KR20210150470A - A-노르-5α안드로스테인 화합물계 약물 및 항암제의 병용 - Google Patents

A-노르-5α안드로스테인 화합물계 약물 및 항암제의 병용 Download PDF

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야준 첸
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이준 젱
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상하이 아오치 메디칼 테크놀로지 컴퍼니 리미티드
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Abstract

약학적 조성물로서, 이는 ACP(A-노르-5α안드로스테인 화합물)을 제1 활성 성분으로 포함하고 항종양 약물을 제2 활성 성분으로 포함한다. 상기 조성물은 항종양에 사용될 수 있다.

Description

A-노르-5α안드로스테인 화합물계 약물 및 항암제의 병용
본 발명은 의약 기술분야에 속하는 것으로, 구체적으로 병용 투여를 통해 종양 질환을 치료하는데 관한 것이고, 특히 A-노르-5α안드로스테인 화합물(ACP)계 화합물 및 항종양 약물의 병용 투여를 통해 종양 질환을 치료하는데 관한 것이다.
악성 종양은 이미 점차 심뇌혈관 질환을 대체하여 세계 1위의 사망원인이 되었다. 제5회 아시아 태평양 암예방기구 회의에서 발표한 “2010 년 암증 보고서”에서는 향후 20년 동안 전 세계적으로 암환자 수는 빠른 상승세를 나타낼 것이라고 경고하였다. 2008년부터 2030년까지, 전 세계적으로 새로 증가되는 암환자 수는 연간 1240만에서 2640만으로 증가할 것이고, 아시아태평양 지역 환자가 세계 전체 암환자 수의 60%를 차지할 것이다.
2007년 전 세계적으로 760만 명이 악성 종양으로 사망하였다. 선진국에서, 악성 종양 사망률은 전체 사망자의 21.6%를 차지한다. 중국에서, 악성 종양 발병률의 상승은 특히 뚜렷하고, 매년 발병자 수는 약 260만이며, 사망자 수는 180만이고, 30년 동안 사망률이 80% 증가하여, 이미 중국 도시와 농촌 주민의 1위 사망원인이 되었다. 중국에서, 흔히 발생하는 악성 종양은 주로 폐암, 위암, 간암, 유방암이다. 암에 대한 전통적인 치료법은 수술, 방사선 요법, 화학 요법이 있다. 현재 사용되는 대다수의 항종양 약물은 종양을 선택적으로 억제하는 작용이 부족하고, 악성 종양의 성장 발육을 억제하는 동시에, 유기체의 정상 세포, 특히 증식이 왕성한 골수 세포, 소화관 점막 상피 세포, 생식 세포 등에 대해 뚜렷한 손상 작용이 있으며, 유기체의 중요 기관인 간, 신장, 심장, 폐, 신경 계통 등에 대해서도 일정한 독성 작용이 있다. 심지어 골수 억제, 소화관 반응, 탈모, 간 손상, 심장 독성, 비뇨 생식 계통 독성, 발암 기형 등 독성 부작용이 있다. 따라서, 독성 부반응이 작고, 치료 효과가 우수한 항악성 종양의 약물을 연구 개발하는 것은 끊임없이 관심받고 있는 문제이다.
근래에, 세포 및 분자 생물학 연구가 지속적으로 심화됨에 따라, 악성 종양을 치료하기 위한 약물을 연구 개발하고, 특히 효율이 높고 독성이 낮은 항종양 약물을 선별하였다. A-노르-5α안드로스테인 화합물(ACP)은 2000년 리뤠이린(李瑞麟) 등이 독자적으로 연구 개발하여 합성한 새로운 화합물이다.
현재까지, 본 기술분야에는 ACP에 관한 병용 투여 연구가 없으므로, 본 기술분야에는 치료 효과가 우수하고, ACP의 종양 억제 효과를 현저하게 향상시킬 수 있는 병용 투여 방안이 부족하다.
