CN114948927A - 一种含亚苄基的3-苯并呋喃酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

一种含亚苄基的3-苯并呋喃酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种具有通式（Ⅰ）含亚苄基的3‑苯并呋喃酮衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。

Description

一种含亚苄基的3-苯并呋喃酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的 应用
技术领域
本发明涉及抗癌药物领域，具体涉及一种含亚苄基的3-苯并呋喃酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
中国国家癌症中心2019年发布的全国癌症统计数据显示，恶性肿瘤（癌症）死亡占居民全部死因的23.91%(Chen W,Sun K, Zheng R et al.,Cancer incidence andmortality in China, 2014. Chinese Journal of Cancer Research2018, 30(1): 1-12.),且近十几年来恶性肿瘤的发病死亡呈持续上升态势，每年恶性肿瘤的医疗花费超过2200亿，防控形式严峻。
关于癌症的治疗，研究者们展开了大量的研发工作，新的抗癌药物不断发现。然而仍有许多恶性肿瘤患者存在着对抗癌药物不响应、出现耐药或者不良反应而不能耐受，因此毒性作用和抗药性等方面影响抗癌药物的选择和疗效。抗癌药物在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常的组织细胞也有影响，严重者会导致机体出现不能耐受的不良反应。因此，高效低毒的抗肿瘤药物仍然是科学家们奋斗的目标。
传统的新药发现过程使用肿瘤细胞株进行筛选，肿瘤细胞株在长期传代过程中存在遗传信息和表型信息丢失，与患者体内肿瘤存在差异(Nestor, C. E. et al. . GenomeBiology 2015,16(1):11)。肿瘤原代细胞直接从肿瘤组织分离而来，保留了肿瘤的特性，基于肿瘤原代细胞的筛选和生物活性评价能模拟和预测实际情况。
利用肿瘤病人手术切除的肿瘤组织及癌旁组织通过分离培养制成原代肿瘤细胞及配对的原代正常细胞，对化合物库进行筛选，可以获得对原代肿瘤细胞抑制率高而对原代正常细胞低抑制或不抑制的化合物，即高效低毒的化合物。
经过筛选，我们发现，化合物（Ⅰ）对肿瘤细胞和原代肿瘤细胞高抑制，对原代正常细胞低抑制或不抑制，具有高效低毒的特点，能够在制备抗肿瘤药物中进行应用。
化合物（Ⅰ）为一种含亚苄基的3-苯并呋喃酮衍生物，目前文献及专利中尚无化合物（Ⅰ）具有抗肿瘤活性的报道。
发明内容
本发明提供了一种含亚苄基的3-苯并呋喃酮衍生物及其药学上可接受的盐的新用途，具体为在制备抗肿瘤药物中的应用，以所述的一种含亚苄基的3-苯并呋喃酮衍生物及其药学上可接受的盐作为抗肿瘤药物，或以其为活性药物成分制备的抗肿瘤药物组合物，对人结肠癌细胞（SW480)有较强的抑制效果。对人原代乳腺癌细胞、人原代胃癌细胞、人原代直肠癌细胞、人原代肾癌细胞均有较强的抑制效果，而对正常原代乳腺细胞、人原代胃上皮细胞、人原代直肠细胞、人原代肾细胞则显示了很低的细胞毒性。
本发明公开了一种含亚苄基的3-苯并呋喃酮衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用，所述含亚苄基的3-苯并呋喃酮衍生物结构式选自式（Ⅰ）
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中，所述R1选自氢、甲基、乙基、叔丁基、丙-2-基。所述R2选自氢、氟基、氯基、溴基、甲氧基、乙氧基、乙基、甲基、甲酯羧基，连接于任一邻、间、对位，当R2为氟基或氯基时，R3选自氢、氟基或氯基；当R2为甲氧基时，R3选自氢或甲氧基。R3连接于任一邻、间、对位。
本发明中，特别优选的部分化合物对应的结构如下：
Figure 141378DEST_PATH_IMAGE002
Figure DEST_PATH_IMAGE003
Figure 300089DEST_PATH_IMAGE004
所述优选化合物可以参照文献方法进行合成制备，也可通过商业途径购买。
本发明中所采用的述语“药学上可接受的盐”是指在可靠的医药评价范围内，化合物的盐类适于与人或较低等动物的组织相接触而无不适当的毒性、刺激及过敏反应等，具有相当合理的收益/风险比例，通常是水或油的或可分散的，并可有效的用于其预期的用途。包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐，在这里是可用的并与式（Ⅰ）化合物的化学性质相容的。
所述的抗肿瘤药物可以为注射液、混悬液、片剂、粉剂、灌洗剂、凝胶剂、洗剂或胶囊剂。
具体实施方式
以下实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。对所公开的实施例的下述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例中，而是可以应用于符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的更宽的范围。虽然在本发明的实施或测试中可以使用与本发明中所述相似或等价的任何方法和材料，本文在此处列举优选的方法和材料。
