CN115038451A - 多模式组合物和治疗方法 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了用多模式递送方式施用***的方法。
Description
优先权的要求
本申请要求2019年11月14日提交的美国临时申请No.62/935,460的优先权,该申请全文引用作为参考。
技术领域
本发明涉及药物组合物和治疗方法。
背景技术
癫痫发作(seizure)是脑中突然的、不受控制的电干扰。它可以引起行为、动作或感觉以及意识水平的变化。如果发生两次或更多次癫痫发作或反复发作的倾向,则受试者通常被诊断患有癫痫症(epilepsy)。癫痫症是一种神经***疾病,其特征是突然反复发作的感觉障碍、意识丧失或抽搐,与脑中的异常电活动有关。
苯二氮卓类药物通常用于治疗癫痫发作、焦虑、失眠、酒精戒断和健忘症等医学病症。它们可以用作肌肉松弛剂。它们有时在麻醉前提供,例如在手术前。苯二氮卓类药物的一些例子是阿普***(Xanax)、劳拉西泮(Ativan)、氯氮卓(Librium)和***(Valium)。苯二氮卓类药物可用于治疗CNS(中枢神经***)疾病。
发明内容
通常,用多模式递送方式(multimodal delivery profile)施用***的方法可包括由基质递送***,和促进至少一部分***渗透通过粘膜组织。在某些实施方案中,所述多模式方式可为双模式递送方式。
在某些实施方案中,所述方法可进一步包括由基质递送渗透促进剂。
在某些实施方案中,至少约5-50%的***通过口腔跨粘膜途径施用。在某些实施方案中,至少约5%的***通过胃肠途径施用。
在某些实施方案中,***作为预防性给药施用。
在某些实施方案中,***可作为援救给药施用。
在某些实施方案中,可施用***以治疗CNS障碍。
在某些实施方案中,可施用***以治疗癫痫发作。
在某些实施方案中,可施用***以治疗全身性癫痫发作。
在某些实施方案中,可施用***以治疗局灶性癫痫发作。在某些实施方案中,可施用***以治疗局灶知觉性癫痫发作。
在某些实施方案中,可施用***以治疗局灶知觉损害性癫痫发作。
在某些实施方案中,可施用***以治疗双侧强直癫痫发作。
在某些实施方案中,可施用***以治疗失神发作。
在某些实施方案中,可施用***以治疗非典型失神发作。
在某些实施方案中,可施用***以治疗强直阵挛性癫痫发作。
在某些实施方案中,可施用***以治疗失张力发作。
在某些实施方案中,可施用***以治疗阵挛性癫痫发作。
在某些实施方案中,可施用***以治疗强直性癫痫发作。
在某些实施方案中,可施用***以治疗肌阵挛癫痫发作。
在某些实施方案中,可施用***以治疗痴笑性和哭泣性癫痫发作。
在某些实施方案中,可施用***以治疗热性癫痫发作。
在某些实施方案中,可施用***以治疗非癫痫性发作。
在某些实施方案中,可施用***以治疗难治性癫痫发作。
在某些实施方案中,***可以进食状态施用。
在某些实施方案中,施用***的方法包括调节***的剂量以通过增加剂量来补偿食物效应以抵消食物效应,使得受试者在进食状态下获得安全和有效的剂量。
在某些实施方案中,所述***以禁食状态施用。
在某些实施方案中,递送约2.5-30mg***。
在某些实施方案中,约2.5mg***以单次剂量递送。
在某些实施方案中,约5mg***以单次剂量递送。
在某些实施方案中,约7.5mg***以单次剂量递送。
在某些实施方案中,约10mg***以单次剂量递送。
在某些实施方案中,约12.5mg***以单次剂量递送。
在某些实施方案中,约15mg***以单次剂量递送。
在某些实施方案中,约17.5mg***以单次剂量递送。
在某些实施方案中,约20mg***以单次剂量递送。
在某些实施方案中,约25mg***以单次剂量递送。
在某些实施方案中,约30mg***以单次剂量递送。
在某些实施方案中,***的剂量根据基于重量的方案施用。
在某些实施方案中,所述基质为粘膜粘着性基质。
在某些实施方案中,所述***作为可咀嚼剂型或基于明胶的剂型或基于冻干或吸入的剂型、喷雾剂、口香糖、凝胶、乳膏、膜、胶囊或片剂施用。
在某些实施方案中,所述基质为药物膜,其在口腔中的停留时间少于30分钟。
在某些实施方案中,所述基质为药物膜,其在口腔中的停留时间少于15分钟。
在某些实施方案中,所述基质为药物膜,其在口腔中的停留时间少于10分钟。
在某些实施方案中,所述基质为药物膜,其在口腔中的停留时间少于5分钟。
在某些实施方案中,所述渗透促进剂包括类萜。
在某些实施方案中,所述渗透促进剂包括脂族醇。
在某些实施方案中,所述渗透促进剂包括芳香醇。
在某些实施方案中,所述渗透促进剂包括苄醇。
在某些实施方案中,所述渗透促进剂包括类苯丙烷。
在某些实施方案中,所述粘膜粘着性基质包括水溶性聚合物。
在某些实施方案中,所述渗透促进剂包括亚油酸。
通常,治疗医学病症的方法包括以多模式方式施用***,该多模式方式由口腔基质在少于1小时内递送2.5-30mg***。
在某些实施方案中,所述治疗医学病症的方法包括用双模式方式递送2.5-30mg***。
在某些实施方案中,所述治疗医学病症的方法包括通过至少跨粘膜途径和胃肠途径递送2.5-30mg***。
在某些实施方案中,所述治疗医学病症的方法包括递送0.1-0.4mg/kg***。
在某些实施方案中,所述治疗医学病症的方法包括递送0.1-0.3mg/kg***。
通常,治疗医学病症的方法包括以多模式方式施用***,该多模式方式包括由基质递送***和渗透促进剂从而递送***以实现至多约10ml的有效线性AUC和Cmax。治疗医学病症的方法可包括由基质递送***和渗透促进剂使得***具有多模式方式,其为双模式方式。
治疗医学病症的方法还可包括施用***使得通过至少跨粘膜途径和胃肠途径递送。可递送***以实现至多约10ml的有效线性AUC和Cmax。
从以下描述、附图和权利要求中,其他方面、实施方案和特征将是显而易见的。
附图简述
图1A显示了***口腔膜(DBF)在健康成年男性中的剂量比例药代动力学,其中在30名健康成年男性志愿者中在禁食条件下在5mg、10mg和15mg***口腔膜(DBF)的单剂量、随机、开放标签、三期交叉研究中测量血浆***浓度。
图1B显示了与图1A相同的研究,显示作为时间函数测量的血浆***浓度。
图1C显示了***口腔膜相比***直肠凝胶的Cmax作为标称剂量的函数的比较。
图2显示了在5mg、10mg和15mg范围内对***口腔膜进行的剂量比例研究。
图3显示了一项关键研究,比较了一种DBF剂量(15mg)与三种剂量(5mg、12.5mg和20mg)的直肠凝胶。
图5显示了在进食和禁食条件下进行的食物效应研究。
图6显示了食物效应研究中的平均血浆***浓度,比较了禁食直立、禁食斜倚、高脂肪斜倚和中脂肪斜倚受试者。
图7显示了在向患有癫痫症的成年人按照中脂肪饮食根据体重给予DBF和DRG后的几何平均***血浆浓度(N=28)。来自28名受试者的几何平均血浆浓度,具有DBF和DRG二者的有效方式。误差条是几何标准误差。插图显示了具有几何标准偏差的DBF和DRG的Cmax几何平均值。
图8显示了按重量组(N=28)的Cmax(几何平均值)。
发明详述
尽管使用抗癫痫药物进行治疗,但许多癫痫患者仍会出现丛集性癫痫发作。可用的治疗选择仍然有限。苯二氮卓类药物,包括***和咪达***,是治疗癫痫发作紧急情况的主要药物,包括急性重复性癫痫发作。当肠胃外(静脉内或肌肉内)给药不可行时,使用非肠胃外剂型。目前可用的非胃肠外剂型在可用性、给药准确性、刺激性、患者和护理人员的接受度、作用速度和便携性方面存在局限性。苯二氮卓类药物会产生毒性作用,可能有意或无意过量服用。因此,允许改进给药和控制、依从性、作用速度、可计量性和可用性的给药方案将提供关键和未满足的需求。
通常,用于直肠给药的***凝胶制剂(例如,Rectal Gel)施用于某些癫痫患者。该药物适用于需要偶尔使用***来控制癫痫发作活动增加的患者。这种药物的常见副作用包括嗜眠、嗜睡或困倦。其他副作用包括头晕、头痛、疼痛、腹痛、紧张、血管舒张、腹泻、共济失调或不协调、欣快、哮喘、鼻炎(类似于过敏或感冒的鼻子刺激)和皮疹。***和其他目前可用的治疗ARS和急性惊厥性癫痫发作的产品有很大的局限性。直肠给药不方便,可能使患者和护理人员感到尴尬,并且使用可能受到社会和法律约束的限制,并且由于剂量不准确和鼻部刺激,鼻内给药通常难以被患者接受,这会对依从性产生负面影响。大多数口服片剂形式的苯二氮卓类药物,如劳拉西泮、***和氯硝西泮,必须用水吞服,这只有在患者清醒和警觉时才可行。取决于药物组合物的性质,一些舌下或口腔剂型也可能需要患者合作。劳拉西泮口腔分散片剂(Temesta)已用于舌下治疗儿童急性癫痫发作,但它和其他可用的口服剂型可能不如直肠***起效快。
在医疗机构外出现令人担忧的癫痫发作恶化的癫痫患者将受益于护理人员或旁观者的快速治疗,甚至受益于自我给药的治疗。此类癫痫发作恶化属于从单次突破性癫痫发作(包括比患者典型发作更严重或更长时间的癫痫发作)到急性重复性癫痫发作(ARS)的连续过程,且最严重的形式到癫痫持续状态。ARS,也通常称为丛集性癫痫发作或阵发癫痫发作(seizure flurries),代表一系列连续分组的癫痫发作,通常发作间期短(或短于通常)。更一般地说,ARS可被视为需要治疗的癫痫发作频率的变化。经历ARS的患者患有药物难治性癫痫,并经历反复发作的自发性癫痫发作。当识别出ARS时,高度关注癫痫发作相关风险,包括发作后精神病;跌倒和烧伤造成的伤害;频繁的急诊科就诊、住院或缺课或旷工造成的负面社会和药物经济影响;并且重要的是可能导致持续的神经损伤或死亡的癫痫持续状态。癫痫抢救治疗首选胃肠外(静脉或肌肉)给药,尤其是癫痫持续状态的紧急治疗。当胃肠外治疗不可行或患者频繁发作以致胃肠外治疗不可行时,可使用替代的非亲本剂型。治疗的目的可能是防止癫痫复发,中断一系列癫痫发作的进展,或终止正在进行的癫痫发作。
口腔粘膜给药是全身给药的一种替代方法,与注射、鼻、直肠和肠内给药方法相比,具有多种优势。由于口腔粘膜具有高度的血管化,因此通过口腔粘膜吸收的药物可直接进入体循环,绕过胃肠道并在肝脏中进行首过代谢。对于某些药物,这会导致通过比静脉注射更舒适和方便的给药途径迅速起效。通过口腔粘膜的吸收可以是100%。在某些实施方案中,通过口腔粘膜的吸收可以小于100%。例如,在某些实施方案中,通过口腔粘膜的吸收可约小于90%。其可以约小于80%、小于70%、小于60%、小于50%、小于40%、小于30%、小于20%或小于10%。在某些实施方案中,通过口腔粘膜的吸收可约大于10%、大于20%、大于30%、大于40%、大于50%、大于60%、大于70%、大于80%或大于90%。
***口腔膜剂(DBF)是一种新型制剂,以紧凑、便携且易于给药的方式将***掺入溶解的聚合物基质中,其药代动力学特征与直肠给药的***相当,但具有多模式递送。多模式递送是指活性成分以多于一种的途径递送,例如经粘膜和胃肠道途径。DBF可应用于颊内的颊粘膜,在该处膜粘附、水合和释放***,使得其经颊吸收并且也被吞咽,从而也允许一些肠内吸收。研究表明,在发作间期或发作附近(癫痫发作后5分钟内)应用DBF时,成年癫痫患者的生物利用度无显著差异。DBF被成功放置和普遍使用没有困难,即使在紧接癫痫发作后没有患者协助。事实上,在一项针对成年癫痫患者的***直肠凝胶交叉对比研究中,DBF的表现与直肠凝胶相当,但峰值暴露量的可变性较小。DBF是癫痫发作加重的院外治疗的便捷替代方案。DBF还可用于治疗急性癫痫紧急情况。本研究发现,对于经历癫痫发作紧急情况的儿童、青少年和成人癫痫患者,尤其是出院患者,本品安全且耐受性良好。DBF最终成功应用于99.6%的使用场合,当由患者和护理人员施用时,使用起来毫不困难。
***可以以单模式递送方式给药。在其他实施方案中,***也可以以多模式递送方式给药。***的给药可采用双模式递送方式。
***通过粘膜的吸收受几个因素控制,包括i)从膜的释放速率,ii)膜的表面积,iii)膜的停留时间和iv)分子渗透和穿过口腔粘膜到达血管***的能力。尽管通过在制剂中加入渗透促进剂,渗透率有了显著改善,但只有一部分***经粘膜递送。剩余的***通过唾液流被冲走或被吞咽并排入胃肠道,在胃肠道中被人体吸收。这两种吸收途径的结合使DBF能够比单独口服更快地递送***血药浓度,但由于口服生物利用度高,也确保每次给药时输送完全剂量。然而,由于众所周知的食物效应,***的吞咽部分也经受吸收率的变化。
口服给药时,***通常会被胃肠道快速完全吸收。吸收的开始可以快至约15分钟或更短,例如,还可以在约1小时至1.5小时的范围内观察到Tmax。然而,在中度肥胖餐后,吸收开始时间可延迟至约45分钟,Tmax延迟至约2-3小时。随着吸收延迟Cmax也会降低,因为吸收是在更长的时间内展开的。据报告,中脂肪餐后,Cmax下降约28%。
选择DRG标签中定义的每个体重类别的推荐DBF剂量是为了(1)提供足够高的剂量,以确保中脂肪餐后产生的***Cmax的预测中位值与Diastat直肠凝胶的标记剂量后的Cmax的预测中位值相似,以及(2)提供在空腹条件下产生的***Cmax的预测中位值不超过在DBF进行的1期研究中观察到并证明安全的Cmax中位值的剂量。研究表明,在Aquestive进行的1期研究中,在禁食条件下使用建议方案预测的***Cmax中值没有显著超过在104名健康志愿者(成年男性和女性)中观察到的Cmax中值,这些健康志愿者在禁食条件下接受了15mg DBF。这104名健康受试者(127个DBF给药)的中位值Cmax为467ng/mL。在中脂肪餐的条件下,推荐的DBF给药方案产生的Cmax与相应标记剂量的Diastat直肠凝胶(DRG)后预期的Cmax相似。最终,在针对DRG的试点临床试验中,以5mg和20mg剂量对高剂量和低剂量制剂进行了检测。结果显示,5mg DBF与5mg DRG之间的一致性非常好,其也支持20mg DBF与5mg DBF之间的剂量比例关系。这与5毫克DRG和20毫克DRG之间缺乏比例关系形成对比,如图1C所示。20mg DBF预测达到约367ng/ml,但意外达到超过600ng/ml,即超过目标Cmax的180%。
出乎意料的是,DBF能够在1小时或更短时间内达到治疗窗口期。在某些条件下,DBF可在45分钟、30分钟、15分钟、10分钟或5分钟或更短时间内达到治疗窗口期。在某些条件下,DBF可以在5分钟或更长时间内达到治疗窗口期。在某些条件下,DBF可在大于10分钟、大于15分钟、大于30分钟或大于45分钟内达到治疗窗口期。在DBF治疗窗口期,可观察到不低于100ng/ml、90ng/ml、80ng/ml、70ng/ml、60ng/ml、50ng/ml、40ng/ml、30ng/ml、20ng/ml、或10ng/ml DBF的血液水平。在某些实施方案中,DBF治疗窗导致可观察到血液水平不超过10ng/ml、20ng/ml、30ng/ml、40ng/ml、50ng/ml、60ng/ml、70ng/ml、80ng/ml、90ng/ml或100ng/ml DBF。
此外,17.5mg DBF出乎意料地提供了与DRG相同的生物利用度。此外,还发现17.5mg DBF在中脂肪条件下出乎意料地产生与20mg DRG相同的Cmax。
DBF在以下方面与DRG不同:(1)DBF的生物利用度高于DRG;(2)DBF的PK行为呈线性。具体而言,对于DBF,Cmax和AUC均与剂量成比例增加。相反,DRG的PK行为不是线性的。具体而言,对于DRG,Cmax随剂量增加的程度小于剂量-比例关系,而AUC随剂量成比例增加。(3)DBF表现出食物效应(高脂肪餐后Cmax平均降低~45%,中脂肪餐后平均降低~33%,AUC无变化)。相比之下,认为DRG因其直肠给药途径而不受食物影响。与直肠给药的Diastat凝胶相比,经粘膜或经颊膜的受试者间可变性较小。
申请人使用群体PK建模来选择给药方案,以补偿DBF和DRG之间的PK差异,如下表所示。
简而言之,选择了与Diastat直肠凝胶标签中定义的每种体重类别相对应的推荐DBF剂量,以(1)提供足够高的剂量,确保中脂肪餐后所得***Cmax的预测中位值与Diastat直肠凝胶标签剂量后的中位值Cmax相似,以及(2)提供在空腹条件下所得***Cmax的预测中位值不超过在使用DBF进行的1期健康志愿者研究中观察到并证明安全的中位Cmax值的剂量。基于群体PK建模的模拟结果表明,在中脂肪餐条件下,为每种体重类别推荐的DBF给药方案产生的Cmax与标签剂量的Diastat直肠凝胶后预期的Cmax相似。
在另一个示例中,给药方案可以如下表所示:
使用群体药代动力学建模对禁食和进食条件下DBF和Diastat直肠凝胶的药代动力学概况进行建模。该模型可以显示空腹条件下、中脂肪餐后或高脂肪餐后的可接受概况。男性受试者和女性受试者的概况可能不同。女性受试者的血浆浓度可能较低。治疗医学病症的方法包括递送0.1-0.4mg/kg的***,例如,0.1-0.3mg/kg的***。
在一些实施方案中,对于一个体重类别的受试者,例如在空腹状态下,剂量可以低于可比的Diastat剂量。在其他实施方案中,对于一个体重类别的受试者,例如在进食状态下,剂量可以高于可比的Diastat剂量。
参考图1A和图1B(同一研究),在30名健康成年男性志愿者的空腹条件下,以5mg、10mg和15mg***口腔膜剂(DBF)的单剂量、随机、开放标签、三期交叉研究的方式测量血浆***浓度。数据点代表平均±S.D.最大血浆浓度(Cmax)和从时间零点到无穷大的外推浓度-时间曲线下的面积(AUC0–inf)。最佳拟合直线显示,两个值均随剂量线性增加。
参见图1A,5mg至15mg的DBF剂量表现出快速吸收和与剂量成线性比例的药代动力学。相比之下,***直肠凝胶剂对Cmax表现出与剂量成亚线性比例的药代动力学。最近在动物模型中进行的研究表明,血浆***浓度在70ng/ml范围内与癫痫发作阈值升高有关。参见,例如,Dhir A,Rogawski MA.Determination of minimal steady-state plasmalevel of diazepam causing seizure threshold elevation inrats.Epilepsia.2018May;59(5):935-944.doi:10.1111/epi.14069.Epub 2018Apr6.PubMed PMID:29682729;PubMed Central PMCID:PMC5934328,通过引用将其全部内容纳入本文。在颊粘膜给药后15min,15mg DBF剂量后的平均血浆浓度超过该水平(70ng/ml)。
参考图1B,申请人发现,发作间期和发作期间附近***暴露量无显著差异,表明即使在紧接癫痫发作后的期间对颊粘膜给药,DBF仍表现良好。在一项开放标签、3期、随机序列交叉研究中,年龄18-55岁、体重83.5±11.4kg和BMI 26.7±2.2kg/m2(平均±S.D.)的30只健康成年雄性在空腹状态下接受了含5mg、10mg或15mg***的单次DBF剂量给药,治疗之间有21天清除期。参见图1A,每位受试者至少接受了一剂DBF剂量。数据点代表给药后4小时内25至30次血浆浓度测量的平均值±S.E.M.。当误差条小于符号尺寸时,不显示误差条。