본 발명의 목적은 치료 효과가 우수하고, 다른 항종양 약물의 종양 억제 효과를 현저하게 향상시킬 수 있는 병용 투여 방안을 제공하는 것이다.
본 발명의 제1 양태는 항종양 약학적 조성물을 제공하고, 상기 조성물은,
(A) 하기 식 (I)로 표시되는 A-노르-5α안드로스테인 화합물을 구비하는 치료 유효량의 제1 활성 성분; 및
(B) 치료 유효량의 제2 활성 성분을 포함하며;
Figure pct00001
(I)
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 -C1-10 알킬, 치환 또는 비치환된 -C3-8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 벤젠 고리, 치환 또는 비치환된 벤조일, 치환 또는 비치환된 -COCnH2n+1, 치환 또는 비치환된 -COCrH2rCOOCmH2m+1, 또는 -COCpH2pCOO-W로부터 선택되고; n, p, r, m은 각각 독립적으로 0 ~ 18의 정수이며, W는 H+, Na+, K+, NH4+, 1/2Ca2+, 1/2 mg2+, 1/2(AlOH)2+, 또는 1/2Zn2+이고;
R는 치환 또는 비치환된 C1-4 알키닐, 시아노기로 이루어진군 으로부터 선택되는 그룹이며;
상기 치환은 히드록시기, 할로겐, 니트로기, 아미노기, 아민기, 카르복실기 중 하나 이상의(예를 들어 1 ~ 3 개)의 치환기를 구비하는 것을 의미하며;
상기 제2 활성 성분은 제2 항종양 약물이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 A-노르-5α안드로스테인 화합물은,
2α, 17α-비스에티닐-A-노르-5α-안드로스테인-2β, 17β-디올;
2α, 17α-비스에티닐-A-노르-5α-안드로스테인-2β, 17β-디히드록시 디아세테이트;
2α, 17α-비스에티닐-A-노르-5α-안드로스테인-2β, 17β-디히드록시 디프로피오네이트;
2α, 17α-비스에티닐-A-노르-5α-안드로스테인-2β, 17β-디히드록시-2β-모노숙시네이트;
2α, 17α-비스에티닐-A-노르-5α-안드로스테인-2β, 17β-디히드록시 비스숙시네이트;
2α, 17α-비스에티닐-A-노르-5α-안드로스테인-2β, 17β-디히드록시 디부티레이트;
2α, 17α-디히드록시 프로피닐-A-노르-5α-안드로스테인-2β, 17β-디올;
2α, 17α-디시아노-A-노르-5α-안드로스테인-2β, 17β-디올;
2α, 17α-비스에티닐-A-노르-5α-안드로스테인-2β, 17β-디히드록시 비스 트리클로로아세테이트;
2α, 17α-비스에티닐-A-노르-5α-안드로스테인-2β, 17β-디히드록시-2β-프로피오네이트-17β숙시네이트;
2α, 17α-디프로피닐-A-노르-5α-안드로스테인-2β, 17β-디올; 또는
2α, 17α-디프로피닐-A-노르-5α-안드로스테인-2β, 17β-디히드록시 디프로피오네이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 예에서, 상기 약학적 조성물에서, 식 (I)로 표시되는 화합물 및 제2 항종양 약물의 질량비는 1:10000 내지 10000:1이고; 보다 바람직하게 1:1000 내지 1000:1이다.
또 다른 바람직한 예에서, 상기 제2 항종양 약물은 화학 약물, 생물학적 제제, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 예에서, 상기 제2 항종양 약물은 세포독성 항종양 약물, 표적화 억제제, 항체 약물, 항체-약물 복합체(ADC), 면역 관문 억제제 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 예에서, 상기 표적화 억제제는 소라페닙(sorafenib), 수니티닙, 라파티닙(lapatinib), 파조파닙(pazopanib), 액시티닙(axitinib), 아파티닙(apatinib), 닌테다닙(nintedanib), 베바시주맙(bevacizumab), 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 예에서, 상기 표적화 억제제는 VEGF억제제, 자극성 효소 억제제, EGFR억제제, Her2억제제, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 예에서, 상기 표적화 억제제는 VEGF억제제인 소라페닙, 수니티닙, 베바시주맙, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 예에서, 상기 면역 관문 억제제는 PD-1단일 클론 항체, PD-L1단일 클론 항체, 또는 이들의 조합을 포함한다.
