉扩张剂；例如，***油)。很多血管扩张剂药物具有混合的动脉和静脉扩张剂性质(混合扩张剂；例如，α-肾上腺素受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂)，如苯妥拉明。

然而，更常见的是根据血管扩张剂的主要作用机制对其进行分类。右图描绘了血管扩张剂的重要机制类别。这些类别的药物以及其他产生血管舒张的药物包括：α-肾上腺素受体拮抗剂(α-受体阻断剂)；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂；血管紧张素受体阻断剂(ARB)；β₂-肾上腺素受体激动剂(β₂-激动剂)；钙通道阻断剂(CCB)；中枢作用的交感神经药；直接作用的血管扩张剂；内皮素受体拮抗剂；神经节阻断剂；硝基扩张剂；磷酸二酯酶抑制剂；钾通道开放剂；肾素抑制剂。

在通常情况下，活性或非活性成分或组分可以是产生增加的血流或使组织潮红以便能够改善或改变(增加或减少)API的经粘膜摄取，和/或具有正的或负的溶解热，以用于辅助改变(增加或减少)经粘膜摄取的物质或化合物。

一种或多种渗透促进剂和一种或多种活性药物成分的顺序

递送至所需粘膜表面的一种或多种渗透促进剂和活性药物成分(API)的排布、顺序或序列可以变化，以递送所需的药代动力学性质。例如，可以先通过薄膜，通过拭子、喷雾、凝胶、漱口水或通过薄膜的第一层应用一种或多种渗透促进剂，然后通过单一薄膜，通过拭子或通过薄膜的第二层应用一种或多种API。可以颠倒或改变顺序，例如首先通过薄膜，通过拭子或通过薄膜的第一层应用一种或多种API，然后通过薄膜，通过拭子、喷雾、凝胶、漱口水或通过薄膜的第二层应用一种或多种渗透促进剂。在另一个实施方式中，可以通过薄膜应用一种或多种渗透促进剂，并通过不同薄膜应用药物。例如，一种或多种渗透促进剂薄膜位于含有一种或多种API的薄膜下面，或者含有一种或多种API的薄膜位于含有一种或多种渗透促进剂的薄膜下面，这取决于所需的药代动力学性质。

递送至所需粘膜表面的前药的排列、顺序或次序可以变化，以便递送所需的药物动力学特征。例如，可以通过膜、拭子、喷雾、凝胶、冲洗或通过膜层来施用前药或前药的组合。在另一个实例中，可以通过膜、拭子、喷雾、凝胶、冲洗或通过膜层施用第一前药，随后通过膜、拭子、喷雾、凝胶、冲洗或通过膜层施用另一前药。后续的前药可以是不同于第一种前药的前药。在另一个实例中，第一种前药和随后的前药可以是相同的化合物。在另一个实例中，可以首先通过薄膜、拭子、喷雾、凝胶、冲洗或通过薄膜的第一层来施用渗透促进剂，然后通过单层薄膜、拭子或通过薄膜的第二层来施用前药。该顺序可以颠倒或修改，例如，首先通过薄膜、通过拭子或通过薄膜的第一层施用前药，然后通过薄膜、通过拭子、喷雾、凝胶、冲洗或通过薄膜的第二层施用渗透促进剂。在另一个实施方案中，可以通过薄膜施用渗透促进剂，且通过不同的薄膜施用药物。例如，渗透促进剂膜位于含有前药的膜下，或者含有前药的膜位于含有渗透促进剂的膜下，这取决于所需的药物动力学特征。

例如，一种或多种渗透促进剂可以单独或与至少一种API或前药结合用作预处理，以预处理粘膜以进一步吸收一种或多种API。处理之后可以使用一种或多种纯渗透促进剂进行另一项处理，随后向粘膜应用至少一种API。可以将该预处理可以作为单独的处理(薄膜、凝胶、溶液、拭子等)，或者作为一层或多层的多层膜结构中的一层应用。类似地，预处理可包含在单个薄膜的不同区域内，该薄膜被设计为在释放具有或不具有一种或多种渗透促进剂或API的第二区域之前溶出并释放至粘膜。然后可以将活性成分单独或与另外的一种或多种渗透促进剂的组合从第二处理中递送。也可以存在第三处理或区域，其以相对于彼此或相对于其他处理的总载量不同的比例递送一种或多种其他渗透促进剂和/或至少一种API或前药。这使得能够获得定制的药代动力学性质。这样，产品可以具有单个或多个区域，一种或多种渗透促进剂和API的粘膜施用顺序、组成、浓度或总载量可能会变化，从而导致所需的吸收量和/或吸收速率达到预期的药代动力学性质和/或药效学作用。

可以将薄膜格式定向为使得没有明显的侧面，或者使得薄膜具有多层薄膜的至少一个侧面，其中边缘是共同末端的(具有共同的边界或界限或在此处相遇)。

药物组合物可为可咀嚼的或基于明胶的剂型、喷雾剂、口香糖、凝胶、乳膏、片剂、液体或膜。该组合物可以包括例如在表面的纹理，例如微针或微突起。最近，已经显示使用微米级针来增加皮肤渗透性，从而显著增加透皮递送，包括且尤其用于大分子。大多数药物递送研究都强调了固体微针，已经证明它可以在体外增加皮肤对广泛分子和纳米颗粒的渗透性。体内研究已证明寡核苷酸的递送、胰岛素降低血糖水平、以及诱导蛋白质和DNA疫苗的免疫应答。对于这样的研究，已经使用针阵列将孔刺入皮肤以通过扩散或离子电渗疗法增加运输，或者作为从微针表面涂层将药物释放到皮肤中的药物载体。还开发了空心微针并显示其向糖尿病大鼠显微注射胰岛素。为了解决微针的实际应用，发现微针断裂力与皮肤***力的比率(即安全边界)对于具有小尖端半径和较大壁厚度的针是最佳的。据报道，***人类受试者皮肤的微针是无痛的。总之，这些结果表明，微针代表了一种将治疗性化合物递送到皮肤中以用于一系列可能应用的有前途的技术。使用微电子工业的工具，已经制造出具有各种尺寸、形状和材料的微针。微针可以是例如聚合的微观针，其以微创方式递送包封的药物，但是可以使用其他合适的材料。

微针可用于增强药物通过口腔粘膜的递送，特别是对于要求保护的组合物。微针在口腔粘膜中产生微米尺寸的孔，这可以增强药物穿过粘膜的递送。固体、中空或溶解的微针可由合适的材料制成，包括但不限于金属、聚合物、玻璃和陶瓷。微加工工艺可包括光刻、硅蚀刻、激光切割、金属电镀、金属电抛光和模塑。微针可以是固体，其用于预处理组织并在施加膜之前被移除。本申请中描述的载药聚合物膜可用作微针本身的基质材料。这些膜可以在其表面上制造微针或微突起，它们将在粘膜中形成微通道后溶解，药物可以通过该微通道渗透。

术语“膜”可包括任何形状的膜和薄片，包括矩形、正方形或其他所需形状。膜可以是任何所需的厚度和尺寸。在优选的实施方案中，膜可以具有厚度和尺寸，使得它可以施用于使用者，例如，放入使用者的口腔中。膜可以具有约0.0025mm至约0.250mm的相对薄的厚度，或者膜可以具有约0.250mm至约1.0mm的稍厚的厚度。对于一些膜，厚度可以更大，即大于约1.0mm，或更薄，即小于约0.0025mm。膜可以是单层或膜可以是多层的，包括层压或多层流延膜(cast film)。渗透促进剂和药物活性成分可以组合成单层，各自包含在单独的层中，或者可以各自包含在相同剂型的不连续区域中。在一些实施方案中，聚合物基质中包含的药物活性成分可以分散在基质中。在一些实施方案中，包含在聚合物基质中的渗透促进剂可以分散在基质中。

口服溶解膜可分为三大类：快速溶解、中度溶解和缓慢溶解。口腔溶解膜还可包括任何上述类别的组合。快速溶解膜可在口腔中在约1秒至约30秒内溶解，包括超过1秒，超过5秒，超过10秒，超过20秒，或少于30秒。中度溶解膜可在口中在约1至约30分钟内溶解，包括超过1分钟，超过5分钟，超过10分钟，超过20分钟或少于30分钟，而缓慢溶解膜可在口腔中在超过30分钟溶解。作为一般趋势，快速溶解膜可包含(或由其组成)低分子量亲水聚合物(例如，分子量为约1,000至9,000道尔顿的聚合物，或分子量高达200,000道尔顿的聚合物)。相反，缓慢溶解的膜通常包括高分子量聚合物(例如，具有数百万的分子量)。中等溶解的膜可倾向于落入快速和慢速溶解膜之间。

可以优选使用中等溶解膜的膜。中度溶解膜可以相当快速地溶解，但也具有良好水平的粘膜粘附。中等溶解膜也可以是柔性的，可快速润湿的，并且通常对使用者无刺激性。这种中等溶解的膜可以提供足够快的溶解速率，最理想的是在约1分钟和约20分钟之间，同时提供可接受的粘膜粘附水平，使得一旦将膜放入使用者的口腔中，膜就不容易除去。这可以确保将药学活性成分递送给使用者。

药物组合物可包含一种或多种药物活性成分。药物活性成分可以是单一药物组分或药物组分的组合。药物活性成分可以是抗炎镇痛剂、甾体抗炎剂、抗组胺药、局部麻醉剂、杀菌剂、消毒剂、血管收缩剂、止血剂、化学治疗药、抗生素、角质层分离剂、烧灼剂、抗病毒药、抗风湿药、抗高血压药、支气管扩张剂、抗胆碱能药、抗焦虑药、止吐化合物、激素、肽、蛋白质或疫苗。药物活性成分可以是药物的药学上可接受的盐、前药、衍生物、药物复合物或药物类似物。

术语“前药”是指可以在体内代谢以产生生物活性药物的无生物活性化合物，或者“前药”可以是除了其固有的生物活性之外还可以代谢为另一种或甚至是优选生物活性药物的生物活性化合物。在某些实施方案中，前药可以具有其自身的生物活性，其可以与活性药物相似或不同。例如，前药可以是肾上腺素的酯，例如水解成肾上腺素的地匹福林。参见，例如，J.Anderson等人，Site of ocular hydrolysis of a prodrug,dipivefrin,and acomparison of its ocular metabolism with that of the parent compounds,epinephrine,Invest.,Ophthalmol.Vis.Sci.1980年7月。

在一些实施方案中，多于一种药物活性成分可包含在膜中。药物活性成分可为ACE-抑制剂、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗哮喘药、抗胆甾醇药、镇痛药、麻醉剂、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病药、止泻制品、解毒药、抗组胺剂、抗高血压药、消炎药、抗脂药、抗狂躁药、抗恶心药、抗中风药、抗甲状腺制品、安非他明、抗肿瘤药、抗病毒剂、痤疮药、生物碱、氨基酸制品、镇咳药、抗痛风药(anti-uricemic drug)、抗病毒药、促合成代谢制品、全身和非全身性抗感染药、抗恶性肿瘤药、抗帕金森症药、抗风湿药、食欲刺激剂、血液调节剂、骨代谢调节剂、心血管药、中枢神经***刺激剂、胆碱酯酶抑制剂、避孕药、解充血药、食品添加剂、多巴胺受体激动剂、子宫内膜异位控制剂、酶、***功能障碍治疗剂、致育因子、胃肠药、顺势疗法剂、激素、高血钙和低血钙症控制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、偏头痛药、运动病治疗剂、肌肉松弛剂、肥胖症控制剂、骨质疏松剂、催产药、副交感神经阻滞药、拟副交感神经药、***素、心理治疗剂、呼吸剂、止痛药、戒烟药、交感神经阻滞药、震颤药、泌尿道药、血管扩张药、轻泻药、解酸剂、离子交换树脂、解热剂、食欲抑制药、祛痰药、抗焦虑药、抗溃疡药、抗炎药、冠状动脉扩张剂、脑扩张剂、外周血管扩张药、拟神经药物、***、抗高血压药、血管收缩药、偏头痛治疗剂、抗生素、镇静剂、抗精神病药、抗肿瘤药、抗凝血药、抗血栓药、***、止吐药、止恶心药、抗惊厥药、神经肌肉药、升血糖和降血糖药、甲状腺和抗甲状腺药、利尿剂、镇痉剂、子宫驰缓剂、抗肥胖药、促红细胞生成药、抗哮喘药、镇咳剂、粘液溶解药、DNA和基因修饰药物、诊断剂、成像剂、染料或追踪剂及其组合。适用于本文中的膜的活性物包括但不限于以下治疗剂类别：ace抑制剂；肾上腺素能剂；肾上腺皮质类固醇；肾上腺皮质抑制剂；醛固酮拮抗剂；生物碱；氨基酸；同化剂；强壮剂(analeptic)；镇痛剂；麻醉剂；厌食剂；抗痤疮剂；抗肾上腺素能剂；抗***反应剂；抗阿米巴剂；抗贫血剂；抗心绞痛剂；抗焦虑剂；抗关节炎剂；抗心律失常剂；平喘剂；抗动脉粥样硬化剂；抗胆甾醇血剂(anti-cholesterolemic)；抗细菌剂；抗生素；抗胆碱能剂；抗凝剂；抗惊厥剂；抗抑郁剂；抗糖尿病剂；止泻剂；抗利尿剂；解毒剂；止吐剂；抗癫痫剂；抗纤维蛋白溶解剂；抗真菌剂；抗出血剂；抗组胺剂；抗高血脂剂；抗高血压剂；抗低血压剂；抗感染剂(全身和非全身性的二者)；抗炎剂；抗脂质剂；抗躁狂剂；抗微生物剂；抗偏头痛剂；抗有丝***剂；抗霉菌剂；止恶心剂；抗肿瘤剂；抗中性白细胞减少剂；抗肥胖剂；抗寄生虫剂；抗帕金森剂；抗增殖剂；抗精神病剂；解热剂；抗风湿剂；抗皮脂溢剂；抗分泌剂；镇痉剂；抗卒中剂；抗血栓形成剂；抗甲状腺剂；抗肿瘤剂；镇咳剂；抗溃疡剂；抗***剂；抗病毒剂；食欲抑制剂；食欲刺激剂；生物学响应调节剂；血糖调节剂；血液凋节剂；血液代谢调节剂；骨再吸收抑制剂；支气管扩张剂；心血管剂；中枢神经******；脑舒张剂；避孕剂；冠状动脉扩张剂；胆碱能剂；咳嗽抑制剂；减充血剂；镇静剂；诊断助剂；膳食补充剂；利尿剂；多巴胺能剂；酶；***受体激动剂；子宫内膜异位症控制剂；祛痰剂；***功能障碍治疗剂；红细胞生成剂；溶纤剂(ibrinolytic)；生育剂；荧光剂；游离氧自由基清除剂；胃酸抑制剂；胃肠蠕动效应剂；遗传修饰剂(genetic modifier)；糖皮质激素；毛发生长促进剂；止血剂；组胺H2受体拮抗剂；顺势治疗剂；激素；血钙过多控制剂；血钙过少控制剂；降胆固醇剂；降血糖剂；降血脂剂；降血压剂；离子交换树脂；成像剂；免疫接种剂；免疫调节剂(immunomodulator)；免疫调节剂(immunoregulator)；免疫刺激剂；免疫抑制剂；角质软化剂；轻泻剂；LHRH激动剂；心情调节剂；晕动病制剂；黏液溶解剂；肌肉松弛剂；散瞳剂；鼻减充血剂；神经肌肉阻断剂；神经保护剂；NMDA拮抗剂；非激素固醇衍生物；骨质疏松治疗剂；阵痛促进剂；抗副交感神经剂；拟副交感神经剂；纤溶酶原激活剂；血小板激活因子拮抗剂；血小板聚集抑制剂；***素；精神治疗剂；精神药物；放射性剂；呼吸道剂；灭疥疮剂；致硬化剂；镇静剂；镇静催眠剂；选择性腺苷A1拮抗剂；5-羟色胺拮抗剂；5-羟色胺抑制剂；5-羟色胺受体拮抗剂；戒烟治疗剂；类固醇；刺激剂；交感神经阻滞剂；子宫松弛剂(terinerelaxant)；甲状腺激素；甲状腺抑制剂；拟甲状腺素剂；镇定剂；震颤治疗剂(tremortherapy)；肌萎缩性侧索硬化剂；脑缺血剂；佩吉特病剂；不稳定心绞痛剂；血管收缩剂；血管扩张剂；体重管理剂；创伤愈合剂；黄嘌呤氧化酶抑制剂；及其组合。

适合用于本文的活性物的实例包括抗酸剂、H₂-拮抗剂和镇痛剂。例如，抗酸剂剂量可使用单独或与氢氧化镁和/或氢氧化铝组合的碳酸钙的成分来制备。此外，抗酸剂可与H₂-拮抗剂组合使用。

镇痛剂包括阿片类(opiates)和阿片衍生物，例如羟考酮(可商购为

)；布洛芬(可商购为

Motrin

Motrin

Advil

Motrin

Motrin

Midol Cramp

MotrinMigraine

和

)、阿司匹林(可商购为

Genuine

和

)、对乙酰氨基酚(可商购为Silapap

Silapap

Tylenol

Tylenol Extra

Tylenol Infants'

Tylenol

Tylenol

和

)及其组合，其可任选地包含咖啡因。可以用于本发明的另一些疼痛缓解药包括盐酸哌替啶(可商购为

)、辣椒素(可商购为

)、硫酸***和盐酸纳曲酮(可商购为Embeda)、盐酸氢***酮(可商购为

)、萘磺酸丙氧芬和对乙酰氨基酚(可商购为

)、芬太尼(可商购为

和

)、透明质酸钠(可商购为

)、阿达木单抗(可商购为

)、琥珀酸舒马曲坦(可商购为

)、离子渗透型芬太尼(fentanyliontophoretic)(可商购为

)、柠檬酸邻甲苯海明(orphenadrine citrate)(可商购为

)、四水水杨酸镁(可商购为

)、盐酸羟***酮(可商购为Opana

)、美索巴莫(methocarbamol)(可商购为

)、卡利普多(carisoprodol)(可商购为

)、***马朵(可商购为Ultracet和

)、硫酸***(可商购为MS

)、美他沙酮(可商购为

)、盐酸羟考酮(可商购为Oxy

)、对乙酰氨基酚/盐酸羟考酮(可商购为Percocet)、羟考酮/阿司匹林(可商购为

)、重酒石酸氢可酮/对乙酰氨基酚(可商购为

)、重酒石酸氢可酮/布洛芬(可商购为

)、奈帕芬胺(nepafenac)(可商购为

)和普瑞巴林(pregabalin)(可商购为

)。

本文公开的膜还可包括药物如NSAID，包括依托度酸(可商购为

)、酮洛酸氨丁三醇(可商购为

或

)、萘普生钠(可商购为

)、氟比洛芬(可商购为

)、双氯芬酸钠/米索前列醇(可商购为

)、塞来昔布(可商购为

)、舒林酸(可商购为

)、奥沙普秦(可商购为

)、吡罗昔康(可商购为

)、吲哚美辛(可商购为

)、美洛昔康(可商购为

)、甲芬那酸(可商购为

)、托美丁钠(可商购为

)、三水杨酸胆碱镁(可商购为

)、双氯芬酸钠(可商购为Voltaren)、双氯芬酸钾(可商购为Cambia或

)和米索前列醇(可商购为

)。阿片激动剂和拮抗剂(如丁丙诺啡和纳洛酮)为用于本发明的药的另一些实例。

用于本发明的另一些优选活性成分的另一些优选药包括止泻药(如洛哌丁胺(loperamide)(可商购为Imodium

QC

Health Care America

Leader

和

)、硝唑尼特(可商购为

)和盐酸地芬诺酯/硫酸阿托品(可商购为

))、抗组胺剂、镇咳药、减充血剂、维生素和呼吸清新剂(breath freshener)。用于感冒、疼痛、发烧、咳嗽、充血、流鼻涕和***反应的单独或组合使用的常见药物可包含在本发明的膜组合物中，所述药物例如对乙酰氨基酚、布洛芬、马来酸氯苯吡胺、右美沙芬、右美沙芬HBr、去氧肾上腺素HCl、伪麻黄碱HCl、苯海拉明及其组合(例如右美沙芬HBr和去氧肾上腺素HCl(可商购为