基于图1A中提供的数据,空腹健康志愿者中12.5mg DBF剂量的直线插值Cmax值为417ng/mL,显著高于癫痫受试者研究中获得的几何平均值Cmax值。***被CYP3A4和CYP2C19 N-去甲基化,因此其清除率被这些同工酶的诱导剂增加。参见,例如,Riss J,Cloyd J,Gates J,Collins S.Benzodiazepines in epilepsy:pharmacology andpharmacokinetics.Acta Neurol Scand.2008Aug;118(2):69-86.doi:10.1111/j.1600-0404.2008.01004.x.Epub2008Mar 31.Review.PubMed PMID:18384456,其全部内容通过引用结合于此。在癫痫受试者中获得的低于预期的Cmax值可能部分是由于许多受试者同时服用诱导性抗癫痫药物。AUC0–inf也降低,与CYP诱导一致。其他尚未确定的因素也可能在癫痫受试者的平均Cmax值降低中起作用,包括食物对药物吸收速率的影响,因为受试者未禁食。
DBF给药后观察到的食物效应比口服***描述的更明显。认为这是剂量的一部分通过颊粘膜吸收和一部分口服吸收的结果。这部分剂量不受食物效应的影响,因此,在进食状态下,只有一部分吸收方式移动到更长的时间。在空腹条件下为两种吸收途径组合的所得方式的Cmax意外降低,因为口服吸收的部分不仅由于食物的存在而降低,而且该方式与颊吸收方式解耦(decoupled)。
渗透促进剂
药物活性成分在体内,特别是在受试者口中的溶解度和渗透性可以极大地变化。特定类别的渗透促进剂可以改善体内药物活性成分的摄取和生物利用度。特别地,当通过膜递送至口腔时,渗透促进剂可以改善药物活性成分通过粘膜和进入受试者血流的渗透性。渗透促进剂可改善吸收率和药物活性成分的量达:多于5%、多于10%、多于20%、多于30%、多于40%、多于50%、多于60%、多于70%、多于80%、多于90%、多于100%、多于150%、约200%或更多,或少于200%、少于150%、少于100%、少于90%、少于80%、少于70%、少于60%、少于50%、少于40%、少于30%、少于20%、少于10%、或少于5%,或这些范围的组合,取决于组合物中的其他组分。合适的渗透促进剂的实例示于,例如,美国专利申请15/587,364和美国专利申请15/791,249,其各自以其整体在此引入作为参考。
在一些实施方案中,药物组合物具有合适的无毒非离子烷基糖苷与粘膜递送增强剂的组合,该烷基糖苷具有疏水性烷基,所述疏水性烷基通过键与亲水性糖连接,所述粘膜递送增强剂选自:(a)聚集抑制剂;(b)电荷改性剂;(c)pH控制剂;(d)降解酶抑制剂;(e)粘液溶解或粘液清除剂;(f)纤毛稳定剂;(g)膜渗透促进剂,其选自:(i)表面活性剂;(ii)胆汁盐;(ii)磷脂添加剂、混合胶束、脂质体或载体;(iii)醇;(iv)烯胺;(v)一氧化氮供体化合物;(vi)长链两亲分子;(vii)小的疏水渗透促进剂;(viii)钠或水杨酸衍生物;(ix)乙酰乙酸的甘油酯;(x)环糊精或β-环糊精衍生物;(xi)中链脂肪酸;(xii)螯合剂;(xiii)氨基酸或其盐;(xiv)N-乙酰氨基酸或其盐;(xv)对选定的膜组分降解的酶;(ix)脂肪酸合成抑制剂;(x)胆固醇合成抑制剂;和(xi)(i)-(x)中所述的膜渗透促进剂的任何组合;(h)上皮连接生理学的调节剂;(i)血管扩张剂;(j)选择性运输增强剂;(k)稳定递送工具、载体、粘膜粘着剂、支持体或复合物形成剂,由此化合物被有效地组合、联合、包含、包封、或结合,导致该化合物的稳定性,以增强粘膜递送,其中用跨粘膜递送增强剂配制化合物提供了受试者血浆内增加的化合物生物利用率。渗透促进剂已描述于J.Nicolazzo,等人,J.ofControlled Disease,105(2005)1-15,其通过引用并入本发明。
口腔粘膜
关于口腔粘膜是将治疗剂递送到体循环中的有吸引力的部位是有很多原因的。由于血液从颊上皮直接排入颈内静脉,可以避免肝脏和肠道中的首过代谢。当口服给药时,首过效应可以是一些化合物生物利用度差的主要原因。另外,口腔内的粘膜易于接近,这确保剂型可以应用于所需部位并且在紧急情况下可以容易地移除。然而,与皮肤一样,颊粘膜充当了外源性物质(xenobiotic)吸收的屏障,这可阻碍化合物穿过该组织。当使用经粘膜递送***时,没有或很少有口腔刺激的存在也是一个重要的因素。因此,鉴定安全有效的渗透促进剂已成为寻求改善口腔粘膜药物递送和/或前药递送的主要目标。
化学渗透促进剂是控制共同施用或相继施用药物通过生物膜的渗透速率的物质。虽然广泛的研究集中在更好地理解渗透促进剂如何改变肠道和透皮渗透性,但是对于口腔和舌下渗透增强所涉及的机制知之甚少。
颊粘膜为脸颊的内衬以及牙龈和上唇和下唇之间的区域,并且其平均表面积为100cm2。颊粘膜的表面由分层的鳞状上皮组成,其通过起伏的基底膜(厚度约1-2μm的连续细胞外物质层)与下面的***(固有层和粘膜下层)分离。这种分层的鳞状上皮由分化的细胞层组成,当它们从基底区域移动到细胞脱落的表面区域时,细胞层的大小、形状和含量发生变化。大约有40-50个细胞层,导致颊粘膜厚度为500-600μm。
在结构上,舌下粘膜与颊粘膜相当,但该上皮的厚度为100-200μm。该膜也是非角质化的,并且相对较薄,已被证明比颊粘膜更具渗透性。与颊粘膜相比,流向舌下粘膜的血流较慢,并且为约1.0ml/min-1/cm-2。然而,流向舌下区域的唾液比颊黏膜多,因此会带来挑战,可能会在药物穿透舌下粘膜之前过早地导致药物稀释和随后的吞咽。
颊粘膜的渗透性大于皮肤的渗透性,但小于肠粘膜的渗透性。渗透性的差异是每种组织之间结构差异的结果。与角质化的皮肤上皮细胞相比,在颊粘膜的细胞间隙中不存在有组织的脂质层,这导致外源性化合物的更大渗透性;而增加的厚度和缺乏紧密连接导致颊粘膜比肠组织渗透性差。
颊粘膜的主要屏障特性归因于颊上皮的上三分之一至四分之一。研究人员已经了解到,在表面上皮之外,非角化口腔粘膜的渗透屏障也可归因于从膜包衣颗粒挤出到上皮细胞间隙中的内容物。
口腔的非角化区域的细胞间脂质具有比表皮、腭和牙龈的脂质更极性的性质,并且脂质的化学性质的这种差异可造成在这些组织之间观察到的渗透性的差异。因此,不仅角质化上皮的角质层中较大程度的细胞间脂质堆积会产生更有效的屏障,该屏障内存在的脂质的化学性质也会产生更有效的屏障。
细胞旁和跨细胞运输
口腔粘膜中亲水和亲脂区域的存在使得研究人员假定通过颊粘膜-细胞旁(细胞之间)和跨细胞(穿过细胞)存在两种药物转运途径。
由于通过颊粘膜的药物递送受到上皮的屏障性质和可用于吸收的区域的限制,因此需要各种增强策略以将治疗相关量的药物递送至体循环。可以采用多种方法,包括使用化学渗透促进剂、渗透更高的前药和物理方法来克服颊粘膜的屏障性质。
化学渗透促进剂或吸收促进剂是添加到药物制剂中的物质,以增加共同施用药物的膜渗透或吸收率,而不损害膜和/或引起毒性。已经有许多研究调查了化学渗透促进剂对跨越皮肤、鼻粘膜和肠道的化合物递送的影响。近年来,这些药剂对颊粘膜渗透性的影响越来越受到关注。由于颊粘膜的渗透性被认为是被动扩散过程,因此根据Fick的第一扩散定律,稳态通量(Jss)应随着供体室浓度(CD)的增加而增加。
表面活性剂,胆汁盐和其它渗透促进剂
已显示表面活性剂和胆汁盐在体外和体内增强各种化合物穿过颊粘膜的渗透性。芳香族和脂肪族醇,例如苯甲醇,可以在体外和体内增强各种化合物穿过口腔粘膜的渗透性。从这些研究中获得的数据强烈表明渗透性的增强是由于表面活性剂对粘膜细胞间脂质的影响。渗透促进剂可应用于口腔黏膜,例如在口腔或舌下给药中。渗透促进剂可以是合成化合物。在某些实施方案中,渗透促进剂可以是生物合成化合物。在某些实施方案中,渗透促进剂可以是天然化合物。在其它实施方案中,渗透促进剂可以包括来自一种或多种这些类别的化合物的组合。
已经显示脂肪酸增强了许多药物通过皮肤的渗透,并且已经通过差示扫描量热法和傅里叶变换红外光谱显示这与细胞间脂质的流动性的增加有关。
此外,乙醇预处理已显示可增强氚化水和白蛋白穿过舌腹侧粘膜的渗透性,并提高咖啡因穿过猪颊粘膜的渗透性。还有一些关于对化合物通过口腔粘膜的渗透性的增强效果的报道。此外,壳聚糖(一种生物相容的和可生物降解的聚合物)已经显示出增强药物通过各种组织(包括肠和鼻粘膜)的递送。
口服透粘膜药物递送(OTDD)是通过口腔粘膜施用药物活性剂以实现全身效应。OTDD的渗透途径和预测模型,描述于例如M.Sattar,Oral transmucosal drug delivery–Current status and future prospects,Int’l.Journal of Pharmaceutics,47(2014)498-506,其通过引用并入本发明。OTDD继续吸引学术和工业科学家的注意。尽管与皮肤和鼻腔递送途径相比,对口腔中渗透途径的表征有限,但是由于我们对离子化分子渗透颊上皮的理解程度的最新进展,以及用于研究口腔的新分析技术的出现,以及预测颊和舌下渗透的计算机模型的进展,前景令人鼓舞。
为了通过颊粘膜递送更广泛类别的药物,应采用降低该组织屏障潜能的可逆方法。这一必要条件促进了渗透促进剂的研究,该研究将安全地改变颊粘膜的渗透性限制。已经表明,通过使用各种类型的透粘膜和透皮渗透促进剂,例如胆汁盐、表面活性剂、脂肪酸及其衍生物、螯合剂、环糊精和壳聚糖,可以改善口腔渗透。在用于药物渗透增强的这些化学品中,胆汁盐是最常见的。
胆汁盐对化合物口腔渗透的增强作用的体外研究在Sevda Senel,Drugpermeation enhancement via buccal途径:possibilities and limitations,Journalof Controlled Release 72(2001)133–144中讨论,其通过引用并入本发明。该文章还讨论了关于二羟胆汁盐、甘氨脱氧胆酸钠(SGDC)和牛磺脱氧胆酸钠(TDC)和三羟基胆汁盐、甘氨胆酸钠(GC)和牛磺胆酸钠(TC)的颊上皮渗透性在100mM浓度的影响的最近研究,包括与组织学效应相关的渗透性变化。异硫氰酸荧光素(FITC)、硫酸***各自被用作模型化合物。壳聚糖还显示在动物模型和人类志愿者中促进小极性分子和肽/蛋白质药物通过鼻粘膜的吸收。其他研究已表明对化合物穿过肠粘膜和培养的Caco-2细胞的渗透增强作用。
渗透促进剂可为植物提取物。植物提取物可以是精油或包含通过蒸馏植物材料提取的精油的组合物。在一些情况下,植物提取物可包括从植物材料中提取的化合物的合成类似物(即,通过有机合成制备的化合物)。植物提取物可包括类苯丙烷,例如苯丙氨酸、丁子香酚、乙酸丁子香酚酯、肉桂酸、肉桂酸酯、肉桂醛、氢化肉桂酸、佳味酚或黄樟脑,或其组合。植物提取物可为丁香植物的精油提取物,例如,来自丁香植物的叶、茎或花芽。丁香植物可以是丁香(Syzygium aromaticum)。提取物可包含20-95%的丁子香酚,包含40-95%丁子香酚,包含60-95%丁子香酚,和例如80-95%丁子香酚。提取物还可包含5%至15%的乙酸丁子香酚酯。提取物还可以包括丁香烯。提取物还可以包含高达2.1%的α-律草烯(humulen)。在丁香精油中包含的较低浓度的其他挥发性化合物可以是β-蒎烯、柠檬烯、法尼醇、苯甲醛、2-庚酮和己酸乙酯。可以向组合物中加入其他渗透促进剂以改善药物的吸收。合适的渗透促进剂包括天然或合成的胆汁盐,例如夫西地酸钠;甘氨胆酸酯或脱氧胆酸酯及其盐类;脂肪酸和衍生物,如月桂酸钠、油酸、油醇、油酸单甘油酯和棕榈酰肉毒碱;螯合剂如EDTA二钠、柠檬酸钠和十二烷基硫酸钠、氮酮(azone)、胆酸钠、5-甲氧基水杨酸钠、脱水山梨糖醇月桂酸酯、甘油单月桂酸酯、辛氧基壬基-9、月桂醇聚醚-9、聚山梨醇酯、甾醇或甘油酯,如辛酰己酰聚乙二醇甘油酯,例如,Labrasol。渗透促进剂可包括植物提取物衍生物和/或单木质醇(monolignol)。渗透促进剂也可以是真菌提取物。
已知一些植物来源的天然产物具有血管舒张作用。植物性产品可以通过多种机制或模式引起血管舒张。有关综述,请参阅McNeill J.R.和Jurgens,T.M.,Can.J.Physiol.Pharmacol.84:803-821(2006),其通过引用并入本发明。具体地,在许多动物研究中已经报道了丁子香酚的血管舒张作用。参见,例如,Lahlou,S.,等人,J.Cardiovasc.Pharmacol.43:250-57(2004),Damiani,C.E.N.,等人,VascularPharmacol.40:59-66(2003),Nishijima,H.,等人,Japanese J.Pharmacol.79:327-334(1998),和Hume W.R.,J.Dent Res.62(9):1013-15(1983),其每一篇通过引用并入本发明。钙通道阻滞被认为是由植物精油或其主要成分丁子香酚诱导的血管舒张的原因。参见Interaminense L.R.L.等,Fundamental&Clin.Pharmacol.21:497-506(2007),其通过引用并入本发明。
脂肪酸可用作药物制剂或药物载体中的非活性成分。脂肪酸由于其一些功能效果和它们的生物相容性也可以用作配方成分。脂肪酸,无论是游离脂质还是复合脂质的一部分,都是主要的代谢燃料(储存和运输能量),是所有膜和基因调节剂的必需成分。关于综述,参见Rustan A.C.和Drevon,C.A.,Fatty Acids:Structures and Properties,Encyclopedia of Life Sciences(2005),其通过引用并入本发明。有两个必需脂肪酸家族在人体内代谢:ω-3和ω-6多不饱和脂肪酸(PUFA)。如果在距ω碳的第三和第四碳原子之间存在第一个双键,则它们被称为ω-3脂肪酸。如果第一个双键是在第六个和第七个碳原子之间,则它们被称为ω-6脂肪酸。PUFA通过添加碳原子和通过去饱和(氢的提取)在体内进一步代谢。亚油酸是一种ω-6脂肪酸,其代谢成g-亚麻酸、二高-g-亚麻酸(linolinicacid,)、花生四烯酸、肾上腺酸、二十四碳四烯酸、二十四碳五烯酸和二十二碳五烯酸。作为ω-3脂肪酸的α-亚麻酸代谢为十八碳四烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳五烯酸、二十四碳五烯酸、二十四碳六烯酸和二十二碳六烯酸(DHA)。
据报道,脂肪酸,如棕榈酸、油酸、亚油酸和二十碳五烯酸,通过涉及激活Na+K+-APT酶泵和脂肪酸的机制诱导猪冠状动脉平滑肌细胞的松弛和超极化,且顺式不饱和度的增加具有更高的效力。参见Pomposiello,S.I.等人,Hypertension 31:615-20(1998),其通过引用并入本发明。有趣的是,肺血管对花生四烯酸(亚油酸的代谢物)有反应,可以是血管收缩或血管舒张的,这取决于剂量、动物种类、花生四烯酸给药方式和肺循环的状况。例如,据报道花生四烯酸会引起环氧合酶依赖性和非依赖性肺血管舒张。参见,Feddersen,C.O.等人,J.Appl.Physiol.68(5):1799-808(1990);且参见,Spannhake,E.W.等人,J.Appl.Physiol.44:397-495(1978)和Wicks,T.C.等人,Circ.Res.38:167-71(1976),其各自通过引用并入本发明。
许多研究报道了EPA和DHA在作为可摄入形式给药后对血管反应性的作用。一些研究发现EPA-DHA或EPA单独抑制去甲肾上腺素的血管收缩作用或增加前臂微循环中乙酰胆碱的血管舒张反应。参见Chin,J.P.F,等人,Hypertension 21:22-8(1993),和Tagawa,H.等,J Cardiovasc Pharmacol 33:633-40(1999),它们各自通过引用结合到本发明中。另一项研究发现,EPA和DHA均增加全身动脉顺应性,并倾向于降低脉压和总血管阻力。参见Nestel,P.等人,Am J.Clin.Nutr.76:326-30(2002),其通过引用并入本发明。同时,一项研究发现,DHA,但不是EPA,增强血管扩张机制,且减弱高脂血症超重男性前臂微循环中的缩窄反应。参见Mori,T.A.,等人,Circulation 102:1264-69(2000),其通过引用结合到本发明中。另一项研究发现DHA对体外分离的人冠状动脉节律性收缩的血管舒张作用。参见Wu,K.-T.等人,Chinese J.Physiol.50(4):164-70(2007),其通过引用结合到本发明中。
渗透促进剂和活性药物成分的顺序
递送至所需粘膜表面的一种或多种渗透促进剂和活性药物成分(API)的排布、顺序或序列可以变化,以递送所需的药代动力学性质。例如,可以先通过薄膜,通过拭子、喷雾、凝胶、漱口水或通过薄膜的第一层应用一种或多种渗透促进剂,然后通过单一薄膜,通过拭子或通过薄膜的第二层应用一种或多种API。可以颠倒或改变顺序,例如首先通过薄膜,通过拭子或通过薄膜的第一层应用一种或多种API,然后通过薄膜,通过拭子、喷雾、凝胶、漱口水或通过薄膜的第二层应用一种或多种渗透促进剂。在另一个实施方式中,可以通过薄膜应用一种或多种渗透促进剂,并通过不同薄膜应用药物。例如,一种或多种渗透促进剂薄膜位于含有一种或多种API的薄膜下面,或者含有一种或多种API的薄膜位于含有一种或多种渗透促进剂的薄膜下面,这取决于所需的药代动力学性质。
例如,一种或多种渗透促进剂可以单独或与至少一种API或前药结合用作预处理,以预处理粘膜以进一步吸收一种或多种API。处理之后可以使用一种或多种纯渗透促进剂进行另一项处理,随后向粘膜应用至少一种API。可以将该预处理可以作为单独的处理(薄膜、凝胶、溶液、拭子等),或者作为一层或多层的多层膜结构中的一层应用。类似地,预处理可包含在单个薄膜的不同区域内,该薄膜被设计为在释放具有或不具有一种或多种渗透促进剂或API的第二区域之前溶出并释放至粘膜。然后可以将活性成分单独或与另外的一种或多种渗透促进剂的组合从第二处理中递送。也可以存在第三处理或区域,其以相对于彼此或相对于其他处理的总载量不同的比例递送一种或多种其他渗透促进剂和/或至少一种API或前药。这使得能够获得定制的药代动力学性质。这样,产品可以具有单个或多个区域,一种或多种渗透促进剂和API的粘膜施用顺序、组成、浓度或总载量可能会变化,从而导致所需的吸收量和/或吸收速率达到预期的药代动力学性质和/或药效学作用。
可以将薄膜格式定向为使得没有明显的侧面,或者使得薄膜具有多层薄膜的至少一个侧面,其中边缘是共同末端的(具有共同的边界或界限或在此处相遇)。
药物组合物可为可咀嚼的或基于明胶或冻干或吸入的剂型、喷雾剂、口香糖、凝胶、乳膏、片剂、胶囊、液体或膜。该组合物可以包括例如在表面的纹理,例如微针或微突起。最近,已经显示使用微米级针来增加皮肤渗透性,从而显著增加透皮递送,包括且尤其用于大分子。大多数药物递送研究都强调了固体微针,已经证明它可以在体外增加皮肤对广泛分子和纳米颗粒的渗透性。体内研究已证明寡核苷酸的递送、胰岛素降低血糖水平、以及诱导蛋白质和DNA疫苗的免疫应答。对于这样的研究,已经使用针阵列将孔刺入皮肤以通过扩散或离子电渗疗法增加运输,或者作为从微针表面涂层将药物释放到皮肤中的药物载体。还开发了空心微针并显示其向糖尿病大鼠显微注射胰岛素。为了解决微针的实际应用,发现微针断裂力与皮肤***力的比率(即安全边界)对于具有小尖端半径和较大壁厚度的针是最佳的。据报道,***人类受试者皮肤的微针是无痛的。总之,这些结果表明,微针代表了一种将治疗性化合物递送到皮肤中以用于一系列可能应用的有前途的技术。使用微电子工业的工具,已经制造出具有各种尺寸、形状和材料的微针。微针可以是例如聚合的微观针,其以微创方式递送包封的药物,但是可以使用其他合适的材料。
微针可用于增强药物通过口腔粘膜的递送,特别是对于要求保护的组合物。微针在口腔粘膜中产生微米尺寸的孔,这可以增强药物穿过粘膜的递送。固体、中空或溶解的微针可由合适的材料制成,包括但不限于金属、聚合物、玻璃和陶瓷。微加工工艺可包括光刻、硅蚀刻、激光切割、金属电镀、金属电抛光和模塑。微针可以是固体,其用于预处理组织并在施加膜之前被移除。本申请中描述的载药聚合物膜可用作微针本身的基质材料。这些膜可以在其表面上制造微针或微突起,它们将在粘膜中形成微通道后溶解,药物可以通过该微通道渗透。