또 다른 바람직한 예에서, 상기 세포독성 항종양 약물은 알칼로이드계 항종양제, 항대사성 항종양제, 항생제계 항종양제, 알킬화제 항종양제, 플래티넘 항종양제, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 예에서, 상기 알칼로이드 항종양제는 택솔, 비놀레빈, 빈크리스틴, 빈데신, 히드록시 캠프토테신, 도세탁셀, 이리노테칸(CPT-11)으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 예에서, 상기 항대사성 항종양제는 젬시타빈(gemcitabine), 시타라빈, 테가푸르, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실(5-FU), 칼슘 폴리네이트, 메르캅토푸린, 페메트렉시드, 펜토스타틴, 류코보린 칼슘(LV)으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 예에서, 상기 항생제계 항종양제는 아드리아마이신(독소루비신), 악티노마이신-D, 악티노마이신-C, 미토마이신-C, 다우노루비신 염산염, 에피루비신 염산염, 조루비신 염산염, 미트산트론 염산염, 미토탄으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 예에서, 상기 알킬화제 항종양제는 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스파미드, 부설판, 다카바진, 포테무스틴, 프레드니무스틴, 카무스틴, 트리에틸렌멜라민, 멜파란으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 예에서, 상기 플래티넘 항종양제는 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴(OXA)으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 예에서, 상기 제2 항종양 약물은 이리노테칸(CPT-11), 5-플루오로우라실(5-FU), 류코보린 칼슘(LV), 및 베바시주맙의 조합이다.
또 다른 바람직한 예에서, 상기 약학적 조성물은 (C) 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함한다.
또 다른 바람직한 예에서, 상기 제2 항종양 약물은 소라페닙, 베바시주맙, 이리노테칸(CPT-11), 젬시타빈, 5-플루오로우라실(5-FU), 류코보린 칼슘(LV), 아드리아마이신(독소루비신), 시클로포스파미드, 옥살리플라틴(OXA), 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 예에서, 상기 종양 질환은 췌장암, 간암, 폐암, 전립선암, 신장암, 결장선암, 결직장암, 흑색종, 식도암, 림프암, 흉부암, 소화관암, 결장암, 유방암, 자궁암, 난소암, 담관암, 고환암, 혈액암, 중추신경암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 예에서, 상기 종양 질환은 췌장암이다.
또 다른 바람직한 예에서, 상기 종양 질환은 간암이다.
또 다른 바람직한 예에서, 상기 종양 질환은 폐암이다.
또 다른 바람직한 예에서, 상기 종양 질환은 결장선암이다.
본 발명 제2 양태는 활성 성분의 조합을 제공하고, 상기 조합은,
(A) 하기 식 (I)로 표시되는 A-노르-5α안드로스테인 화합물을 구비하는 치료 유효량의 제1 활성 성분; 및
(B) 치료 유효량의 제2 활성 성분을 포함하며;
Figure pct00002
(I)
상기 식에서, R1 및R2는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 -C1-10 알킬, 치환 또는 비치환된 -C3-8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 벤젠 고리, 치환 또는 비치환된 벤조일, 치환 또는 비치환된 -COCnH2n+1, 치환 또는 비치환된 -COCrH2rCOOCmH2m+1, 또는 -COCpH2pCOO-W로부터 선택되고; n, p, r, m은 각각 독립적으로 0 ~ 18의 정수이며, W는 H+, Na+, K+, NH4+, 1/2Ca2+, 1/2 mg2+, 1/2(AlOH)2+, 또는 1/2Zn2+이고,
R는 치환 또는 비치환된 C1-4 알키닐, 시아노기로 이루어진군으로부터 선택되는 그룹이며;
상기 치환은 히드록시기, 할로겐, 니트로기, 아미노기, 아민기, 카르복실기 중 하나 이상의(예를 들어 1 ~ 3 개)의 치환기를 구비하는 것을 의미하고;
상기 제2 활성 성분은 제2 항종양 약물이다.