))。

另一些可用于本发明的活性物包括但不限于：酒精依赖的治疗药，如阿坎酸钙(可商购为

)；过敏治疗药物，如盐酸异丙嗪(可商购为

)、苯磺酸贝他斯汀(可商购为

)、氢可酮磺化二乙烯苯-乙烯苯共聚物(hydrocodone polistirex)/氯苯吡胺磺化二乙烯苯-乙烯苯共聚物(可商购为

)、盐酸西替利嗪(可商购为

)、盐酸西替利嗪/盐酸伪麻黄碱(可商购为

)、盐酸异丙嗪/磷酸可待因(可商购为Phenergan含

)、吡嘧司特(可商购为Alamast)、盐酸非索非那丁(可商购为

)、盐酸美克洛嗪(meclizine hydrochloride)(可商购为

)、盐酸氮斯汀(azelastinehydrochloride)(可商购为

)、尼扎替丁(可商购为

)、地洛他定(可商购为

)、色甘酸钠(可商购为

)、盐酸依匹斯汀(可商购为

)、盐酸氮斯汀(可商购为

)、***龙磷酸钠(可商购为Orapred

)、盐酸奥洛他定(可商购为

)、富马酸酮替芬(可商购为

)和孟鲁司特钠(可商购为Singulair)；以及抗组胺剂，如苯海拉明HCl(可商购为

)、氯雷他定(可商购为

)、阿斯咪唑(可商购为

)、萘丁美酮(可商购为

)、苯海拉明HCL(可商购为

)和氯马斯汀(可商购为

)。

本发明的膜还可以包含阿尔茨海默病治疗药物，如盐酸他克林(可商购为

)、加兰他敏(可商购为

)、盐酸多奈哌齐(可商购为

)、酒石酸卡巴拉汀(可商购为

)、辛炔(可商购为

)和美金刚(可商购为

)；贫血症药物，如氰钴维生素(可商购为

)和菲立莫妥(ferumoxytol)(可商购为

)；***，如具有苯佐卡因的安替比林(可商购为

和

)；心绞痛药物，如苯磺酸氨氯地平(可商购为

)、***(可商购为

)、单硝酸异山梨醇(可商购为

)和二硝酸异山梨醇(可商购为

)；镇咳药，如愈创木酚甘油醚(guaifensin)；抗阿尔茨海默病剂，例如尼麦角林；以及CaH-拮抗剂，如硝苯地平(可商购为

和

)。

用于本发明的活性物还可包括平喘药，如硫酸沙丁胺醇(可商购为

)、异丙托溴铵(可商购为

)、昔萘酸沙美特罗(salmeterol xinafoate)(可商购为

)、扎鲁司特(可商购为

)、氟尼缩松(可商购为

)、硫酸奥西那林(可商购为

)、沙丁胺醇吸入剂(可商购为

)、硫酸特布他林(可商购为Brethine)、福莫特罗(可商购为

)、色甘酸钠(可商购为

)、盐酸左旋沙丁胺醇(可商购为

)、齐留通(可商购为

)、丙酸氟替卡松/沙美特罗(可商购为

)、硫酸沙丁胺醇/曲安奈德(可商购为

)、二甲黄嘌呤(可商购为

)和倍氯米松(可商购为

)；血管性水肿药物，如C1酯酶抑制剂(人)(可商购为

)和艾卡拉肽(可商购为

)；以及抗菌药物，如甲氧苄啶/磺胺甲唑(可商购为

)、莫匹罗星(可商购为

)、甲硝唑(可商购为

)、乙酰磺胺异唑(可商购为

)、次水杨酸铋和甲硝唑/盐酸四环素(可商购为Helidac

)、呋喃妥因(可商购为

)、诺氟沙星(可商购为

)、琥乙红霉素/乙酰磺胺异唑(可商购为

)和左氧氟沙星(可商购为

)。

本发明的膜还可包含一种或更多种抗生素，包括阿莫西林(可商购为

)、氨苄西林(可商购为

和

)、阿莫西林/克拉维酸钾(可商购为

)、盐酸莫西沙星(可商购为Avelox)、贝西沙星(可商购为

)、克拉霉素(可商购为

)、头孢布坦(可商购为

)、头孢呋辛酯(可商购为

)、头孢丙烯(可商购为

)、盐酸环丙沙星(可商购为

和

)、克林霉素磷酸酯(可商购为Cleocin

)、盐酸多西环素(可商购为

)、地红霉素(可商购为

)、红霉素(可商购为E.E.S.