术语“膜”可包括任何形状的膜和薄片,包括矩形、正方形或其他所需形状。膜可以是任何所需的厚度和尺寸。在优选的实施方案中,膜可以具有厚度和尺寸,使得它可以施用于使用者,例如,放入使用者的口腔中。膜可以具有约0.0025mm至约0.250mm的相对薄的厚度,或者膜可以具有约0.250mm至约1.0mm的稍厚的厚度。对于一些膜,厚度可以更大,即大于约1.0mm,或更薄,即小于约0.0025mm。膜可以是单层或膜可以是多层的,包括层压或多层流延膜(cast film)。渗透促进剂和药物活性成分可以组合成单层,各自包含在单独的层中,或者可以各自包含在相同剂型的不连续区域中。在一些实施方案中,聚合物基质中包含的药物活性成分可以分散在基质中。在一些实施方案中,包含在聚合物基质中的渗透促进剂可以分散在基质中。
口服溶解膜可分为三大类:快速溶解、中度溶解和缓慢溶解。口腔溶解膜还可包括任何上述类别的组合。快速溶解膜可在口腔中在约1秒至约30秒内溶解,包括超过1秒,超过5秒,超过10秒,超过20秒,或少于30秒。中度溶解膜可在口中在约1至约30分钟内溶解,包括超过1分钟,超过5分钟,超过10分钟,超过20分钟或少于30分钟,而缓慢溶解膜可在口腔中在超过30分钟溶解。作为一般趋势,快速溶解膜可包含(或由其组成)低分子量亲水聚合物(例如,分子量为约1,000至9,000道尔顿的聚合物,或分子量高达200,000道尔顿的聚合物)。相反,缓慢溶解的膜通常包括高分子量聚合物(例如,具有数百万的分子量)。中等溶解的膜可倾向于落入快速和慢速溶解膜之间。
可以优选使用中等溶解膜的膜。中度溶解膜可以相当快速地溶解,但也具有良好水平的粘膜粘附。中等溶解膜也可以是柔性的,可快速润湿的,并且通常对使用者无刺激性。这种中等溶解的膜可以提供足够快的溶解速率,最理想的是在约1分钟和约20分钟之间,同时提供可接受的粘膜粘附水平,使得一旦将膜放入使用者的口腔中,膜就不容易除去。这可以确保将药学活性成分递送给使用者。
药物组合物可包含一种或多种药物活性成分。药物活性成分可以是单一药物组分或药物组分的组合。药物活性成分可以是抗炎镇痛剂、甾体抗炎剂、抗组胺药、局部麻醉剂、杀菌剂、消毒剂、血管收缩剂、止血剂、化学治疗药、抗生素、角质层分离剂、烧灼剂、抗病毒药、抗风湿药、抗高血压药、支气管扩张剂、抗胆碱能药、抗焦虑药、止吐化合物、激素、肽、蛋白质或疫苗。药物活性成分可以是药物的药学上可接受的盐、前药、衍生物、药物复合物或药物类似物。
术语“前药”是指可以在体内代谢以产生生物活性药物的无生物活性化合物,或者“前药”可以是除了其固有的生物活性之外还可以代谢为另一种或甚至是优选生物活性药物的生物活性化合物。在某些实施方案中,前药可以具有其自身的生物活性,其可以与活性药物相似或不同。例如,前药可以是肾上腺素的酯,例如水解成肾上腺素的地匹福林。参见,例如,J.Anderson等人,Site of ocular hydrolysis of a prodrug,dipivefrin,andacomparison of its ocular metabolism with that of the parent compounds,epinephrine,Invest.,Ophthalmol.Vis.Sci.1980年7月。前药可以是苯二氮卓类药物的前药,例如阿维扎封,它是***的前药。在本发明的范围内的苯二氮卓类化学系列中的另一种前药是氯氟卓乙酯。所有苯二氮卓类的化学衍生物、类似物或前药都被认为在本发明的范围内。
在一些实施方案中,多于一种药物活性成分可包含在膜中。药物活性成分可为ACE-抑制剂、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗哮喘药、抗胆甾醇药、镇痛药、麻醉剂、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病药、止泻制品、解毒药、抗组胺剂、抗高血压药、消炎药、抗脂药、抗狂躁药、抗恶心药、抗中风药、抗甲状腺制品、安非他明、抗肿瘤药、抗病毒剂、痤疮药、生物碱、氨基酸制品、镇咳药、抗痛风药(anti-uricemic drug)、抗病毒药、促合成代谢制品、全身和非全身性抗感染药、抗恶性肿瘤药、抗帕金森症药、抗风湿药、食欲刺激剂、血液调节剂、骨代谢调节剂、心血管药、中枢神经***刺激剂、胆碱酯酶抑制剂、避孕药、解充血药、食品添加剂、多巴胺受体激动剂、子宫内膜异位控制剂、酶、***功能障碍治疗剂、致育因子、胃肠药、顺势疗法剂、激素、高血钙和低血钙症控制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、偏头痛药、运动病治疗剂、肌肉松弛剂、肥胖症控制剂、骨质疏松剂、催产药、副交感神经阻滞药、拟副交感神经药、***素、心理治疗剂、呼吸剂、止痛药、戒烟药、交感神经阻滞药、震颤药、泌尿道药、血管扩张药、轻泻药、解酸剂、离子交换树脂、解热剂、食欲抑制药、祛痰药、抗焦虑药、抗溃疡药、抗炎药、冠状动脉扩张剂、脑扩张剂、外周血管扩张药、拟神经药物、***、抗高血压药、血管收缩药、偏头痛治疗剂、抗生素、镇静剂、抗精神病药、抗肿瘤药、抗凝血药、抗血栓药、***、止吐药、止恶心药、抗惊厥药、神经肌肉药、升血糖和降血糖药、甲状腺和抗甲状腺药、利尿剂、镇痉剂、子宫驰缓剂、抗肥胖药、促红细胞生成药、抗哮喘药、镇咳剂、粘液溶解药、DNA和基因修饰药物、诊断剂、成像剂、染料或追踪剂及其组合。适用于本文中的膜的活性物包括但不限于以下治疗剂类别:ace抑制剂;肾上腺素能剂;肾上腺皮质类固醇;肾上腺皮质抑制剂;醛固酮拮抗剂;生物碱;氨基酸;同化剂;强壮剂(analeptic);镇痛剂;麻醉剂;厌食剂;抗痤疮剂;抗肾上腺素能剂;抗***反应剂;抗阿米巴剂;抗贫血剂;抗心绞痛剂;抗焦虑剂;抗关节炎剂;抗心律失常剂;平喘剂;抗动脉粥样硬化剂;抗胆甾醇血剂(anti-cholesterolemic);抗细菌剂;抗生素;抗胆碱能剂;抗凝剂;抗惊厥剂;抗抑郁剂;抗糖尿病剂;止泻剂;抗利尿剂;解毒剂;止吐剂;抗癫痫剂;抗纤维蛋白溶解剂;抗真菌剂;抗出血剂;抗组胺剂;抗高血脂剂;抗高血压剂;抗低血压剂;抗感染剂(全身和非全身性的二者);抗炎剂;抗脂质剂;抗躁狂剂;抗微生物剂;抗偏头痛剂;抗有丝***剂;抗霉菌剂;止恶心剂;抗肿瘤剂;抗中性白细胞减少剂;抗肥胖剂;抗寄生虫剂;抗帕金森剂;抗增殖剂;抗精神病剂;解热剂;抗风湿剂;抗皮脂溢剂;抗分泌剂;镇痉剂;抗卒中剂;抗血栓形成剂;抗甲状腺剂;抗肿瘤剂;镇咳剂;抗溃疡剂;抗***剂;抗病毒剂;食欲抑制剂;食欲刺激剂;生物学响应调节剂;血糖调节剂;血液凋节剂;血液代谢调节剂;骨再吸收抑制剂;支气管扩张剂;心血管剂;中枢神经******;脑舒张剂;避孕剂;冠状动脉扩张剂;胆碱能剂;咳嗽抑制剂;减充血剂;镇静剂;诊断助剂;膳食补充剂;利尿剂;多巴胺能剂;酶;***受体激动剂;子宫内膜异位症控制剂;祛痰剂;***功能障碍治疗剂;红细胞生成剂;溶纤剂(ibrinolytic);生育剂;荧光剂;游离氧自由基清除剂;胃酸抑制剂;胃肠蠕动效应剂;遗传修饰剂(genetic modifier);糖皮质激素;毛发生长促进剂;止血剂;组胺H2受体拮抗剂;顺势治疗剂;激素;血钙过多控制剂;血钙过少控制剂;降胆固醇剂;降血糖剂;降血脂剂;降血压剂;离子交换树脂;成像剂;免疫接种剂;免疫调节剂(immunomodulator);免疫调节剂(immunoregulator);免疫刺激剂;免疫抑制剂;角质软化剂;轻泻剂;LHRH激动剂;心情调节剂;晕动病制剂;黏液溶解剂;肌肉松弛剂;散瞳剂;鼻减充血剂;神经肌肉阻断剂;神经保护剂;NMDA拮抗剂;非激素固醇衍生物;骨质疏松治疗剂;阵痛促进剂;抗副交感神经剂;拟副交感神经剂;纤溶酶原激活剂;血小板激活因子拮抗剂;血小板聚集抑制剂;***素;精神治疗剂;精神药物;放射性剂;呼吸道剂;灭疥疮剂;致硬化剂;镇静剂;镇静催眠剂;选择性腺苷A1拮抗剂;5-羟色胺拮抗剂;5-羟色胺抑制剂;5-羟色胺受体拮抗剂;戒烟治疗剂;类固醇;刺激剂;交感神经阻滞剂;子宫松弛剂(terinerelaxant);甲状腺激素;甲状腺抑制剂;拟甲状腺素剂;镇定剂;震颤治疗剂(tremortherapy);肌萎缩性侧索硬化剂;脑缺血剂;佩吉特病剂;不稳定心绞痛剂;血管收缩剂;血管扩张剂;体重管理剂;创伤愈合剂;黄嘌呤氧化酶抑制剂;及其组合。
适合用于本文的活性物的实例包括抗酸剂、H2-拮抗剂和镇痛剂。例如,抗酸剂剂量可使用单独或与氢氧化镁和/或氢氧化铝组合的碳酸钙的成分来制备。此外,抗酸剂可与H2-拮抗剂组合使用。
镇痛剂包括阿片类(opiates)和阿片衍生物,例如羟考酮(可商购为);布洛芬(可商购为MotrinMotrinAdvilMotrinMotrinIbu-Ibu-MidolCrampMotrin Migraine 和)、阿司匹林(可商购为Genuine和)、对乙酰氨基酚(可商购为SilapapSilapapTylenolTylenolExtraTylenol Infants'TylenolTylenolT-Q- 和)及其组合,其可任选地包含咖啡因。可以用于本发明的另一些疼痛缓解药包括盐酸哌替啶(可商购为)、辣椒素(可商购为)、硫酸***和盐酸纳曲酮(可商购为Embeda)、盐酸氢***酮(可商购为)、萘磺酸丙氧芬和对乙酰氨基酚(可商购为Darvocet-)、芬太尼(可商购为 和)、透明质酸钠(可商购为)、阿达木单抗(可商购为)、琥珀酸舒马曲坦(可商购为)、离子渗透型芬太尼(fentanyl iontophoretic)(可商购为)、柠檬酸邻甲苯海明(orphenadrine citrate)(可商购为)、四水水杨酸镁(可商购为)、盐酸羟***酮(可商购为Opana)、美索巴莫(methocarbamol)(可商购为)、卡利普多(carisoprodol)(可商购为)、***马朵(可商购为Ultracet和)、硫酸***(可商购为MS)、美他沙酮(可商购为)、盐酸羟考酮(可商购为)、对乙酰氨基酚/盐酸羟考酮(可商购为Percocet)、羟考酮/阿司匹林(可商购为)、重酒石酸氢可酮/对乙酰氨基酚(可商购为)、重酒石酸氢可酮/布洛芬(可商购为)、奈帕芬胺(nepafenac)(可商购为)和普瑞巴林(pregabalin)(可商购为)。
本文公开的膜还可包括药物如NSAID,包括依托度酸(可商购为)、酮洛酸氨丁三醇(可商购为或)、萘普生钠(可商购为)、氟比洛芬(可商购为)、双氯芬酸钠/米索前列醇(可商购为)、塞来昔布(可商购为)、舒林酸(可商购为)、奥沙普秦(可商购为)、吡罗昔康(可商购为)、吲哚美辛(可商购为)、美洛昔康(可商购为)、甲芬那酸(可商购为)、托美丁钠(可商购为)、三水杨酸胆碱镁(可商购为)、双氯芬酸钠(可商购为Voltaren)、双氯芬酸钾(可商购为Cambia或)和米索前列醇(可商购为)。阿片激动剂和拮抗剂(如丁丙诺啡和纳洛酮)为用于本发明的药的另一些实例。
用于本发明的另一些优选活性成分的另一些优选药包括止泻药(如洛哌丁胺(loperamide)(可商购为Imodium QC Anti-Health Care America Anti-Leader A-和)、硝唑尼特(可商购为)和盐酸地芬诺酯/硫酸阿托品(可商购为))、抗组胺剂、镇咳药、减充血剂、维生素和呼吸清新剂(breath freshener)。用于感冒、疼痛、发烧、咳嗽、充血、流鼻涕和***反应的单独或组合使用的常见药物可包含在本发明的膜组合物中,所述药物例如对乙酰氨基酚、布洛芬、马来酸氯苯吡胺、右美沙芬、右美沙芬HBr、去氧肾上腺素HCl、伪麻黄碱HCl、苯海拉明及其组合(例如右美沙芬HBr和去氧肾上腺素HCl(可商购为))。
另一些可用于本发明的活性物包括但不限于:酒精依赖的治疗药,如阿坎酸钙(可商购为);过敏治疗药物,如盐酸异丙嗪(可商购为)、苯磺酸贝他斯汀(可商购为)、氢可酮磺化二乙烯苯-乙烯苯共聚物(hydrocodonepolistirex)/氯苯吡胺磺化二乙烯苯-乙烯苯共聚物(可商购为)、盐酸西替利嗪(可商购为)、盐酸西替利嗪/盐酸伪麻黄碱(可商购为Zyrtec-)、盐酸异丙嗪/磷酸可待因(可商购为Phenergan)、吡嘧司特(可商购为Alamast)、盐酸非索非那丁(可商购为)、盐酸美克洛嗪(meclizine hydrochloride)(可商购为)、盐酸氮斯汀(azelastine hydrochloride)(可商购为)、尼扎替丁(可商购为)、地洛他定(可商购为)、色甘酸钠(可商购为)、盐酸依匹斯汀(可商购为)、盐酸氮斯汀(可商购为)、***龙磷酸钠(可商购为Orapred)、盐酸奥洛他定(可商购为)、富马酸酮替芬(可商购为)和孟鲁司特钠(可商购为Singulair);以及抗组胺剂,如苯海拉明HCl(可商购为)、氯雷他定(可商购为)、阿斯咪唑(可商购为)、萘丁美酮(可商购为)、苯海拉明HCL(可商购为)和氯马斯汀(可商购为)。
本发明的膜还可以包含阿尔茨海默病治疗药物,如盐酸他克林(可商购为)、加兰他敏(可商购为)、盐酸多奈哌齐(可商购为)、酒石酸卡巴拉汀(可商购为)、辛炔(可商购为)和美金刚(可商购为);贫血症药物,如氰钴维生素(可商购为)和菲立莫妥(ferumoxytol)(可商购为);***,如具有苯佐卡因的安替比林(可商购为和);心绞痛药物,如苯磺酸氨氯地平(可商购为)、***(可商购为Nitro-Nitro-Transderm-)、单硝酸异山梨醇(可商购为)和二硝酸异山梨醇(可商购为);镇咳药,如愈创木酚甘油醚(guaifensin);抗阿尔茨海默病剂,例如尼麦角林;以及CaH-拮抗剂,如硝苯地平(可商购为和)。
用于本发明的活性物还可包括平喘药,如硫酸沙丁胺醇(可商购为)、异丙托溴铵(可商购为)、昔萘酸沙美特罗(salmeterol xinafoate)(可商购为)、扎鲁司特(可商购为)、氟尼缩松(可商购为)、硫酸奥西那林(可商购为)、沙丁胺醇吸入剂(可商购为)、硫酸特布他林(可商购为Brethine)、福莫特罗(可商购为)、色甘酸钠(可商购为)、盐酸左旋沙丁胺醇(可商购为)、齐留通(可商购为)、丙酸氟替卡松/沙美特罗(可商购为)、硫酸沙丁胺醇/曲安奈德(可商购为)、二甲黄嘌呤(可商购为)和倍氯米松(可商购为);血管性水肿药物,如C1酯酶抑制剂(人)(可商购为)和艾卡拉肽(可商购为);以及抗菌药物,如甲氧苄啶/磺胺甲唑(可商购为)、莫匹罗星(可商购为)、甲硝唑(可商购为)、乙酰磺胺异唑(可商购为)、次水杨酸铋和甲硝唑/盐酸四环素(可商购为Helidac)、呋喃妥因(可商购为)、诺氟沙星(可商购为)、琥乙红霉素/乙酰磺胺异唑(可商购为)和左氧氟沙星(可商购为)。
本发明的膜还可包含一种或更多种抗生素,包括阿莫西林(可商购为)、氨苄西林(可商购为和)、阿莫西林/克拉维酸钾(可商购为)、盐酸莫西沙星(可商购为Avelox)、贝西沙星(可商购为)、克拉霉素(可商购为)、头孢布坦(可商购为)、头孢呋辛酯(可商购为)、头孢丙烯(可商购为)、盐酸环丙沙星(可商购为和)、克林霉素磷酸酯(可商购为Cleocin)、盐酸多西环素(可商购为)、地红霉素(可商购为)、红霉素(可商购为E-Ery-和)、局部用红霉素(可商购为A/T/T-)、吉米沙星(可商购为)、氧氟沙星(市场上已知为)、泰利霉素(可商购为)、盐酸洛美沙星(可商购为)、盐酸米诺环素(可商购为)、磷霉素氨丁三醇(fosfomycin tromethamine)(可商购为)、具钾青霉素(penicillinwith potassium)(可商购为Penicillin)、甲氧苄啶(可商购为)、盐酸环丙沙星(可商购为Proquin)、利福平、异烟肼和吡嗪酰胺(可商购为)、头孢托仑(可商购为)、头孢克肟(可商购为)、四环素(可商购为Achromycin和)、妥布霉素(可商购为)、利福昔明(可商购为)、阿奇霉素(可商购为)、阿奇霉素混悬剂(可商购为)、利奈唑胺(可商购为)、过氧苯甲酰和克林霉素(可商购为)、红霉素和过氧苯甲酰(可商购为)、***(可商购为)、环丙沙星和***(可商购为)、硫酸多粘菌素B/硫酸新霉素/氢化可的松(可商购为)、硫酸粘杆菌素/硫酸新霉素/醋酸氢化可的松/通佐溴胺(可商购为Cortisporin-TC)、头孢氨苄盐酸盐(可商购为)、头孢地尼(可商购为)和加替沙星(可商购为)。
另一些可用的活性物包括癌症治疗药物,包括环磷酰胺(可商购为)、甲氨蝶呤(可商购为和)、柠檬酸他莫昔芬(可商购为)、贝伐单抗(可商购为)、依维莫司(可商购为)、帕唑帕尼(可商购为)和阿那曲唑(可商购为);白血病治疗物,例如奥法木单抗(可商购为);抗血栓药,例如抗凝血酶重组冻干粉(可商购为)、普拉格雷(可商购为);抗凝剂,例如具持续释放双嘧达莫的阿司匹林(可商购为)、华法林钠(可商购为)、双嘧达莫(可商购为)、达肝素(可商购为)、达那肝素(可商购为)、依诺肝素(可商购为)、肝素(可商购为Hep-Lock、Hep-Pak、Hep-Pak CVC、Heparin Lock Flush)、亭扎肝素(可商购为)和硫酸氢氯吡格雷(可商购为);镇吐药,例如盐酸格拉司琼(可商购为)和***隆(可商购为)、***美苄胺(可商购为)和盐酸昂丹司琼(可商购为);抗真菌治疗物,例如酮康唑(可商购为)、泊沙康唑(可商购为)、环吡酮(可商购为)、灰黄霉素(可商购为Gris-)、硝酸奥昔康唑(可商购为)、氟康唑(可商购为)、硝酸舍他康唑(可商购为)、盐酸特比萘芬(可商购为)、环吡酮(可商购为)、制霉菌素/曲安奈德(可商购为Mycolog-)、硝酸益康唑(可商购为)、伊曲康唑(可商购为)和特康唑(可商购为)。
活性物还可以包括抗炎药物,如硫酸羟氯喹(可商购为)、丙酸氟替卡松(可商购为)、康纳单抗(可商购为)安西奈德(可商购为)、甲基强的松龙(可商购为)、布***(可商购为Entocort)、阿那白滞素(可商购为)、二醋酸双氟拉松(可商购为)和依那西普(可商购为);解痉药物,如***/硫酸莨菪碱/硫酸阿托品/氢溴酸东莨菪碱(可商购为);抗病毒治疗物,如磷酸奥司他韦(可商购为);抗寄生虫药物,包括替硝唑(可商购为);食欲治疗药物,如醋酸甲地孕酮(可商购为Megace)、盐酸芬特明(可商购为Adipex-)和盐酸二乙胺苯丙酮(可商购为);关节炎药物,包括来氟米特(可商购为)、赛妥珠单抗(可商购为)、双氯芬酸钠(可商购为)、戈利木单抗(可商购为)和托珠单抗(可商购为);膀胱控制药物,如曲司氯铵(可商购为)、醋酸去氨加压素(可商购为)、酒石酸托特罗定(可商购为)、氯化奥昔布宁(可商购为或)、达非那新(可商购为)和琥珀酸索非那新(可商购为);血管收缩药物,如马来酸甲麦角新碱(可商购为);血浆尿酸调节剂,如拉布立酶(可商购为);缺铁性贫血药物,如菲立莫妥(可商购为);淋巴瘤药物,如普拉曲沙(可商购为)、罗米地辛(可商购为);疟疾药物,如蒿甲醚/苯芴醇(可商购为);低钠血症药物,如托伐普坦(可商购为);用于治疗冯威利布兰德疾病(von Willebrand disease)的药物(可商购为);抗高血压药物,如曲前列环素(可商购为)、他达那非(可商购为);降胆固醇药物,包括帕立骨化醇(可商购为)、匹伐他汀(可商购为)、洛伐他汀、烟酸(可商购为)、盐酸考来替泊(可商购为)、瑞舒伐他汀钙(可商购为)、氟伐他汀钠(可商购为)、阿托伐他汀钙(可商购为)、洛伐他汀(可商购为)、烟酸(可商购为)、普伐他汀钠(可商购为)、具缓冲型阿司匹林的普伐他汀钠(可商购为Pravigard)、消胆胺(可商购为)、辛伐他汀和烟酸(可商购为)、阿替洛尔、氯噻酮(可商购为)、阿替洛尔(可商购为)、非诺贝特(可商购为)、非诺贝特(可商购为)、依泽替米贝/辛伐他汀(可商购为)、考来维仑(可商购为)、富马酸比索洛尔(可商购为)、依泽替米贝(可商购为)、富马酸比索洛尔/氢***(可商购为)和辛伐他汀(可商购为)。