试验例1化合物（Ⅰ）对各种癌细胞增殖的抑制作用
本发明考察了优选化合物（Ⅰ）对直肠癌肿瘤细胞的IC50值（单位µg/ml），结果如表1所示。
表1. 优选化合物（Ⅰ）对SW480细胞增殖的抑制作用
化合物 IC<sub>50</sub> 化合物 IC<sub>50</sub>
化合物1 32.15 化合物6 34.81
化合物2 29.33 化合物7 26.21
化合物3 15.65 化合物8 18.97
化合物4 19.87 化合物9 15.80
化合物5 18.69 化合物10 27.09
试验例2化合物（Ⅰ）对各种人原代肿瘤细胞及相应人原代正常细胞增殖的抑制作用
本发明使用从人体肿瘤组织分离获得的原代肿瘤细胞和从相应的人体癌旁组织分离获得的人原代正常细胞，考察了5µg/ml优选化合物（Ⅰ）对这些细胞增殖的抑制率，抑制率=[(对照组吸光度-实验组吸光度）/（对照组吸光度-空白组吸光度）]×100%。结果如表2～表6所示。
表2.优选化合物（Ⅰ）对人原代乳腺癌细胞和相应人原代正常乳腺细胞增殖的抑制 作用
化合物 人原代乳腺癌细胞增殖抑制率（%） 人原代正常乳腺细胞增殖抑制率（%）
化合物1 88.75 20.13
化合物2 78.93 25.03
化合物3 77.71 21.11
化合物4 76.12 19.55
化合物5 87.58 30.35
化合物6 79.31 28.91
化合物7 81.88 24.70
化合物8 83.25 18.29
化合物9 80.78 17.95
化合物10 84.08 22.23
表3.优选化合物（Ⅰ）对人原代胃癌细胞和相应人原代正常胃上皮细胞增殖的抑制 作用
化合物 人原代胃癌细胞增殖抑制率（%） 人原代正常胃上皮细胞增殖抑制率（%）
化合物1 82.21 22.69
化合物2 91.39 33.64
化合物3 86.71 16.61
化合物4 90.07 24.73
化合物5 89.87 20.62
化合物6 87.79 21.66
化合物7 88.12 32.58
化合物8 83.38 30.05
化合物9 82.24 31.21
化合物10 92.60 19.40
表4.优选化合物（Ⅰ）对人原代直肠癌细胞和相应人原代正常直肠细胞增殖的抑制 作用
化合物 人原代直肠癌细胞增殖抑制率（%） 人原代正常直肠细胞增殖抑制率（%）
化合物1 86.06 17.34
化合物2 91.68 22.13
化合物3 95.82 26.27
化合物4 94.73 23.44
化合物5 87.59 31.07
化合物6 93.80 19.08
化合物7 89.90 27.92
化合物8 88.58 29.51
化合物9 85.19 26.80
化合物10 90.16 25.83
表5.优选化合物（Ⅰ）对人原代肾癌细胞和相应人原代正常肾上皮细胞增殖的抑制 作用
化合物 人原代肾癌细胞增殖抑制率（%） 人原代正常肾上皮细胞增殖抑制率（%）
化合物1 83.59 24.11
化合物2 84.66 25.52
化合物3 74.02 21.03
化合物4 81.37 20.70
化合物5 78.16 30.79
化合物6 80.86 29.96
化合物7 82.72 27.57
化合物8 73.78 31.43
化合物9 77.94 26.92
化合物10 76.91 28.20
表2～表5显示化合物（Ⅰ）对原代肿瘤细胞高抑制，对原代正常细胞低抑制，表明其在制备高效低毒抗肿瘤药物的应用方面具备极大的潜力。

Claims (7)

1.一种含亚苄基的3-苯并呋喃酮衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述含亚苄基的3-苯并呋喃酮衍生物的通式为（Ⅰ）
Figure 79887DEST_PATH_IMAGE001
其中，所述R1选自氢、甲基、乙基、叔丁基、丙-2-基。
2.所述R2选自氢、氟基、氯基、溴基、甲氧基、乙氧基、乙基、甲基、甲酯羧基，连接于任一邻、间、对位。
3.当R2为氟基或氯基时，R3选自氢、氟基或氯基；当R2为甲氧基时，R3选自氢或甲氧基。
4.R3连接于任一邻、间、对位。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述含亚苄基的3-苯并呋喃酮衍生物包括
Figure 859624DEST_PATH_IMAGE002
Figure 317150DEST_PATH_IMAGE003
Figure 131523DEST_PATH_IMAGE004
。
6.一种抗肿瘤药物组合物，其特征在于，以所述的含亚苄基的3-苯并呋喃酮衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分，与药学适用附加剂制备而成的药剂。
7.根据权利要求3所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于，所述抗肿瘤药物组合物经口服或注射给药。
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