和

)、局部用红霉素(可商购为

)、吉米沙星(可商购为

)、氧氟沙星(市场上已知为

)、泰利霉素(可商购为

)、盐酸洛美沙星(可商购为

)、盐酸米诺环素(可商购为

)、磷霉素氨丁三醇(fosfomycin tromethamine)(可商购为

)、具钾青霉素(penicillin with potassium)(可商购为Penicillin

)、甲氧苄啶(可商购为

)、盐酸环丙沙星(可商购为Proquin

)、利福平、异烟肼和吡嗪酰胺(可商购为

)、头孢托仑(可商购为

)、头孢克肟(可商购为

)、四环素(可商购为Achromycin

和

)、妥布霉素(可商购为

)、利福昔明(可商购为

)、阿奇霉素(可商购为

)、阿奇霉素混悬剂(可商购为

)、利奈唑胺(可商购为

)、过氧苯甲酰和克林霉素(可商购为

)、红霉素和过氧苯甲酰(可商购为

)、***(可商购为

)、环丙沙星和***(可商购为

)、硫酸多粘菌素B/硫酸新霉素/氢化可的松(可商购为

)、硫酸粘杆菌素/硫酸新霉素/醋酸氢化可的松/通佐溴胺(可商购为Cortisporin-TC

)、头孢氨苄盐酸盐(可商购为

)、头孢地尼(可商购为

)和加替沙星(可商购为

)。

另一些可用的活性物包括癌症治疗药物，包括环磷酰胺(可商购为

)、甲氨蝶呤(可商购为

和

)、柠檬酸他莫昔芬(可商购为

)、贝伐单抗(可商购为

)、依维莫司(可商购为

)、帕唑帕尼(可商购为

)和阿那曲唑(可商购为

)；白血病治疗物，例如奥法木单抗(可商购为

)；抗血栓药，例如抗凝血酶重组冻干粉(可商购为

)、普拉格雷(可商购为

)；抗凝剂，例如具持续释放双嘧达莫的阿司匹林(可商购为

)、华法林钠(可商购为

)、双嘧达莫(可商购为

)、达肝素(可商购为

)、达那肝素(可商购为

)、依诺肝素(可商购为

)、肝素(可商购为Hep-Lock、Hep-Pak、Hep-Pak CVC、Heparin LockFlush)、亭扎肝素(可商购为

)和硫酸氢氯吡格雷(可商购为

)；镇吐药，例如盐酸格拉司琼(可商购为

)和***隆(可商购为

)、***美苄胺(可商购为

)和盐酸昂丹司琼(可商购为

)；抗真菌治疗物，例如酮康唑(可商购为

)、泊沙康唑(可商购为

)、环吡酮(可商购为

)、灰黄霉素(可商购为

)、硝酸奥昔康唑(可商购为

)、氟康唑(可商购为

)、硝酸舍他康唑(可商购为

)、盐酸特比萘芬(可商购为

)、环吡酮(可商购为

)、制霉菌素/曲安奈德(可商购为

)、硝酸益康唑(可商购为

)、伊曲康唑(可商购为

)和特康唑(可商购为

)。

活性物还可以包括抗炎药物，如硫酸羟氯喹(可商购为

)、丙酸氟替卡松(可商购为

)、康纳单抗(可商购为

)安西奈德(可商购为

)、甲基强的松龙(可商购为

)、布***(可商购为Entocort

)、阿那白滞素(可商购为

)、二醋酸双氟拉松(可商购为

)和依那西普(可商购为

)；解痉药物，如***/硫酸莨菪碱/硫酸阿托品/氢溴酸东莨菪碱(可商购为

)；抗病毒治疗物，如磷酸奥司他韦(可商购为

)；抗寄生虫药物，包括替硝唑(可商购为

)；食欲治疗药物，如醋酸甲地孕酮(可商购为Megace

)、盐酸芬特明(可商购为

)和盐酸二乙胺苯丙酮(可商购为

)；关节炎药物，包括来氟米特(可商购为

)、赛妥珠单抗(可商购为

)、双氯芬酸钠(可商购为

)、戈利木单抗(可商购为

)和托珠单抗(可商购为

)；膀胱控制药物，如曲司氯铵(可商购为

)、醋酸去氨加压素(可商购为

)、酒石酸托特罗定(可商购为

)、氯化奥昔布宁(可商购为

或

)、达非那新(可商购为

)和琥珀酸索非那新(可商购为

)；血管收缩药物，如马来酸甲麦角新碱(可商购为

)；血浆尿酸调节剂，如拉布立酶(可商购为

)；缺铁性贫血药物，如菲立莫妥(可商购为

)；淋巴瘤药物，如普拉曲沙(可商购为

)、罗米地辛(可商购为

)；疟疾药物，如蒿甲醚/苯芴醇(可商购为

)；低钠血症药物，如托伐普坦(可商购为

)；用于治疗冯威利布兰德疾病(von Willebrand disease)的药物(可商购为

)；抗高血压药物，如曲前列环素(可商购为

)、他达那非(可商购为

)；降胆固醇药物，包括帕立骨化醇(可商购为

)、匹伐他汀(可商购为

)、洛伐他汀、烟酸(可商购为

)、盐酸考来替泊(可商购为

)、瑞舒伐他汀钙(可商购为

)、氟伐他汀钠(可商购为

)、阿托伐他汀钙(可商购为

)、洛伐他汀(可商购为

)、烟酸(可商购为

)、普伐他汀钠(可商购为

)、具缓冲型阿司匹林的普伐他汀钠(可商购为Pravigard

)、消胆胺(可商购为

)、辛伐他汀和烟酸(可商购为

)、阿替洛尔、氯噻酮(可商购为

)、阿替洛尔(可商购为

)、非诺贝特(可商购为

)、非诺贝特(可商购为

)、依泽替米贝/辛伐他汀(可商购为

)、考来维仑(可商购为

)、富马酸比索洛尔(可商购为

)、依泽替米贝(可商购为

)、富马酸比索洛尔/氢***(可商购为

)和辛伐他汀(可商购为

)。

本文的活性物还可以包括慢性肾病药物，如帕立骨化醇(可商购为

)；避孕药，包括依托孕烯(可商购为

)、醋酸炔诺酮、炔雌醇(可商购为Loestrin

)、炔雌醇、诺孕曲明(可商购为Ortho

)、左炔诺孕酮(可商购为Plan

)、左炔诺孕酮和炔雌醇(可商购为

)、左炔诺孕酮、炔雌醇(可商购为

)和醋酸甲羟孕酮(可商购为Depo-

)；COPD药物，如酒石酸阿福特罗(可商购为

)和异丙托溴铵、硫酸沙丁胺醇(可商购为

)；咳嗽抑制剂，包括苯佐那酯(可商购为

)、愈创甘油醚、磷酸可待因(可商购为Tussi-Organidin

)以及对乙酰氨基酚、磷酸可待因(可商购为Tylenol with

)；用于治疗糖尿病的药物，包括盐酸吡格列酮、盐酸二甲双胍(可商购为ACTOplus

)、甲磺酸溴隐亭(可商购为

)、利拉鲁肽(可商购为

)、沙格列汀(可商购为

)、盐酸吡格列酮(可商购为

)、格列美脲(可商购为

)、马来酸罗格列酮、盐酸二甲双胍(可商购为

)，马来酸罗格列酮(可商购为

)，马来酸罗格列酮(可商购为

)、艾塞那肽(可商购为

)、艾塞那肽(可作为

商购)、氯磺丙脲(可商购为

)、盐酸比格列酮、格列美脲(可商购为

)、盐酸二甲双胍(可商购为

)、格列吡嗪(可商购为

)、格列本脲、二甲双胍(可商购为

和

)、盐酸二甲双弧(可商购为

)、西他列汀(可商购为

)、地特胰岛素(detemir)(可商购为

)、格列吡嗪、盐酸二甲双胍(可商购为

)、格列本脲(可商购为

)、瑞格列奈(可商购为

)、阿卡波糖(可商购为

)、那格列奈(可商购为

)、醋酸普兰林肽(可商购为

)，卡格列净(可作为

商购)，利拉利汀(可作为

商购)，达格列净(可作为

商购)，甘精胰岛素(可作为

或

商购)，门冬胰岛素(可作为

商购)，赖脯胰岛素，恩格列净(可作为

商购)，和妥拉磺脲(可作为

商购)。

本发明的另一些可用的药物可包括消化药物，如柳氮磺胺吡啶(可商购为

)、雷贝拉唑钠(可商购为

)、鲁比前列酮(可商购为

)、盐酸双环胺(可商购为

)、硫糖铝(可商购为

)、乳果糖(可商购为

)、多库酯(可商购为

)、巴柳氮二钠(可商购为

)、氯沙坦钾(可商购为

)、奥沙拉嗪钠(可商购为

)、盐酸氯氮克利溴铵(可商购为

)、艾美拉唑镁(可商购为

)、法莫替丁(可商购为

)、兰索拉唑(可商购为

)、兰索拉唑和萘普生(可商购为Prevacid

)、阿莫西林/克拉霉素/兰索拉唑(可商购为

)、奥美拉唑(可商购为

)、泮托拉唑钠(可商购为

)、盐酸甲氧氯普胺(可商购为

或

)、西咪替丁(可商购为

)、盐酸雷尼替丁(可商购为

)和奥美拉唑、碳酸氢钠(可商购为

)；利尿剂，包括螺内酯、氢***(可商购为

)、螺内酯(可商购为

)、布美他尼(可商购为

)、托拉塞米(torsemide)(可商购为

)、***(可商购为

)、呋塞米(可商购为

)、美托拉宗(可商购为

)和氢***、氨苯蝶啶(可商购为

)。

本文可用的试剂还可包括用于气肿(emphysema)的治疗物，如噻托溴铵(可商购为

)；纤维肌痛药物，如盐酸米那普仑(可商购为

)；用于治疗痛风的药物，如秋水仙碱(可商购为

)和非布索坦(可商购为

)；灌肠治疗物，包括氨基水杨酸(可商购为

和

)；癫痫药物，包括丙戊酸(可商购为

)、非尔氨酯(可商购为

)、拉莫三嗪(可商购为

)、普里米酮(可商购为

)、奥卡西平(可商购为

)、唑尼沙胺(可商购为

)、左乙拉西坦(可商购为

)和苯妥英钠(可商购为

)。

本文可用的药物还可包括眼药物和治疗物，如盐酸地匹福林(可商购为

)、缬更昔洛韦(可商购为

)、更昔洛韦眼用凝胶(可商购为

)；苯磺酸贝他斯汀(可商购为

)、贝西沙星(可商购为

)、溴芬酸(可商购为

)、氟米龙(可商购为

)、盐酸毛果芸香碱(可商购为

)、环孢素(可商购为

)、酒石酸溴莫尼定(可商购为Alphagan

)、盐酸多佐胺/马来酸噻吗洛尔(可商购为

)、比马前列素(可商购为

)、马来酸噻吗洛尔(可商购为

)、曲伏前列素(可商购为

)、拉坦前列素(可商购为

)、碘化二乙氧膦酰硫胆碱(可商购为Phospholine

)和兰尼单抗(ranibizumab)(可商购为

)；流体控制剂，例如乙酰唑胺(可商购为

)；胆结石药物，包括熊去氧胆酸(ursodiol)(可商购为

)；用于治疗齿龈炎的药物，包括葡萄糖酸氯己定(可商购为

)；头痛药物，包括布他比妥/磷酸可待因/阿司匹林/咖啡因(可商购为Fiornal含

)、盐酸那拉曲坦(可商购为

)、阿莫曲普坦(可商购为

)、酒石酸麦角胺/咖啡因(可商购为

)、布他比妥/对乙酰氨基酚/咖啡因(可商购为

)、布他比妥/阿司匹林/咖啡因(可商购为

)、琥珀酸夫罗曲坦(可商购为

)、苯甲酸利扎曲坦(可商购为

)、粘液酸异美汀/氯醛比林/对乙酰氨基酚(可商购为

)、甲磺酸双氢麦角胺(可商购为

)、氢溴酸依拉曲坦(可商购为

)和佐米曲坦(可商购为

)；流感药物，如嗜血杆菌b缀合疫苗；破伤风类毒素缀合物(可商购为

)；和心脏治疗物，包括硫酸奎尼丁、二硝酸异山梨醇/盐酸肼苯哒嗪(可商购为

)、地高辛(可商购为

)、醋酸氟卡尼(可商购为

)、盐酸美西律(可商购为

)、磷酸丙吡胺(可商购为

)、盐酸普鲁卡因胺(可商购为

)和普罗帕酮(可商购为

)。

另一些可用的活性物包括肝炎治疗物，包括恩替卡韦(可商购为

)、乙肝免疫球蛋白(可商购为HepaGam

)和利巴韦林(copegus/rebetol/ribasphere/vilona/virazole)(可商购为

)；疱疹治疗物，包括盐酸伐昔洛韦(可商购为

)、喷昔洛韦(可商购为

)、阿昔洛韦(可商购为

)和泛昔洛韦(可商购为

)；用于高血压的治疗物，包括依那普利拉(可商购为

)、卡托普利(可商购为

)和赖诺普利(可商购为

)、盐酸维拉帕米(可商购为

)、雷米普利(可商购为

)、奥美沙坦酯(可商购为

)、氨氯地平/阿托伐他汀(可商购为

)、盐酸尼卡地平(可商购为

)、盐酸地尔硫(可商购为

)、盐酸喹那普利(可商购为

)、盐酸喹那普利/氢***(可商购为

)、培哚普利(可商购为

)、坎地沙坦酯(可商购为

)、坎地沙坦酯/氢***(可商购为Atacand

)、厄贝沙坦/氢***(可商购为

)、厄贝沙坦(可商购为

)、苯磺酸氨氯地平/奥美沙坦酯(可商购为

)、盐酸左布诺洛尔(可商购为

)盐酸倍他洛尔(可商购为

)、奈必洛尔(可商购为

)、卡托普利/氢***(可商购为

)、甲磺酸多沙唑嗪(可商购为

)、盐酸可乐定(可商购为

)、卡维地洛(可商购为

)、纳多洛尔(可商购为

)、纳多洛尔/苄氟噻嗪(可商购为

)、缬沙坦(可商购为

)、伊拉地平(可商购为

)、醋酸胍那苄(可商购为

)、盐酸胍法辛(可商购为Tenex或

)、氯沙坦钾/氢***(可商购为

)、盐酸***(可商购为

)、盐酸***/氢***(可商购为

)、依普利酮(可商购为

)、安倍生坦(可商购为

)、马来酸依那普利/非洛地平(可商购为

)、酒石酸美托洛尔(可商购为

)、盐酸贝那普利(可商购为

)、盐酸贝那普利/氢***(可商购为

)、氨氯地平/盐酸贝那普利(可商购为

)、吲达帕胺(可商购为

)、群多普利(可商购为

)、替米沙坦(可商购为

)、替米沙坦/氢***(可商购为

)、盐酸哌唑嗪(可商购为

)、阿米洛利、氢***(可商购为

)、福辛普利钠(可商购为

)、福辛普利钠/氢***(可商购为

)、吲哚洛尔(可商购为

)、非洛地平(可商购为

)、柠檬酸西地那非(可商购为

)、尼索地平(可商购为

)、群多普利/盐酸维拉帕米(可商购为

)、阿利克仑(可商购为

)、甲磺酸依普沙坦(可商购为

)、甲磺酸依普沙坦/氢***(可商购为

)、莫西普利盐酸盐/氢***(可商购为

)、莫西普利盐酸盐(可商购为

)、马来酸依那普利/氢***(可商购为

)和赖诺普利/氢***(可商购为

)。

本发明的膜还可包括用于治疗HIV/AIDS的活性剂，如安普那韦(可商购为

)、替普那韦(可商购为

)、依法韦仑/恩曲他滨/泰诺福韦(可商购为

)、拉米夫定/齐多夫定(可商购为

)、硫酸茚地那韦(可商购为

)、拉米夫定(可商购为

)、沙奎那韦(可商购为

)、扎西他滨(可商购为

)、洛匹那韦/利托那韦(可商购为

)、福沙那韦钙(可商购为

)、利托那韦(可商购为

)、齐多夫定(可商购为

)、硫酸阿扎那韦(可商购为

)、依法韦仑(可商购为

)、阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定(可商购为

)、地达诺新(可商购为

)、甲磺酸奈非那韦(可商购为

)、奈韦拉平(可商购为

)、富马酸替诺福韦酯(可商购为

)、司他夫定(可商购为

)和硫酸阿巴卡韦(可商购为

)；同型半胱氨酸去除剂，包括无水甜菜碱(可商购为

)；药物，如胰岛素(可商购为

和

)；和HPV治疗物，例如人***瘤病毒疫苗(可商购为

)或人***瘤病毒二价(可商购为

)；免疫抑制剂，包括环孢素(可商购为

和Apo-

)。

可用于本发明的活性剂还可包括催乳激素抑制剂，如甲磺酸溴隐亭(可商购为

)；有助于压力测试的药物，例如瑞加德松(可商购为

)；秃顶药物，包括非那雄胺(可商购为

和

)；胰腺炎治疗物，如吉非贝齐(可商购为

)；激素药物，如醋酸炔诺酮/炔雌醇(可商购为

)、醋酸戈舍瑞林(可商购为

)、***凝胶(可商购为

)、***(可商购为

)、鲑鱼降钙素(可商购为

)、骨化三醇(可商购为

)、左甲状腺素钠(synthroid)(可商购为

)、睾酮(可商购为

和

)；绝经期药物，如***/醋酸炔诺酮(可商购为

)、屈螺酮/***(可商购为

)、***/左炔诺孕酮(可商购为

)、***/醋酸炔诺酮(可商购为

)、***(可商购为

和

)、酯化***和***(可商购为

)、***(可商购为

Vivelle-

)、雌酮硫酸酯哌嗪(可商购为

)、缀合***(可商购为

)和醋酸甲羟孕酮(可商购为

)；月经药物，包括醋酸亮丙瑞林(可商购为

)、凝血酸(可商购为

)和醋酸炔诺酮(可商购为

)；以及肌肉松弛药，包括盐酸环苯扎林(可商购为

)、替扎尼定(可商购为

)和硫酸茛菪碱(可商购为

)。

本文可使用的试剂还可包括骨质疏松症药物，包括伊班膦酸钠(可商购为

)、利塞膦酸(可商购为

)、盐酸雷洛昔芬(可商购为

)和阿仑膦酸钠(可商购为

)；促***药，包括柠檬酸克罗米酚(可商购为

)；佩吉特病治疗物，如依替膦酸二钠(可商购为

)；胰酶缺乏症药物，如胰脂肪酶(可商购为

或

)；用于治疗帕金森病的药物，如二盐酸普拉克索(可商购为

)、盐酸罗匹尼罗(可商购为

)、卡比多巴/左旋多巴(可商购为

)、卡比多巴/左旋多巴/恩他卡朋(可商购为

)、盐酸司来吉兰(可商购为

)、雷沙吉兰(可商购为

)、恩他卡朋(可商购为

)和盐酸司来吉兰(可商购为

)；多发性硬化药物，如达伐吡啶(可商购为

)和干扰素β-Ib(可商购为

)；***药物，包括氟他胺(可商购为

)、尼鲁米特(可商购为

)、度他雄胺(可商购为

)、盐酸坦索罗辛(可商购为

)、盐酸特拉唑嗪(可商购为

)和盐酸阿夫唑嗪(可商购为

)。

本发明的膜还可包含精神病药物，包括阿普***(可商购为

)、氯氮平(可商购为

)、氟哌啶醇(可商购为

)、盐酸氟西汀(可商购为

)、盐酸舍曲林(可商购为

)、阿塞那平(可商购为

)、伊潘立酮(可商购为

)、盐酸帕罗西汀(可商购为

)、阿立哌唑(可商购为

)、胍法辛(可商购为

)、***和甲基***(可商购为

和

)、盐酸氯米帕明(可商购为

)、盐酸丁螺环酮(可商购为

)、氢溴酸西酞普兰(可商购为

)、盐酸度洛西汀(可商购为

)、哌甲酯(可商购为

)、双丙戊酸钠(丙戊酸)(可商购为

)、硫酸右***(可商购为

)、盐酸文拉法辛(可商购为

)、司来吉兰(可商购为

)、卡马西平(可商购为

)、碳酸锂(可商购为

)、马来酸氟伏沙明/盐酸右哌甲酯(可商购为

)、盐酸齐拉西酮(可商购为

)、甲磺酸双氢麦角碱(可商购为

)、草酸依他普仑(可商购为

)、氯氮(可商购为

)、盐酸吗茚酮(可商购为

)、硫酸苯乙肼(可商购为

)、替沃噻吨(可商购为

)、盐酸地昔帕明(可商购为

)、苯二氮类(例如可商购为

的那些)、盐酸去甲替林(可商购为

)、硫酸反苯环丙胺(可商购为

)、丙氯拉嗪、米氮平(可商购为

)、利培酮(可商购为

)、富马酸喹硫平(可商购为

)、盐酸多塞平(可商购为

)盐酸托莫西汀(可商购为

)、马来酸三甲丙咪嗪(可商购为

)、奥氮平/盐酸氟西汀(可商购为

)、盐酸丙咪嗪(可商购为

)、盐酸普罗替林(可商购为

)、盐酸丁氨苯丙酮(可商购为

Wellbutrin

和

)和奥氮平(可商购为

)。

本文可用的活性剂还可包括降尿酸治疗物，包括别嘌醇(可商购为

)；发作(seizure)药物，包括加巴喷丁(可商购为

)、乙苯妥英(可商购为

)、氨己烯酸(可商购为

)和托吡酯(可商购为

)；用于带状疱疹的治疗物，如带状疱疹活疫苗(可商购为

)；皮肤护理药物，包括卡西波曲(可商购为

)、优特克单抗(可商购为

)、特拉万星(可商购为

)、异维A酸(可商购为

)、氢化可的松/双碘喹啉(可商购为

)、磺胺醋酰钠/硫(可商购为

)、壬二酸(可商购为

)、过氧苯甲酸(可商购为

)、阿达帕林(可商购为

)、氟尿嘧啶(可商购为

)、吡美莫司(可商购为

)、局部用红霉素(可商购为

)、氢化可的松(可商购为

)、甲硝唑(可商购为

)、多西环素(可商购为

)、维甲酸(可商购为

和

)、对甲氧酚/维甲酸(可商购为

)、维生素A酸(可商购为

)、卡泊三醇水合物/二丙酸倍他米松(可商购为

)、他扎罗汀(可商购为

)、醋酸氟轻松(可商购为

)、地索奈德(可商购为

)、硝酸咪康唑/氧化锌(可商购为

)、酮康唑(可商购为

)和依法珠单抗(可商购为

)。

本文可用的另一些活性剂可包括睡眠障碍药物，包括扎莱普隆(可商购为

)、艾司佐匹克隆(可商购为

)、酒石酸唑吡坦(可商购为

)、劳拉西泮(可商购为

)、盐酸氟西泮(可商购为

)、***仑(可商购为

)、氯硝西泮(可商购为

)、巴比妥类，例如Phenobarbital)、***(可商购为

)、替马西泮(可商购为

)、雷美替胺(可商购为

)、氯酸钾(可商购为

)、***(可商购为

)、夸西泮(可商购为

)和艾司***(可商购为

)；戒烟药物，例如瓦伦尼克林(可商购为

)、烟碱如Nicotrol和盐酸丁氨苯丙酮(可商购为

)；和类固醇类，包括二丙酸阿氯米松(可商购为

)、二丙酸倍他米松(可商购为

)、糠酸莫美他松(可商购为

)、氟替卡松(可商购为

Flovent

Flovent

)、醋酸氟轻松(可商购为

)、糠酸莫美他松一水合物(可商购为

)、去羟米松(可商购为

)、克霉唑/二丙酸倍他米松(可商购为

)、醋酸***龙(可商购为Pred

Budesonide

Rhinocort

)、***龙磷酸钠(可商购为

)、地索奈德(可商购为

)和丙酸卤倍他索(可商购为

)。

本发明的膜还可含有可用于甲状腺疾病治疗的活性剂，如激素TC和TD(可商购为

)；用于钾缺乏症治疗的试剂，包括氯化钾(可商购为

)；甘油三酯调节剂，包括ω-3-酸乙酯(可商购为

)；泌尿***药物，如盐酸非那吡啶(可商购为

)和乌洛托品、亚甲基蓝/水杨酸苯酯/苯甲酸/硫酸阿托品/莨菪碱(可商购为

)；产前维生素(可商购为Advanced

Prenate

)；体重控制药物，包括奥利司他(可商购为

)和盐酸***(可商购为

)。

预期用于本文的常用H₂拮抗剂包括西咪替丁、盐酸雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、乙溴替丁、咪芬替丁(mifentidine)、罗沙替丁、皮沙替丁(pisatidine)和哌芳替丁(aceroxatidine)。

活性抗酸剂成分包括但不限于以下：氢氧化铝、氨基乙酸二羟基铝、氨基乙酸、磷酸铝、碳酸二羟基铝钠、碳酸氢盐、铝酸铋、碳酸铋、次碳酸铋、次没食子酸铋、次硝酸铋、次水杨酸铋、碳酸钙、磷酸钙、柠檬酸离子(酸或盐)、氨基醋酸、水合硫酸镁铝、氢氧化镁铝、硅铝酸镁、碳酸镁、甘氨酸镁、氢氧化镁、氧化镁、三硅酸镁、乳固形物(milksolid)、磷酸铝二氢钙或磷酸铝氢钙、磷酸三钙、碳酸氢钾、酒石酸钠、碳酸氢钠、硅铝酸镁、酒石酸和盐。

本发明所使用的活性剂可包含过敏原或抗原，例如但不限于，植物花粉，其来自草(grass)、树木(tree)或豚草(ragweed)；动物皮屑，其为猫或其他有毛动物皮肤和毛发脱落的小鳞屑(tinyscale)；昆虫，例如屋尘螨、蜜蜂和黄蜂(wasp)；以及药品，如青霉素。