本文的活性物还可以包括慢性肾病药物,如帕立骨化醇(可商购为);避孕药,包括依托孕烯(可商购为)、醋酸炔诺酮、炔雌醇(可商购为Loestrin)、炔雌醇、诺孕曲明(可商购为Ortho)、左炔诺孕酮(可商购为Plan)、左炔诺孕酮和炔雌醇(可商购为)、左炔诺孕酮、炔雌醇(可商购为)和醋酸甲羟孕酮(可商购为Depo-);COPD药物,如酒石酸阿福特罗(可商购为)和异丙托溴铵、硫酸沙丁胺醇(可商购为);咳嗽抑制剂,包括苯佐那酯(可商购为)、愈创甘油醚、磷酸可待因(可商购为Tussi-Organidin)以及对乙酰氨基酚、磷酸可待因(可商购为Tylenol with);用于治疗糖尿病的药物,包括盐酸吡格列酮、盐酸二甲双胍(可商购为ACTOplus)、甲磺酸溴隐亭(可商购为)、利拉鲁肽(可商购为)、沙格列汀(可商购为)、盐酸吡格列酮(可商购为)、格列美脲(可商购为)、马来酸罗格列酮、盐酸二甲双胍(可商购为),马来酸罗格列酮(可商购为),马来酸罗格列酮(可商购为)、艾塞那肽(可商购为)、艾塞那肽(可作为商购)、氯磺丙脲(可商购为)、盐酸比格列酮、格列美脲(可商购为)、盐酸二甲双胍(可商购为)、格列吡嗪(可商购为)、格列本脲、二甲双胍(可商购为和)、盐酸二甲双弧(可商购为)、西他列汀(可商购为)、地特胰岛素(detemir)(可商购为)、格列吡嗪、盐酸二甲双胍(可商购为)、格列本脲(可商购为)、瑞格列奈(可商购为)、阿卡波糖(可商购为)、那格列奈(可商购为)、醋酸普兰林肽(可商购为),卡格列净(可作为商购),利拉利汀(可作为商购),达格列净(可作为商购),甘精胰岛素(可作为或商购),门冬胰岛素(可作为商购),赖脯胰岛素,恩格列净(可作为商购),和妥拉磺脲(可作为商购)。
本发明的另一些可用的药物可包括消化药物,如柳氮磺胺吡啶(可商购为)、雷贝拉唑钠(可商购为)、鲁比前列酮(可商购为)、盐酸双环胺(可商购为)、硫糖铝(可商购为)、乳果糖(可商购为)、多库酯(可商购为)、巴柳氮二钠(可商购为)、氯沙坦钾(可商购为)、奥沙拉嗪钠(可商购为)、盐酸氯氮克利溴铵(可商购为)、艾美拉唑镁(可商购为)、法莫替丁(可商购为)、兰索拉唑(可商购为)、兰索拉唑和萘普生(可商购为Prevacid)、阿莫西林/克拉霉素/兰索拉唑(可商购为)、奥美拉唑(可商购为)、泮托拉唑钠(可商购为)、盐酸甲氧氯普胺(可商购为或)、西咪替丁(可商购为)、盐酸雷尼替丁(可商购为)和奥美拉唑、碳酸氢钠(可商购为);利尿剂,包括螺内酯、氢***(可商购为)、螺内酯(可商购为)、布美他尼(可商购为)、托拉塞米(torsemide)(可商购为)、***(可商购为)、呋塞米(可商购为)、美托拉宗(可商购为)和氢***、氨苯蝶啶(可商购为)。
本文可用的试剂还可包括用于气肿(emphysema)的治疗物,如噻托溴铵(可商购为);纤维肌痛药物,如盐酸米那普仑(可商购为);用于治疗痛风的药物,如秋水仙碱(可商购为)和非布索坦(可商购为);灌肠治疗物,包括氨基水杨酸(可商购为和);癫痫药物,包括丙戊酸(可商购为)、非尔氨酯(可商购为)、拉莫三嗪(可商购为)、普里米酮(可商购为)、奥卡西平(可商购为)、唑尼沙胺(可商购为)、左乙拉西坦(可商购为)和苯妥英钠(可商购为)。
本文可用的药物还可包括眼药物和治疗物,如盐酸地匹福林(可商购为)、缬更昔洛韦(可商购为)、更昔洛韦眼用凝胶(可商购为);苯磺酸贝他斯汀(可商购为)、贝西沙星(可商购为)、溴芬酸(可商购为)、氟米龙(可商购为)、盐酸毛果芸香碱(可商购为)、环孢素(可商购为)、酒石酸溴莫尼定(可商购为Alphagan)、盐酸多佐胺/马来酸噻吗洛尔(可商购为)、比马前列素(可商购为)、马来酸噻吗洛尔(可商购为)、曲伏前列素(可商购为)、拉坦前列素(可商购为)、碘化二乙氧膦酰硫胆碱(可商购为Phospholine)和兰尼单抗(ranibizumab)(可商购为);流体控制剂,例如乙酰唑胺(可商购为);胆结石药物,包括熊去氧胆酸(ursodiol)(可商购为);用于治疗齿龈炎的药物,包括葡萄糖酸氯己定(可商购为);头痛药物,包括布他比妥/磷酸可待因/阿司匹林/咖啡因(可商购为Fiornal)、盐酸那拉曲坦(可商购为)、阿莫曲普坦(可商购为)、酒石酸麦角胺/咖啡因(可商购为)、布他比妥/对乙酰氨基酚/咖啡因(可商购为)、布他比妥/阿司匹林/咖啡因(可商购为)、琥珀酸夫罗曲坦(可商购为)、苯甲酸利扎曲坦(可商购为)、粘液酸异美汀/氯醛比林/对乙酰氨基酚(可商购为)、甲磺酸双氢麦角胺(可商购为)、氢溴酸依拉曲坦(可商购为)和佐米曲坦(可商购为);流感药物,如嗜血杆菌b缀合疫苗;破伤风类毒素缀合物(可商购为);和心脏治疗物,包括硫酸奎尼丁、二硝酸异山梨醇/盐酸肼苯哒嗪(可商购为)、地高辛(可商购为)、醋酸氟卡尼(可商购为)、盐酸美西律(可商购为)、磷酸丙吡胺(可商购为)、盐酸普鲁卡因胺(可商购为)和普罗帕酮(可商购为)。
另一些可用的活性物包括肝炎治疗物,包括恩替卡韦(可商购为)、乙肝免疫球蛋白(可商购为HepaGam)和利巴韦林(copegus/rebetol/ribasphere/vilona/virazole)(可商购为);疱疹治疗物,包括盐酸伐昔洛韦(可商购为)、喷昔洛韦(可商购为)、阿昔洛韦(可商购为)和泛昔洛韦(可商购为);用于高血压的治疗物,包括依那普利拉(可商购为)、卡托普利(可商购为)和赖诺普利(可商购为)、盐酸维拉帕米(可商购为)、雷米普利(可商购为)、奥美沙坦酯(可商购为)、氨氯地平/阿托伐他汀(可商购为)、盐酸尼卡地平(可商购为)、盐酸地尔硫(可商购为)、盐酸喹那普利(可商购为)、盐酸喹那普利/氢***(可商购为)、培哚普利(可商购为)、坎地沙坦酯(可商购为)、坎地沙坦酯/氢***(可商购为Atacand)、厄贝沙坦/氢***(可商购为)、厄贝沙坦(可商购为)、苯磺酸氨氯地平/奥美沙坦酯(可商购为)、盐酸左布诺洛尔(可商购为)盐酸倍他洛尔(可商购为)、奈必洛尔(可商购为)、卡托普利/氢***(可商购为)、甲磺酸多沙唑嗪(可商购为)、盐酸可乐定(可商购为)、卡维地洛(可商购为)、纳多洛尔(可商购为)、纳多洛尔/苄氟噻嗪(可商购为)、缬沙坦(可商购为)、伊拉地平(可商购为)、醋酸胍那苄(可商购为)、盐酸胍法辛(可商购为Tenex或)、氯沙坦钾/氢***(可商购为)、盐酸***(可商购为)、盐酸***/氢***(可商购为)、依普利酮(可商购为)、安倍生坦(可商购为)、马来酸依那普利/非洛地平(可商购为)、酒石酸美托洛尔(可商购为)、盐酸贝那普利(可商购为)、盐酸贝那普利/氢***(可商购为)、氨氯地平/盐酸贝那普利(可商购为)、吲达帕胺(可商购为)、群多普利(可商购为)、替米沙坦(可商购为)、替米沙坦/氢***(可商购为)、盐酸哌唑嗪(可商购为)、阿米洛利、氢***(可商购为)、福辛普利钠(可商购为)、福辛普利钠/氢***(可商购为Monopril-)、吲哚洛尔(可商购为)、非洛地平(可商购为)、柠檬酸西地那非(可商购为)、尼索地平(可商购为)、群多普利/盐酸维拉帕米(可商购为)、阿利克仑(可商购为)、甲磺酸依普沙坦(可商购为)、甲磺酸依普沙坦/氢***(可商购为)、莫西普利盐酸盐/氢***(可商购为)、莫西普利盐酸盐(可商购为)、马来酸依那普利/氢***(可商购为)和赖诺普利/氢***(可商购为)。
本发明的膜还可包括用于治疗HIV/AIDS的活性剂,如安普那韦(可商购为)、替普那韦(可商购为)、依法韦仑/恩曲他滨/泰诺福韦(可商购为)、拉米夫定/齐多夫定(可商购为)、硫酸茚地那韦(可商购为)、拉米夫定(可商购为)、沙奎那韦(可商购为)、扎西他滨(可商购为)、洛匹那韦/利托那韦(可商购为)、福沙那韦钙(可商购为)、利托那韦(可商购为)、齐多夫定(可商购为)、硫酸阿扎那韦(可商购为)、依法韦仑(可商购为)、阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定(可商购为)、地达诺新(可商购为)、甲磺酸奈非那韦(可商购为)、奈韦拉平(可商购为)、富马酸替诺福韦酯(可商购为)、司他夫定(可商购为)和硫酸阿巴卡韦(可商购为);同型半胱氨酸去除剂,包括无水甜菜碱(可商购为);药物,如胰岛素(可商购为和);和HPV治疗物,例如人***瘤病毒疫苗(可商购为)或人***瘤病毒二价(可商购为);免疫抑制剂,包括环孢素(可商购为和Apo-
可用于本发明的活性剂还可包括催乳激素抑制剂,如甲磺酸溴隐亭(可商购为);有助于压力测试的药物,例如瑞加德松(可商购为);秃顶药物,包括非那雄胺(可商购为和);胰腺炎治疗物,如吉非贝齐(可商购为);激素药物,如醋酸炔诺酮/炔雌醇(可商购为)、醋酸戈舍瑞林(可商购为)、***凝胶(可商购为)、***(可商购为)、鲑鱼降钙素(可商购为)、骨化三醇(可商购为)、左甲状腺素钠(synthroid)(可商购为)、睾酮(可商购为和);绝经期药物,如***/醋酸炔诺酮(可商购为)、屈螺酮/***(可商购为)、***/左炔诺孕酮(可商购为)、***/醋酸炔诺酮(可商购为)、***(可商购为和)、酯化***和***(可商购为)、***(可商购为 Vivelle-)、雌酮硫酸酯哌嗪(可商购为)、缀合***(可商购为)和醋酸甲羟孕酮(可商购为);月经药物,包括醋酸亮丙瑞林(可商购为凝血酸(可商购为)和醋酸炔诺酮(可商购为);以及肌肉松弛药,包括盐酸环苯扎林(可商购为)、替扎尼定(可商购为和硫酸茛菪碱(可商购为)。
本文可使用的试剂还可包括骨质疏松症药物,包括伊班膦酸钠(可商购为)、利塞膦酸(可商购为)、盐酸雷洛昔芬(可商购为)和阿仑膦酸钠(可商购为);促***药,包括柠檬酸克罗米酚(可商购为);佩吉特病治疗物,如依替膦酸二钠(可商购为);胰酶缺乏症药物,如胰脂肪酶(可商购为或);用于治疗帕金森病的药物,如二盐酸普拉克索(可商购为)、盐酸罗匹尼罗(可商购为)、卡比多巴/左旋多巴(可商购为)、卡比多巴/左旋多巴/恩他卡朋(可商购为)、盐酸司来吉兰(可商购为)、雷沙吉兰(可商购为)、恩他卡朋(可商购为)和盐酸司来吉兰(可商购为);多发性硬化药物,如达伐吡啶(可商购为)和干扰素β-Ib(可商购为);***药物,包括氟他胺(可商购为)、尼鲁米特(可商购为)、度他雄胺(可商购为)、盐酸坦索罗辛(可商购为)、盐酸特拉唑嗪(可商购为)和盐酸阿夫唑嗪(可商购为)。
本发明的膜还可包含精神病药物,包括阿普***(可商购为 )、氯氮平(可商购为)、氟哌啶醇(可商购为)、盐酸氟西汀(可商购为)、盐酸舍曲林(可商购为)、阿塞那平(可商购为)、伊潘立酮(可商购为)、盐酸帕罗西汀(可商购为)、阿立哌唑(可商购为)、胍法辛(可商购为)、***和甲基***(可商购为和)、盐酸氯米帕明(可商购为)、盐酸丁螺环酮(可商购为)、氢溴酸西酞普兰(可商购为)、盐酸度洛西汀(可商购为)、哌甲酯(可商购为)、双丙戊酸钠(丙戊酸)(可商购为)、硫酸右***(可商购为)、盐酸文拉法辛(可商购为)、司来吉兰(可商购为)、卡马西平(可商购为)、碳酸锂(可商购为)、马来酸氟伏沙明/盐酸右哌甲酯(可商购为)、盐酸齐拉西酮(可商购为)、甲磺酸双氢麦角碱(可商购为)、草酸依他普仑(可商购为)、氯氮(可商购为)、盐酸吗茚酮(可商购为)、硫酸苯乙肼(可商购为)、替沃噻吨(可商购为)、盐酸地昔帕明(可商购为)、苯二氮类(例如可商购为的那些)、盐酸去甲替林(可商购为)、硫酸反苯环丙胺(可商购为)、丙氯拉嗪、米氮平(可商购为)、利培酮(可商购为)、富马酸喹硫平(可商购为)、盐酸多塞平(可商购为)盐酸托莫西汀(可商购为)、马来酸三甲丙咪嗪(可商购为)、奥氮平/盐酸氟西汀(可商购为)、盐酸丙咪嗪(可商购为)、盐酸普罗替林(可商购为)、盐酸丁氨苯丙酮(可商购为Wellbutrin和)和奥氮平(可商购为)。
本文可用的活性剂还可包括降尿酸治疗物,包括别嘌醇(可商购为);发作(seizure)药物,包括加巴喷丁(可商购为)、乙苯妥英(可商购为)、氨己烯酸(可商购为)和托吡酯(可商购为);用于带状疱疹的治疗物,如带状疱疹活疫苗(可商购为);皮肤护理药物,包括卡西波曲(可商购为)、优特克单抗(可商购为)、特拉万星(可商购为)、异维A酸(可商购为)、氢化可的松/双碘喹啉(可商购为)、磺胺醋酰钠/硫(可商购为)、壬二酸(可商购为)、过氧苯甲酸(可商购为Desquam-)、阿达帕林(可商购为)、氟尿嘧啶(可商购为)、吡美莫司(可商购为)、局部用红霉素(可商购为 T-)、氢化可的松(可商购为 )、甲硝唑(可商购为)、多西环素(可商购为)、维甲酸(可商购为Retin-和)、对甲氧酚/维甲酸(可商购为)、维生素A酸(可商购为)、卡泊三醇水合物/二丙酸倍他米松(可商购为)、他扎罗汀(可商购为)、醋酸氟轻松(可商购为)、地索奈德(可商购为)、硝酸咪康唑/氧化锌(可商购为)、酮康唑(可商购为)和依法珠单抗(可商购为)。
本文可用的另一些活性剂可包括睡眠障碍药物,包括扎莱普隆(可商购为)、艾司佐匹克隆(可商购为)、酒石酸唑吡坦(可商购为Ambien)、劳拉西泮(可商购为)、盐酸氟西泮(可商购为)、***仑(可商购为)、氯硝西泮(可商购为)、巴比妥类,例如Phenobarbital)、***(可商购为)、替马西泮(可商购为)、雷美替胺(可商购为)、氯酸钾(可商购为)、***(可商购为)、夸西泮(可商购为)和艾司***(可商购为);戒烟药物,例如瓦伦尼克林(可商购为)、烟碱如Nicotrol和盐酸丁氨苯丙酮(可商购为);和类固醇类,包括二丙酸阿氯米松(可商购为)、二丙酸倍他米松(可商购为)、糠酸莫美他松(可商购为)、氟替卡松(可商购为FloventFlovent)、醋酸氟轻松(可商购为)、糠酸莫美他松一水合物(可商购为)、去羟米松(可商购为)、克霉唑/二丙酸倍他米松(可商购为)、醋酸***龙(可商购为Pred BudesonideRhinocort)、***龙磷酸钠(可商购为)、地索奈德(可商购为)和丙酸卤倍他索(可商购为)。
本发明的膜还可含有可用于甲状腺疾病治疗的活性剂,如激素TC和TD(可商购为);用于钾缺乏症治疗的试剂,包括氯化钾(可商购为Micro-);甘油三酯调节剂,包括ω-3-酸乙酯(可商购为);泌尿***药物,如盐酸非那吡啶(可商购为)和乌洛托品、亚甲基蓝/水杨酸苯酯/苯甲酸/硫酸阿托品/莨菪碱(可商购为);产前维生素(可商购为AdvancedPrenate);体重控制药物,包括奥利司他(可商购为)和盐酸***(可商购为)。
预期用于本文的常用H2拮抗剂包括西咪替丁、盐酸雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、乙溴替丁、咪芬替丁(mifentidine)、罗沙替丁、皮沙替丁(pisatidine)和哌芳替丁(aceroxatidine)。
活性抗酸剂成分包括但不限于以下:氢氧化铝、氨基乙酸二羟基铝、氨基乙酸、磷酸铝、碳酸二羟基铝钠、碳酸氢盐、铝酸铋、碳酸铋、次碳酸铋、次没食子酸铋、次硝酸铋、次水杨酸铋、碳酸钙、磷酸钙、柠檬酸离子(酸或盐)、氨基醋酸、水合硫酸镁铝、氢氧化镁铝、硅铝酸镁、碳酸镁、甘氨酸镁、氢氧化镁、氧化镁、三硅酸镁、乳固形物(milksolid)、磷酸铝二氢钙或磷酸铝氢钙、磷酸三钙、碳酸氢钾、酒石酸钠、碳酸氢钠、硅铝酸镁、酒石酸和盐。
本发明所使用的活性剂可包含过敏原或抗原,例如但不限于,植物花粉,其来自草(grass)、树木(tree)或豚草(ragweed);动物皮屑,其为猫或其他有毛动物皮肤和毛发脱落的小鳞屑(tinyscale);昆虫,例如屋尘螨、蜜蜂和黄蜂(wasp);以及药品,如青霉素。
具体的活性物的实例包括但不限于16-α氟***(16-alpha fluorocstradiol)、16-α-吉妥辛(16-alpha-gitoxin)、16-表雌三醇(16-epiestriol)、17α-二氢马萘雌酮(17alpha dihydroequilenin)、17α-***(17alpha estradiol)、17β-***(17betaestradiol)、17羟基孕酮(17hydroxy progesterone)、1α-羟基维生素D2(lalpha-hydroxyyitamin D2)、1-十二吡咯烷酮(1-dodecpyrrolidinone)、20-差向异构体-1,25二羟基维生素D3(20-epi-1,25dihydroxyvitamin D3)、22-骨化三醇(22-oxacalcitriol)、2CVV、2’-失碳-cGMP、3-异丁基GABA、5-乙炔基尿嘧啶、6-FUDCA、7-甲氧基他克林(7-methoxytacrine)、阿巴美丁(Abamectin)、阿巴诺喹(abanoquil)、阿贝卡尔(abecarnil)、阿比特龙(abiraterone)、阿鲁司特(Ablukast)、阿鲁司特钠(Ablukast Sodium)、阿卡地辛(Acadesine)、阿坎酸(acamprosate)、阿卡波糖(Acarbose)、醋丁洛尔(Acebutolol)、盐酸胺酰醋苯(Acecainide Hydrochloride)、醋克利定(Aceclidine)、醋氯芬酸(aceclofenae)、醋氨苯砜(Acedapsone)、醋谷胺铝(Aceglutamide Aluminum)、醋孟南(Acemannan)、醋氨酚、乙酰唑胺、乙酰苯磺酰环己脲(Acetohexamide)、醋羟胺酸(Acetohydroxamic Acid)、acetomepregenol、马来酸醋奋乃静(AcetophenazineMaleate)、磺胺苯砜钠(Acetosulfone Sodium)、氯化乙酰胆碱(AcetylcholineChloride)、乙酰半胱氨酸(Acetylcysteine)、乙酰基-L-肉碱、乙酰美沙醇、阿西呋喃(Acifran)、阿昔莫司(acipimox)、阿昔替酯(acitemate)、阿维A、阿西维辛(Acivicin)、阿柔比星(Aclarubicin)、乙乳胆铵(aclatonium)、盐酸阿考达唑(AcodazoleHydrochloride)、阿考烟肼(aconiazide)、吖啶琐辛(Acrisorcin)、阿伐斯汀(Acrivastine)、阿克罗宁(Acronine)、阿克索胺(Actisomide)、阿托地近(Actodigin)、阿昔洛韦(Acyclovir)、酰基富烯(acylfulvene)、金刚芬酯(Adafenoxate)、阿达帕林(Adapalene)、阿达帕林(Adapalene)、阿达色林(Adatanserin)、盐酸阿达色林(Adatanserin Hydrochloride)、腺环戊醇(adecypenol)、腺环戊醇(adecypenol)、阿德福韦(Adefovir)、阿地米屈(Adelmidrol)、腺苷蛋氨酸(Ademetionine)、腺苷(Adenosine)、阿地***(Adinazolam)、盐酸阿地芬宁(Adipheinine Hydrochloride)、肥胖菌素(adiposin)、阿多来新(Adozelesin)、阿屈非尼(Adrafinil)、肾上腺酮(Adrenalone)、阿布他明(airbutamine)、阿拉普利(Alacepril)、阿来霉素(Alamecin)、丙氨酸、阿拉丙酯(Alaproclate)、阿莱肽(alaptide)、阿苯达唑(Albendazole)、白唇竹叶青素(albolabrin)、沙丁胺醇(Albuterol)、阿布妥因(Albutoin)、烯氯苯乙酸(Alclofenae)、阿氯米松二丙酸酯(Alclometasone Dipropionate)、铝克洛沙(Alcloxa)、aldecalmycin、阿地白介素(Aldesleukin)、尿囊素铝(Aldioxa)、阿仑膦酸钠(Alendronate Sodium)、阿仑磷酸(Alendronic Acid)、阿仑替莫(Alentemol)、阿仑替莫氢溴酸盐(AlentemolHydrobromide)、盐酸烯丙他明、烯丙苯乙胺氯化物(Aleuronium