본 발명의 제3 양태는 키트를 제공하고, 상기 키트는 (a) 제1 양태에 따른 약학적 조성물, 또는 제2 양태에 따른 활성 성분 조합; (b) 용기; 및 (c) 암 치료를 위해 상기 약물 조합을 피험자에 투여하도록 하는 사용 설명서 또는 라벨을 포함한다.
또 다른 바람직한 예에서, 상기 식 (I)로 표시되는 화합물 및 상기 제2 항종양 약물은 동시, 각각 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
이해해야 할 것은, 본 발명의 범위 내에서, 본 발명의 상술한 기술특징 및 아래(예를 들어 실시예)에서 구체적으로 설명되는 각 기술특징은 서로 조합되어, 새로운 또는 바람직한 기술적 해결수단을 구성할 수 있다. 편폭이 제한되어, 여기서 더 이상 일일이 설명하지 않는다.
본 발명자는 장기간에 걸친 심도 있는 연구를 통해, 현존하는 항암제 ACP 및 그 유사체는 다양한 항암제와 조합하여 사용될 수 있고, 상승 효과를 나타냄을 발견하였다. 이런 종류의 항암제 조합은 독성이 낮고 치료 효과가 우수하여, 임상 치료에 적합하다. 상술한 발견에 기반하여, 발명자는 본 발명을 완성하였다.
ACP계 약물
본 발명에서, 용어 "ACP계 약물”은 A-노르-5α안드로스테인 화합물을 의미하고, 하기와 같은 구조를 구비한다.
Figure pct00003
(I)
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 -C1-10 알킬, 치환 또는 비치환된 -C3-8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 벤젠 고리, 치환 또는 비치환된 벤조일, 치환 또는 비치환된 -COCnH2n+1, 치환 또는 비치환된 -COCrH2rCOOCmH2m+1, 또는 -COCpH2pCOO-W로부터 선택되고; n, p, r, m은 각각 독립적으로 0 ~ 18의 정수이며, W는 H+, Na+, K+, NH4+, 1/2Ca2+, 1/2 mg2+, 1/2(AlOH)2+, 또는 1/2Zn2+이고;
R는 치환 또는 비치환된 C1-4 알키닐, 시아노기로 이루어진군으로부터 선택되는 그룹이며;
상기 치환은 히드록시기, 할로겐, 니트로기, 아미노기, 아민기, 카르복실기 중 하나 이상의(예를 들어 1 ~ 3 개)의 치환기를 구비하는 것을 의미한다.