具体的活性物的实例包括但不限于16-α氟***(16-alpha fluorocstradiol)、16-α-吉妥辛(16-alpha-gitoxin)、16-表雌三醇(16-epiestriol)、17α-二氢马萘雌酮(17alpha dihydroequilenin)、17α-***(17alpha estradiol)、17β-***(17betaestradiol)、17羟基孕酮(17hydroxy progesterone)、1α-羟基维生素D2(lalpha-hydroxyyitamin D2)、1-十二吡咯烷酮(1-dodecpyrrolidinone)、20-差向异构体-1,25二羟基维生素D3(20-epi-1,25dihydroxyvitamin D3)、22-骨化三醇(22-oxacalcitriol)、2CVV、2’-失碳-cGMP、3-异丁基GABA、5-乙炔基尿嘧啶、6-FUDCA、7-甲氧基他克林(7-methoxytacrine)、阿巴美丁(Abamectin)、阿巴诺喹(abanoquil)、阿贝卡尔(abecarnil)、阿比特龙(abiraterone)、阿鲁司特(Ablukast)、阿鲁司特钠(Ablukast Sodium)、阿卡地辛(Acadesine)、阿坎酸(acamprosate)、阿卡波糖(Acarbose)、醋丁洛尔(Acebutolol)、盐酸胺酰醋苯(Acecainide Hydrochloride)、醋克利定(Aceclidine)、醋氯芬酸(aceclofenae)、醋氨苯砜(Acedapsone)、醋谷胺铝(Aceglutamide Aluminum)、醋孟南(Acemannan)、醋氨酚、乙酰唑胺、乙酰苯磺酰环己脲(Acetohexamide)、醋羟胺酸(Acetohydroxamic Acid)、acetomepregenol、马来酸醋奋乃静(AcetophenazineMaleate)、磺胺苯砜钠(Acetosulfone Sodium)、氯化乙酰胆碱(AcetylcholineChloride)、乙酰半胱氨酸(Acetylcysteine)、乙酰基-L-肉碱、乙酰美沙醇、阿西呋喃(Acifran)、阿昔莫司(acipimox)、阿昔替酯(acitemate)、阿维A、阿西维辛(Acivicin)、阿柔比星(Aclarubicin)、乙乳胆铵(aclatonium)、盐酸阿考达唑(AcodazoleHydrochloride)、阿考烟肼(aconiazide)、吖啶琐辛(Acrisorcin)、阿伐斯汀(Acrivastine)、阿克罗宁(Acronine)、阿克索胺(Actisomide)、阿托地近(Actodigin)、阿昔洛韦(Acyclovir)、酰基富烯(acylfulvene)、金刚芬酯(Adafenoxate)、阿达帕林(Adapalene)、阿达帕林(Adapalene)、阿达色林(Adatanserin)、盐酸阿达色林(Adatanserin Hydrochloride)、腺环戊醇(adecypenol)、腺环戊醇(adecypenol)、阿德福韦(Adefovir)、阿地米屈(Adelmidrol)、腺苷蛋氨酸(Ademetionine)、腺苷(Adenosine)、阿地***(Adinazolam)、盐酸阿地芬宁(Adipheinine Hydrochloride)、肥胖菌素(adiposin)、阿多来新(Adozelesin)、阿屈非尼(Adrafinil)、肾上腺酮(Adrenalone)、阿布他明(airbutamine)、阿拉普利(Alacepril)、阿来霉素(Alamecin)、丙氨酸、阿拉丙酯(Alaproclate)、阿莱肽(alaptide)、阿苯达唑(Albendazole)、白唇竹叶青素(albolabrin)、沙丁胺醇(Albuterol)、阿布妥因(Albutoin)、烯氯苯乙酸(Alclofenae)、阿氯米松二丙酸酯(Alclometasone Dipropionate)、铝克洛沙(Alcloxa)、aldecalmycin、阿地白介素(Aldesleukin)、尿囊素铝(Aldioxa)、阿仑膦酸钠(Alendronate Sodium)、阿仑磷酸(Alendronic Acid)、阿仑替莫(Alentemol)、阿仑替莫氢溴酸盐(AlentemolHydrobromide)、盐酸烯丙他明、烯丙苯乙胺氯化物(Aleuronium Chloride)、阿来西定、阿法骨化醇、盐酸阿芬太尼、阿夫唑嗪、丙缩阿尔孕酮、阿糖脑苷酶、阿列氟烷、阿利那斯汀(alinastine)、阿利帕胺、尿囊素、阿洛巴比妥(Allobarbital)、别嘌醇、ALL-TK拮抗剂、阿格列汀(Alogliptin)、阿洛米酮、阿洛司琼、盐酸阿洛司琼、阿洛夫定、阿尔哌汀、α淀粉酶、αidosone、阿吡坦、阿普***、盐酸阿普洛尔、盐酸阿普诺辛(AlprenoximeHydrochloride)、前列地尔(Alprostadil)、阿司他丁钠、酒石酸阿坦色林、阿替普酶、阿尔噻嗪(Althiazide)、六甲蜜胺、阿托霉素B(altromycin B)、柠檬酸阿尔维林(AlverincCitrate)、阿韦舒托(Alvircept Sudotox)、醋酸阿马地酮、盐酸金刚烷胺、氨莫司汀、安波霉素(Ambomycin)、安布替星、安布茶碱(Ambuphylline)、安布赛特、安西法尔、安西奈德、氮脒青霉素(Amdinocillin)、氮苄脒青霉素双酯(Amdinocillin Pivoxil)、盐酸氨甲达林、阿洛米松、氨托利、安麦角、醋酸阿美蒽醌、甲硫阿美铵(ameziniummetilsulfate)、安非他酮(amfebutamone)、氨芬酸钠、氨氟替唑、阿米环素、甲磺酸阿米福林、磺胺异唑(amidox)、氨氟沙星、氨磷汀、阿米卡星、盐酸阿米洛利、盐酸氨吖啶、氨基苯甲酸钾、氨基苯甲酸钠、氨基己酸、氨鲁米特、氨基马尿酸钠(Aminohippurate Sodium)、氨基乙酰丙酸、氨茶碱、阿米雷司(Aminorex)、氨基水杨酸钠(Aminosalicylate sodium)、氨基水杨酸、胺碘酮、盐酸氨普立糖、盐酸氨喹新、氨磺必利、阿米曲士、盐酸阿米替林、氨来呫诺、氨氯地平、异戊巴比妥钠、阿莫地喹、盐酸阿莫地喹、阿莫罗芬、阿莫沙平、阿莫西林(Amoxicillin)、安非氯醛(Amphecloral)、硫酸***、安福霉素、两性霉素B(Amphotericin B)、氨苄青霉素、安吡昔康、二甲胺嗪硫酸酯、氨喹酯、氨力农、氨力农、氨柔比星、安吖啶、胰淀素、淀硫霉素(amythiamicin)、醋酸阿那孕酮、阿那格雷、阿那白滞素、ananain、阿那立肽、阿那立肽醋酸酯、阿那曲唑、阿那佐林钠(Anazolene Sodium)、安克洛酶、穿心莲内酯、雄烯二酮、血管生成抑制剂、血管紧张素酰胺(Angiotensin Amide)、阿尼多昔、阿尼利定、盐酸阿尼洛泮、茴拉西坦、阿尼罗酸、辛托品甲基溴化物(AnisotropineMethylbromide)、阿尼普酶、阿尼扎芬、双炔失碳酯(anordrin)、拮抗剂D、拮抗剂G、安雷利克斯(antarelix)、磷酸安他唑啉、抗蠕霉素(Anthelmycin)、地蒽酚、安曲霉素、抗雄激素(antiandrogen)、二乙酰氨苯砜(Acedapsone)、非尔氨酯、抗***(antiestrogen)、抗瘤酮(antineoplaston)、安替比林、反义寡核苷酸、阿帕多林(apadoline)、阿帕泛、阿帕西林钠、阿帕茶碱、阿扎丙宗(apazone)、阿非迪霉素甘氨酸(aphidicolin glycinate)、Apixifylline、盐酸阿扑***、阿可乐定(apraclonidine)、盐酸阿可乐定(ApraclonidineHydrochloride)、安普霉素、阿普林定、盐酸阿普林定、阿普硫钠(aprosulate sodium)、抑肽酶(aprotinin)、马来酸阿普氮平、阿替加奈、无嘌呤酸(apurinic acid)、无嘌呤酸(apurinic acid)、阿雷地平、阿拉诺丁、阿巴前列素、阿贝卡星(arbekicin)、阿比朵尔(Arbidol)、盐酸阿布他明、阿氯非林(Arclofenin)、阿地肝素钠(Ardeparin Sodium)、阿加曲班、精氨酸、单宁酸精氨加压素、阿立酮、阿立哌唑(aripiprazol)、阿罗洛尔(arotinolol)、阿普西特(Arpinocid)、阿替夫林、富马酸阿替利特、阿西马朵林、aspalatone、门冬酰胺酶、天门冬氨酸(Asparic Acid)、门冬托星、asperfuran、阿司匹林、阿扑西林、曲林菌素(Asprelin)、阿司咪唑、硫酸阿司米星、asulacrine、阿他美坦、阿替洛尔、阿替韦啶、阿替美唑、阿替丙嗪马来酸盐、阿托利特、阿托伐他汀钙、阿托西班、阿托伐醌、抗癣青霉素B(atpenin B)、苯磺酸阿曲库铵(AtracuriumBesylate)、阿莫司汀、阿曲肌醇、阿托品、金诺芬、短梗霉素A(aureobasidin A)、金硫葡糖、阿维霉素、阿伏帕星、阿夫立定、尼扎替丁(Axid)、axinastatin1、axinastatin 2、axinastatin 3、阿扎苯胺、阿扎胞苷(Azacitidinie)、盐酸氮氯嗪、阿扎康唑、印楝素(azadirachtine)、阿扎兰司他二盐酸盐、富马酸阿扎克生、马来酸阿扎那托、阿扎硝唑、阿扎哌隆、阿扎立平、重氮丝氨酸、阿扎司琼、马来酸阿扎他定、硫唑嘌呤、硫唑嘌呤钠、阿扎毒素(azatoxin)、重氮酪氨酸(azatyrosine)、壬二酸、氮革斯汀(azelastine)、阿折地平、氮革吲哚(Azepindole)、阿扎替派、阿齐利特、阿奇霉素、阿洛西林、阿佐利明、阿佐寒米、阿佐霉素(Ambomycin)、氨曲南、阿珠莫林钠、盐酸巴氨西林(Bacampicillin Hydrochloride)、浆果赤霉素III(baccatinIII)、杆菌肽、巴氯芬、假马齿苋皂素A(bacoside A)、假马齿苋皂素B(bacoside B)、bactobolamine、balanol、巴拉齐朋、balhimycin、巴洛沙星、巴柳氮、班贝霉素(Bambermycins)、班布特罗、硫酸巴美生、盐酸巴米茶碱、班硝唑(Bamidazole)、宝藿苷1(baohuoside 1)、巴马斯汀、巴尼地平、巴西芬净、盐酸巴他必利、巴布司特、马来酸巴氮平、巴马司他、白僵菌素(beauvericin)、盐酸贝恩酮、贝卡普勒明、贝康唑、二丙酸倍氯米松(Beclomethasone Dipropionate)、贝氟沙通、苄丝肼(Beinserazide)、贝磷地尔、颠茄(Belladonna)、贝洛酰胺、贝美司琼、贝米曲啶、贝莫拉旦、盐酸贝那利秦、盐酸贝那普利、贝那普利(Benazeprilat)、甲磺酸苯达洛尔、苄达酸、苄氟噻嗪(Bendroflumethiazide)、苯芴醇、贝尼地平、贝诺睾酮、苯洛芬、苯洛芬、盐酸奥布卡因(BenoxinateHydrochloride)、苯哌利多、苯他西泮、苯替酪胺、贝奴司他、苯溴马隆、苄索氯铵(Benzethonium Chloride)、盐酸苄替米特、苯咯溴铵溴化物(Benzilonium Bromide)、盐酸苄吲吡林、苯异唑、苯佐卡因(Benzocaine)、苯并二氢卟酚(benzochlorins)、盐酸苯佐他明、苯佐替派、benzoidazoxan、苯佐那酯、过氧化苯甲酰、苯沙酸钙(Benzoylpas Calcium)、苯甲酰星形孢菌素(benzoylstaurosporine)、苯喹胺、苄噻嗪、苯扎托品、甲磺酸苯扎托品、盐酸苄达明、青霉噻唑酰多聚赖氨酸(Benzylpenicilloyl Polylysine)、苄普地尔、盐酸苄普地尔、贝拉克坦(Beractant)、贝前列素、贝瑞福林、柏拉非农、柏托沙米、B红霉素、贝西吡啶、β-alethine、亚阿克拉霉素(betaclamycin B)、倍他米松、倍他米隆、倍他洛尔、盐酸倍他洛尔、氯贝胆碱(Bethanechol Chloride)、硫酸苄二甲胍(Bethanidine Sulfate)、桦木酸、贝凡洛尔、盐酸贝凡洛尔、苯扎贝特、bFGF抑制剂、盐酸比拉米可、比阿培南、比卡鲁胺、盐酸比西发定、盐酸二氯地尔、比地索胺、二苯美伦、联苯苄唑、比卡林、bimithil、宾达利、比尼霉素、比螺酮、bioxalomycinα2、盐酸比培那醇、比哌立登、盐酸珍尼柳酯、比立哌隆、比生群、比沙雷米、bisaziridinylspermine、双-苯并咪唑A、双-苯并咪唑B、双奈法德、乳酸比索布啉、比索洛尔、硫酸镁双巯氧吡啶(Bispyrithione Magsulfex)、bistramide D、bistramide K、bistratene A、硫氯酚钠、比托特罗甲磺酸盐、比伐卢定、比折来新、硫酸博来霉素、勃雄二醇二丙酸盐、勃拉军酮、勃地酮十一碳烯酸、波尔定碱(boldine)、勃来诺、勃金刚酯、波吲洛尔、波生坦、波克昔定、布雷菲尔德菌素(brefeldin)、breflate、布喹那钠、溴他西尼、溴苄胺对甲苯磺酸(Bretylium Tosylate)、盐酸布芬太尼、溴莫尼定、纤维蛋白酶、溴克立新、溴克利那、溴伏克辛(Brofoxine)、马来酸溴朵林、溴西泮、溴氯唑酮、菠萝蛋白酶、溴芬酸、Brominidione、溴隐亭、盐酸溴苯海拉明、溴沙尼特(Bromoxamide)、溴哌利多、溴哌利多癸酸盐、马来酸溴苯那敏(Brompheniramine Maleate)、溴哌莫、溴匹立明、溴替***、马来酸布卡尼盐、布新洛尔、盐酸布克力嗪、布色酮、布***、布地品、布度钛、丁福明、布美他尼(Bumetamide)、布那司特、布那唑嗪、盐酸布诺洛尔、丁吡考胺、盐酸布比卡因、盐酸丁丙诺啡、盐酸安非他酮(Bupropion Hydrochloride)、布拉氨酯、醋酸布舍瑞林、盐酸丁螺环酮、白消安、仲丁巴比妥(Butabarbital)、布他西丁、盐酸布他拉莫、布他比妥、氨苯丁酯、柠檬酸布他米酯(Butamirate Citrate)、布他哌嗪、布他前列素、布替膦酸四钠(ButedronateTetrasodium)、布替萘芬、布替利嗪、丁硫氨酸亚砜亚胺(buthioninesulfoximine)、布替卡星、丁苯宁、硫酸布替罗星、布替西雷、丙酸布替可特、硝酸布康唑、布托酯、布托巴胺、盐酸布托丙茚、布托啡诺、盐酸布他沙明、盐酸布替林、放线菌素C(Cactinomycin)、卡地姆碘、咖啡因、胡桐素A、骨化二醇、卡泊三醇(Calcipotriene)、卡泊三醇、降钙素、骨化三醇、十一碳烯酸钙(Calcium Undecylenate)、钙感光蛋白(calphostinC)、卡普睾酮、坎苯达唑(Cambendazole)、卡莫格雷、喜树碱衍生物、坎格列净(canagliflozin)、金丝雀痘IL-2、坎地沙坦、杀念菌素、坎沙曲、坎沙曲拉(candoxatrilat)、卡格列波糖(Caniglibose)、坎利酸钾(Canrenoate 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Chloride)、盐酸普拉西坦、盐酸普莫卡因、普拉氯铵、马来酸普拉朵林、普伐他汀(Pravastatin/Pravachol)、普拉西泮、哌唑嗪、盐酸哌唑嗪、泼那扎特、泼尼卡酯、泼尼莫司汀、***龙、***、***龙戊酸酯(Prednival)、琥珀酸孕烯诺龙、盐酸普瑞特罗、盐酸普立地芬、普立非酮、盐酸丙胺卡因(PrilocalneHydrochloride)、洛赛克(Prilosec)、磷酸伯氨喹、普米洛尔、扑米酮、赖诺普利(Prinivil)、普林米特氨丁三醇、普啉索旦、盐酸普齐地洛、盐酸普罗地芬、丙磺舒、安克罗米钙、普罗布考、盐酸普鲁卡因胺、盐酸普鲁卡因、盐酸丙卡巴肼、盐酸丙卡特罗、丙氯拉嗪、普西奈德、丙氯诺、盐酸丙环定、盐酸普地利定、普罗度酸、盐酸普罗法朵、普罗加比(Progabide)、***、丙谷胺、人胰岛素原、脯氨酸、盐酸普罗林坦、盐酸丙嗪、盐酸异丙嗪、盐酸普罗帕酮、丙帕锗、丙泮尼地、溴丙胺太林、盐酸丙美卡因、丙帕硝酯、丙戊茶碱、盐酸奥昔利平、普匹卡星、丙酰马嗪、丙酸、丙酰肉碱、丙酰左旋肉碱、丙吡胺、丙吡胺+扑热息痛、丙哌维林、丙泊酚、盐酸丙氧卡因、盐酸右丙氧芬、盐酸***、西沙必利(Propulsid)、丙基双-吖啶酮、丙己君、丙碘酮、丙硫氧嘧啶、普罗喹宗、丙利酸钾、盐酸普罗克生、海葱次苷、前列他林、酪氨酸激酶抑制剂(prostratin)、硫酸鱼精蛋白、内源性抗微生物多肽(protegrin)、普罗瑞林、妥舒沙星、盐酸普罗替林、普罗沙唑、柠檬酸普罗沙唑、普昔罗米、酒石酸普罗啡烷、普卢利沙星、盐酸伪麻黄碱、嘌罗霉素、红紫素(purpurins)、吡拉布隆、扑酸噻嘧啶、吡嗪酰胺、吡唑呋喃菌素(Pyrazofurin)、吡唑啉吖啶(pyrazoloacridine)、溴吡斯的明、马来酸美吡拉敏、乙胺嘧啶、吡诺林、吡啶硫酮钠、吡啶硫酮锌、盐酸吡咯戊酮、马来酸吡咯沙敏、吡咯卡因、盐酸吡咯利芬、吡咯尼群、恩波吡维铵、甲磺酸夸达佐辛、夸西泮、喹齐酮、夸唑定、喹唑司特、喹硫平、喹夫拉朋、喹高利特、喹那定蓝、喹那普利、喹那普利拉、盐酸喹唑嗪、奎勃龙、Quinctolate、醋酸喹地卡明、喹度溴铵、盐酸喹洛雷、炔雌醚、喹法米特、醋酸奎孕醇、奎孕酮、葡萄糖酸奎尼丁、盐酸喹洛雷、硫酸奎宁、盐酸喹吡罗、硫酸喹丙那林、奎纽溴铵、奎奴普丁、马来酸喹哌嗪、雷贝拉唑钠、消旋甲砜霉素(Racephenicol)、消旋肾上腺素、raf拮抗剂、雷复尼特(Rafoxamide)、雷利托林、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷马曲班、雷米普利、雷莫拉宁、雷莫司琼、雷奈酸、雷尼霉素、雷尼替丁、雷诺嗪、萝芙木提取物(RauwolfiaSerpentina)、瑞卡南、盐酸瑞卡南、瑞氯西泮、瑞加韦单抗、瑞拉司亭、松弛素、雷洛霉素、盐酸瑞马酰胺、盐酸瑞芬太尼、瑞前列醇、瑞莫必利、瑞吡司特、瑞普米星、盐酸瑞普特罗、利舍平、辣椒辣素(resinferatoxin)、间苯二酚、脱甲基化瑞替普汀、网状蛋白(reticulon)、瑞肝素钠、瑞维齐农、铼Re 186依替膦酸盐、根瘤菌素(rhizoxin)、利巴米诺、利巴韦林、利波腺苷、核酶、利卡司琼、利多格雷、利福布汀、利福美坦、利福克昔、利福米特、利福平、利福喷汀、利福昔明、RII retinamide、利洛吡司、利鲁唑、金刚乙胺、盐酸林卡唑、利美索龙、利米特罗氢溴酸盐、利莫罗近、利奥地平、利奥前列素、利帕西泮、利匹沙坦、利塞膦酸钠、利塞膦酸、利索卡因、盐酸利索利特、利喷西平、维思通(Risperdal)、利培酮、利坦色林、利替培南、利托君、利托司特、利托那韦、苯甲酸利扎曲普坦、盐酸柔卡斯啶、罗库溴铵、罗多卡因、罗氟烷、罗谷亚胺(Rogletimide)、罗希吐碱、罗他霉素、Roletamicide、罗加米定、罗利普令(Rolicyprine)、咯利普兰、罗利环素、罗咯定、氯马扎利、罗莫肽、罗硝唑、罗匹尼罗、盐酸罗匹妥英、罗哌卡因、罗匹嗪、罗喹美克、罗沙米星、罗格列酮、罗索沙星、罗托沙敏、roxaitidine、洛克沙肿、罗克吲哚、罗红霉素、鲁必金醇B1、ruboxyl、芦氟沙星、卢帕他定(rupatidine)、芦他霉素、卢扎朵仑、沙贝鲁唑、沙芬戈、沙非罗尼、saintopin、沙丁胺醇、R-柳胆来司、马来酸沙乙酰胺、水杨醇、水杨酰胺、水杨酸葡甲胺、水杨酸、沙美特罗、沙那西定(Salnacediin)、双水杨酯、沙美利定、山帕曲拉、山环素、山费培南、血根氯铵、沙康唑、沙普立沙坦、沙丙蝶呤、沙奎那韦、盐酸沙氟沙星、醋酸沙拉新、SarCNU、肌肉叶绿醇(sarcophytol)A、沙格司亭、沙莫西林、沙匹西林、沙格雷酯、沙芦普酶、沙特力农、沙替格雷、沙妥莫单抗喷地肽、锡克试验对照品、司可芬净、氢溴酸东莨菪碱、盐酸Scrazaipine、Sdi 1模拟物、司骨化醇、司可巴比妥、Seelzone、醋酸司格列肽、司来吉兰、盐酸司来吉兰、硫化硒、硒代甲硫氨酸Se 75、塞福太、司美利特、生度米星、司莫地尔、司莫司汀、有义寡核苷酸、氯化三苯唑(Sepazonium Chloride)、盐酸氯氟哌醇、司普立糖、盐酸塞罗西汀、醋酸丝拉克肽、马来酸麦角克索、丝氨酸、丝美辛、醋酸舍莫瑞林、舍他康唑、舍吲哚、舍曲林、司普替林、司托哌隆、司韦单抗、七氟烷、司佐胺、西波吡啶、盐酸***、信号转导抑制剂、硅雄酮、西立匹特、西替普酶、硝酸银、西孟旦、辛曲秦、辛伐他汀、辛卡利特、西奈芬净、西硝地尔、sinnabidol、西帕曲近、西罗莫司、西索米星、西托糖苷、西佐喃、索布佐生、淀粉硫酸钠、碘化钠I 123、硝普钠、羟丁酸钠、苯乙酸钠、水杨酸钠、solverol、酒石酸索立哌汀、猪丙氨生长素、盐酸索金刚胺、生长介素B、生长介素C、人蛋氨生长素、生长激素、猪诺生长素、牛度生长素、索纳明、索比尼尔、索立夫定、索他洛尔、盐酸索特瑞醇、司帕沙星、磷乙酰天冬氨酸钠、磷乙酰天冬氨酸、司帕霉素、硫酸司巴丁、盐酸大观霉素、穗霉素(spicamycin)D、螺哌隆、甲磺酸螺朵林、螺旋霉素、盐酸螺普利、螺普利拉、盐酸锗螺胺、螺莫司汀、螺内酯、螺铂、螺沙宗、斯耐潘定(splenopentin)、海绵抑制素1(spongistatin 1)、镝双胺、角鲨胺、盐酸司他霉素、焦磷酸亚锡、亚锡硫胶体、司坦唑醇、维司托隆、星孢菌素(staurosporine)、司他夫定司替霉素、醋酸司腾勃龙、司替罗宁、司替碘铵、司洛碘铵、stipiamide、司替戊醇、斯哚巴丁、硫酸链霉素、链霉素异烟肼(Streptonicozid)、链黑菌素、链脲霉素、基质溶素抑制剂、氯化锶Sr 89、succibun、二巯丁二酸、氯化琥珀酰胆碱、硫糖铝、硫糖酯钾、舒多昔康、舒芬太尼、舒福替丁、硫西泮、舒巴坦匹酯、硝酸硫康唑、磺胺苯、磺胺苯酰、磺胺醋酰、磺胺西汀、磺胺嘧啶、磺胺多辛、磺胺林、磺胺甲嘧啶、磺胺对甲氧嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺甲唑、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺二甲唑、氨苯磺酸锌、磺胺硝苯、柳氮磺吡啶、磺胺异噻唑、磺胺吡唑、盐酸硫氧洛尔、sulfinosine、磺吡酮、磺胺异唑、磺黏菌素、盐酸磺酰特罗、砜亚胺(sulfoxamine)、舒林酸(Sulinldac)、硫马林、舒硝唑、舒洛地尔、磺氯苯脲、硫培南、草酸舒洛昔芬、舒必利、硫前列酮、舒他西林、舒噻嗪(Sulthiame)、舒托必利、硫鲁司特、舒马罗汀、舒马普坦、磺氨苄青霉素钠、舒普罗酮、舒洛芬、suradista、舒拉明、舒福姆、马来酸舒立卡尼、舒立托唑、马来酸舒罗吖啶、硫酸琥甲哌酯、苦马豆素(swainsonine)、司马卡林(symakalim)、氯氧三嗪、盐酸昔美汀、合成糖胺聚糖、盐酸Taciamine、盐酸他克林、他克莫司、盐酸酞氨西林、玉米赤霉醇(Taleranol)、他利霉素、他莫司汀、他美辛、他尼氟酯、盐酸他洛普仑、他洛柳酯、盐酸他美曲林、他莫昔芬、富马酸坦帕明、盐酸坦洛新、盐酸坦达明、坦度螺酮、tapgen、他前列烯、他索沙坦、牛磺莫司汀、紫杉烷(Taxane)、紫杉烷(Taxoid)、琥珀酸他扎朵林、他扎司特、他扎罗汀、盐酸他齐茶碱、***巴坦、他唑非隆、盐酸他佐洛尔、特丁非隆、替布喹、比西酸锝Tc 99m、替克洛占、替可加兰钠、Teecleukin、替氟烷、替加氟(Tegafur)、得理多(Tegretol)、替考拉宁、替仑西平、tellurapyrylium、替美司坦、替米沙坦、端粒酶抑制剂、盐酸替洛蒽醌、盐酸替鲁地平、盐酸替马沙星、甲硫托铵(Tematropium Methyl sulfate)、替马西泮、替美斯汀、替莫普利、替莫西林、替莫泊芬、替莫唑胺、替尼达普、替尼泊苷、替诺柳、替诺昔康、替吡吲哚、替泊沙林、替普罗肽、特拉唑嗪、特比萘芬、硫酸特布他林、特康唑、特非那定、特拉伏沙、特麦角脲、醋酸特立帕肽、特拉吉仑、特利加压素、特罗地林、盐酸特罗扎林、替罗昔隆、特他洛尔、替昔康、替昔米德(Tesimide)、睾内酪、睾酮、丁卡因、tetrachlorodecaoxide、四环素、盐酸四氢唑啉、盐酸四咪唑、四唑司特葡甲胺、tetrazomine、替曲膦、四羟醌、四氧普林、四氢甲吲胺、松草碱(thaliblastine)、沙利度胺、羟乙茶碱安妥明(Theofibrate)、茶碱、噻苯达唑、硫咪嘌呤、甲砜霉素、硫戊巴比妥、盐酸硫西新、噻丙铵氯(Thiazinamium Chloride)、硫乙哌丙嗪(Thiethylperazine)、硫汞苯磺钠、硫柳汞、噻可拉林(thiocoraline)、thiofedrine、硫鸟嘌呤、thiomarinol、硫喷妥钠、噻普酰胺(thioperamide)、硫利达嗪、噻替哌、替沃噻吨、盐酸替芬那米、替芬西林鉀(Thiphencillin Potassium)、塞仑、托扎啉酮、苏氨酸、凝血酶、血小板生成素、血小板生成素模拟物、胸腺法新、胸腺生成素受体激动剂、胸腺曲南、盐酸甲状米登、甲状腺素I 125、甲状腺素I 131、硫克司特、硫克司特钠、噻加宾、噻美尼定(Tiamenidine)、噻奈普汀、tiapafant、盐酸噻帕米、盐酸噻拉米特、噻唑呋林、硫苯司特钠、替勃龙、替贝酸、丙酸替卡贝松、替卡波定、替卡西林甲苯酯钠、替克拉酮、噻氯匹定、替尼酸、替诺洛尔、替呋酸钠、二胆碱替吉莫南、替孕醇、盐酸替来他明、盐酸替利定、替利洛尔、替洛芬阿酯、盐酸替洛隆、替鲁膦酸二钠、替鲁膦酸、替美呋酮、醋酸替莫贝松、噻吗洛尔、tin ethyl etiopurpurin、替***酚、替硝唑(Timidazole)、亭扎肝素钠、噻康唑、硫达唑嗪、碘氯化物、盐酸硫哌立酮、硫平酸、盐酸替螺酮、硫替丁、噻托溴铵、噻昔达唑、盐酸噻戊托辛、替泼尼旦、盐酸替普洛尔、替普司特葡甲胺、盐酸替普地尔、替奎安、盐酸替喹胺、提莱菌素(tirandalydigin)、替拉扎明、替拉扎特(tirilazad)、替罗非班、替罗酰胺(tiropramide)、二氯二茂钛、替呫诺、新戊酸替可的松、盐酸替扎尼定、妥布霉素、妥卡尼、托莰非、盐酸托芬那辛、妥拉洛尔、妥拉磺脲、盐酸妥拉唑林、甲苯磺丁脲、托卡朋、托西拉酯、托法胺、托加比特、拉莫三嗪、托利咪酮、托林达酯、托美丁、托萘酯、托泊酮I 131、甲苯磺吡胺、托瑞司他、托鲁司特、盐酸托莫西汀、甲磺酸托那佐辛、托吡酯、托泊替康、盐酸托泊替康、topsentin、托普雄酮、托喹嗪、托拉塞米、托瑞米芬、托拉塞米、托西芬、托氟沙星、全能干细胞因子、曲卡唑酯、曲弗明、曲洛奈德、***马多、***马唑啉、群多普利、氨甲环酸、曲尼司特、群司卡尼、转录抑制剂、曲呫诺、***唑酮、曲唑酮-HCl、***苯佐明、***芬太尼、曲洛酯、马来酸曲匹泮、醋酸曲托龙、维A酸、三醋酸甘油酯、三乙酰尿苷(triacetyluridine)、三嗪芬净、曲安西龙、硫酸曲安吡嗪、氨苯蝶啶、***仑、三苄糖苷、甘油三辛酸酯(tricaprilin)、三甲氧苯醋酰胺(Tricetamide)、三***、毛透明蛋白(trichohyalin)、曲西立滨、三柠檬酸盐(Tricitrates)、三氯酚哌嗪、三氯福司钠、三氯奈德、曲恩汀、三苯格雷、triflavin、三氟洛辛、三氟巴占、三氟米酯、盐酸三氟培拉嗪、三氟哌多、三氟丙嗪、盐酸三氟丙嗪、曲氟尿苷、盐酸苯海索、曲洛司坦、***马唑嗪、曲美孕酮、酒石酸阿利马嗪、三甲双酮、樟磺咪芬(Trimethaphan Camsylate)、***美苄胺、甲氧苄啶、曲美托嗪、三甲曲沙、曲米帕明、曲莫前列素、***莫沙明、三油酸甘油酯I 125、三油酸甘油酯I 131、甲磺酸曲沃昔芬、曲帕胺、***吡那敏、***普利啶、曲普瑞林、三磺嘧啶、曲氯新钾、曲格列酮、三乙醇胺、醋竹桃霉素、trombodipine、氨丁三醇、盐酸托烷色林、托吡卡胺、托品酯、托烷司琼、丙大观霉素、曲伐沙星、曲韦定、色氨酸、结核菌素、氯筒箭毒碱、盐酸妥布氯唑、tucarcsol、妥洛特罗、妥罗雄脲、泰巴氨酯、tylogenin、酪泮酸钠、酪氨酸、短杆菌素、酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostins)、乌苯美司、乌达西泮、十一烯酸、乌拉莫司汀、乌拉地尔、脲、乌瑞替派、三磷酸尿苷、尿促卵泡素、尿激酶、熊二醇(Ursodiol)、伐昔洛韦、缬氨酸、戊诺酰胺、丙戊酸钠、丙戊酸、缬沙坦、伐米胺、vanadeine、万古霉素、vaninolol、盐酸伐哌前列素、伐普肽、variolin B、升压素、维库溴铵、维拉雷琐、马来酸维吖啶、文拉法辛、盐酸维拉朵林、藜芦胺(veramine)、盐酸维拉帕米、verdins、盐酸维立洛泮、维鲁司特、维罗茶碱、veroxan、维替泊芬、维司力农、马鞭草烷醇(vexibinol)、阿糖腺苷、氨己烯酸、盐酸维洛沙秦、硫酸长春花碱、柠檬酸长春布宁、乙烯磷、长春考酯、硫酸长春新碱、长春地辛、硫酸长春地辛、硫酸长春匹定、硫酸长春甘酯、硫酸长春罗新、长春瑞滨、长春西汀、长春培醇、vinxaltine、长春利定、维前列醇、维吉霉素、绿黄菌素、韦罗肟、牡荆黄素(vitaxin)、伏拉佐辛、伏立康唑、伏氯唑、伏高利特、华法林钠、扎莫特罗、呫诺美林、异丙氧蒽酸钠、烟酸占替诺(Xanthinol Niacinate)、珍米洛非班、联苯利平、联苯丁酸、希洛班、希莫洛芬、希帕胺、甲磺酸佐尔啡诺、甲苯磺酸甲苯乙脒、盐酸赛拉嗪、盐酸赛洛唑啉、木糖、yangambin、扎普利、扎考必利、扎鲁司特、扎西他滨、扎来普隆、扎螺酮、盐酸唑替丁、扎托洛芬、扎那米韦、占吉仑、扎诺特隆、善胃得(Zantac)、扎鲁司特(Zarirlukast)、扎替雷定、扎托司琼、马来酸扎托司琼、折那司他、甲磺酸泽来索兴(Zenazocine Mesylate)、折尼铂、折仑诺、齐多美辛、齐多夫定、齐罗硅酮、齐仑太尔、亚苄维C、齐留通、盐酸齐美定、十一烯酸锌、嗪多群、盐酸齐诺康唑、净司他丁、盐酸净特罗、净韦肟、齐拉西酮、Zobolt、佐芬普利钙、佐芬普利拉、盐酸佐拉敏、盐酸唑拉西泮、唑来膦酸、盐酸佐勒汀、佐米曲普坦、唑吡坦、佐美酸钠、佐美他平、盐酸佐尼氯唑、唑尼沙胺、佐匹克隆、唑泊司他、佐尔博霉素(Zorbamyciin)、盐酸佐柔比星、佐替平、珠卡赛辛。