Chloride)、阿来西定、阿法骨化醇、盐酸阿芬太尼、阿夫唑嗪、丙缩阿尔孕酮、阿糖脑苷酶、阿列氟烷、阿利那斯汀(alinastine)、阿利帕胺、尿囊素、阿洛巴比妥(Allobarbital)、别嘌醇、ALL-TK拮抗剂、阿格列汀(Alogliptin)、阿洛米酮、阿洛司琼、盐酸阿洛司琼、阿洛夫定、阿尔哌汀、α淀粉酶、αidosone、阿吡坦、阿普***、盐酸阿普洛尔、盐酸阿普诺辛(AlprenoximeHydrochloride)、前列地尔(Alprostadil)、阿司他丁钠、酒石酸阿坦色林、阿替普酶、阿尔噻嗪(Althiazide)、六甲蜜胺、阿托霉素B(altromycin B)、柠檬酸阿尔维林(AlverincCitrate)、阿韦舒托(Alvircept Sudotox)、醋酸阿马地酮、盐酸金刚烷胺、氨莫司汀、安波霉素(Ambomycin)、安布替星、安布茶碱(Ambuphylline)、安布赛特、安西法尔、安西奈德、氮脒青霉素(Amdinocillin)、氮苄脒青霉素双酯(Amdinocillin Pivoxil)、盐酸氨甲达林、阿洛米松、氨托利、安麦角、醋酸阿美蒽醌、甲硫阿美铵(ameziniummetilsulfate)、安非他酮(amfebutamone)、氨芬酸钠、氨氟替唑、阿米环素、甲磺酸阿米福林、磺胺异唑(amidox)、氨氟沙星、氨磷汀、阿米卡星、盐酸阿米洛利、盐酸氨吖啶、氨基苯甲酸钾、氨基苯甲酸钠、氨基己酸、氨鲁米特、氨基马尿酸钠(Aminohippurate Sodium)、氨基乙酰丙酸、氨茶碱、阿米雷司(Aminorex)、氨基水杨酸钠(Aminosalicylate sodium)、氨基水杨酸、胺碘酮、盐酸氨普立糖、盐酸氨喹新、氨磺必利、阿米曲士、盐酸阿米替林、氨来呫诺、氨氯地平、异戊巴比妥钠、阿莫地喹、盐酸阿莫地喹、阿莫罗芬、阿莫沙平、阿莫西林(Amoxicillin)、安非氯醛(Amphecloral)、硫酸***、安福霉素、两性霉素B(Amphotericin B)、氨苄青霉素、安吡昔康、二甲胺嗪硫酸酯、氨喹酯、氨力农、氨力农、氨柔比星、安吖啶、胰淀素、淀硫霉素(amythiamicin)、醋酸阿那孕酮、阿那格雷、阿那白滞素、ananain、阿那立肽、阿那立肽醋酸酯、阿那曲唑、阿那佐林钠(Anazolene Sodium)、安克洛酶、穿心莲内酯、雄烯二酮、血管生成抑制剂、血管紧张素酰胺(Angiotensin Amide)、阿尼多昔、阿尼利定、盐酸阿尼洛泮、茴拉西坦、阿尼罗酸、辛托品甲基溴化物(AnisotropineMethylbromide)、阿尼普酶、阿尼扎芬、双炔失碳酯(anordrin)、拮抗剂D、拮抗剂G、安雷利克斯(antarelix)、磷酸安他唑啉、抗蠕霉素(Anthelmycin)、地蒽酚、安曲霉素、抗雄激素(antiandrogen)、二乙酰氨苯砜(Acedapsone)、非尔氨酯、抗***(antiestrogen)、抗瘤酮(antineoplaston)、安替比林、反义寡核苷酸、阿帕多林(apadoline)、阿帕泛、阿帕西林钠、阿帕茶碱、阿扎丙宗(apazone)、阿非迪霉素甘氨酸(aphidicolin glycinate)、Apixifylline、盐酸阿扑***、阿可乐定(apraclonidine)、盐酸阿可乐定(ApraclonidineHydrochloride)、安普霉素、阿普林定、盐酸阿普林定、阿普硫钠(aprosulate sodium)、抑肽酶(aprotinin)、马来酸阿普氮平、阿替加奈、无嘌呤酸(apurinic acid)、无嘌呤酸(apurinic acid)、阿雷地平、阿拉诺丁、阿巴前列素、阿贝卡星(arbekicin)、阿比朵尔(Arbidol)、盐酸阿布他明、阿氯非林(Arclofenin)、阿地肝素钠(Ardeparin Sodium)、阿加曲班、精氨酸、单宁酸精氨加压素、阿立酮、阿立哌唑(aripiprazol)、阿罗洛尔(arotinolol)、阿普西特(Arpinocid)、阿替夫林、富马酸阿替利特、阿西马朵林、aspalatone、门冬酰胺酶、天门冬氨酸(Asparic Acid)、门冬托星、asperfuran、阿司匹林、阿扑西林、曲林菌素(Asprelin)、阿司咪唑、硫酸阿司米星、asulacrine、阿他美坦、阿替洛尔、阿替韦啶、阿替美唑、阿替丙嗪马来酸盐、阿托利特、阿托伐他汀钙、阿托西班、阿托伐醌、抗癣青霉素B(atpenin B)、苯磺酸阿曲库铵(AtracuriumBesylate)、阿莫司汀、阿曲肌醇、阿托品、金诺芬、短梗霉素A(aureobasidin A)、金硫葡糖、阿维霉素、阿伏帕星、阿夫立定、尼扎替丁(Axid)、axinastatin1、axinastatin 2、axinastatin 3、阿扎苯胺、阿扎胞苷(Azacitidinie)、盐酸氮氯嗪、阿扎康唑、印楝素(azadirachtine)、阿扎兰司他二盐酸盐、富马酸阿扎克生、马来酸阿扎那托、阿扎硝唑、阿扎哌隆、阿扎立平、重氮丝氨酸、阿扎司琼、马来酸阿扎他定、硫唑嘌呤、硫唑嘌呤钠、阿扎毒素(azatoxin)、重氮酪氨酸(azatyrosine)、壬二酸、氮革斯汀(azelastine)、阿折地平、氮革吲哚(Azepindole)、阿扎替派、阿齐利特、阿奇霉素、阿洛西林、阿佐利明、阿佐寒米、阿佐霉素(Ambomycin)、氨曲南、阿珠莫林钠、盐酸巴氨西林(Bacampicillin Hydrochloride)、浆果赤霉素III(baccatinIII)、杆菌肽、巴氯芬、假马齿苋皂素A(bacoside A)、假马齿苋皂素B(bacoside B)、bactobolamine、balanol、巴拉齐朋、balhimycin、巴洛沙星、巴柳氮、班贝霉素(Bambermycins)、班布特罗、硫酸巴美生、盐酸巴米茶碱、班硝唑(Bamidazole)、宝藿苷1(baohuoside 1)、巴马斯汀、巴尼地平、巴西芬净、盐酸巴他必利、巴布司特、马来酸巴氮平、巴马司他、白僵菌素(beauvericin)、盐酸贝恩酮、贝卡普勒明、贝康唑、二丙酸倍氯米松(Beclomethasone 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sulfate)、替马西泮、替美斯汀、替莫普利、替莫西林、替莫泊芬、替莫唑胺、替尼达普、替尼泊苷、替诺柳、替诺昔康、替吡吲哚、替泊沙林、替普罗肽、特拉唑嗪、特比萘芬、硫酸特布他林、特康唑、特非那定、特拉伏沙、特麦角脲、醋酸特立帕肽、特拉吉仑、特利加压素、特罗地林、盐酸特罗扎林、替罗昔隆、特他洛尔、替昔康、替昔米德(Tesimide)、睾内酪、睾酮、丁卡因、tetrachlorodecaoxide、四环素、盐酸四氢唑啉、盐酸四咪唑、四唑司特葡甲胺、tetrazomine、替曲膦、四羟醌、四氧普林、四氢甲吲胺、松草碱(thaliblastine)、沙利度胺、羟乙茶碱安妥明(Theofibrate)、茶碱、噻苯达唑、硫咪嘌呤、甲砜霉素、硫戊巴比妥、盐酸硫西新、噻丙铵氯(Thiazinamium Chloride)、硫乙哌丙嗪(Thiethylperazine)、硫汞苯磺钠、硫柳汞、噻可拉林(thiocoraline)、thiofedrine、硫鸟嘌呤、thiomarinol、硫喷妥钠、噻普酰胺(thioperamide)、硫利达嗪、噻替哌、替沃噻吨、盐酸替芬那米、替芬西林鉀(Thiphencillin Potassium)、塞仑、托扎啉酮、苏氨酸、凝血酶、血小板生成素、血小板生成素模拟物、胸腺法新、胸腺生成素受体激动剂、胸腺曲南、盐酸甲状米登、甲状腺素I 125、甲状腺素I 131、硫克司特、硫克司特钠、噻加宾、噻美尼定(Tiamenidine)、噻奈普汀、tiapafant、盐酸噻帕米、盐酸噻拉米特、噻唑呋林、硫苯司特钠、替勃龙、替贝酸、丙酸替卡贝松、替卡波定、替卡西林甲苯酯钠、替克拉酮、噻氯匹定、替尼酸、替诺洛尔、替呋酸钠、二胆碱替吉莫南、替孕醇、盐酸替来他明、盐酸替利定、替利洛尔、替洛芬阿酯、盐酸替洛隆、替鲁膦酸二钠、替鲁膦酸、替美呋酮、醋酸替莫贝松、噻吗洛尔、tin ethyl etiopurpurin、替***酚、替硝唑(Timidazole)、亭扎肝素钠、噻康唑、硫达唑嗪、碘氯化物、盐酸硫哌立酮、硫平酸、盐酸替螺酮、硫替丁、噻托溴铵、噻昔达唑、盐酸噻戊托辛、替泼尼旦、盐酸替普洛尔、替普司特葡甲胺、盐酸替普地尔、替奎安、盐酸替喹胺、提莱菌素(tirandalydigin)、替拉扎明、替拉扎特(tirilazad)、替罗非班、替罗酰胺(tiropramide)、二氯二茂钛、替呫诺、新戊酸替可的松、盐酸替扎尼定、妥布霉素、妥卡尼、托莰非、盐酸托芬那辛、妥拉洛尔、妥拉磺脲、盐酸妥拉唑林、甲苯磺丁脲、托卡朋、托西拉酯、托法胺、托加比特、拉莫三嗪、托利咪酮、托林达酯、托美丁、托萘酯、托泊酮I 131、甲苯磺吡胺、托瑞司他、托鲁司特、盐酸托莫西汀、甲磺酸托那佐辛、托吡酯、托泊替康、盐酸托泊替康、topsentin、托普雄酮、托喹嗪、托拉塞米、托瑞米芬、托拉塞米、托西芬、托氟沙星、全能干细胞因子、曲卡唑酯、曲弗明、曲洛奈德、***马多、***马唑啉、群多普利、氨甲环酸、曲尼司特、群司卡尼、转录抑制剂、曲呫诺、***唑酮、曲唑酮-HCl、***苯佐明、***芬太尼、曲洛酯、马来酸曲匹泮、醋酸曲托龙、维A酸、三醋酸甘油酯、三乙酰尿苷(triacetyluridine)、三嗪芬净、曲安西龙、硫酸曲安吡嗪、氨苯蝶啶、***仑、三苄糖苷、甘油三辛酸酯(tricaprilin)、三甲氧苯醋酰胺(Tricetamide)、三***、毛透明蛋白(trichohyalin)、曲西立滨、三柠檬酸盐(Tricitrates)、三氯酚哌嗪、三氯福司钠、三氯奈德、曲恩汀、三苯格雷、triflavin、三氟洛辛、三氟巴占、三氟米酯、盐酸三氟培拉嗪、三氟哌多、三氟丙嗪、盐酸三氟丙嗪、曲氟尿苷、盐酸苯海索、曲洛司坦、***马唑嗪、曲美孕酮、酒石酸阿利马嗪、三甲双酮、樟磺咪芬(Trimethaphan Camsylate)、***美苄胺、甲氧苄啶、曲美托嗪、三甲曲沙、曲米帕明、曲莫前列素、***莫沙明、三油酸甘油酯I 125、三油酸甘油酯I 131、甲磺酸曲沃昔芬、曲帕胺、***吡那敏、***普利啶、曲普瑞林、三磺嘧啶、曲氯新钾、曲格列酮、三乙醇胺、醋竹桃霉素、trombodipine、氨丁三醇、盐酸托烷色林、托吡卡胺、托品酯、托烷司琼、丙大观霉素、曲伐沙星、曲韦定、色氨酸、结核菌素、氯筒箭毒碱、盐酸妥布氯唑、tucarcsol、妥洛特罗、妥罗雄脲、泰巴氨酯、tylogenin、酪泮酸钠、酪氨酸、短杆菌素、酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostins)、乌苯美司、乌达西泮、十一烯酸、乌拉莫司汀、乌拉地尔、脲、乌瑞替派、三磷酸尿苷、尿促卵泡素、尿激酶、熊二醇(Ursodiol)、伐昔洛韦、缬氨酸、戊诺酰胺、丙戊酸钠、丙戊酸、缬沙坦、伐米胺、vanadeine、万古霉素、vaninolol、盐酸伐哌前列素、伐普肽、variolin B、升压素、维库溴铵、维拉雷琐、马来酸维吖啶、文拉法辛、盐酸维拉朵林、藜芦胺(veramine)、盐酸维拉帕米、verdins、盐酸维立洛泮、维鲁司特、维罗茶碱、veroxan、维替泊芬、维司力农、马鞭草烷醇(vexibinol)、阿糖腺苷、氨己烯酸、盐酸维洛沙秦、硫酸长春花碱、柠檬酸长春布宁、乙烯磷、长春考酯、硫酸长春新碱、长春地辛、硫酸长春地辛、硫酸长春匹定、硫酸长春甘酯、硫酸长春罗新、长春瑞滨、长春西汀、长春培醇、vinxaltine、长春利定、维前列醇、维吉霉素、绿黄菌素、韦罗肟、牡荆黄素(vitaxin)、伏拉佐辛、伏立康唑、伏氯唑、伏高利特、华法林钠、扎莫特罗、呫诺美林、异丙氧蒽酸钠、烟酸占替诺(Xanthinol Niacinate)、珍米洛非班、联苯利平、联苯丁酸、希洛班、希莫洛芬、希帕胺、甲磺酸佐尔啡诺、甲苯磺酸甲苯乙脒、盐酸赛拉嗪、盐酸赛洛唑啉、木糖、yangambin、扎普利、扎考必利、扎鲁司特、扎西他滨、扎来普隆、扎螺酮、盐酸唑替丁、扎托洛芬、扎那米韦、占吉仑、扎诺特隆、善胃得(Zantac)、扎鲁司特(Zarirlukast)、扎替雷定、扎托司琼、马来酸扎托司琼、折那司他、甲磺酸泽来索兴(Zenazocine Mesylate)、折尼铂、折仑诺、齐多美辛、齐多夫定、齐罗硅酮、齐仑太尔、亚苄维C、齐留通、盐酸齐美定、十一烯酸锌、嗪多群、盐酸齐诺康唑、净司他丁、盐酸净特罗、净韦肟、齐拉西酮、Zobolt、佐芬普利钙、佐芬普利拉、盐酸佐拉敏、盐酸唑拉西泮、唑来膦酸、盐酸佐勒汀、佐米曲普坦、唑吡坦、佐美酸钠、佐美他平、盐酸佐尼氯唑、唑尼沙胺、佐匹克隆、唑泊司他、佐尔博霉素(Zorbamyciin)、盐酸佐柔比星、佐替平、珠卡赛辛。
可用于本文的另一种药物活性物为卢美哌隆(lumateperone),如美国专利号9745300、9708322、7183282、7071186、6552017、8648077、8598119、9751883、9371324、9315504、9428506、8993572、8309722、6713471、8779139、9168258、RE039680E1、9616061、9586960、和美国专利公开号2017114037、2017183350、2015072964、2004034015、2017189398、2016310502、2015080404中所公开的那样,其前述内容通过引用整体并入本文。
抗糖尿病活性物的另一些实例包括但不限于JTT-501(PNU-182716)(Reglitazar)、AR-H039242、MCC-555(Netoglitazone)、AR-H049020(Tesaglitazar)、CS-011(CI-1037)、GW-409544×、KRP-297、RG-12525、BM-15.2054、CLX-0940、CLX-0921、DRF-2189、GW-1929、GW-9820、LR-90、LY-510929、NIP-221、NIP-223、JTP-20993、LY 29311Na、FK614、BMS 298585、R 483、TAK 559、DRF 2725(Ragaglitazar)、L-686398、L-168049、L-805645、L-054852、去甲基asteriquinone B1(L-783281)、L-363586、KRP-297、P32/98、CRE-16336和EML-16257。
可用于本文的***功能障碍治疗剂包括但不限于用于促进血液流向***并用于实现自主神经活动(例如增加副交感神经(胆碱能)活动和减少交感神经(肾上腺)活动)的药剂。可用于治疗***功能障碍的活性物包括,例如,但不限于前列地尔、他达拉非、伐地那非、阿扑***、盐酸育亨宾、柠檬酸西地那非、及其任意组合。在一个实施方案中,活性物为他达拉非。
用于治疗头痛和/或偏头痛的活性物或药物也可在本文中使用。具体活性物的实例包括但不限于曲坦类,例如依来曲坦、那拉曲坦、利扎曲坦(苯甲酸利扎曲坦)、舒马曲坦和佐米曲坦。在一个实施方案中,活性物为利扎曲坦,任选地与NSAID组合。
在某些实施方案中,所述药物活性成分可为苯并二氮杂环庚三烯类如***、劳拉西泮、咪达***、氯卓酸钾、替马西泮、***仑、氯硝西泮、氟西泮、奥沙西泮、氯氮卓、艾司***、夸西泮、或阿普***。
聚合物基质
该组合物可包括聚合物基质。可以使用任何所需的聚合物基质,条件是它可口服溶解或可蚀。剂型应具有足够的生物粘附性以不易除去,并且当施用时应形成凝胶状结构。它们可以在口腔中适度溶解并且特别适合于递送药物活性成分,但快速释放、延迟释放、控释和持续释放组合物也在所考虑的各种实施方案中。
药物组合物膜可包含树枝状聚合物,其可包括具有各种结构的高度支化的大分子。树枝状聚合物可包括树枝状聚合物、树枝化聚合物(树枝状接枝(dendrigrafted)聚合物)、线性树枝状杂化物、多臂星形聚合物或超支化聚合物。
超支化聚合物是高度支化的聚合物,其结构存在缺陷。然而,它们可以在单步反应中合成,这可以优于其他树枝状结构,因此适用于批量应用。除了它们的球状结构之外,这些聚合物的性质在于丰富的官能团、分子内空腔、低粘度和高溶解度。树枝状聚合物已经用于几种药物递送应用中。参见,例如,Dendrimers as Drug Carriers:Applications inDifferent途径s of Drug Administration.J Pharm Sci,VOL.97,2008,123-143,其通过引用结合到本发明中。
树枝状聚合物可具有内部空腔,其可包封药物。由高密度聚合物链引起的空间位阻可阻止药物结晶。因此,支化聚合物在配制聚合物基质中的可结晶药物方面可提供额外的优点。
合适的树枝状聚合物的实例包括基于聚(醚)的树枝状大分子(dendron)、树枝状分子和超支化聚合物,基于聚(酯)的树枝状大分子、树枝状分子和超支化聚合物,基于聚(硫醚)的树枝状大分子、树枝状分子和超支化聚合物,基于聚(氨基酸)的树枝状大分子、树枝状分子和超支化聚合物,基于聚(芳基亚烷基醚)的树枝状大分子、树枝状分子和超支化聚合物,基于聚(亚烷基亚胺)的树枝状大分子、树枝状分子和超支化聚合物,基于聚(酰氨基胺)的树枝状大分子、树枝状分子或超支化聚合物。
超支化聚合物的其它实例包括聚(胺)、聚碳酸酯、聚(醚酮)、聚氨酯、聚碳硅烷、聚硅氧烷、聚(酯胺)、聚(砜胺)、聚(脲氨基甲酸酯)和聚醚多元醇如聚甘油。
膜可以通过至少一种聚合物和溶剂的组合来制备,任选地包括其他组分。溶剂可以是水、极性有机溶剂,包括但不限于乙醇、异丙醇、丙酮,或其任意组合。在一些实施方案中,溶剂可以是非极性有机溶剂,例如二氯甲烷。可以通过使用选择的浇铸或沉积方法和受控的干燥方法来制备膜。例如,可以通过受控的干燥方法制备膜,其包括向湿膜基质施加热和/或辐射能量以形成粘弹性结构,从而控制膜内容物的均匀性。受控的干燥方法可以包括使单独的空气、单独的热量或热和空气一起,在干燥过程中的同一时间或不同时间接触膜的顶部或膜的底部或支撑所浇铸或沉积或挤出的膜的基材,或者接触一个以上的表面。在美国专利No.8,765,167和美国专利No.8,652,378中更详细地描述了一些这样的方法,这些专利通过引用并入本发明。或者,可以如美国专利公开No.2005/0037055A1中所述的那样挤出膜,该专利公开通过引用结合到本发明中。
包含在膜中的聚合物可为水溶性、水可溶胀、水不溶性,或一种或多种水溶性、水可溶胀或水不溶性聚合物的组合。该聚合物可包括纤维素、纤维素衍生物或胶。可用的水溶性聚合物的具体实例包括,但不限于,聚氧化乙烯、普鲁兰多糖、羟丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧基甲基纤维素、聚乙烯醇、藻酸钠、聚乙二醇、黄原胶、黄蓍胶、瓜尔胶、***树胶、***胶、聚丙烯酸、甲基甲基丙烯酸酯共聚物、羧基乙烯基共聚物、淀粉、明胶、及其组合。可用的水不溶性聚合物的具体实例包括,但不限于,乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯及其组合。对于更高的剂量,需要掺入与较低剂量相比提供高水平粘度的聚合物。
如本发明所用,短语“水溶性聚合物”及其变体是指至少部分地可溶于水,以及有利地全部或大部分可溶于水,或吸收水的聚合物。吸收水的聚合物通常被称为水可溶胀性聚合物。可与本发明一起使用的材料在室温下和其它温度(如超过室温的温度)下可为水溶性的或水可溶胀的。此外,所述材料在低于大气压的压力下可为水溶性的或水可溶胀的。在一些实施方案中,由此类水溶性聚合物形成的膜可具有足够的水溶性以在与体液接触时可溶解。