n, p, r, m은 각각 독립적으로 0 ~ 18의 정수이고, n, p, r, m은 각각 독립적으로 0 ~ 18 사이의 임의의 정수 즉 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 및 18로부터 선택될 수 있음을 의미하며, 바람직하게 0 ~ 6이고, 더 바람직하게 1 ~ 4이다. 바람직하게, A-노르-5α안드로스테인 화합물은,
2α, 17α-비스에티닐-A-노르-5α-안드로스테인-2β, 17β-디올 (Ia);
2α, 17α-비스에티닐-A-노르-5α-안드로스테인-2β, 17β-디히드록시 디아세테이트 (Ib);
2α, 17α-비스에티닐-A-노르-5α-안드로스테인-2β, 17β-디히드록시 디프로피오네이트 (Ic);
2α, 17α-비스에티닐-A-노르-5α-안드로스테인-2β, 17β-디히드록시-2β-모노숙시네이트 (Id);
2α, 17α-비스에티닐-A-노르-5α-안드로스테인-2β, 17β-비스숙시네이트 (Ie);
2α, 17α-비스에티닐-A-노르-5α-안드로스테인-2β, 17β-디부티레이트 (If);
2α, 17α-디히드록시 프로피닐-A-노르-5α-안드로스테인-2β, 17β-디올 (Ig);
2α, 17α-디시아노-A-노르-5α-안드로스테인-2β, 17β-디올(Ih);
2α, 17α-비스에티닐-A-노르-5α-안드로스테인-2β, 17β-디히드록시 비스 트리클로로아세테이트 (Ii);
2α, 17α-비스에티닐-A-노르-5α-안드로스테인-2β, 17β-디히드록시-2β-프로피오네이트-17β숙시네이트(Ij);
2α, 17α-디프로피닐-A-노르-5α-안드로스테인-2β, 17β-디올 (Ik); 또는
2α, 17α-디프로피닐-A-노르-5α-안드로스테인-2β, 17β-디히드록시 디프로피오네이트(Il)이다.
조성물, 키트, 활성 성분 조합 및 약학적 조성물
본 발명에 따른 조성물은 약학적 조성물(약품), 식품 또는 건강보조식품일 수 있고, 상기 조성물은,
(A) 치료 유효량의 ACP계를 제1 활성 성분으로 포함하고;
(B) 치료 유효량의 제2종 항종양 약물을 제2 활성 성분으로 포함하며;
상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분의 질량비는 1:10000 내지 10000:1이고; 보다 바람직하게 1:1000 내지 1000:1이다.
본 발명의 약학적 조성물에서, 제1 활성 성분의 함량 범위는 조성물의 총 중량 기준으로 0.01% 내지 99.99%이다. 바람직하게 0.1% 내지 99.9%이고, 더 바람직하게 20% 내지 99%이다. 제2 활성 성분의 함량 범위는 조성물의 총 중량 기준으로 0.01% 내지 99.99%이다. 바람직하게 1% 내지 99%이고, 더 바람직하게 1% 내지 90%이다.
필요 시, 상기 조성물은 약학, 식품학, 건강보조식품학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 "약학, 식품학 또는 건강보조식품학적으로 허용 가능한” 성분은 사람 및/또는 동물에 적용되어 과도한 이상 반응(예를 들어 독성, 자극 및 알레르기 반응)이 없고, 즉 합리적인 효능/위험 비율을 구비하는 물질을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "유효량”은 사람 및/또는 동물에 대해 기능 또는 활성을 생성할 수 있고 사람 및/또는 동물이 허용할 수 있는 량을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체”는 치료제 투여에 사용되는 담체를 의미하고, 다양한 부형제 및 희석제를 포함한다. 상기 용어는 일부 약제학적 담체를 가리키고, 이들 자체는 필수 활성 성분이 아니고, 투여 후 지나친 독성이 없는 것을 의미한다. 적합한 담체는 본 기술분야의 통상의 기술자라면 익히 알고 있는 것이다.
본 발명에 따른 제1 활성 성분, 제2 활성 성분, 또는 이들의 유도체, 대사물을 함유하는 약품, 식품, 건강보조식품 조성물은, 경구 투여에 적합한 다양한 제형 외에도, 다양한 외용 투여 제제 또는 다른 비경구 투여 제제일 수도 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 외용 투여 제제는, 표면 활성제, 경피흡수 촉진제, 방부제, 용매, 항산화제, 보습제, pH 조절제, 착색제, 향료 등 보조제를 첨가하는 것을 통해, 도포제(liniments), 팅크제, 오일, 연고제, 경고제, 페이스트제, 찜질제(compression formula), 파스, 패치, 도말제(Paints), 필름제, 겔제, 습포제, 혈위 첩부제, 분무제, 에어로졸, 임플란트, 유제 등(이를 포함하나 이에 한정되지 않음)으로 제조될 수 있다. 암에 있어서, 바람직한 제형은 경구 투여하는 다양한 제형, 임플란트, 주사제를 포함한다.