可用于本文的另一种药物活性物为卢美哌隆(lumateperone)，如美国专利号9745300、9708322、7183282、7071186、6552017、8648077、8598119、9751883、9371324、9315504、9428506、8993572、8309722、6713471、8779139、9168258、RE039680E1、9616061、9586960、和美国专利公开号2017114037、2017183350、2015072964、2004034015、2017189398、2016310502、2015080404中所公开的那样，其前述内容通过引用整体并入本文。

抗糖尿病活性物的另一些实例包括但不限于JTT-501(PNU-182716)(Reglitazar)、AR-H039242、MCC-555(Netoglitazone)、AR-H049020(Tesaglitazar)、CS-011(CI-1037)、GW-409544×、KRP-297、RG-12525、BM-15.2054、CLX-0940、CLX-0921、DRF-2189、GW-1929、GW-9820、LR-90、LY-510929、NIP-221、NIP-223、JTP-20993、LY 29311Na、FK614、BMS 298585、R 483、TAK 559、DRF 2725(Ragaglitazar)、L-686398、L-168049、L-805645、L-054852、去甲基asteriquinone B1(L-783281)、L-363586、KRP-297、P32/98、CRE-16336和EML-16257。

可用于本文的***功能障碍治疗剂包括但不限于用于促进血液流向***并用于实现自主神经活动(例如增加副交感神经(胆碱能)活动和减少交感神经(肾上腺)活动)的药剂。可用于治疗***功能障碍的活性物包括，例如，但不限于前列地尔、他达拉非、伐地那非、阿扑***、盐酸育亨宾、柠檬酸西地那非、及其任意组合。在一个实施方案中，活性物为他达拉非。

用于治疗头痛和/或偏头痛的活性物或药物也可在本文中使用。具体活性物的实例包括但不限于曲坦类，例如依来曲坦、那拉曲坦、利扎曲坦(苯甲酸利扎曲坦)、舒马曲坦和佐米曲坦。在一个实施方案中，活性物为利扎曲坦，任选地与NSAID组合。

在某些实施方案中，所述药物活性成分可为肾上腺素、肾上腺素的前药、类似物、衍生物或盐。

肾上腺素/地匹福林剂量概况

在一个实例中，包含前药，如肾上腺素的前药的组合物可具有类似于通过注射施用的肾上腺素的生物递送特征，例如，使用EpiPen。

肾上腺素或其前药可存在的量为每剂约0.01mg至约100mg，例如，0.1mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg剂量、包括多于0.1mg、多于5mg、多于20mg、多于30mg、多于40mg、多于50mg、多于60mg、多于70mg、多于80mg、多于90mg、或少于100mg、少于90mg、少于80mg、少于70mg、少于60mg、少于50mg、少于40mg、少于30mg、少于20mg、少于10mg、或少于5mg、或其任意组合。

地匹福林可存在的量为每剂约0.5mg至约100mg，例如，0.5mg、1mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg的剂量、包括多于1mg、多于5mg、多于20mg、多于30mg、多于40mg、多于50mg、多于60mg、多于70mg、多于80mg、多于90mg、或少于100mg、少于90mg、少于80mg、少于70mg、少于60mg、少于50mg、少于40mg、少于30mg、少于20mg、少于10mg、或少于5mg，或其任意组合。

前药组合物

在另一实例中，组合物(例如，包括肾上腺素)可具有合适的无毒非离子烷基糖苷与粘膜递送增强剂的组合，该烷基糖苷具有疏水性烷基，所述疏水性烷基通过键与亲水性糖连接，所述粘膜递送增强剂选自：(a)聚集抑制剂；(b)电荷改性剂；(c)pH控制剂；(d)降解酶抑制剂；(e)粘液溶解或粘液清除剂；(f)纤毛稳定剂；(g)膜渗透促进剂，其选自：(i)表面活性剂；(ii)胆汁盐；(ii)磷脂添加剂、混合胶束、脂质体或载体；(iii)醇；(iv)烯胺；(v)NO供体化合物；(vi)长链两亲性分子；(vii)疏水渗透促进剂；(viii)钠或水杨酸衍生物；(ix)乙酰乙酸的甘油酯；(x)环糊精或β-环糊精衍生物；(xi)中链脂肪酸；(xii)螯合剂；(xiii)氨基酸或其盐；(xiv)N-乙酰氨基酸或其盐；(xv)对选定的膜组分降解的酶；(ix)脂肪酸合成抑制剂；(x)胆固醇合成抑制剂；和(xi)(i)-(x)中所述的膜渗透促进剂的任何组合；(h)上皮连接生理学的调节剂；(i)血管扩张剂；(j)选择性运输增强剂；或(k)稳定递送工具、载体、粘膜粘着剂、支持体或复合物形成剂，由此化合物被有效地组合、联合、包含、包封、或结合，导致该化合物的稳定性，以增强粘膜递送，其中用跨粘膜递送增强剂配制化合物提供了受试者血浆内增加的化合物生物利用率。该制剂可包含与肾上腺素的另一实例大概相同的活性药物成分(API):增强剂的比例。

作为前药如地匹福林或前药AQEP-03、AQEP-04、AQEP-05、AQEP-06、AQEP-07、AQEP-08、AQEP-09、AQEP-10、AQEP-11、AQEP-12、AQEP-13、AQEP-14或AQEP-15施用肾上腺素赋予某些优点。一方面，地匹福林和前药AQEP-03、AQEP-04、AQEP-05、AQEP-06、AQEP-07、AQEP-08、AQEP-09、AQEP-10、AQEP-11、AQEP-12、AQEP-13、AQEP-14和AQEP-15是亲脂性的，因此能够更多的渗透通过粘膜。地匹福林和前药AQEP-03、AQEP-04、AQEP-05、AQEP-06、AQEP-07、AQEP-08、AQEP-09、AQEP-10、AQEP-11、AQEP-12、AQEP-13、AQEP-14和AQEP-15由于更高的蛋白质结合，各自都有更长的血浆半衰期。地匹福林能够维持血液水平，并减少与α受体的相互作用，因此最大限度地减少或消除不需要或有害的血管收缩。前药，例如AQEP-09，可以对α-和β-受体表现出更高的结合亲和力，其结合和激活特性相比地匹弗林更类似于肾上腺素。其他前药和前药组合可以表现出有利于一种或多种受体的对α-和β-受体的结合亲和力，与肾上腺素相似或不同。

地匹福林或前药AQEP-03、AQEP-04、AQEP-05、AQEP-06、AQEP-07、AQEP-08、AQEP-09、AQEP-10、AQEP-11、AQEP-12、AQEP-13、AQEP-14或AQEP-15，单独或联合使用，可以以与通过其他方法(包括注射)递送肾上腺素类似的方式以舌下膜递送。

膜和/或其组分可为水溶性、水溶胀性、水分散性或水不溶性。术语“水溶性”可意指至少部分可溶于水性溶剂中的物质，包括但不限于水。术语“水溶性”不必指物质为100％溶于水性溶剂。术语“水不溶性”是指不溶于水性溶剂中的物质，包括但不限于水。溶剂可包括水，或可包括其它溶剂(优选地，极性溶剂)本身或与水的组合。

聚合物基质

该组合物可包括聚合物基质。可以使用任何所需的聚合物基质，条件是它可口服溶解或可蚀。剂型应具有足够的生物粘附性以不易除去，并且当施用时应形成凝胶状结构。它们可以在口腔中适度溶解并且特别适合于递送药物活性成分，但快速释放、延迟释放、控释和持续释放组合物也在所考虑的各种实施方案中。

药物组合物膜可包含树枝状聚合物，其可包括具有各种结构的高度支化的大分子。树枝状聚合物可包括树枝状聚合物、树枝化聚合物(树枝状接枝(dendrigrafted)聚合物)、线性树枝状杂化物、多臂星形聚合物或超支化聚合物。

超支化聚合物是高度支化的聚合物，其结构存在缺陷。然而，它们可以在单步反应中合成，这可以优于其他树枝状结构，因此适用于批量应用。除了它们的球状结构之外，这些聚合物的性质在于丰富的官能团、分子内空腔、低粘度和高溶解度。树枝状聚合物已经用于几种药物递送应用中。参见，例如，Dendrimers as Drug Carriers:Applications inDifferent Routes of Drug Administration.J Pharm Sci,VOL.97,2008,123-143，其通过引用结合到本发明中。

树枝状聚合物可具有内部空腔，其可包封药物。由高密度聚合物链引起的空间位阻可阻止药物结晶。因此，支化聚合物在配制聚合物基质中的可结晶药物方面可提供额外的优点。

合适的树枝状聚合物的实例包括基于聚(醚)的树枝状大分子(dendron)、树枝状分子和超支化聚合物，基于聚(酯)的树枝状大分子、树枝状分子和超支化聚合物，基于聚(硫醚)的树枝状大分子、树枝状分子和超支化聚合物，基于聚(氨基酸)的树枝状大分子、树枝状分子和超支化聚合物，基于聚(芳基亚烷基醚)的树枝状大分子、树枝状分子和超支化聚合物，基于聚(亚烷基亚胺)的树枝状大分子、树枝状分子和超支化聚合物，基于聚(酰氨基胺)的树枝状大分子、树枝状分子或超支化聚合物。

超支化聚合物的其它实例包括聚(胺)、聚碳酸酯、聚(醚酮)、聚氨酯、聚碳硅烷、聚硅氧烷、聚(酯胺)、聚(砜胺)、聚(脲氨基甲酸酯)和聚醚多元醇如聚甘油。

膜可以通过至少一种聚合物和溶剂的组合来制备，任选地包括其他组分。溶剂可以是水、极性有机溶剂，包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁基醇、丙酮、乙腈、2-丁酮、1,2-二甲氧基乙烷、或四氢呋喃，或其任意组合。在一些实施方案中，溶剂可以是非极性有机溶剂，例如二氯甲烷。可以通过使用选择的浇铸或沉积方法和受控的干燥方法来制备膜。例如，可以通过受控的干燥方法制备膜，其包括向湿膜基质施加热和/或辐射能量以形成粘弹性结构，从而控制膜内容物的均匀性。受控的干燥方法可以包括使单独的空气、单独的热量或热和空气一起，在干燥过程中的同一时间或不同时间接触膜的顶部或膜的底部或支撑所浇铸或沉积或挤出的膜的基材，或者接触一个以上的表面。在美国专利No.8,765,167和美国专利No.8,652,378中更详细地描述了一些这样的方法，这些专利通过引用并入本发明。或者，可以如美国专利公开No.2005/0037055A1中所述的那样挤出膜，该专利公开通过引用结合到本发明中。

包含在膜中的聚合物可为水溶性、水可溶胀、水不溶性，或一种或多种水溶性、水可溶胀或水不溶性聚合物的组合。该聚合物可包括纤维素、纤维素衍生物或胶。可用的水溶性聚合物的具体实例包括，但不限于，聚氧化乙烯、普鲁兰多糖、羟丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧基甲基纤维素、聚乙烯醇、藻酸钠、聚乙二醇、黄原胶、黄蓍胶、瓜尔胶、***树胶、***胶、聚丙烯酸、甲基甲基丙烯酸酯共聚物、羧基乙烯基共聚物、淀粉、明胶、及其组合。可用的水不溶性聚合物的具体实例包括，但不限于，乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯及其组合。对于更高的剂量，需要掺入与较低剂量相比提供高水平粘度的聚合物。