可用于掺入膜中的其它聚合物包括:可生物降解的聚合物、共聚物、嵌段聚合物或其组合。应理解,术语“可生物降解的”旨在包括化学降解的材料,与物理分解的材料相对(即生物可蚀性材料)。掺入膜中的聚合物还可包括生物可降解或生物可蚀性材料的组合。已知的满足上述标准的可用的聚合物或聚合物类别为:聚(乙醇酸)(PGA)、聚(乳酸)(PLA)、聚二噁烷、聚草酸酯、聚(α-酯)、聚酸酐、聚乙酸酯、聚己酸内酯、聚(原酸酯)、聚氨基酸、聚氨基碳酸酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚(氰基丙烯酸烷基酯)以及它们的混合物和共聚物。其它可用的聚合物包括左旋乳酸和右旋乳酸的立体聚合物、双(对羧基苯氧基)丙烷酸和癸二酸的共聚物、癸二酸共聚物、己内酯的共聚物、聚(乳酸)/聚(乙醇酸)/聚乙二醇共聚物、聚氨酯和(聚(乳酸)的共聚物、α-氨基酸的共聚物、α-氨基酸和己酸的共聚物、α-谷氨酸苄酯和聚乙二醇的共聚物、琥珀酸酯和聚(乙二醇)的共聚物、聚磷腈、多羟基-链烷酸酯或它们的混合物。聚合物基质可包含一种、两种、三种、四种或更多种成分。
尽管可以使用多种不同的聚合物,但是希望选择对膜提供粘膜粘附性质以及所需溶解和/或崩解速率的聚合物。具体而言,膜与粘膜组织接触的期望保持时段取决于在组合物中所包含的药物活性成分的类型。一些药物活性成分可只需要几分钟便递送通过粘膜组织,而其它药物活性成分可需要高达数小时或者甚至更长的时间。因而,在一些实施方案中,如上所述的一种或多种水溶性聚合物可用于形成膜。然而,在其它实施方案中,期望使用水溶性聚合物与水可溶胀、水不溶性和/或可生物降解的聚合物的组合,如以上所提供的。包含一种或多种水可溶胀、水不溶性和/或可生物降解的聚合物可提供溶解或崩解速率比单独由水溶性聚合物形成的膜更低的膜。因此,该膜可以粘附于粘膜组织并保持较长的时间,例如最高达数小时,这对于递送一些药物活性成分而言是有利的。
膜性质
理想地,药物膜的单独膜剂型可具有合适的厚度和小尺寸,其在约0.0625-3英寸×约0.0625-3英寸之间。膜尺寸也可以在至少一方面大于0.0625英寸、大于0.5英寸、大于1英寸、大于2英寸、约3英寸、以及大于3英寸、少于3英寸、少于2英寸、少于1英寸、少于0.5英寸、少于0.0625英寸,或在另一方面大于0.0625英寸、大于0.5英寸、大于1英寸、大于2英寸、或大于3英寸、约3英寸、少于3英寸、少于2英寸、少于1英寸、少于0.5英寸、或少于0.0625英寸。本领域普通技术人员可基于聚合物基质的化学和物理性质、活性药物成分、剂量、增强剂和所涉及的其它添加剂以及所需分配单元的尺寸来优化纵横比,包括厚度、长度和宽度。当放置在使用者的口腔中或舌下区域时,膜剂型应具有良好的粘附性。此外,膜剂型应以适中速率分散和溶解,最理想的是在约1分钟内分散并在约3分钟内溶解。在一些实施方案中,膜剂型能够以约1至约30分钟的速率分散和溶解,例如,约1至约20分钟、或多于1分钟、多于5分钟、多于7分钟、多于10分钟、多于12分钟、多于15分钟、多于20分钟、多于30分钟、约30分钟、或少于30分钟、少于20分钟、少于15分钟、少于12分钟、少于10分钟、少于7分钟、少于5分钟、或少于1分钟。舌下分散速率可小于口腔分散时间。
例如,在一些实施方案中,所述膜可包含单独的聚氧化乙烯或其与第二聚合物组分的组合。第二聚合物可为另一水溶性聚合物、水可溶胀聚合物、水不溶性聚合物、生物可降解的聚合物或其任意组合。合适的水溶性聚合物包括,但不限于,以上提供的任一种。在一些实施方案中,所述水溶性聚合物可包括亲水性纤维素聚合物,如羟丙基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中,一种或多种水可溶胀、水不溶性和/或生物可降解的聚合物也可包含在基于聚氧化乙烯的膜中。可使用以上提供的水可溶胀、水不溶性或生物可降解的聚合物的任一种。第二聚合物组分在聚合物组分中可使用的量为约0%至约80%重量,更具体约30%至约70%重量,还更具体约40%至约60%重量,包括多于5%重量、多于10%重量、多于15%重量、多于20%重量、多于30%重量、多于40%重量、多于50%重量、多于60%重量、和多于70%重量、约70%重量、少于70%重量、少于60%重量、少于50%重量、少于40%重量、少于30%重量、少于20%重量、少于10%重量或少于5%重量。
添加剂
可将添加剂包含在膜中。各类添加剂的实例包括防腐剂、抗微生物剂、赋形剂、润滑剂、缓冲剂、稳定剂、发泡剂、颜料、着色剂、填充剂、增量剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、释放改性剂(release modifier)、佐剂、增塑剂、流动加速剂(flow accelerator)、脱模剂(moldrelease agent)、多元醇、成粒剂、稀释剂、粘结剂、缓冲液、吸收剂、助流剂、粘合剂、抗粘附剂(anti-adherent)、酸化剂、软化剂、树脂、缓和剂、溶剂、表面活性剂、乳化剂、弹性体、抗粘着剂、抗静电剂以及它们的混合物。这些添加剂可与一种或多种药物活性成分一起加入。如本发明所述,术语“稳定剂”是指能防止活性药物成分、其它赋形剂或其组合的聚集或其它物理降解以及化学降解的赋形剂。
稳定剂也可分类为抗氧化剂、螯合剂、pH修饰剂、乳化剂和/或表面活性剂或UV稳定剂。
抗氧化剂(即,药学上兼容的化合物或者组合物,其减慢、抑制、中断或者停止氧化过程)尤其包括下述物质:生育酚及其酯、芝麻油的芝麻酚、安息香树脂的松柏醇苯甲酸酯、去甲二氢愈创木树脂(nordihydroguaietic resin)和去甲二氢愈创木酸(NDGA)、没食子酸酯(甲基-、乙基-、丙基-、戊基-、丁基-、月桂基-等的没食子酸酯),丁基羟基茴香醚(BHA/BHT,还称作丁基对甲酚);抗坏血酸及其盐和酯(例如抗坏血酸棕榈酸酯)、异抗坏血酸(赤藻糖酸)及其盐和酯、硫代甘油、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、偏重亚硫酸钾、丁羟基茴香醚、丁基羟基甲苯(BHT)和丙酸。典型的抗氧化剂为如α-生育酚的生育酚和其酯,丁基羟基甲苯和丁基羟基茴香醚。术语“生育酚”也包括生育酚酯。已知的生育酚为α-生育酚。术语“α-生育酚”包括α-生育酚的酯(例如α-生育酚-醋酸酯)。
螯合剂(即,可与其他化合物例如活性成分或另一种赋形剂形成主体-客体复合物的任何化合物;也称为螯合剂)包括氯化钙、乙二胺四乙酸钙二钠、葡萄糖酸δ内酯、葡萄糖酸钠、葡萄糖酸钾、三聚磷酸钠、六偏磷酸钠及其组合。螯合剂还包括环状低聚糖、例如环糊精、cyclomannins(通过α键在1,4位连接的5个或更多个α-D-吡喃甘露糖单元)、cyclogalactins(通过β键在1,4位连接的5个或更多个β-D-吡喃半乳糖单元)、cycloaltrins(通过α键在1,4位连接的5个或更多个α-D-吡喃阿卓糖单元),及其组合。
pH调节剂或稳定剂包括酸(例如,酒石酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、磷酸、抗坏血酸、乙酸、琥珀酸、己二酸和马来酸)、酸性氨基酸(例如,谷氨酸、天冬氨酸等)、该酸性物质的无机盐(碱金属盐、碱土金属盐、铵盐等)、该酸性物质与有机碱(例如,碱性氨基酸如赖氨酸、精氨酸等、葡甲胺等)的盐、和其溶剂合物(例如,水合物)。其它pH调节剂的实例包括硅化微晶纤维素、偏硅酸铝镁、磷酸的钙盐(例如,磷酸氢钙无水或水合物、钙、钠或钾的碳酸盐或碳酸氢盐和乳酸钙或其混合物)、羧基甲基纤维素的钠和/或钙盐、交联羧基甲基纤维素(例如,交联羧甲基纤维素钠和/或钙)、聚克立林钾、藻酸钠和/或藻酸钙、多库酯钠、镁、钙、铝或锌的硬脂酸盐、棕榈酸镁和油酸镁、硬脂基富马酸钠、及其组合。
乳化剂和/或表面活性剂的实例包括泊洛沙姆或普朗尼克、聚乙二醇、聚乙二醇单硬脂酸酯、聚山梨酯、月桂基硫酸钠、聚乙氧基化和氢化的蓖麻油、alkyl polyoside、疏水主链上的接枝水溶性蛋白质、卵磷脂、单硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯/聚氧乙烯硬脂酸酯、酮硬脂醇/月桂基硫酸钠、卡波姆、磷脂、(C10-C20)-烷基和亚烷基羧酸酯、烷基醚羧酸酯、脂肪醇硫酸酯、脂肪醇醚硫酸酯、烷基酰胺硫酸酯和磺酸酯、脂肪酸烷基酰胺聚乙二醇醚硫酸酯、链烷烃磺酸酯和羟基链烷烃磺酸酯、烯烃磺酸酯、羟乙基磺酸的酰基酯、α-磺基脂肪酸酯、烷基苯磺酸酯、烷基酚乙二醇醚磺酸酯、磺基琥珀酸酯、磺基琥珀酸单酯和二酯、脂肪醇醚磷酸酯、蛋白质/脂肪酸缩合产物、烷基单甘油硫酸酯和磺酸酯、烷基甘油酯醚磺酸酯、脂肪酸氨基乙磺酸甲基(methyltauride)、脂肪酸肌氨酸酯、磺基蓖麻醇酸酯、和酰基谷氨酸酯、季铵盐(例如、二-(C10-C24)-烷基-二甲基氯化或溴化铵)、(C10-C24)-烷基-二甲基乙基氯化或溴化铵、(C10-C24)-烷基-三甲基氯化或溴化铵(例如、鲸蜡基三甲基氯化或溴化铵)、(C10-C24)-烷基-二甲基苄基氯化或溴化铵(例如、(C12—C18)-烷基-二甲基苄基氯化铵)、N—(C10-C18)-烷基-吡啶鎓氯化物或溴化物(例如、N—(C12-C16)-烷基-吡啶鎓氯化物或溴化物)、N—(C10-C18)-烷基-异喹啉鎓氯化物、溴化物或单烷基硫酸盐、N—(C12-C18)-烷基-多羟基氨基甲酰基甲基吡啶鎓氯化物、N—(C12-C18)-烷基-N-甲基吗啉鎓氯化物、溴化物或单烷基硫酸盐、N—(C12-C18)-烷基-N-乙基吗啉鎓氯化物、溴化物或单烷基硫酸盐、(C16-C18)-烷基-五氧乙基氯化铵、二异丁基苯氧基乙氧基乙基二甲基苄基氯化铵、N,N-二乙基氨基乙基硬脂基酰胺和-油酰胺与盐酸、乙酸、乳酸、柠檬酸、磷酸的盐、N-酰基氨基乙基-N,N-二乙基-N-甲基铵的氯化物、溴化物或单烷基硫酸盐、和N-酰基氨基乙基-N,N-二乙基-N-苄基铵的氯化物、溴化物或单烷基硫酸盐(在上述之中,“酰基”表示,例如,硬脂基或油烯基(oleyl)),及其组合。
UV稳定剂的实例包括UV吸收剂(例如二苯甲酮)、UV猝灭剂(即,将UV能量作为热量消散,而不是使能量具有降解效果的任何化合物),清除剂(即消除由暴露于UV辐射导致的自由基的任何化合物),及其组合。
在其它实施方案中,稳定剂包括抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸、α生育酚、丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、半胱氨酸HC1、柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、甲硫氨酸、柠檬酸钠、抗坏血酸钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、没食子酸丙酯、谷胱甘肽、硫代甘油、单线态氧猝灭剂、羟自由基清除剂、过氧化氢清除剂、还原剂、金属螯合剂、去污剂、离液剂及其组合。单线态氧猝灭剂包括但不限于烷基咪唑类(例如组氨酸、L-肌肽、组胺、咪唑4-乙酸)、吲哚类(例如色氨酸及其衍生物,如N-乙酰-5-甲氧基色胺、N-乙酰血清素、6-甲氧基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉)、含硫氨基酸(例如甲硫氨酸、乙硫氨酸、黎豆氨酸、羊毛硫氨酸、N-甲酰基甲硫氨酸、猫尿氨酸、S-烯丙基半胱氨酸、S-氨乙基-L-半胱氨酸)、酚化合物(例如酪氨酸及其衍生物)、芳香酸(例如抗坏血酸、水杨酸及其衍生物)、叠氮化物(例如叠氮钠)、生育酚和相关的维生素E衍生物和胡萝卜素和相关的维生素A衍生物。“羟自由基清除剂”包括但不限于叠氮化物、二甲亚砜、组氨酸、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、水杨酸盐和L-半胱氨酸。“过氧化氢清除剂”包括但不限于过氧化氢酶、丙酮酸盐、谷胱甘肽和谷胱甘肽过氧化物酶类。“还原剂”包括但不限于半胱氨酸和巯基乙烯。“金属螯合剂”包括但不限于EDTA、EGTA、邻菲咯啉和柠檬酸盐。“去污剂”包括但不限于SDS和十二烷基肌氨酸钠。“离液剂”包括但不限于盐酸胍、异硫氰酸盐、脲和甲酰胺。如本发明所讨论,稳定剂可存在的量为0.0001%-50%重量,包括多于0.0001%重量,多于0.001%重量,多于0.01%重量,多于0.1%重量,多于1%重量,多于5%重量,多于10%重量,多于20%重量,多于30%重量,多于40%重量,多于50%重量,少于50%重量,少于40%重量,少于30%重量,少于20%重量,少于10%重量,少于1%重量,少于0.1%重量,少于0.01%重量,少于0.001%重量,或少于0.0001%重量。
可用的添加剂可包括例如:明胶、明胶水解产物、重组明胶;植物蛋白,如向日葵蛋白、大豆蛋白、棉籽蛋白、花生蛋白、葡萄籽蛋白、乳清蛋白、乳清蛋白分离物、血蛋白、卵蛋白、丙烯酸化蛋白;水溶性多糖,如海藻酸盐、角叉菜胶、瓜尔胶、琼脂、黄原胶、结冷胶、***胶和相关胶(印度树胶、刺梧桐树胶、黄耆胶)、果胶;纤维素的水溶性衍生物:烷基纤维素,羟烷基纤维素和羟烷基烷基纤维素,如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丁基甲基纤维素;纤维素酯和羟烷基纤维素酯,如乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC);羧烷基纤维素、羧烷基烷基纤维素、羧烷基纤维素酯,如羧甲基纤维素及它们的碱金属盐;水溶性合成聚合物,如聚丙烯酸和聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸和聚甲基丙烯酸酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯(polyvinylacetatephthalate)(PVAP)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、PVA/乙酸乙烯酯共聚物和聚巴豆酸;合适的还有邻苯二甲酸化明胶、明胶琥珀酸酯、交联的明胶、虫胶、淀粉的水溶性化学衍生物、阳离子改性的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯(其具有例如叔氨基或季氨基,例如二乙基氨基乙基,需要时可以使其季铵化);或其它类似聚合物。
稳定剂可以包括纳米颗粒稳定剂,例如围绕纳米颗粒表面的分散剂层。参见例如Langmuir 2007,(23)3,1081-1090,2006年12月20日,https://doi.org/10.1021/la062042s。稳定剂可以包括稳定剂配体,例如带有可以化学吸附在纳米颗粒上以形成可聚合单层的官能团的单体。例如,参见Jadhav等人https://doi.org/10.1002/ppsc.201400074。稳定剂可以包括表面稳定剂。参见,例如,美国专利6428814和日本专利JP4598399B2。表面稳定剂可包括泰洛沙泊(美国专利5,429,824),聚亚烷基嵌段共聚物(美国专利5,565,188),硫酸化非离子嵌段共聚物(美国专利5,569,448),高分子量直链聚(环氧乙烷)聚合物(美国专利5,580,579),环氧丁烷-环氧乙烷嵌段共聚物(美国专利5,587,143),羟丙基纤维素(美国专利5,591,456),和基于糖的表面稳定剂(美国专利5,622,938)。稳定剂可包括肽稳定剂。参见,例如,WO2006097748A2。稳定剂可包括例如,L-半胱氨酸盐酸盐、甘氨酸盐酸盐、苹果酸、偏亚硫酸氢钠、柠檬酸、酒石酸和L-胱氨酸二盐酸盐。参见,例如,U.S.Pat.6,153,223。稳定剂可包括天然化合物。稳定剂可包括合成化合物。稳定剂可以包括上述一种或多种化合物或化合物类别的混合物。稳定剂可起到保护前药代谢直至所需时间或直至其到达特定靶点、组织或环境的作用。
其它组分的范围可高达约80%,理想地约0.005%至50%,且更理想在1%至20%的范围内,基于所有组合物组分的重量,包括多于1%、多于5%、多于10%、多于20%、多于30%、多于40%、多于50%、多于60%、多于70%、约80%、多于80%、少于80%、少于70%、少于60%、少于50%、少于40%、少于30%、少于20%、少于10%、少于5%、约3%、或少于1%。其它添加剂可包括抗粘着剂、流动剂和遮光剂,如镁铝、硅、钛的氧化物等,理想地浓度范围为,基于所有膜组分的重量,约0.005%至约5%重量,且理想地约0.02%至约2%,包括多于0.02%、多于0.2%、多于0.5%、多于1%、多于1.5%、多于2%、多于4%、约5%、多于5%、少于4%、少于2%、少于1%、少于0.5%、少于0.2%、或少于0.02%。
在一些实施方案中,所述组合物可包含增塑剂,其可包括聚环氧烷、如聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇-丙二醇、具有低分子量的有机增塑剂,如甘油、甘油的单乙酸酯、二乙酸酯或三乙酸酯、三乙酸甘油酯、聚山梨酯、鲸蜡醇、丙二醇、糖醇、山梨醇、二乙基磺基琥珀酸钠、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、植物提取物、脂肪酸酯、脂肪酸、油等,基于组合的重量,添加的浓度范围为约0.1%至约40%,且理想地为约0.5%至约20%,包括多于0.5%、多于1%、多于1.5%、多于2%、多于4%、多于5%、多于10%、多于15%、约20%、多于20%、少于20%、少于15%、少于10%、少于5%、少于4%、少于2%、少于1%、和少于0.5%。还可以加入化合物以改善膜材料如动物或植物脂肪的质地特性,理想的是它们的氢化形式。该组合物还可以包含改善产品质地特性的化合物。其他成分可包括粘合剂,其有助于形成的容易性和膜的一般质量。粘合剂的非限制性实例包括淀粉、天然树胶、预糊化淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚丙烯酰胺、聚乙烯基噁唑烷酮或聚乙烯醇。
其它潜在的添加剂包括溶解度增强剂,例如形成具有活性成分的包合化合物的物质。此类试剂可用来改善难溶和/或不稳定活性物质的特性。通常而言,这些物质是具有疏水内腔和亲水外部的环形分子。不溶性和/或不稳定药物活性成分可以配置在该疏水腔内,从而产生可溶于水的包合配合物。因此,形成包合配合物使得难溶和/或不稳定的药物活性成分可溶于水中。此类试剂的一个特别有利的实例是环糊精,其是衍生自淀粉的环状碳水化合物。然而,其它类似物质也被视作完全属于本发明的范围。
合适的着色剂包括食品、药物和化妆品色素(FD&C)、药品和化妆品色素(D&C),或外用药物和化妆品色素(Ext.D&C)。这些色素是染料、其相应的色淀以及一些天然着色剂和衍生的着色剂。色淀是吸收在氢氧化铝上的染料。着色剂的其它实例包括已知的偶氮染料、有机或无机颜料、或天然来源的着色剂。优选无机颜料,如铁或钛的氧化物,以所有组分的重量计,这些氧化物的添加浓度范围为约0.001%至约10%,并且优选约0.5%至约3%,包括多于0.001%、多于0.01%、多于0.1%、多于0.5%、多于1%、多于2%、多于5%、约10%、多于10%、少于10%、少于5%、少于2%、少于1%、少于0.5%、少于0.1%、少于0.01%、或少于0.001%。