본 발명의 조성물에 첨가되는 보조제는 제제 분야의 통상적인 보조제이고, 그의 종류, 사용 방법, 유래는 본 기술분야의 기술자라면 익히 알고 있는 것이다.
본 발명은 활성 성분의 조합을 더 제공하고, 상기 조합은 하기의 성분을 포함하거나 하기의 성분으로 조합되어 이루어진다.
(A) 제1 활성 성분인 ACP계 화합물;
(B) 제2 활성 성분인 항종양 약물.
상기 조합에서, 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분의 질량비는 1:10000 내지 10000:1이다.
본 발명은 키트를 더 제공하고, 상기 키트는,
(1) A-노르-5α안드로스테인 화합물 및 제2 항종양 약물의 약학적 조성물 또는 활성 성분 조합; (2) 용기; 및 (3) 암 치료를 위해 상기 약물 조합을 피험자에 투여하도록 하는 사용 설명서 또는 라벨을 포함한다.
본 발명의 조성물, 활성 성분 조합, 약학적 조성물, 키트, 식품 및 건강보조식품은 모두 통상적인 방법 및 기기를 사용하여 제조될 수 있다.
조성물, 활성 성분 조합, 약학적 조성물, 키트의 용도 및 투여 방식
본 발명은 상기 조성물, 활성 성분 조합, 약학적 조성물이 암세포를 억제하는 약물, 건강보조식품 또는 식품을 제조, 또는 항암제 건강보조식품 또는 식품을 제조에 사용되거나, 또는 항암제를 제조에 사용되는 응용을 제공한다.
본 발명에서 제공되는 조성물, 키트, 활성 성분 조합 및 약학적 조성물은 췌장암, 간암, 폐암, 전립선암, 신장암, 결장선암, 결직장암, 흑색종, 식도암, 림프암, 흉부암, 소화관암, 결장암, 유방암, 자궁암, 난소암, 담관암, 고환암, 혈액암, 중추신경암 등 암세포의 억제에 상승 작용을 생성할 수 있다. 이론에 한정되지 않고, 본 발명에 따른 조성물, 키트, 활성 성분 조합 및 약학적 조성물이 암세포 성장을 억제하고 전이 작용이 있는 메커니즘은 다층적이고 다표적화일 수 있다. 이가 암세포에 대한 억제는 여러 가지의 상이한 메커니즘 및 경로를 통해 완성될 수 있다.
본 발명의 조성물, 활성 성분 조합, 약학적 조성물 및 키트를 사용하기 전에, 동시에 또는 후에, 다른 암을 치료하는 활성 물질을 배합 사용하여, 암의 수술 또는 암에 대한 방사선 치료를 실행하거나, 유전자 치료와 병용 또는 생물 조절제와 병용할 수 있다.
본 발명의 키트 중의 제1 제제(제1 활성 성분을 함유) 및 제2 제제(제2 활성 성분을 함유)를 병용할 경우, 제1 제제 및 제2 제제는 동시에 투여, 각각 투여 또는 순차적 투여될 수 있다. 제1 제제 활성 성분의 안전하고 효과적인 일일 사용량은 일반적으로 0.1 mg ~ 2000 mg이고, 보다 바람직하게 1 mg ~ 500 mg이며, 더 바람직하게 1 mg ~ 300 mg이고, 제2 제제 활성 성분의 안전하고 효과적인 일일 사용량은 일반적으로 0.01 mg ~ 1500 mg이며, 보다 바람직하게 0.1 ~ 1500 mg이고, 더 바람직하게 1 mg ~ 1500 mg, 1 mg ~ 500 mg이다. 투여 방식은 병용 투여할 경우, 제1 제제는 경구 투여할 수 있고, 외용 투여 또는 다른 비경구 투여할 수도 있으며, 제2 제제는 경구 투여할 수 있고, 외용 투여 또는 다른 비경구 투여할 수도 있다.