如本发明所用，短语“水溶性聚合物”及其变体是指至少部分地可溶于水，以及有利地全部或大部分可溶于水，或吸收水的聚合物。吸收水的聚合物通常被称为水可溶胀性聚合物。可与本发明一起使用的材料在室温下和其它温度(如超过室温的温度)下可为水溶性的或水可溶胀的。此外，所述材料在低于大气压的压力下可为水溶性的或水可溶胀的。在一些实施方案中，由此类水溶性聚合物形成的膜可具有足够的水溶性以在与体液接触时可溶解。

可用于掺入膜中的其它聚合物包括：可生物降解的聚合物、共聚物、嵌段聚合物或其组合。应理解，术语“可生物降解的”旨在包括化学降解的材料，与物理分解的材料相对(即生物可蚀性材料)。掺入膜中的聚合物还可包括生物可降解或生物可蚀性材料的组合。已知的满足上述标准的可用的聚合物或聚合物类别为：聚(乙醇酸)(PGA)、聚(乳酸)(PLA)、聚二噁烷、聚草酸酯、聚(α-酯)、聚酸酐、聚乙酸酯、聚己酸内酯、聚(原酸酯)、聚氨基酸、聚氨基碳酸酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚(氰基丙烯酸烷基酯)以及它们的混合物和共聚物。其它可用的聚合物包括左旋乳酸和右旋乳酸的立体聚合物、双(对羧基苯氧基)丙烷酸和癸二酸的共聚物、癸二酸共聚物、己内酯的共聚物、聚(乳酸)/聚(乙醇酸)/聚乙二醇共聚物、聚氨酯和(聚(乳酸)的共聚物、α-氨基酸的共聚物、α-氨基酸和己酸的共聚物、α-谷氨酸苄酯和聚乙二醇的共聚物、琥珀酸酯和聚(乙二醇)的共聚物、聚磷腈、多羟基-链烷酸酯或它们的混合物。聚合物基质可包含一种、两种、三种、四种或更多种成分。

尽管可以使用多种不同的聚合物，但是希望选择对膜提供粘膜粘附性质以及所需溶解和/或崩解速率的聚合物。具体而言，膜与粘膜组织接触的期望保持时段取决于在组合物中所包含的药物活性成分的类型。一些药物活性成分可只需要几分钟便递送通过粘膜组织，而其它药物活性成分可需要高达数小时或者甚至更长的时间。因而，在一些实施方案中，如上所述的一种或多种水溶性聚合物可用于形成膜。然而，在其它实施方案中，期望使用水溶性聚合物与水可溶胀、水不溶性和/或可生物降解的聚合物的组合，如以上所提供的。包含一种或多种水可溶胀、水不溶性和/或可生物降解的聚合物可提供溶解或崩解速率比单独由水溶性聚合物形成的膜更低的膜。因此，该膜可以粘附于粘膜组织并保持较长的时间，例如最高达数小时，这对于递送一些药物活性成分而言是有利的。

膜性质

理想地，药物膜的单独膜剂型可具有合适的厚度和小尺寸，其在约0.0625-3英寸×约0.0625-3英寸之间。膜尺寸也可以在至少一方面大于0.0625英寸、大于0.5英寸、大于1英寸、大于2英寸、约3英寸、以及大于3英寸、少于3英寸、少于2英寸、少于1英寸、少于0.5英寸、少于0.0625英寸，或在另一方面大于0.0625英寸、大于0.5英寸、大于1英寸、大于2英寸、或大于3英寸、约3英寸、少于3英寸、少于2英寸、少于1英寸、少于0.5英寸、或少于0.0625英寸。本领域普通技术人员可基于聚合物基质的化学和物理性质、活性药物成分、剂量、增强剂和所涉及的其它添加剂以及所需分配单元的尺寸来优化纵横比，包括厚度、长度和宽度。当放置在使用者的口腔中或舌下区域时，膜剂型应具有良好的粘附性。此外，膜剂型应分散和溶解，最理想的是在约1分钟内分散并在约3分钟内溶解。在一些实施方案中，膜剂型能够以约1至约30分钟的速率分散和溶解，例如，约1至约20分钟、或多于1分钟、多于5分钟、多于7分钟、多于10分钟、多于12分钟、多于15分钟、多于20分钟、多于30分钟、约30分钟、或少于30分钟、少于20分钟、少于15分钟、少于12分钟、少于10分钟、少于7分钟、少于5分钟、或少于1分钟。舌下分散时间可短于口腔分散时间。

例如，在一些实施方案中，所述膜可包含单独的聚氧化乙烯或其与第二聚合物组分的组合。第二聚合物可为另一水溶性聚合物、水可溶胀聚合物、水不溶性聚合物、生物可降解的聚合物或其任意组合。合适的水溶性聚合物包括，但不限于，以上提供的任一种。在一些实施方案中，所述水溶性聚合物可包括亲水性纤维素聚合物，如羟丙基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，一种或多种水可溶胀、水不溶性和/或生物可降解的聚合物也可包含在基于聚氧化乙烯的膜中。可使用以上提供的水可溶胀、水不溶性或生物可降解的聚合物的任一种。第二聚合物组分在聚合物组分中可使用的量为约0％至约80％重量，更具体约30％至约70％重量，还更具体约40％至约60％重量，包括多于5％重量、多于10％重量、多于15％重量、多于20％重量、多于30％重量、多于40％重量、多于50％重量、多于60％重量、和多于70％重量、约70％重量、少于70％重量、少于60％重量、少于50％重量、少于40％重量、少于30％重量、少于20％重量、少于10％重量或少于5％重量。

空间位阻

空间位阻是由于空间体积导致的化学反应减慢。通常表现为酶促反应等分子间反应。通常利用空间位阻来控制选择性，例如减缓不需要的副反应。在药理学中，空间效应决定了药物与目标生物分子相互作用的方式和速率。前药的设计需要考虑由前药取代基产生的空间位阻及其与相应酶的相互作用，包括例如水解酶、酯酶和酰胺酶。添加剂，例如下面描述的那些，也可以影响活性和/或与酶的相互作用。在某些实施方案中，这些酶中的一种或多种可以是内源的。在其他实施方案中，这些酶中的一种或多种可以是外源的。对取代碳原子的立体特异性亲核攻击是一种简单而通用的方法，可以在杂原子旁边构建立体中心，并实现立体化学的整体反转。与非叔基团相比，与酯相邻的叔基团出人意料地阻碍水解。

添加剂

可将添加剂包含在膜中。各类添加剂的实例包括防腐剂、抗微生物剂、赋形剂、润滑剂、缓冲剂、稳定剂、发泡剂、颜料、着色剂、填充剂、增量剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、释放改性剂(release modifier)、佐剂、增塑剂、盐、流动加速剂(flow accelerator)、脱模剂(mold release agent)、多元醇、成粒剂、稀释剂、粘结剂、缓冲液、吸收剂、助流剂、粘合剂、抗粘附剂(anti-adherent)、酸化剂、软化剂、树脂、缓和剂、溶剂、表面活性剂、乳化剂、弹性体、抗粘着剂、抗静电剂以及它们的混合物。这些添加剂可与一种或多种药物活性成分一起加入。如本发明所述，术语“稳定剂”是指能防止活性药物成分、其它赋形剂或其组合的聚集或其它物理降解以及化学降解的赋形剂。

稳定剂也可分类为抗氧化剂、螯合剂、pH修饰剂、乳化剂和/或表面活性剂或UV稳定剂。

抗氧化剂(即，药学上兼容的化合物或者组合物，其减慢、抑制、中断或者停止氧化过程)尤其包括下述物质：生育酚及其酯、芝麻油的芝麻酚、安息香树脂的松柏醇苯甲酸酯、去甲二氢愈创木树脂(nordihydroguaietic resin)和去甲二氢愈创木酸(NDGA)、没食子酸、没食子酸酯(甲基-、乙基-、丙基-、戊基-、丁基-、月桂基-等的没食子酸酯)，丁基羟基茴香醚(BHA/BHT，还称作丁基对甲酚)；抗坏血酸及其盐和酯(例如抗坏血酸棕榈酸酯)、异抗坏血酸(赤藻糖酸)及其盐和酯、硫代甘油、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、偏重亚硫酸钾、乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二醇-二(β-氨基***)-N、N、N′、N′-四乙酸(EGTA)、丁基羟基甲苯(BHT)(包括叔丁基羟基甲苯)、半胱氨酸、阿魏酸、咖啡酸、丹宁酸、尿酸和丙酸。典型的抗氧化剂为如α-生育酚的生育酚和其酯，丁基羟基甲苯和丁基羟基茴香醚。术语“生育酚”也包括生育酚酯。已知的生育酚为α-生育酚。术语“α-生育酚”包括α-生育酚的酯(例如α-生育酚-醋酸酯)。

螯合剂(即，可与其他化合物例如活性成分或另一种赋形剂形成主体-客体复合物的任何化合物；也称为螯合剂)包括氯化钙、乙二胺四乙酸钙二钠、葡萄糖酸δ内酯、葡萄糖酸钠、葡萄糖酸钾、三聚磷酸钠、六偏磷酸钠及其组合。螯合剂还包括环状低聚糖、例如环糊精、cyclomannins(通过α键在1,4位连接的5个或更多个α-D-吡喃甘露糖单元)、cyclogalactins(通过β键在1,4位连接的5个或更多个β-D-吡喃半乳糖单元)、cycloaltrins(通过α键在1,4位连接的5个或更多个α-D-吡喃阿卓糖单元)，及其组合。

pH调节剂或稳定剂包括酸(例如，盐酸、氢氟酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、磷酸、抗坏血酸、乙酸、琥珀酸、丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸、苹果酸、酒石酸、己二酸和马来酸)、酸性氨基酸(例如，谷氨酸、天冬氨酸等)、该酸性物质的无机盐(碱金属盐、碱土金属盐、铵盐等)、该酸性物质与有机碱(例如，碱性氨基酸如赖氨酸、精氨酸等、葡甲胺等)的盐、和其溶剂合物(例如，水合物)。其它pH调节剂的实例包括硅化微晶纤维素、偏硅酸铝镁、磷酸的钙盐(例如，磷酸氢钙无水或水合物、钙、钠或钾的碳酸盐或碳酸氢盐和乳酸钙或其混合物)、羧基甲基纤维素的钠和/或钙盐、交联羧基甲基纤维素(例如，交联羧甲基纤维素钠和/或钙)、聚克立林钾、藻酸钠和/或藻酸钙、多库酯钠、镁、钙、铝或锌的硬脂酸盐、棕榈酸镁和油酸镁、硬脂基富马酸钠、及其组合。

乳化剂和/或表面活性剂的实例包括泊洛沙姆或普朗尼克、聚乙二醇、聚乙二醇单硬脂酸酯、聚山梨酯、月桂基硫酸钠、聚乙氧基化和氢化的蓖麻油、alkyl polyoside、疏水主链上的接枝水溶性蛋白质、卵磷脂、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯/聚氧乙烯硬脂酸酯、酮硬脂醇/月桂基硫酸钠、卡波姆、磷脂、(C₁₀-C₂₀)-烷基和亚烷基羧酸酯、烷基醚羧酸酯、脂肪醇硫酸酯、脂肪醇醚硫酸酯、烷基酰胺硫酸酯和磺酸酯、脂肪酸烷基酰胺聚乙二醇醚硫酸酯、链烷烃磺酸酯和羟基链烷烃磺酸酯、烯烃磺酸酯、羟乙基磺酸的酰基酯、α-磺基脂肪酸酯、烷基苯磺酸酯、烷基酚乙二醇醚磺酸酯、磺基琥珀酸酯、磺基琥珀酸单酯和二酯、脂肪醇醚磷酸酯、蛋白质/脂肪酸缩合产物、烷基单甘油硫酸酯和磺酸酯、烷基甘油酯醚磺酸酯、脂肪酸氨基乙磺酸甲基(methyltauride)、脂肪酸肌氨酸酯、磺基蓖麻醇酸酯、和酰基谷氨酸酯、季铵盐(例如、二-(C₁₀-C₂₄)-烷基-二甲基氯化或溴化铵)、(C₁₀-C₂₄)-烷基-二甲基乙基氯化或溴化铵、(C₁₀-C₂₄)-烷基-三甲基氯化或溴化铵(例如、鲸蜡基三甲基氯化或溴化铵)、(C₁₀-C₂₄)-烷基-二甲基苄基氯化或溴化铵(例如、(C₁₂—C₁₈)-烷基-二甲基苄基氯化铵)、N—(C₁₀-C₁₈)-烷基-吡啶鎓氯化物或溴化物(例如、N—(C₁₂-C₁₆)-烷基-吡啶鎓氯化物或溴化物)、N—(C₁₀-C₁₈)-烷基-异喹啉鎓氯化物、溴化物或单烷基硫酸盐、N—(C₁₂-C₁₈)-烷基-多羟基氨基甲酰基甲基吡啶鎓氯化物、N—(C₁₂-C₁₈)-烷基-N-甲基吗啉鎓氯化物、溴化物或单烷基硫酸盐、N—(C₁₂-C₁₈)-烷基-N-乙基吗啉鎓氯化物、溴化物或单烷基硫酸盐、(C₁₆-C₁₈)-烷基-五氧乙基氯化铵、二异丁基苯氧基乙氧基乙基二甲基苄基氯化铵、N,N-二乙基氨基乙基硬脂基酰胺和-油酰胺与盐酸、乙酸、乳酸、柠檬酸、磷酸的盐、N-酰基氨基乙基-N,N-二乙基-N-甲基铵的氯化物、溴化物或单烷基硫酸盐、和N-酰基氨基乙基-N,N-二乙基-N-苄基铵的氯化物、溴化物或单烷基硫酸盐(在上述之中，“酰基”表示，例如，硬脂基或油烯基(oleyl))，及其组合。

UV稳定剂的实例包括UV吸收剂(例如二苯甲酮)、UV猝灭剂(即，将UV能量作为热量消散，而不是使能量具有降解效果的任何化合物)，清除剂(即消除由暴露于UV辐射导致的自由基的任何化合物)，及其组合。

在其它实施方案中，稳定剂包括抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸、α生育酚、丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、半胱氨酸HC1、柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、甲硫氨酸、柠檬酸钠、抗坏血酸钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、没食子酸丙酯、谷胱甘肽、硫代甘油、单线态氧猝灭剂、羟自由基清除剂、过氧化氢清除剂、还原剂、金属螯合剂、去污剂、离液剂及其组合。单线态氧猝灭剂包括但不限于烷基咪唑类(例如组氨酸、L-肌肽、组胺、咪唑4-乙酸)、吲哚类(例如色氨酸及其衍生物，如N-乙酰-5-甲氧基色胺、N-乙酰血清素、6-甲氧基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉)、含硫氨基酸(例如甲硫氨酸、乙硫氨酸、黎豆氨酸、羊毛硫氨酸、N-甲酰基甲硫氨酸、猫尿氨酸、S-烯丙基半胱氨酸、S-氨乙基-L-半胱氨酸)、酚化合物(例如酪氨酸及其衍生物)、芳香酸(例如抗坏血酸、水杨酸及其衍生物)、叠氮化物(例如叠氮钠)、生育酚和相关的维生素E衍生物和胡萝卜素和相关的维生素A衍生物。“羟自由基清除剂”包括但不限于叠氮化物、二甲亚砜、组氨酸、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、水杨酸盐和L-半胱氨酸。“过氧化氢清除剂”包括但不限于过氧化氢酶、丙酮酸盐、谷胱甘肽和谷胱甘肽过氧化物酶类。“还原剂”包括但不限于半胱氨酸和巯基乙烯。“金属螯合剂”包括但不限于EDTA、EGTA、邻菲咯啉和柠檬酸盐。“去污剂”包括但不限于SDS和十二烷基肌氨酸钠。“离液剂”包括但不限于盐酸胍、异硫氰酸盐、脲和甲酰胺。如本发明所讨论，稳定剂可存在的量为0.0001％-50％重量，包括多于0.0001％重量，多于0.001％重量，多于0.01％重量，多于0.1％重量，多于1％重量，多于5％重量，多于10％重量，多于20％重量，多于30％重量，多于40％重量，多于50％重量，少于50％重量，少于40％重量，少于30％重量，少于20％重量，少于10％重量，少于1％重量，少于0.1％重量，少于0.01％重量，少于0.001％重量，或少于0.0001％重量。

可用的添加剂可包括例如：明胶、明胶水解产物、重组明胶；植物蛋白，如向日葵蛋白、大豆蛋白、棉籽蛋白、花生蛋白、葡萄籽蛋白、乳清蛋白、乳清蛋白分离物、血蛋白、卵蛋白、丙烯酸化蛋白；多糖或碳水化合物，例如***树胶、甲壳素、壳聚糖、黄原胶、琼脂、加蒂树胶、硫酸软骨素、葡聚糖、角叉菜胶、刺梧桐树胶、透明质酸、curdian、海藻酸、黄蓍胶、支链淀粉、昆布多糖、khaya、zanflo、合欢胶、瓜尔豆胶、面包酵母、刺槐豆胶、聚糖、淀粉、裂褶多糖、淀粉酶、香菇多糖、纤维素、krestin、果胶、硬葡聚糖、落叶松胶、马铃薯淀粉、豌豆淀粉、hetastarch、淀粉乙酸酯、淀粉磷酸酯、菊粉和果胶，水溶性多糖，如海藻酸盐、角叉菜胶、瓜尔胶、琼脂、黄原胶、结冷胶、***胶和相关胶(印度树胶、刺梧桐树胶、黄耆胶)、果胶；纤维素的水溶性衍生物：烷基纤维素，羟烷基纤维素和羟烷基烷基纤维素，如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丁基甲基纤维素；纤维素酯和羟烷基纤维素酯，如乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；羧烷基纤维素、羧烷基烷基纤维素、羧烷基纤维素酯，如羧甲基纤维素及它们的碱金属盐；水溶性合成聚合物，如聚丙烯酸和聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸和聚甲基丙烯酸酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯(polyvinylacetatephthalate)(PVAP)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、PVA/乙酸乙烯酯共聚物和聚巴豆酸；合适的还有邻苯二甲酸化明胶、明胶琥珀酸酯、交联的明胶、虫胶、淀粉的水溶性化学衍生物、阳离子改性的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯(其具有例如叔氨基或季氨基，例如二乙基氨基乙基，需要时可以使其季铵化)；或其它类似聚合物。

稳定剂可以包括纳米颗粒稳定剂，例如围绕纳米颗粒表面的分散剂层。参见例如Langmuir 2007，(23)3，1081-1090，2006年12月20日，doi.org/10.1021/la062042s。稳定剂可以包括稳定剂配体，例如带有可以化学吸附在纳米颗粒上以形成可聚合单层的官能团的单体。例如，参见Jadhav等人https://doi.org/10.1002/ppsc.201400074。稳定剂可以包括表面稳定剂。参见，例如，美国专利6428814和日本专利JP 4598399B2。表面稳定剂可包括泰洛沙泊(美国专利5,429,824)，聚亚烷基嵌段共聚物(美国专利5,565,188)，硫酸化非离子嵌段共聚物(美国专利5,569,448)，高分子量直链聚(环氧乙烷)聚合物(美国专利5,580,579)，环氧丁烷-环氧乙烷嵌段共聚物(美国专利5,587,143)，羟丙基纤维素(美国专利5,591,456)，和基于糖的表面稳定剂(美国专利5,622,938)。稳定剂可包括肽稳定剂。参见，例如，WO2006097748A2。稳定剂可包括例如，L-半胱氨酸盐酸盐、甘氨酸盐酸盐、苹果酸、偏亚硫酸氢钠、柠檬酸、酒石酸和L-胱氨酸二盐酸盐。参见，例如，U.S.Pat.6,153,223。稳定剂可包括天然化合物。稳定剂可包括合成化合物。稳定剂可以包括上述一种或多种化合物或化合物类别的混合物。稳定剂可起到保护前药代谢直至所需时间或直至其到达特定靶点、组织或环境的作用。