调味剂可选自天然和合成的调味液。此类试剂的示例性清单包括挥发性油、合成调味油、调味芳香剂、油、液体、油树脂或植物、叶、花、果实、茎干的提取物,及其组合。非限制性的代表性实例清单包括薄荷油、可可油和柑橘(如柠檬、桔子、酸橙和葡萄柚)油,以及水果香精,包括苹果、梨、桃、葡萄、草莓、红莓、樱桃、李子、菠萝、杏或其它水果调味剂。其它可用的调味剂包括醛类和酯类,如苯甲醛(樱桃、杏仁)、柠檬醛,即α柠檬醛(柠檬、酸橙)、橙花醛,即β-柠檬醛(柠檬、酸橙)、癸醛(桔子、柠檬)、C-8醛(柑橘类水果)、C-9醛(柑橘类水果)、C-12醛(柑橘类水果)、甲苯基醛(樱桃、杏仁)、2,6-二甲基辛醇(绿色水果)或2-十二醛(柑橘类、桔子(mandarin)),它们的组合等。
甜味剂可选自以下非限制性清单:糖、葡萄糖(玉米糖浆)、右旋糖、转化糖、果糖及其组合;糖精及其各种盐,如钠盐;二肽类甜味剂,如阿司帕坦,纽甜、advantame;双氢查耳酮化合物、甘草素;甜叶菊(Stevia Rebaudiana)(甜叶菊苷);蔗糖的氯化衍生物,如三氯蔗糖(sucralose);糖醇,如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇等。还涵盖氢化淀粉水解物和合成甜味剂3,6-二氢-6-甲基-1-1-1,2,3-噁噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物,特别是它的钾盐(乙酰舒泛钾)、钠盐和钙盐,以及天然的强甜味剂,如罗汉果。也可使用其它甜味剂。
消泡和/或去泡组分也可与膜一起使用。这些组分有助于将空气如夹带的空气从成膜组合物中除去。此类夹带的空气可产生不均匀的膜。二甲基硅油是一种特别有用的消泡剂和/或去泡剂。然而,本发明不限于此,并且可使用其它合适的消泡剂和/或去泡剂。二甲硅油和相关试剂可用于致密化的目的。更具体而言,此类试剂有助于除去空隙、空气、水分和类似的不利组分,从而能提供更致密且因而更均匀的膜。执行此功能的试剂或组分可称为稠化剂(densification agent)或稠密剂(densifying agent)。如上所述,夹带的空气或不利组分可产生不均匀的膜。
在上面提到的共同指定的美国专利No.7,425,292和美国专利No.8,765,167中描述的任何其他任选组分也可以包含在本发明所述的膜中。
膜组合物还优选含有缓冲剂以控制膜组合物的pH。可以将任何所需水平的缓冲剂掺入膜组合物中,以便当从组合物中释放药物活性成分时提供所需的pH水平。缓冲剂优选以足以控制药物活性成分从膜释放和/或吸收到体内的量提供。在一些实施方案中,缓冲剂可包括柠檬酸钠、柠檬酸、酒石酸氢盐及其组合。
本发明所述的药物膜可以通过任何所需的方法形成。合适的方法在美国专利号8,652,378、7,425,292和7,357,891中列出,其通过引用结合到本发明中。在一个实施方案中,通过首先制备湿组合物形成膜剂型组合物,所述湿组合物包含聚合物载体基质和治疗有效量的药物活性成分。将湿组合物浇铸成膜,然后充分干燥,形成自支撑膜组合物。湿组合物可以浇铸成单独的剂型,或者可以浇铸成片材,然后将片材切成单独的剂型。
药物组合物可粘附于粘膜表面。本发明特别用于局部治疗可具有潮湿表面并且易受体液影响的身体组织、疾病或伤口,例如口、***、器官或其他类型的粘膜表面。该组合物携带药物,并且在施用和粘附于粘膜表面时,提供一层保护并将药物递送至治疗部位、周围组织和其他体液。考虑到控制在水溶液或体液如唾液中的侵蚀,以及伴随递送或在递送后膜的缓慢、自然侵蚀,该组合物提供了在治疗部位有效药物递送的适当停留时间。
组合物的停留时间取决于用于制剂中的水可蚀性聚合物的消蚀速率及其各自的浓度。可以通过例如以下方法调整消蚀速率:通过将具有不同溶解度特性或化学上不同的聚合物(如羟乙基纤维素,羟丙基纤维素)混合在一起;通过使用不同分子量级的相同聚合物(如混合低分子量和中等分子量的羟乙基纤维素);通过使用具有各种不同亲脂性值或水溶解特性的赋形剂或增塑剂(包括基本上不溶的成分);通过使用水溶性有机和无机盐;通过使用用于局部交联的交联剂(如乙二醛)与聚合物(如羟乙基纤维素);或通过处理后照射或固化,这会改变所获得的膜的物理状态(包括其结晶或相变)。这些策略可以单独或组合使用,以改变膜的溶蚀动力学。在施用时,药物组合物膜粘附到粘膜表面并保持在适当位置。吸水使组合物软化,从而减少异物感。当组合物在粘膜表面上静止时,发生药物的递送。停留时间可以在很宽的范围内调节,这取决于所选药物的所需递送时间和载体的所需寿命。然而,通常,停留时间在约几秒至约几天之间调节。优选地,大多数药物的停留时间调节为约5秒至约24小时。更优选地,停留时间调节为约5秒至约30分钟。除了提供药物递送之外,一旦组合物粘附到粘膜表面,它还为治疗部位提供保护,充当可侵蚀的绷带。可以设计亲脂剂以减缓可蚀性以减少崩解和溶解。
还可以通过添加对酶(例如淀粉酶)敏感的赋形剂来调节组合物的可蚀性的动力学,所述赋形剂非常易溶于水,例如水溶性有机和无机盐。合适的赋形剂可包括钠和钾的盐酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、三氟乙酸盐、苯甲酸盐、磷酸盐、氟化物、硫酸盐或酒石酸盐。添加量可以根据侵蚀动力学的改变程度以及组合物中其他组分的量和性质而变化。
通常用于上述水基乳液中的乳化剂如果是选自以下的,则优选原位获得:亚油酸、棕榈酸、肉豆蔻脑酸、月桂酸、硬脂酸、鲸蜡烯酸或油酸和氢氧化钠或氢氧化钾,或者选自山梨醇和山梨醇酐的月桂酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯或油酸酯、聚氧乙烯衍生物、包括单油酸酯、单硬脂酸酯、单棕榈酸酯、单月桂酸酯、脂肪醇、烷基酚、烯丙基醚、烷基芳基醚、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯和/或脱水山梨糖醇单棕榈酸酯。
待使用的药物活性成分的量取决于所需的治疗强度和层的组成,但优选地,药物成分占组合物重量的约0.001%至约99%,更优选约0.003%至约75%,且最优选约0.005%至约50%、包括多于0.005%、多于0.05%、多于0.5%、多于1%、多于5%、多于10%、多于15%、多于20%、多于30%、约50%、多于50%、少于50%、少于30%、少于20%、少于15%、少于10%、少于5%、少于1%、少于0.5%、少于0.05%、或少于0.005%。其他组分的量可以根据药物或其他组分而变化,但通常这些组分占组合物总重量的不超过50%,优选不超过30%,最优选不超过15%。
膜的厚度可以根据每层的厚度和层数而变化。如上所述,可以调节层的厚度和数量以改变侵蚀动力学。优选地,如果组合物仅具有两层,则厚度范围为0.005mm至2mm,优选0.01至1mm,且更优选0.1至0.5mm,包括多于0.1mm,多于0.2mm,约0.5mm,多于0.5mm,少于0.5mm,少于0.2mm,或少于0.1mm。每层的厚度可以为层状组合物总厚度的10%至90%,并且优选为30%至60%,包括多于10%,多于20%,多于30%,多于40%,多于50%,多于70%,多于90%,约90%,少于90%,少于70%,少于50%,少于40%,少于30%,少于20%,或少于10%。因此,每层的优选厚度可以在0.01mm至0.9mm之间,或从0.03mm至0.5mm之间变化。
如本领域技术人员将理解的,当需要全身递送(例如透粘膜或透皮递送)时,治疗部位可包括膜能够递送和/或维持血液、淋巴或其他体液中所需药物水平的任何区域。通常,这种治疗部位包括口腔、食管、耳部、眼部、***、鼻腔或***的粘膜组织,以及皮肤。如果要将皮肤用作治疗部位,则通常其中运动不会破坏膜的粘附的较大的皮肤区域是优选的,例如上臂或大腿。
药物组合物也可用作伤口敷料。通过提供物理的、相容的、可透过氧气和水分的、可以被冲走的柔韧屏障,该膜不仅可以保护伤口,还可以递送药物,以促进愈合、无菌、划伤,缓解疼痛或改善患者的总体状况。下面给出的一些实例非常适合于皮肤或伤口的应用。如本领域技术人员将理解的,该制剂可需要掺入特定的亲水/吸湿赋形剂,这有助于在延长的时间段内保持对干燥皮肤的良好粘附。当以这种方式使用时,本发明的另一个优点是,如果不希望膜在皮肤上显眼,则不需要使用染料或有色物质。另一方面,如果人们希望膜是明显的,可以使用染料或有色物质。
虽然药物组合物可粘附于粘膜组织(其本质上是潮湿组织),但它也可用于其他表面,例如皮肤或伤口。如果在施用之前皮肤被水基流体如水、唾液、伤口引流或出汗弄湿,则药物膜可粘附到皮肤上。膜可以粘附在皮肤上,直到它因与水接触而被侵蚀,例如漂洗、淋浴、洗澡或洗涤。也可以通过剥离容易地除去膜而不会对组织造成显著损害。
实施例
建议的***口腔膜(DBF)给药方案旨在为患者提供与参考药物***直肠凝胶(Diastat Rectal Gel,DRG)根据其批准的产品标签(下表1)给药时所达到的暴露量相同的***暴露量。***直肠凝胶标签提供了一种体重调整的给药方案,首先根据三个年龄组对患者进行分类:2-5岁、6-11岁和12岁以上。基于mg/kg的推荐剂量对三个年龄组分别约为0.5mg/kg,0.3mg/kg,和0.2mg/kg。在每个年龄组内,每个患者的推荐剂量是根据7个体重类别确定的。
表1根据标签的Diastat直肠凝胶(DRG)的给药方案
为DBF发明合适的给药方案等同于创建一个详细安排,从而可以根据Diastat标签中的年龄组和体重类别为任何患者指定合适的DBF剂量(mg)。合适的DBF剂量应为以下剂量,其预期可提供与Diastat标签剂量所提供的暴露量相当的***暴露量。这项工作的最初重点是为成人年龄组(12岁及以上的患者)创建此详细安排。将DBF与DRG区分开来的两项观察结果使这项工作复杂化:(1)DBF的药代动力学呈线性。对于DBF,Cmax和AUC均与剂量成比例,而对于DRG,Cmax小于与剂量成比例。(2)DBF表现出食物效应。中脂肪餐后,DBF的Cmax平均降低约33%,高脂肪餐后,Cmax平均降低约45%,对AUC无影响。认为DRG由于其直肠给药,未受到显著的食物效应。经批准的DRG标签(Diastat直肠凝胶)未报告食物效应研究,且Diastat标签中未提供任何与食物效应相关的信息。
实施例1–在健康志愿者中进行的两项试点研究
如图1A所示,为了跨越表1所示的剂量范围,最初开发了两种制剂。较低剂量的制剂通过大小利用剂量比例来产生5mg、7.5mg和10mg的强度。更高剂量的制剂还通过大小使用剂量比例来产生12.5mg、15mg、17.5mg和20mg的强度。在两项针对5mg和20mg剂量的diastat直肠凝胶的试验性临床交叉研究中测试了高剂量和低剂量制剂。
结果显示5mg DBF和5mg直肠凝胶之间的PK参数Cmax和AUC非常一致。数据也支持DRG在5至20mg剂量范围内的剂量比例关系),但表明DRG剂量与剂量不成比例。对于DRG,5mg与20mg剂量之间的Cmax增加小于剂量比例。表2汇总了这些试点研究的结果。
表2
根据这些试点研究的结果(观察到20mg DBF给药后的平均Cmax比20mg DRG给药后的Cmax高约58.7%),对制剂开发计划进行了修订,如下表3所示。可用数据表明,约12.5mg的DBF剂量产生的Cmax约等于20mg的DRG剂量(最高标记剂量)。因此,不需要高剂量制剂。在此修订的制剂开发计划中,所有剂量均产生自单一制剂(以前为低剂量制剂)。
表3修订的制剂开发计划
DBSF剂量的描述
在一项针对健康志愿者的交叉研究中,正式研究了剂量为5mg、10mg和15mg时的DBF的剂量比例。将15mg剂量作为最高剂量纳入比例研究,以建立线性度并提供作为潜在滴定剂量的灵活性。本研究证明了Cmax和AUC的剂量比例关系,如图1A和图1B所示。
鉴于这些结果,下一项研究是交叉研究,以直接比较DBF和DRG的药代动力学。该四个治疗、四个周期的交叉研究比较了一个DBF剂量(15mg)与三个剂量(5mg、12.5mg和20mg)的直肠凝胶。由于DBF已显示与剂量成比例,因此DBF的一个剂量水平就足够了。这一关键比较的目的是研究DRG给药范围(5-20mg)内DBF和DRG暴露量(Cmax和AUC)之间的关系。研究设计还允许对DRG的剂量比例进行正式研究。
图1C显示了这项Cmax研究的结果。图3显示了典型受试者所有治疗的血浆浓度-时间曲线。本研究正式证明了DRG给药后的Cmax小于与剂量成比例(图4B),证明了DRG给药后的AUC近似为与剂量成比例(图4A),并证明了与DRG相比,DBF的相对生物利用度约为118%。本研究还允许估算制剂之间的PK参数Cmax和AUC的比值,比较研究剂量的DRG(5mg,12.5,20mg)与任何剂量的DBF的这些参数。这些DRG研究剂量的比较是立即可行的,因为DBF被证明是与剂量成比例的。随后,通过本文其他章节中所述的群体PK方法,促进了DRG所有可能剂量与DBF所有可能剂量之间的比较。
食物效应研究
申请人用DBF进行了两项食物效应研究:一项是双臂交叉研究,旨在调查标准高脂肪餐的效果;另一项是四臂交叉研究,旨在调查空腹状态下***(直立或倾斜)的效果,以及标准中脂肪餐和标准高脂肪餐在倾斜状态下的效果。双臂食物效应研究表明,在给药30分钟内进食高脂肪餐平均可降低Cmax约45%,且对AUC无影响。四臂研究表明,***(无论是直立还是倾斜)对***PK无影响。四臂研究中高脂肪餐(倾斜状态)的效果与双臂研究中观察到的效果非常一致。在给药30分钟内摄取的中脂肪餐平均降低Cmax约33%,对AUC无影响。食物也与Tmax延迟有关。空腹时的中位Tmax约为1小时,而进食条件下的中位Tmax为2-3小时。(相比之下,在服用Diastat标签中报告的Diastat后的Tmax为1.5小时)
图5显示了来自双臂交叉试验(N=18)的平均血浆浓度-时间曲线。根据Valium标签,口服***在中脂肪餐后的暴露量减少。据报告,Cmax降低了20%,AUC降低了27%,且Tmax偏移高达2.5小时。因此,在对DBF进行食物效应研究时,预计吞下的药物部分也会受到食物效应的影响。然而,令人惊讶的是,研究显示,与口服Valium相比,制剂的独特属性导致了不同的食物效果。高脂肪餐给药后,DBF表现出食物效应,其Cmax降低47%,但AUC未降低。这显然是意外的,并且显著高于文献中报告的与口服Valium相关的Cmax,但与文献中报告的口服Valium的AUC不同。
图6显示了来自四臂交叉试验(N=24)的平均血浆浓度-时间曲线。本研究旨在确定中脂肪餐对DBF吸收的影响。本研究的另一个目的是确定是否可以改变给药程序,以促进更多的跨粘膜吸收。随后,该方式早期(跨粘膜)部分的增加可能足以降低Tmax。为了实现这一点,增加了第二个禁食臂。
在之前对DBF的研究中,DBF给药时,受试者直立坐着,将薄膜涂在颊粘膜上,持续5min。此时,他们吞下了任何剩余的药品。为了进一步促进吸收,DBF给药时,受试者侧躺,同时将薄膜放在下颊粘膜上(以使所有唾液汇集到给药视野)。在受试者处于这种斜躺姿势的情况下,在空腹、中脂肪餐和高脂餐条件下以交叉方式给予DBF。要求受试者吞咽的时间从5分钟增加到15分钟,以增加停留时间。(增加了第四种治疗-以直立姿势空腹给药作为对照)。通常将停留时间报告为跨粘膜吸收的三个关键驱动因素之一(其他为表面积和渗透动力学)。如图6所示,空腹状态下,***(直立与倾斜)无影响。本研究中高脂肪餐的效果与在双臂研究中观察到的高脂肪餐的效果几乎相同,在双臂研究中,以直立姿势向受试者给予DBF。因此,旨在增加停留时间的给药模式变化对空腹或进食状态均无明显影响。与高脂肪餐相比,中脂肪餐仅用于增加双模式方式第二部分的高度。这提供了进一步的证据,表明经颊吸收和食物后从胃肠道吸收之间的时间间隔解释了在进食条件下观察到的后期Tmax。值得注意的是,中脂肪餐后,Cmax降低了~33%,明显低于高脂肪餐后观察到的~45%。
群体药代动力学建模
在健康志愿者中进行的药代动力学(PK)研究表明,DBF与DRG不具有生物等效性。DBF在以下方面与DRG不同:(1)DBF的生物利用度高于DRG;(2)DBF的PK行为呈线性。具体而言,对于DBF,Cmax和AUC均与剂量成比例增加。相反,DRG的PK行为不是线性的。具体而言,对于DRG,Cmax随剂量增加的程度小于剂量-比例关系,而AUC随剂量成比例增加。(3)DBF表现出食物效应(高脂肪餐后Cmax平均降低~45%,中脂肪餐后平均降低~33%,AUC无变化)。相比之下,认为DRG因其直肠给药途径而不受食物影响。
因此,Aquestive使用群体PK建模来选择给药方案,以补偿DBF和DRG之间的PK差异(表4)。简而言之,选择了与Diastat直肠凝胶标签中定义的每个成人体重类别相对应的推荐DBF剂量,以(1)提供足够高的剂量,以确保中脂肪餐后所得***Cmax的预测中位值与Diastat直肠凝胶标签剂量后的中位Cmax相似,以及(2)提供在空腹条件下所得***Cmax的预测中位值不超过在DBF进行的1期健康志愿者研究中观察到并证明安全的中位Cmax值的剂量。基于群体PK建模的模拟结果表明,在中脂肪餐条件下,为每种体重类别推荐的DBF给药方案产生的Cmax与标签剂量的Diastat直肠凝胶后预期的Cmax相似。
表4DBF给药算法
重量(Kg) | DRG(mg)* | DBF重量–调节的(mg)** |
14至25 | 5 | 5 |
26至37 | 7.5 | 7.5 |
38至50 | 10 | 10* |
51至62 | 12.5 | 12.5* |
63至75 | 15 | 15* |
76至87 | 17.5 | 15* |
88至111 | 20 | 17.5* |
*以下报告的一项临床研究(癫痫患者中DBF与Diastat(DRG)交叉研究)评估了该给药方案的效果。
EMU研究
在癫痫患者中进行了一项研究,以确定当将DBF给予发作间期(无癫痫发作)与给予发作期/发作期周围(癫痫发作停止期间或停止后5分钟内)的患者时,作为DBF给药的***的药代动力学是否改变。本研究采用固定剂量的DBF(所有患者服用12.5mg)进行,与体重无关。本研究未使用表5所示的体重调整剂量方案。
申请人测量了单剂量交叉研究的药代动力学参数,其中血浆样本用于测定***浓度。成年癫痫患者接受12.5mg DBF给药后,获得了以下Cmax、AUC和Tmax值。
表5
如上述数据所示,药代动力学参数来自单剂量交叉研究,在该研究中,在给药12.5mg DBF后的不同时间直至给药后4小时抽取用于测定***浓度的血浆样本,在前3h(发作间期)或发作后5min内(发作期周围)未观察到发作活动。研究对象为35名年龄在17-65岁之间的成年男性和女性,患有控制不佳的强直阵挛性癫痫发作或局灶性癫痫发作伴意识障碍。如果两种治疗均未完成(4名受试者),关键时间点缺失(6名受试者),给药前***浓度>随后Cmax的5%(2名受试者),或DBF给药方式违反说明(5名受试者),则将患者排除在分析之外。Cmax和AUC0-4h值为几何平均值;Tmax值为中位值。使用ln转换的数据确定了90%的几何置信区间(CI)值。Tmax差异无统计学意义,p=0.5708(Wilcoxon符号秩检验)。所示值代表18名可评估受试者的数据。AUC0-4h,给药后0-4h血浆浓度-时间曲线下面积;Cmax,最大血浆药物浓度;Tmax,达到最大血浆浓度的时间。来自Rogowski等人,参见,例如,Rogawski MA,Gong H,Liow K,Aboumatar S,Klein P,Gelfand MA,Jung C,Wargacki S,Mehta R,HellerAH.Pharmacokinetics of diazepam buccal soluble film in adult patients withepilepsy:comparison of bioavailability with periictal and发作间期administration,Abstract 2.453,American Epilepsy Society Annual Meeting,www.aesnet.org,2018,通过引用将其全文纳入本文。