병용 투여 과정에서, 약물의 상호 작용은 약물을 공동 사용할 경우의 효과에 따라 상가 작용, 상승 작용, 길항 작용으로 나뉠 수 있고, 상승 작용은 병용 투여하는 약물이 공동 사용될 경우의 효과가 단독 사용보다 여러 배 큰 것을 의미하며, 상가 작용은 병용 투여하는 약물이 공동 사용될 경우의 효과가 단독 사용과 같은 것을 의미하고, 길항 작용은 병용 투여하는 약물이 공동 사용될 경우의 효과가 단독 사용보다 작은 것을 의미한다. 본 발명에서, 처음으로 제1 제제 및 제2 제제를 공동 사용하는 것이 상승 작용을 구비하는 것을 발견하였다.
본 발명은 암의 치료 방법을 더 제공하고, 상기 방법은 필요한 피험자에, 본 발명의 조성물, 활성 성분 조합, 약학적 조성물 및 키트를 투여하는 단계를 포함한다. 여기서 일일 활성 성분 투여량은 1 mg 내지 10g이다. 상기 피험자는 포유 동물이고, 바람직하게 사람이다.
암세포 성장을 억제하고 암을 치료할 경우, 본 발명의 투여 방식은 제1 활성 성분 및 제2 활성 성분을 선후 순차적으로 투여하거나 제1 활성 성분 및 제2 활성 성분을 동시에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 조성물, 활성 성분 조합, 약학적 조성물을 투여할 경우, 안전하고 효과적인 량의 본 발명 조성물, 활성 성분 조합, 약학적 조성물을 포유 동물에 투여하고, 제1 활성 성분의 안전하고 효과적인 일일 사용량은 일반적으로 적어도 약 0.1 mg이며, 대부분 경우에 약 2000 mg을 초과하지 않고, 보다 바람직하게, 상기 사용량은 1 mg ~ 500 mg이며; 제2 활성 성분의 안전하고 효과적인 사용량은 적어도 약 0.01 mg이고, 대부분 경우에 1500 mg을 초과하지 않는다. 보다 바람직하게, 상기 사용량의 범위는 0.1 mg 내지 1500 mg이다.(여기서, 제1 활성 성분의 안전하고 효과적인 량은 일반적으로 약2000 mg/kg 체중을 초과하지 않는다. 보다 바람직하게, 상기 사용량은 약 100μg/kg 체중 내지 약 1000 mg/kg 체중이고; 제2 활성 성분의 안전하고 효과적인 사용량은 일반적으로 약 2000 mg/kg 체중을 초과하지 않는다. 보다 바람직하게, 상기 사용량은 약 10μg/kg 체중 내지 약 1000 mg/kg 체중이다.) 물론, 구체적인 사용량은 투여 경로, 환자의 건강 상황 등 요소를 고려해야 하고, 이것들은 모두 숙련된 의사의 기술 범위 안에 있는 것이다. 제1 활성 성분 및 제2 활성 성분을 선후 순차적으로 투여할 경우, 투여하는 시간 간격은 특별한 요구가 없다. 본 발명의 조성물, 활성 성분 조합, 약학적 조성물 및 키트 중의 제1 제제 및 제2 제제는 각각 동일하거나 상이한 경로로 동시 또는 순차적으로 투여되고, 경구 투여, 주사 투여, 종양 내 투여, 임플란트 투여, 강내 투여, 항문 투여, 경피 투여, 내부 및 외부 적용하는 것을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니며;
바람직한 주사 투여는 정맥 주사, 근육 주사, 피하 주사, 강내 주사를 포함한다.