其它组分的范围可高达约80％，理想地约0.005％至50％，且更理想在1％至20％的范围内，基于所有组合物组分的重量，包括多于1％、多于5％、多于10％、多于20％、多于30％、多于40％、多于50％、多于60％、多于70％、约80％、多于80％、少于80％、少于70％、少于60％、少于50％、少于40％、少于30％、少于20％、少于10％、少于5％、约3％、或少于1％。其它添加剂可包括抗粘着剂、流动剂和遮光剂，如镁铝、硅、钛的氧化物等，理想地浓度范围为，基于所有膜组分的重量，约0.005％至约5％重量，且理想地约0.02％至约2％，包括多于0.02％、多于0.2％、多于0.5％、多于1％、多于1.5％、多于2％、多于4％、约5％、多于5％、少于4％、少于2％、少于1％、少于0.5％、少于0.2％、或少于0.02％。

在一些实施方案中，所述组合物可包含增塑剂，其可包括聚环氧烷、如聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇-丙二醇、具有低分子量的有机增塑剂，如甘油、甘油的单乙酸酯、二乙酸酯或三乙酸酯、三乙酸甘油酯、聚山梨酯、鲸蜡醇、丙二醇、糖醇、山梨醇、二乙基磺基琥珀酸钠、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、植物提取物、脂肪酸酯、脂肪酸、油等，基于组合的重量，添加的浓度范围为约0.1％至约40％，且理想地为约0.5％至约20％，包括多于0.5％、多于1％、多于1.5％、多于2％、多于4％、多于5％、多于10％、多于15％、约20％、多于20％、少于20％、少于15％、少于10％、少于5％、少于4％、少于2％、少于1％、和少于0.5％。还可以加入化合物以改善膜材料如动物或植物脂肪的质地特性，理想的是它们的氢化形式。该组合物还可以包含改善产品质地特性的化合物。其他成分可包括粘合剂，其有助于形成的容易性和膜的一般质量。粘合剂的非限制性实例包括淀粉、天然树胶、预糊化淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚丙烯酰胺、聚乙烯基噁唑烷酮或聚乙烯醇。

其它潜在的添加剂包括溶解度增强剂，例如形成具有活性成分的包合化合物的物质。此类试剂可用来改善难溶和/或不稳定活性物质的特性。通常而言，这些物质是具有疏水内腔和亲水外部的环形分子。不溶性和/或不稳定药物活性成分可以配置在该疏水腔内，从而产生可溶于水的包合配合物。因此，形成包合配合物使得难溶和/或不稳定的药物活性成分可溶于水中。此类试剂的一个特别有利的实例是环糊精，其是衍生自淀粉的环状碳水化合物。然而，其它类似物质也被视作完全属于本发明的范围。

合适的着色剂包括食品、药物和化妆品色素(FD&C)、药品和化妆品色素(D&C)，或外用药物和化妆品色素(Ext.D&C)。这些色素是染料、其相应的色淀以及一些天然着色剂和衍生的着色剂。色淀是吸收在氢氧化铝上的染料。着色剂的其它实例包括已知的偶氮染料、有机或无机颜料、或天然来源的着色剂。优选无机颜料，如铁或钛的氧化物，以所有组分的重量计，这些氧化物的添加浓度范围为约0.001％至约10％，并且优选约0.5％至约3％，包括多于0.001％、多于0.01％、多于0.1％、多于0.5％、多于1％、多于2％、多于5％、约10％、多于10％、少于10％、少于5％、少于2％、少于1％、少于0.5％、少于0.1％、少于0.01％、或少于0.001％。

调味剂可选自天然和合成的调味液。此类试剂的示例性清单包括挥发性油、合成调味油、调味芳香剂、油、液体、油树脂或植物、叶、花、果实、茎干的提取物，及其组合。非限制性的代表性实例清单包括薄荷油、可可油和柑橘(如柠檬、桔子、酸橙和葡萄柚)油，以及水果香精，包括苹果、梨、桃、葡萄、草莓、红莓、樱桃、李子、菠萝、杏或其它水果调味剂。其它可用的调味剂包括醛类和酯类，如苯甲醛(樱桃、杏仁)、柠檬醛，即α柠檬醛(柠檬、酸橙)、橙花醛，即β-柠檬醛(柠檬、酸橙)、癸醛(桔子、柠檬)、C-8醛(柑橘类水果)、C-9醛(柑橘类水果)、C-12醛(柑橘类水果)、甲苯基醛(樱桃、杏仁)、2,6-二甲基辛醇(绿色水果)或2-十二醛(柑橘类、桔子(mandarin))，它们的组合等。

甜味剂可选自以下非限制性清单：糖、葡萄糖(玉米糖浆)、右旋糖、转化糖、果糖及其组合；糖精及其各种盐，如钠盐；二肽类甜味剂，如阿司帕坦，纽甜、advantame；双氢查耳酮化合物、甘草素；甜叶菊(Stevia Rebaudiana)(甜叶菊苷)；蔗糖的氯化衍生物，如三氯蔗糖(sucralose)；糖醇，如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇等。还涵盖氢化淀粉水解物和合成甜味剂3,6-二氢-6-甲基-1-1-1,2,3-噁噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物，特别是它的钾盐(乙酰舒泛钾)、钠盐和钙盐，以及天然的强甜味剂，如罗汉果。也可使用其它甜味剂。

消泡和/或去泡组分也可与膜一起使用。这些组分有助于将空气如夹带的空气从成膜组合物中除去。此类夹带的空气可产生不均匀的膜。二甲基硅油是一种特别有用的消泡剂和/或去泡剂。然而，本发明不限于此，并且可使用其它合适的消泡剂和/或去泡剂。二甲硅油和相关试剂可用于致密化的目的。更具体而言，此类试剂有助于除去空隙、空气、水分和类似的不利组分，从而能提供更致密且因而更均匀的膜。执行此功能的试剂或组分可称为稠化剂(densification agent)或稠密剂(densifying agent)。如上所述，夹带的空气或不利组分可产生不均匀的膜。

在上面提到的共同指定的美国专利No.7,425,292和美国专利No.8,765,167中描述的任何其他任选组分也可以包含在本发明所述的膜中。

膜组合物还优选含有缓冲剂以控制膜组合物的pH。可以将任何所需水平的缓冲剂掺入膜组合物中，以便当从组合物中释放药物活性成分时提供所需的pH水平。缓冲剂优选以足以控制药物活性成分从膜释放和/或吸收到体内的量提供。在一些实施方案中，缓冲剂可包括柠檬酸钠、柠檬酸、酒石酸氢盐及其组合。

本发明所述的药物膜可以通过任何所需的方法形成。合适的方法在美国专利号8,652,378、7,425,292和7,357,891中列出，其通过引用结合到本发明中。在一个实施方案中，通过首先制备湿组合物形成膜剂型组合物，所述湿组合物包含聚合物载体基质和治疗有效量的药物活性成分。将湿组合物浇铸成膜，然后充分干燥，形成自支撑膜组合物。湿组合物可以浇铸成单独的剂型，或者可以浇铸成片材，然后将片材切成单独的剂型。

药物组合物可粘附于粘膜表面。本发明特别用于局部治疗可具有潮湿表面并且易受体液影响的身体组织、疾病或伤口，例如口、***、器官或其他类型的粘膜表面。该组合物携带药物，并且在施用和粘附于粘膜表面时，提供一层保护并将药物递送至治疗部位、周围组织和其他体液。考虑到控制在水溶液或体液如唾液中的侵蚀，以及伴随递送或在递送后膜的缓慢、自然侵蚀，该组合物提供了在治疗部位有效药物递送的适当停留时间。

组合物的停留时间取决于用于制剂中的水可蚀性聚合物的消蚀速率及其各自的浓度。可以通过例如以下方法调整消蚀速率：通过将具有不同溶解度特性或化学上不同的聚合物(如羟乙基纤维素，羟丙基纤维素)混合在一起；通过使用不同分子量级的相同聚合物(如混合低分子量和中等分子量的羟乙基纤维素)；通过使用具有各种不同亲脂性值或水溶解特性的赋形剂或增塑剂(包括基本上不溶的成分)；通过使用水溶性有机和无机盐；通过使用用于局部交联的交联剂(如乙二醛)与聚合物(如羟乙基纤维素)；或通过处理后照射或固化，这会改变所获得的膜的物理状态(包括其结晶或相变)。这些策略可以单独或组合使用，以改变膜的溶蚀动力学。在施用时，药物组合物膜粘附到粘膜表面并保持在适当位置。吸水使组合物软化，从而减少异物感。当组合物在粘膜表面上静止时，发生药物的递送。停留时间可以在很宽的范围内调节，这取决于所选药物的所需递送时间和载体的所需寿命。然而，通常，停留时间在约几秒至约几天之间调节。优选地，大多数药物的停留时间调节为约5秒至约24小时。更优选地，停留时间调节为约5秒至约30分钟。除了提供药物递送之外，一旦组合物粘附到粘膜表面，它还为治疗部位提供保护，充当可侵蚀的绷带。可以设计亲脂剂以减缓可蚀性以减少崩解和溶解。

还可以通过添加对酶(例如淀粉酶)敏感的赋形剂来调节组合物的可蚀性的动力学，所述赋形剂非常易溶于水，例如水溶性有机和无机盐。合适的赋形剂可包括钠和钾的盐酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、三氟乙酸盐、苯甲酸盐、磷酸盐、氟化物、硫酸盐或酒石酸盐。这些赋形剂也可用于组合物中的其他目的。添加量可以根据侵蚀动力学的改变程度以及组合物中其他组分的量和性质而变化。

离子交换树脂例如阴离子交换树脂或缓冲剂可用于调节赋形剂在薄膜中和从薄膜中释放时的行为。合适的离子交换树脂可以包括凝胶、树脂或其他用阴离子或阳离子基团官能化的聚合物，例如多胺、多磺酸或多羧酸。合适的离子交换树脂的实例可以包括Duolite A143、Amberlite IRC 50、Indion 204、Purolite C102D、Kyron-T-104、Tulsion-355、Doshion P 544、Amberlite IR 120、Dowex 50、Indion 244、Purolite C100HMR、Kryon-T-154、Dowex M-43、或Dowex G-55。

通常用于上述水基乳液中的乳化剂如果是选自以下的，则优选原位获得：亚油酸、棕榈酸、肉豆蔻脑酸、月桂酸、硬脂酸、鲸蜡烯酸或油酸和氢氧化钠或氢氧化钾，或者选自山梨醇和山梨醇酐的月桂酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯或油酸酯、聚氧乙烯衍生物、包括单油酸酯、单硬脂酸酯、单棕榈酸酯、单月桂酸酯、脂肪醇、烷基酚、烯丙基醚、烷基芳基醚、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯和/或脱水山梨糖醇单棕榈酸酯。

待使用的药物活性成分的量取决于所需的治疗强度和层的组成，但优选地，药物成分占组合物重量的约0.001％至约99％，更优选约0.003％至约75％，且最优选约0.005％至约50％、包括多于0.005％、多于0.05％、多于0.5％、多于1％、多于5％、多于10％、多于15％、多于20％、多于30％、约50％、多于50％、少于50％、少于30％、少于20％、少于15％、少于10％、少于5％、少于1％、少于0.5％、少于0.05％、或少于0.005％。其他组分的量可以根据药物或其他组分而变化，但通常这些组分占组合物总重量的不超过50％，优选不超过30％，最优选不超过15％。

膜的厚度可以根据每层的厚度和层数而变化。如上所述，可以调节层的厚度和数量以改变侵蚀动力学。优选地，如果组合物仅具有两层，则厚度范围为0.005mm至2mm，优选0.01至1mm，且更优选0.1至0.5mm，包括多于0.1mm，多于0.2mm，约0.5mm，多于0.5mm，少于0.5mm，少于0.2mm，或少于0.1mm。每层的厚度可以为层状组合物总厚度的10％至90％，并且优选为30％至60％，包括多于10％，多于20％，多于30％，多于40％，多于50％，多于70％，多于90％，约90％，少于90％，少于70％，少于50％，少于40％，少于30％，少于20％，或少于10％。因此，每层的优选厚度可以在0.01mm至0.9mm之间，或从0.03mm至0.5mm之间变化。

如本领域技术人员将理解的，当需要全身递送(例如透粘膜或透皮递送)时，治疗部位可包括膜能够递送和/或维持血液、淋巴或其他体液中所需药物水平的任何区域。通常，这种治疗部位包括口腔、食管、耳部、眼部、***、鼻腔或***的粘膜组织，以及皮肤。如果要将皮肤用作治疗部位，则通常其中运动不会破坏膜的粘附的较大的皮肤区域是优选的，例如上臂或大腿。

药物组合物也可用作伤口敷料。通过提供物理的、相容的、可透过氧气和水分的、可以被冲走的柔韧屏障，该膜不仅可以保护伤口，还可以递送药物，以促进愈合、无菌、划伤，缓解疼痛或改善患者的总体状况。下面给出的一些实例非常适合于皮肤或伤口的应用。如本领域技术人员将理解的，该制剂可需要掺入特定的亲水/吸湿赋形剂，这有助于在延长的时间段内保持对干燥皮肤的良好粘附。当以这种方式使用时，本发明的另一个优点是，如果不希望膜在皮肤上显眼，则不需要使用染料或有色物质。另一方面，如果人们希望膜是明显的，可以使用染料或有色物质。

虽然药物组合物可粘附于粘膜组织(其本质上是潮湿组织)，但它也可用于其他表面，例如皮肤或伤口。如果在施用之前皮肤被水基流体如水、唾液、伤口引流或出汗弄湿，则药物膜可粘附到皮肤上。膜可以粘附在皮肤上，直到它因与水接触而被侵蚀，例如漂洗、淋浴、洗澡或洗涤。也可以通过剥离容易地除去膜而不会对组织造成显著损害。

实施例

小型猪中的IM研究-地匹福林/前药

进行本研究以在雄性尤卡坦小型猪中比较肌内(IM)给予L-地匹福林和肾上腺素前药(AQEP-01(A)，AQEP-02(B)，AQEP-03(C)和AQEP-04(D))后肾上腺素的药代动力学特征。对尤卡坦小型猪(每组n＝4只雄性)称重并记录重量。研究的早晨，检查每只动物的血管通路端口(VAP)的功能是否正常。将具有有活力VAP的小型猪从笼子中移出并放置在固定吊索(holding sling)中。动物在给药前和PK血液采集期间禁食过夜。

L-地匹福林或其他肾上腺素前药(AQEP-01(A)，AQEP-02(B)，AQEP-03(C)和AQEP-04(D))溶液的给药(2mg/动物)通过IM途径进行。所有制剂均在给药当天新鲜制备并保持在湿冰上直至给药。剂量注射在后肢。在给药之前，注射器的柱塞被抽吸并观察可能流入注射器的任何血液。如果没有观察到血液，则验证针头放置正确，并给予测试物品。

在0(给药前)、给药后2、5、10、12、15、17、20、25、30、40、60、90和120分钟、3小时、4小时、6小时和8小时通过血管通路端口采集药代动力学血样。在每个指定的时间点，将6mL全血收集到含有K₂EDTA作为抗凝剂和焦亚硫酸钠作为稳定剂的采血管中。焦亚硫酸钠的浓度为8.9mM，pH 3(890mM储备溶液的60μL/6mL全血)。立即将SigmaFast(600μL SigmaFast1x溶液比6mL全血)作为酶抑制剂添加到试管中。加入SigmaFast溶液后，将试管倒置数次以混合。所有血样在采集后30分钟内以3000RPM在约4℃下离心15分钟。获得所得血浆并在大约-70度下储存。使用LC-MS/MS方法对肾上腺素进行分析。

实施例1

参考图1A和图1B，在24mg可溶性膜(DSF)中测试了肾上腺素前药地匹弗林，并与Epipen比较了随着时间推移在人体中达到的肾上腺素血浆浓度(以pg/ml为单位)。研究表明，令人惊讶的是，前药在不到0.6小时内，例如在0.4-0.6小时内达到了相当的肾上腺素浓度。

实施例2

参考图2A和图2B，这些图显示了与Epipen相比，设计增加的前药剂量(从24mg到30mg和36mg的地匹福林可溶性膜)的结果。如图所示，增加的剂量提供了向左移动的曲线，导致与较低剂量相比在更短的时间内达到相似的肾上腺素血浆浓度。

实施例3-体外人全血水解测试

为了在体外使用人全血鉴定具有更快水解的肾上腺素前药，测量了血浆中的肾上腺素水平。将新鲜的健康人全血收集在采血管中，并在37℃下预孵育30分钟。孵育后，在存在稳定剂的情况下，将全血强化至终浓度为1μM的地匹福林或前药(AQEP-03，AQEP-04，AQEP-05，AQEP-06，AQEP-07，AQEP-08，AQEP-09，AQEP-10，AQEP-11，AQEP-12和AQEP-13)，分别用于每个时间点。添加后，将样品充分混合并在37℃的不同时间点孵育最多6小时。孵育后,取出每个时间点的全血样品,淬灭,离心分离血浆。使用已建立的LC-MS/MS方法分析血浆样品的肾上腺素浓度。

参考图3A和3B，结果表明新合成的前药AQEP-10在更短的时间内(包括少于30分钟，少于20分钟，少于15分钟，少于10分钟和少于5分钟)达到了显著更高的肾上腺素血浆水平。请注意，在本研究中，t＝0不是真正的零，因为在添加停止酶水解的稳定剂之前，组分的混合存在大约3-5分钟的延迟。

一般来说，与L-地匹福林相比，具有酯基的前药AQEP-05、AQEP-08、AQEP-09和AQEP-10和AQEP-11在人全血中的水解速度更快。数据表明，这些前药中的一种或多种可以用来代替或补充L-地匹福林以作为前药的组合。令人惊讶的是，增加碳的数量并不影响水解速率。出乎意料的是，与L-地匹福林相比，具有碳酸酯基团的前药AQEP-12在人全血中的水解速度更快，其方式类似于具有酯基团的AQEP-10。出乎意料的是，与L-地匹福林相比，具有酯基的前药AQEP-04在人全血中显示出更快的水解，但也没有渗透。具有氨基甲酸酯基团的前药AQEP-06或AQEP-07在血液中未显示出任何水解。这与氨基甲酸酯化合物对血浆酯酶具有抗性的文献一致。最后，前药AQEP-03(具有二甲氨基)显示出最小的水解并在以后的时间点逐渐增加。

实施例4

参考图4，以与实施例31的方式类似测试前药AQEP-04和AQEP-05。使用体外人全血，测量血浆中的肾上腺素水平。从2个供体收集全血。将化合物与稳定剂在1μM浓度下孵育。在不同时间点停止酶反应后分离血浆。通过LC-MS方法提取和分析样品。与L-地匹福林相比，前药AQEP-04和AQEP-05的肾上腺素转化迅速且水平更高。这表明AQEP-04或AQEP-05可以与L-地匹福林(“组合”药物)联合使用，以实现更快和持续地暴露于血浆中的肾上腺素，并获得比Epipen更好的结果。

实施例5

参考图5，以实施例3的方式类似地测试前药AQEP-03、AQEP-06和AQEP-07。使用体外人全血，测量血浆中的肾上腺素水平。从2个供体收集全血。将化合物与稳定剂在1μM浓度下孵育。在不同时间点停止酶反应后分离血浆。通过LC-MS方法提取和分析样品。与L-地匹福林相比，前药AQEP-03、AQEP-06和AQEP-07在人体血液中没有表现出更快的水解。