可用性研究
在EMU研究中进行了可用性评估。测量了以下结果。
表6
上述发作间-发作期周围交叉研究的可用性评估结果。值表示33人中的受试者人数;括号中给出了百分比。来自Jung等人Jung C,Dubow J,Gong H,Liow K,Klein P,Gelfand MA,Wargacki S,Mehta R,Rogawski MA,Heller AH。The usability of diazepambuccal soluble film as an oral treatment in adult patients with epilepsy,Abstract 3.468,American Epilepsy Society Annual Meeting,www.aesnet.org,2018。
本研究显示,患者在DBF后的***暴露量是一致的,与患者是否在癫痫发作时给药无关。调整所接受的剂量后,本研究中的受试者(癫痫患者)的血浆浓度低于健康志愿者。文献中熟知癫痫患者血浆浓度较低与***清除率较高相关,这是完全可以预料到的,这归因于患者服用的合用抗癫痫药物引起的肝脏酶诱导效应(参考文献Dhillon和Richens,1981,通过引用将其全文纳入本文)。在患者中进行的后续研究(如下所述)证实,在接受DRG治疗的患者中观察到了相同幅度的相同效应。
在癫痫患者中DBF与Diastat(DRG)的交叉
申请人在患者中在与Diastat的头对头两期交叉比较中测试了建议的DBF给药方案(表7-8)的性能。主要目的是比较中脂肪餐后服用DBF与中脂肪餐后服用Diastat(DRG)的PK性能。DBF按照表4中推荐的体重调整给药方案给药,而Diastat(DRG)按照FDA批准标签中Diastat的给药方案给药。此外,患者可参加可选的第三个疗程,在高脂肪餐后接受DBF治疗。本研究的第二个目的是比较高脂肪餐后服用DBF与中脂肪餐后服用Diastat(DRG)的PK表现。主要比较结果见下表7。
在这项头对头研究(几何平均值)中,Cmax值的比值[DBF/DRG]为96.70%,90%CI为70.53-132.58%(表7成功证明了中脂肪餐后***Cmax与DRG标签剂量后的Cmax相似(结果与群体PK建模预测一致)。该结果用于验证所提出的DBF剂量算法。还要注意,AUC值(AUC(0-inf)几何平均值的比值[DBF/DRG]大于100%,尽管DBF的mg剂量相等或更低,但也与表明DBF的生物利用度高于DRG的群体PK建模结果一致。
表7:根据中脂肪餐后的体重,向癫痫成年人给予DBF和DRG之后的药代动力学参数
推荐的DBF剂量方案在各体重类别中也表现良好,得出的Cmax值在各体重类别中比服用Diastat后的值更一致。
二次比较(高脂肪餐后DBF与DRG的比较)的结果见表8。Cmax值(几何平均值)的比率[DBF(高脂肪)/DRG]为82.67%,90%CI为55.61-122.91%。该比值(~82.5%)与通过群体PK建模预测的值一致,也用于验证所提出的DBF给药算法。
表8:根据高脂肪餐(DBF)和中脂肪餐(DRG)后的体重,对成年癫痫患者给药DBF和DRG后的药代动力学参数
在DBF研究中观察到的浓度概况表明,吸收方式的开始不会随食物发生显著变化,但可观察到明显的双模式吸收方式。由于两种吸收方式中较大的一种似乎来自该方式的口服部分,因此Tmax也比整个剂量为口服且存在较高浓度以驱动吸收时预测的更显著地向外偏移。为了验证这一假设并尝试量化DBF给药期间实现的跨粘膜递送量,使用数学峰值去卷积来描述观察到的方式中的每种吸收模式。然后可以单独分析这些方式,由于两种吸收途径均具有较高的生物利用度,因此可以估算出每种途径的贡献。
峰值去卷积
使用下述程序选择了几个方式进行峰值去卷积。然后使用Prism软件分析得到的方式的AUC0-t。然后使用每种方式的AUC0-t与组合方式的比值来指定经粘膜和口服吸收途径的百分比。所选的方式是从四臂交叉试验中获得的平均方式:其使用15毫克DBF空腹直立,15毫克DBF在中脂肪餐后,15毫克DBF在高脂肪餐后,最后,5毫克DBF来自剂量比例研究。下表9列出了四种平均方式中观察到的血浆水平。
表9:在各种条件下给予DBF后***的血浆浓度。
在此描述的一些实验的总结中:
基本原理:***口腔膜剂(DBF)是一种正在开发的新型***剂型,用于治疗需要间歇性使用***以控制癫痫发作活动增加的难治性癫痫患者。我们评估了根据体重方案(剂量范围12.5–17.5mg)给予成年癫痫患者的DBF的药代动力学(PK)性能,并与根据FDA批准标签中推荐的体重方案(剂量范围12.5–20mg)给予的***直肠凝胶剂(DRG)进行比较。
方法:年龄18-65岁的成年男性和女性癫痫患者,采用≥1种抗癫痫药物的稳定方案(服用研究药物前30天内无变化,研究过程中预期无变化),被纳入一项2期交叉研究(NCT03953820),按随机顺序接受DBF或DRG单剂量给药,并以28天清除期间隔。剂量在标准中脂肪餐后30min内给药。受试者在给药后24小时内不得离开临床治疗点。***血浆样本是在给药前采集的,并且每隔一段时间采集一次,直至给药后10d,以便能够分析最大血浆浓度(Cmax)、达到Cmax的时间(Tmax)、至最后一个可测量浓度的曲线下面积(AUC0-T)以及外推至无穷大的(AUC0-INF)。在整个研究过程中,对受试者的不良事件(AE)进行了监测。
结果:在纳入的31名受试者中,28名受试者(13名男性,15名女性;平均[SD]体重84.6±20.6kg)可获得对DBF和DRG分析有效的PK曲线。如果两种治疗均未完成(n=2),或者如果给药前***浓度>Cmax的5%(n=1),则受试者被排除出分析。DBF和DRG的***平均(SD)剂量分别为15.4±1.9mg和17.1±3.0mg。表7显示了PK参数的几何平均值,以及研究人群总体(N=28)的几何平均值比(DBF/DRG),以及Cmax的几何平均值和每个体重类别内的相应比率。就研究人群总体而言,DBF和DRG的几何平均Cmax值分别为204.26ng/mL(几何SD[GSD]136.12–306.49)和211.22ng/mL(GSD 87.71–508.63)(见图7),表明DBF之后的Cmax值与DRG之后的Cmax值相当,但可变性显著更小(P<0.0001)。DBF的AUC值高于DRG,DBF和DRG的Tmax中位值分别为1.0和0.52h(P<0.05)。DRG给药后,28名受试者中有3名未能达到≥70ng/mL的血浆浓度。没有与研究药物相关的严重AE。
结论:这些结果表明,按照基于体重的方案,在中脂肪餐后向癫痫成人给予单剂量DBF,可提供与按推荐给予的DRG相似的***暴露量,且变异性显著较小。DBF后,每个体重类别的Cmax几何平均值始终≥150ng/mL。
另一个总结如下:
介绍
·难治性癫痫患者可能会出现癫痫发作加重,称为“急性重复性癫痫发作”(ARS),表现为一系列连续癫痫发作,发作间期通常较短(或比平时短)。
––ARS通常被称为“丛集性癫痫发作”或“癫痫发作阵发”。
·ARS引发了对癫痫发作相关风险的担忧,包括发作后精神病、身体损伤、因频繁去急诊科就诊、住院或缺课或旷课而产生的负面社会和经济影响,以及可能导致持续性神经功能损害或死亡的癫痫持续状态(参考文献1-7).
·尽管风险增加,但许多经历ARS的癫痫患者在发生丛集性癫痫发作时,并未具有开出的抢救药物和/或癫痫发作行动计划(参考文献1,8-10).
·***口腔膜剂(DBF)是一种正在开发的新型***剂型,用于治疗需要间歇性使用***以控制癫痫发作活动增加的难治性癫痫患者(参考文献11,12).
––DBF由一张比邮票还小的长方形薄膜组成,贴在脸颊内侧的颊粘膜上。
––载于膜的溶解聚合物基质中的***经粘膜吸收并也被吞咽。
·目前,***直肠凝胶剂(DRG;AcuDialTMrectal gel,ValeantPharmaceuticals,Bridgewater,NJ,USA)和咪达***鼻喷剂(nasal spray,UCB Biopharma,Smyrna,GA,USA)是FDA批准的唯一治疗突破性或丛集性癫痫发作的药物(参考文献2,13-16);这些当前的治疗具有某些限制:
––直肠给药可能既困难又耗时,另外,出于对尴尬和社会可接受性的考虑,对许多患者和护理人员来说也是一个问题(参考文献13,17,18)
––鼻内给药通常不被患者接受,这会对依从性产生负面影响
·在健康成人中进行的1期研究的药代动力学(PK)数据显示,DBF在***暴露量(浓度-时间曲线下面积[AUC],最大血浆浓度[Cmax])方面的总体一致性高于DRG(参考文献12)。
目标
·本研究旨在比较癫痫患者中DBF相对DRG的PK表现,后者是目前FDA批准的唯一一种用于治疗ARS的***制剂
研究设计和患者
·随机、多中心、单剂量、开放标签、双治疗、双序列交叉研究(NCT03953820)。
––接受稳定的抗癫痫药物方案的成年癫痫患者被随机分配以交叉方式接受DBF单次给药和DRG单次给药。
––研究药物的剂量之间有一个28天的清除期。
––DRG是根据FDA批准标签中的基于体重的方案(剂量范围10–20mg)给药的,DBF是根据基于体重的方案(剂量范围10–17.5mg)给药的,预测在Cmax方面与DRG的PK性能相近(表10)
––这些治疗是在中脂肪餐后进行的。
表10.按照患者体重分类的研究药物给药
aDRG按照FDA批准标签中推荐的基于体重的方案给药(参考16)。
·对于每剂研究药物,从给药前约14小时到给药后24小时采血后,患者均被限制在临床治疗点。
––对于给药后24小时的抽血,患者可返回临床治疗点或由家庭护理护士采集样本。
––当患者被限制在诊所内时,应禁食过夜至少10小时,然后再吃一顿标准的中脂肪餐。
研究评估
·在每个时期,在给药前和给药后0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、9、12、24、48、72、96、120、144、192和240小时采集用于PK分析的血样,以进行PK评估。
––给药后前8小时内采集的血液样本允许有±1分钟的窗口,给药后8至24小时内采集的样本允许有±3分钟的窗口,所有后续血液样本允许有±60分钟的窗口。
·值得关注的关键PK参数包括Cmax、达到Cmax的时间(Tmax)、从零时刻到最后一次非零浓度的AUC(AUC0-T),以及从零时刻外推至无穷大的AUC(AUC0-INF)。
·在整个研究期间监测了不良事件(AE)。
数据分析
·安全性人群包括至少服用过一剂研究药物的所有患者;PK人群包括完成第1期和第2期治疗,没有明显违反研究方案,并且PK特征可以充分描述的所有患者。
·PK数据采用描述性统计方法对所有和每个体重类别进行了汇总。
·对α为0.05时的对数转换AUC0-T、AUC0-INF和Cmax进行ANOVA。模型中的因素是序列、序列中的受试者、期间和治疗。Tmax采用非参数Wilcoxon符号秩检验进行分析。
·对所有受试者(不分体重类别)和每个体重类别内的受试者,对于DBF相对DRG的Cmax、AUC0-T和AUC0-INF,计算了基于对数转换数据的ANOVA最小二乘方平均值的具有90%置信区间的几何平均值的比率。
结果
患者
·在纳入的31名受试者中,28名受试者(13名男性,15名女性;平均[SD]体重84.6±20.6kg)可获得对DBF和DRG分析有效的PK曲线。
––如果DBF和DRG治疗均未完成(n=2),或者如果给药前***浓度>5%Cmax(n=1),则患者被排除出PK分析。
·DBF和DRG的***平均(SD)剂量分别为15.4(1.9)mg和17.1(3.0)mg。
药代动力学和安全性
·PK参数的几何平均值,以及所有研究人群(Cmax和Tmax N=28;AUC0-T和AUC0-INF N=27)的几何平均值比例(DBF/DRG)见表11。
––DBF的AUC0-T和AUC0-INF值高于DRG
––总体而言,与DBF相比,DRG的Tmax显著缩短(P<0.05)
––DRG给药后28名受试者中有3名未能达到≥70ng/mL的血浆浓度(70ng/mL是通过大鼠药效学-PK研究确定的与癫痫发作阈值升高相关的***估计阈值血浆浓度)(参考19).
表11.在所有研究人群(N=28)中,中脂肪餐后癫痫成人接受DBF和DRG治疗后的药代动力学参数
a根据公式e(差异)x 100用最小二乘法计算。b使用对数转换数据的90%几何置信区间。cN=27.dP<0.05vs DBF。
·在DBF和DRG之后,整个研究人群中***血浆浓度随时间的几何平均值如图7所示。
––对于研究人群总体而言,DBF和DRG给药后的几何平均Cmax值分别为204.26ng/mL(几何SD[GSD]:136.12–306.49)和211.22ng/mL(GSD87.71–508.63),表明DBF给药后的Cmax值与DRG给药后的Cmax值相当,但前者差异显著小于后者(P<0.0001)(表11和图7插图)。
绘制的值是几何平均值(几何SE)血浆浓度。插图显示了几何平均值(几何SD)Cmax值。Cmax,观察到的最大血浆药物浓度;DBF***口腔膜剂;DRG,***直肠凝胶;SD,标准偏差;SE,标准误差。
·表12所示为Cmax的几何平均值和每个重量类别中的相应比率。
––DBF与DRG相比,Cmax值的变异性更小(图8)。
表12.DBF和DRG最大血浆浓度(CMAX)
根据重量类别(N=28)
a根据公式e(差异)x 100用最小二乘法计算。b使用对数转换数据的90%几何置信区间。c最高体重类别包括4名体重为112–124.5kg的个体。CI,置信区间;Cmax,观察到的最大血浆药物浓度;DBF,***口腔膜剂;DRG,***直肠凝胶。
·未报告与研究药物相关的严重AE。
结论
·这些结果表明,当按照基于体重的方案在中脂肪餐后对癫痫成人进行给药时,单剂DBF提供的***暴露量与DRG相似,且可变性显著较小。
·DBF后,每个体重类别的Cmax几何平均值始终≥150ng/mL。
·这些结果支持进一步开发DBF,将其作为DRG的一种易于给药的替代疗法,用于尽管接受了抗癫痫药物治疗但仍出现突破性或丛集性癫痫发作的癫痫患者。
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其他实施方案在以下权利要求的范围内。
Claims (59)
1.用多模式递送方式施用***的方法,包括
由基质递送***,和
促进至少一部分***渗透通过粘膜组织。
2.权利要求1所述的方法,其中所述多模式方式为双模式递送方式。
3.权利要求1所述的方法,还包括由基质递送渗透促进剂。
4.权利要求1所述的方法,其中至少约5-50%的***通过口腔跨粘膜途径施用。
5.权利要求1所述的方法,其中至少约5%的***通过胃肠途径施用。
6.权利要求1所述的方法,其中***作为预防性药物施用。
7.权利要求1所述的方法,其中***作为援救药物施用。
8.权利要求1所述的方法,其中施用***以治疗CNS障碍。
9.权利要求1所述的方法,其中施用所述***以治疗癫痫发作。
10.权利要求1所述的方法,其中施用所述***以治疗全身性癫痫发作。
11.权利要求1所述的方法,其中施用所述***以治疗局灶性癫痫发作。
12.权利要求1所述的方法,其中施用所述***以治疗局灶知觉性癫痫发作。
13.权利要求1所述的方法,其中施用所述***以治疗局灶知觉损害性癫痫发作。
14.权利要求1所述的方法,其中施用所述***以治疗双侧强直癫痫发作。
15.权利要求1所述的方法,其中施用所述***以治疗失神发作。
16.权利要求1所述的方法,其中施用所述***以治疗非典型失神发作。
17.权利要求1所述的方法,其中施用所述***以治疗强直阵挛性癫痫发作。
18.权利要求1所述的方法,其中施用所述***以治疗失张力发作。
19.权利要求1所述的方法,其中施用所述***以治疗阵挛性癫痫发作。
20.权利要求1所述的方法,其中施用所述***以治疗强直性癫痫发作。
21.权利要求1所述的方法,其中施用所述***以治疗肌阵挛癫痫发作。
22.权利要求1所述的方法,其中施用所述***以治疗痴笑性和哭泣性癫痫发作。
23.权利要求1所述的方法,其中施用所述***以治疗热性癫痫发作。
24.权利要求1所述的方法,其中施用所述***以治疗非癫痫性发作。
25.权利要求1所述的方法,其中施用所述***以治疗难治性癫痫发作。
26.权利要求1所述的方法,其中所述***以进食状态施用。
27.权利要求1所述的方法,进一步包括调节***的剂量以通过增加剂量来补偿食物效应以抵消食物效应,使得受试者在进食状态下获得安全和有效的剂量。
28.权利要求1所述的方法,其中所述***以禁食状态施用。
29.权利要求1所述的方法,其中递送约2.5-30mg***。
30.权利要求1所述的方法,其中约2.5mg***以单次剂量递送。
31.权利要求1所述的方法,其中约5mg***以单次剂量递送。
32.权利要求1所述的方法,其中约7.5mg***以单次剂量递送。
33.权利要求1所述的方法,其中约10mg***以单次剂量递送。
34.权利要求1所述的方法,其中约12.5mg***以单次剂量递送。
35.权利要求1所述的方法,其中约15mg***以单次剂量递送。
36.权利要求1所述的方法,其中约17.5mg***以单次剂量递送。
37.权利要求1所述的方法,其中约20mg***以单次剂量递送。
38.权利要求1所述的方法,其中约25mg***以单次剂量递送。
39.权利要求1所述的方法,其中约30mg***以单次剂量递送。
40.权利要求1所述的方法,其中***的剂量根据基于重量的方案施用。
41.权利要求1所述的方法,其中所述基质为粘膜粘着性基质。
42.权利要求1所述的方法,其中所述***作为可咀嚼剂型或基于明胶的剂型或基于冻干或吸入的剂型、喷雾剂、口香糖、凝胶、乳膏、膜、胶囊或片剂施用。
43.权利要求1所述的方法,其中所述基质为药物膜,其在口腔中的停留时间少于30分钟。
44.权利要求1所述的方法,其中所述基质为药物膜,其在口腔中的停留时间少于15分钟。
45.权利要求1所述的方法,其中所述基质为药物膜,其在口腔中的停留时间少于10分钟。
46.权利要求1所述的方法,其中所述基质为药物膜,其在口腔中的停留时间少于5分钟。
47.权利要求1所述的方法,其中所述渗透促进剂包括类萜。
48.权利要求1所述的方法,其中所述渗透促进剂包括脂族醇。
49.权利要求1所述的方法,其中所述渗透促进剂包括芳香醇。
50.权利要求1所述的方法,其中所述渗透促进剂包括苄醇。
51.权利要求1所述的方法,其中所述渗透促进剂包括类苯丙烷。
52.权利要求1所述的方法,其中所述粘膜粘着性基质包括水溶性聚合物。
53.权利要求1所述的方法,其中所述渗透促进剂包括亚油酸。
54.治疗医学病症的方法,包括
以多模式方式施用***,该多模式方式包括:
由口腔基质在少于1小时内递送2.5-30mg***。
55.权利要求所述的方法54,其中所述多模式方式为双模式方式。
56.权利要求54所述的方法,其中所述***通过至少跨粘膜途径和胃肠途径递送。
57.治疗医学病症的方法,包括
以多模式方式施用***,该多模式方式包括由基质递送***和渗透促进剂从而递送***以实现至多约10ml的有效线性AUC和Cmax。
58.权利要求57所述的方法,其中所述多模式方式为双模式方式。
59.权利要求57所述的方法,其中所述***通过至少跨粘膜途径和胃肠途径递送。
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