实施例6—在小型猪中进行前药的肌肉内研究

申请人试图鉴定在肌肉内(IM)给药后具有更高渗透性和更慢水解的肾上腺素前药。本研究旨在在雄性尤卡坦小型猪中比较肌内(IM)给予L-地匹福林和肾上腺素前药(AQEP-01(A)，AQEP-02(B)，AQEP-03(C)和AQEP-04(D))后肾上腺素的药代动力学特征。对尤卡坦小型猪称重，并在研究的早晨，检查每只动物的血管通路端口(VAP)是否功能正常。将具有有活力VAP的小型猪从笼子中移出并放置在固定吊索(holding sling)中。动物在给药前和PK血液采集期间禁食过夜。

L-地匹福林或其它肾上腺素前药(AQEP-01(A)，AQEP-02(B)，AQEP-03(C)和AQEP-04(D))溶液的给药(2mg/动物)通过IM途径进行。剂量注射在后肢。在0(给药前)、给药后2、5、10、12、15、17、20、25、30、40、60、90和120分钟、3小时、4小时、6小时和8小时通过血管通路端口采集药代动力学血样。在每个指定时间点，将6mL全血收集到含有抗凝剂和稳定剂的采血管中。加入蛋白酶抑制剂混合物并将试管倒置数次以混合。将所有血液样品离心，并使用LC-MS/MS方法分析所得血浆中的肾上腺素。

观察到以下转化

参考图6A和图6B，这些图显示了对L-地匹福林的肾上腺素等效剂量的归一化，并显示了平均肾上腺素血浆浓度。与前药01、02和03相比，前药AQEP-04具有更高的Cmax和AUC(AQEP-04>AQEP-02>AQEP-03>AQEP-01)。与其他肾上腺素前药相比，L-地匹福林显示出Cmax(1.94ng/ml)和AUC(256.8ng/ml*min)。观察到更快的水解(Tmax＝5分钟)，具有足够的血浆水平(0.5ng/ml)长达4小时。用AQEP-04观察到更快的水解(Tmax＝5分钟)，但与L-地匹福林相比，Cmax和AUC较小。

实施例7–IV暴露后的水解测试

参考图7A和7B，使用以下前药作为试验品进行水解测定：L-地匹福林、AQEP-03和AQEP-05。在静脉内(IV)给药后分析水解。在以下时间间隔测试所有组：0(给药前)、给药后2、5、10、12、15、17、20、25、30、40、60、90和120分钟以及3小时、4小时、6小时和8小时。

观察到以下药代动力学(PK)参数。

	L-地匹福林	AQEP-03	AQEP-05
				AUC<sub>0-t</sub>(ng/ml*min)	243.8	60.4	457.8
AUC<sub>0-30</sub>(ng/ml*min)	109.1	8.1	137.8
				Cmax(ng/ml)	7.3	0.46	11.4
Tmax(min)	2	17	2

与L-地匹福林相比，IV给药后观察到前药AQEP-05快速转化为肾上腺素。观察到AUC和Cmax增加约2倍。观察到类似的Tmax(2分钟)。

实施例8-肌内(IM)和皮下(SC)给药L-地匹福林

本研究旨在在雄性尤卡坦小型猪中比较通过肌肉内注射(IM)和皮下(SC)途径给予的L-地匹福林和肾上腺素(Epipen，0.3mg)(Mfg:Mylan)的药代动力学特征。该研究测量了肾上腺素暴露、地匹福林至肾上腺素的转化和药代动力学(PK)参数。

对尤卡坦小型猪称重，并在研究的早晨，检查每只动物的血管通路端口(VAP)是否功能正常。将具有有活力VAP的小型猪从笼子中移出并放置在固定吊索中。动物在给药前和PK血液采集期间禁食过夜。

通过IM或SC途径给药L-地匹福林(0.6、1和2mg/动物)溶液，而Epipen通过IM途径注射。对于IM途径，在后肢注射L-地匹福林溶液或Epipen。对于SC途径，将L-地匹福林溶液给药于动物的颈部，就在右耳后面。

在0(给药前)、给药后2、5、10、12、15、17、20、25、30、40、60、90和120分钟、3小时、4小时、6小时和8小时通过血管通路端口进行药代动力学血样采集。在每个指定时间点，将6mL全血收集到含有抗凝剂和稳定剂的采血管中。加入蛋白酶抑制剂混合物并将试管倒置数次以混合。将所有血液样品离心，并使用LC-MS/MS方法分析所得血浆中的地匹福林和肾上腺素。

收集所有组的PK血液/血浆样本：0(给药前)、给药后2、5、10、12、15、17、20、25、30、40、60、90和120分钟、3小时、4小时、6小时和8小时

参考图8A，随着时间的推移收集平均肾上腺素血浆浓度，用于肌内和皮下施用L-地匹福林(0.6mg、1mg和2mg)并与Epipen进行比较。

参考图8B，进行肌肉内(IM)给药并测量平均肾上腺素血浆浓度。

参考图8C，测量皮下(SC)给药和平均肾上腺素血浆浓度。

实施例9

参考图9A，使用与实施例38中相同的方案，进行了IM和SC施用L-地匹福林0.6mg的比较，并测量了平均肾上腺素血浆浓度。参考图9B，使用1mg L-地匹福林进行了相同的比较。参考图9C，使用2mg L-地匹福林进行了相同的比较。

实施例10

参考图10，对于0.6mg、1mg和2mg地匹福林，使用肌内(IM)给药和皮下(SC)给药随时间获得地匹福林平均血浆浓度对时间的曲线。

实施例11

参考图11A，使用肌内(IM)给药测量0.6mg、1mg和2mg地匹福林的地匹福林向肾上腺素的转化。

参考图11B，使用皮下(SC)给药测量0.6mg、1mg和2mg地匹福林的地匹福林到肾上腺素的转化。

观察到以下PK参数。

实施例12-地匹福林的替代给药

参考图12A，比较了地匹福林与Epipen的IM和SC给药。经测定，0.6mg地匹福林相当于0.3mg肾上腺素。相比EpiPen，IM与SC没有明显差异。

参考图12B，获得了作为给药途径函数的剂量反应(肾上腺素血浆水平)。

参考图12C，剂量反应(肾上腺素血浆水平)作为给药途径的函数。

结果表明剂量反应因给药途径而异。发现SC相比于IM，AUC和Cmax的剂量反应高约2.5倍。该数据集中仅在2mg时具有统计学显著性(p<0.05)。在感兴趣的0.6mg剂量地匹福林是等效的(等同于EpiPen)。在EpiPen Jr剂量的效果(0.15mg Epi＝0.3mg地匹福林)。

在IM和SC施用所有测试剂量的L-地匹福林后观察到可比较的血浆肾上腺素水平，除了2mg剂量，其中在2mg剂量SC施用显示比IM施用更高水平的肾上腺素。预计在1mg时会超过阈值，从而改变身体的分布(depo效应)

在IM和SC给予所有测试剂量的L-地匹福林后，观察到地匹福林转化为肾上腺素。在IM和SC施用L-地匹福林后，在血浆肾上腺素暴露(AUC)中观察到剂量依赖性效应。在IM和SC给药中，肾上腺素反应的开始非常相似，并且与Epipen相当。

实施例13–体外人全血测试

参考图13A，相对L-地匹福林测试前药AQEP-08、AQEP-09和AQEP-10随时间(分钟)在人血浆中产生的肾上腺素浓度(ng/ml)。注意：t＝0不是真正的零，因为在添加停止酶水解的稳定剂之前，组分的混合存在大约3-5分钟的延迟。与L-地匹福林相比，前药AQEP-08、AQEP-09和AQEP-10在人体血液中的水解速度更快。

此外，如图13B所示，与L-地匹福林相比，前药AQEP-11、AQEP-12和AQEP-13在人血中显示出更快的水解。

参考图13C，该图显示了相对地匹福林测试的各种前药在人血浆中所得肾上腺素浓度(ng/ml)随时间(min)的综合比较。注意：t＝0不是真正的零，因为在添加停止酶水解的稳定剂之前，组分的混合存在大约3-5分钟的延迟。与L-地匹福林相比，前药AQEP-08、AQEP-09和AQEP-10在人体血液中的水解速度更快。

结果显示前药AQEP-04(具有相似的酯基)在人全血中显示出更快的水解，但渗透率不高于L-地匹福林。然而，前药AQEP-05、AQEP-08、AQEP-09和AQEP-10(带有酯基)在人全血中显示出出人意料的更快水解，同时也显示出有效的渗透性。

前药AQEP-06或AQEP-07(具有氨基甲酸酯基团)在血液中未显示出任何水解(与氨基甲酸酯化合物对血浆酯酶具有抗性的文献一致，lmai等人，2012)。前药AQEP-03(具有二甲氨基)显示出最小的水解并在以后的时间点逐渐增加。

数据表明，药学上有效的组合物可以包括单独的或与每种组合的前药AQEP-05、AQEP-08、AQEP-09、AQEP-10、AQEP-11、AQEP-11、AQEP-12和AQEP-13，它们彼此组合和/或与L-地匹福林组合。

实施例14–前药选择

参考图14A，测试各种前药AQEP-05、AQEP-08、AQEP-09和AQEP-10的渗透和水解。图14B显示了AQEP-09与L-地匹福林相比的离体渗透数据。图14C和图14D显示了AQEP-09与L-地匹福林相比在不同多糖或淀粉含量下的离体渗透数据。含有支链淀粉的制剂表现出更高的渗透性(图14C)。图14D显示了AQEP-09制剂与L-地匹福林相比的离体渗透数据和淀粉在AQEP-09制剂中的作用。

实施例15–水解比较

参考图15，该图显示一项研究，比较了具有可接受的渗透水平的那些前药的体外人全血水解数据。

实施例16–碳长度对渗透的作用

通常，预计增加亲脂性会增加化合物的渗透，以增加穿过包括表面上皮细胞、细胞间空间和基底膜在内的跨粘膜屏障的能力。

参考图16，该图显示了通量对碳链长度的研究结果。获得了意想不到的结果，即增加的亲脂性不会导致增强的渗透性。测试了具有5个碳直链的前药AQEP-11，并且出乎意料地渗透性下降。因此，渗透并不总是随着亲脂性的增加而增强。

实施例17–NaF的作用

参考图17，该图显示了氟化钠对药物吸收的影响。在这个例子中，相对于不包括NaF(三角形)的组合物，将NaF添加到AQEP-09制剂(正方形)中增加了AQEP-09的吸收。

实施例18–使用两种前药的组合

参考图18A，该图展示了在膜制剂中使用两种前药的效用和小型猪中的肾上腺素水平。当使用地匹弗林和AQEP-09的组合时，看到肾上腺素水平的早期出现，这可能是由于AQEP-09在血液中的更快转化。图18B展示了使用AQEP-14(单新戊酰肾上腺素)和地匹福林的组合的效用。与单独使用AQEP-14的膜制剂相比，肾上腺素水平更高。

其他实施方案在以下权利要求的范围内。

Claims (78)

1.在人受试者中治疗医学病症的方法，包括:

施用组合物，该组合物包含在基质中的前药和渗透促进剂；

所述渗透促进剂促进所述前药渗透通过粘膜组织以在少于1小时内在人受试者中实现所述前药的药物活性形式的有效血浆浓度。

2.权利要求1所述的方法，其中所述基质具有的渗透促进剂与前药的比例为1000:1至1:1000，按重量计。

3.权利要求1所述的方法，其中所述渗透促进剂与前药的比例为100:1至1:100，按重量计。

4.权利要求1所述的方法，其中所述渗透促进剂与前药的比例为50:1至1:50，按重量计。

5.权利要求1所述的方法，其中所述渗透促进剂与前药的比例为50:1至1:1，按重量计。

6.权利要求1所述的方法，其中所述渗透促进剂与前药的比例为50:1至10:1，按重量计。

7.权利要求1所述的方法，其中所述渗透促进剂与前药的比例为10:1至1:10，按重量计。

8.权利要求1所述的方法，进一步包括与所述前药一起施用药物活性成分。

9.在人受试者中治疗医学病症的方法，包括:

施用组合物，该组合物包含在基质中的前药；

将所述前药递送通过粘膜组织以在少于1小时内在人受试者中实现所述前药的药物活性形式的有效血浆浓度。

10.权利要求1所述的方法，其中所述前药占所述基质的0.01-90％，按％重量计。

11.权利要求1所述的方法，其中所述前药占所述基质的0.1-50％，按％重量计。

12.权利要求1所述的方法，其中所述渗透促进剂占所述基质的1-50％，按％重量计。

13.权利要求1所述的方法，其中所述渗透促进剂占所述基质的5-25％，按％重量计。

14.权利要求1所述的方法，其中所述前药的药物活性形式具有的Tmax小于240分钟。

15.权利要求1所述的方法，其中所述前药具有的Tmax小于120分钟。

16.权利要求1所述的方法，其中所述前药具有的Tmax小于60分钟。

17.权利要求1所述的方法，其中所述前药具有的Cmax为0.1pg/ml-50,000pg/ml。

18.权利要求1所述的方法，其中前药具有的粒径不超过100微米。

19.权利要求1所述的方法，其中所述前药和渗透促进剂同时渗透粘膜组织。

20.权利要求1所述的方法，其中所述前药为所述前药的药物活性形式的酯。

21.权利要求1所述的方法，其中所述前药包括所述前药的药物活性形式的烷基酯。

22.权利要求1所述的方法，其中所述前药包括所述前药的药物活性形式的丁基酯。

23.权利要求1所述的方法，其中所述前药包括所述前药的药物活性形式的异丙基酯。

24.权利要求1所述的方法，其中所述前药包括所述前药的药物活性形式的乙基酯。

25.权利要求1所述的方法，其中所述前药包括肾上腺素的酯。

26.权利要求1所述的方法，其中施用的前药的至少一半在少于240分钟内转化。

27.权利要求1所述的方法，其中施用的前药的至少一半在少于120分钟内转化。

28.权利要求1所述的方法，其中施用的前药的至少一半在少于60分钟内转化。

29.权利要求1所述的方法，其中所述前药转化以在少于120分钟的时间段内产生活性化合物，其浓度为20pg/ml至约40ng/ml的活性化合物。

30.权利要求1所述的方法，其中所述基质作为可咀嚼或明胶基剂型、吸入剂型、胶囊、冻干固体剂量单位、气雾剂、粉末、喷剂、液体、口香糖、凝胶、乳膏、膜或片剂施用。

31.权利要求1所述的方法，其中所述基质为药物膜，其在口腔中的停留时间少于90分钟。

32.权利要求1所述的方法，其中所述基质为药物膜，其在口腔中的停留时间少于60分钟。

33.权利要求1所述的方法，其中所述基质为药物膜，其在口腔中的停留时间少于15分钟。

34.权利要求1所述的方法，其中施用所述前药刺激一种或多种肾上腺素能受体。

35.权利要求1所述的方法，其中施用所述前药不激活α1肾上腺素能受体。

36.权利要求1所述的方法，其中施用所述前药使上腹部痛的副作用最小化。

37.权利要求1所述的方法，其中所述医学病症在过敏反应的范围内。

38.权利要求1所述的方法，其中所述医学病症为过敏反应。

39.权利要求1所述的方法，其中所述医学病症为心脏异常。

40.权利要求1所述的方法，其中所述医学病症为肺异常。

41.权利要求1所述的方法，其中所述渗透促进剂包括苯丙素。

42.权利要求1所述的方法，其中所述苯丙素为丁香酚或乙酸丁香酚酯。

43.权利要求1所述的方法，其中所述苯丙素为肉桂酸、肉桂酸酯、肉桂醛或氢化肉桂酸。

44.权利要求1所述的方法，其中所述苯丙素为佳味酚。

45.权利要求1所述的方法，其中所述苯丙素为黄樟素。

46.权利要求1所述的方法，其中所述渗透促进剂包括丁香植物的精油提取物。

47.权利要求1所述的方法，其中所述渗透促进剂为合成的。

48.权利要求1所述的方法，其中所述渗透促进剂为生物合成的。

49.权利要求1所述的方法，其中所述渗透促进剂为天然的。

50.权利要求1所述的方法，其中所述渗透促进剂包括150-95％丁香酚。

51.权利要求1所述的方法，其中所述渗透促进剂包括类萜、萜烯或倍半萜烯。

52.权利要求1所述的方法，其中所述渗透促进剂包括苄醇。

53.权利要求1所述的方法，其中所述渗透促进剂包括法尼醇。

54.权利要求1所述的方法，其中所述渗透促进剂包括自乳化赋形剂。

55.权利要求1所述的方法，其中所述基质包括粘膜粘着性水溶性聚合物。

56.权利要求1所述的方法，其中所述渗透促进剂包括亚油酸。

57.权利要求1所述的方法，其中所述包含前药的组合物包含多于一种前药，其中每种前药为药物活性成分的衍生物。

58.权利要求1所述的方法，其中一种前药为地匹福林。

59.权利要求54所述的方法，其中所述第一前药为肾上腺素的第一酯且第二前药为肾上腺素的第二酯，所述肾上腺素的第一酯和肾上腺素的第二酯是不同的。

60.权利要求1所述的方法，其中所述前药为式(I)的化合物，其中

R^1a、R^1b、R²和R³各自独立地可为H、C1-C16酰基、烷基氨基羰基、烷基氧基羰基、苯甲酰甲基、硫酸酯基或磷酸酯基，或R^1a和R^1b一起，R^1a和R²一起，R^1a和R³一起，R^1b和R²一起，R^1b和R³一起，或R²和R³一起形成包含二羰基、二硫酸酯或二磷酸酯部分的环状结构，条件是R¹、R²和R³之一不是H，或其药学上可接受的盐。

61.权利要求60所述的方法，其中R²和R³为H且R^1a和R^1b各自独立地为乙酰基、正丙酰基、异丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、仲丁酰基、叔丁酰基、正戊酰基、异戊酰基、仲戊酰基、叔戊酰基或新戊酰基。

62.治疗医学病症的方法，包括

施用基质中的前药，该前药转化以在少于240分钟内提供浓度为20pg/ml至约40ng/ml的活性化合物。

63.权利要求62所述的方法，其中所述前药转化以在少于120分钟内提供浓度为200pg/ml至约1200pg/ml的活性化合物。

64.权利要求62所述的方法，其中所述前药转化以在少于100分钟内提供浓度为200pg/ml至约1200pg/ml的活性化合物。

65.权利要求62所述的方法，其中所述前药转化以在少于60分钟内提供浓度为200pg/ml至约600pg/ml的活性化合物。

66.权利要求62所述的方法，其中所述前药转化以在少于45分钟内提供浓度为200pg/ml至约600pg/ml的活性化合物。

67.权利要求62所述的方法，其中所述前药转化以在少于30分钟内提供浓度为200pg/ml至约600ng/ml的活性化合物。

68.权利要求62所述的方法，其中所述前药转化以产生200pg/ml至约600pg/ml的持续浓度。

69.权利要求62所述的方法，进一步包括与所述前药一起施用药物活性成分。

70.权利要求62所述的方法，其中少于100％的所述前药被转化。

71.权利要求62所述的方法，其中100％的所述前药被转化。

72.治疗医学病症的方法，包括

施用前药，该前药转化以在少于240分钟的时间段内产生浓度介于20pg/ml至约40ng/ml的活性化合物。

73.权利要求72所述的方法，其中少于100％的所述前药被转化。

74.权利要求72所述的方法，其中100％的所述前药被转化。

75.权利要求59所述的方法，其中前药产生超过100pg/ml肾上腺素的治疗水平持续至少15分钟。

76.权利要求59所述的方法，其中前药产生超过100pg/ml肾上腺素的治疗水平持续至少30分钟。

77.权利要求59所述的方法，其中前药产生超过100pg/ml肾上腺素的治疗水平持续至少1小时。

78.权利要求59所述的方法，其中所述前药产生超过100pg/ml肾上腺素的治疗水平持续至少4小时。

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