약효 평가 지표:
Figure pct00004
Ki-67은 세포핵에 존재하는 단백질이고, Ki로 명명한 것은 이를 발견한 도시가 독일의 킬(Kiel)이기 때문이며, 67이란 수자는 실험 번호에서 따온 것이다. Ki-67은 세포 증식의 과정에서 매우 활발하지만, 증식이 멈추면 사라지므로, 세포 증식 상태의 표지로 하여, 다양한 악성 종양의 악성 정도를 판단할 수 있다.Ki-67의 양성 발현률이 높을 수록, 종양 세포 증식 활성이 강하고, 악성 정도가 높으며, 환자의 재발 및 전이 위험성도 더 높다. 폐암, 유방암, 전립선암, 자궁암, 결직장암, 방광암 등을 포함하는 거의 모든 암은, 병리 검사 시 Ki67을 검사한다. Ki67의 수치가 높을 수록 나쁘지만, 모든 일에는 양면성이 있고, Ki67의 양성율이 높은 종양이, 흔히 화학 요법에 더 민감하며, 화학 요법의 효과가 더 우수하다.
본 발명은 구체적인 동물 실험에서, 복수의 환자로부터의 종양 조직을 응용하여 고도 면역 결함 모델NCG(NOD-Prkdcem26Il2rgem26Nju)이 구축한 SuperPDTX 마우스 모델에 삽입하고, ACP와 젬시타빈, 옥살리플라틴, 소라페닙을 병용한 종양의 억제 작용이 단독 투여하는 것보다 우수하며, 상승 작용을 나타냈다. 결장선암 간 전이 환자의 치료에서, FOLFIRI 방법 및 베바시주맙을 ACP 경구 투여 치료와 병용하고, 치료 전후의 간 전이 병변이 유의적으로 감소하였다. ACP와 저용량의 시클로포스파미드 또는 아드리아마이신을 병용하는 것은 인체 종양 간암 QGY-7703, 췌장암 PANC-1, 폐암 A549 의 성장 억제에 대해 상가 작용이 있고, 일정한 병합 투여 효과를 구비한다.
아래에 구체적인 실시예를 참조하여, 본 발명을 더 상세히 설명한다. 이해해야 할 것은, 이러한 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것이고 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 아래의 실시예에 구체적 조건의 실험 방법이 명시되지 않고, 일반적으로 통상적인 조건에 따르거나, 제조 업체가 권장하는 조건에 따른다. 다른 설명이 없는 한, 퍼센트 및 부수는 중량 기준으로 계산한다. 다른 설명이 없는 한, 본 설명서에 사용되는 모든 전문 용어 및 과학 용어의 의미는 모두 본 발명이 속하는 기술분야의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일하다.
실시예 1 ACP와 젬시타빈을 병용하여 췌장암을 치료하는 SuperPDTX 마우스 모델 약효 실험
1. 실험 설계
약력학 실험 설계는 표 1과 같다
Figure pct00005
2. 재료
마우스: NCG(NOD-Prkdcem26Il2rgem26Nju), 남경대학생물의약연구원
췌장암 조직 조각은 췌장암 환자의 샘플을 마우스에 접종 후 P2 세대 동결 보존 샘플에서 유래되고, 이 실험에서 사용된 샘플은 계대 후의 P3 세대 샘플이다.
3. 실험 방법
피험 마우스 체내에 췌장암 샘플을 접종하였고, 접종된 조직 조각 크기는 1*1*4mm3이고, 접종 당일에 마우스를 랜덤으로 4 개의 실험군으로 나누며, 각 군 6마리이고, 각 케이지 4 마리이다. 그룹화 당일을 0일차로 기록하였다. 실험 방안에 따라 7일간 투여하고, 투여 종료 24시간 후에 피험 마우스를 샘플링하여 실험하였다. 마지막 투여 24시간 후에 실험을 종료하고, 마우스를 희생시킨 후 마우스 종양을 적출하며, 현미경으로 주변 결합 조직 및 근육 조직 등을 제거하고, 10% 포름알데히드에서 보관하였다.
4. 결과
샘플 검출 결과는 표 2에 표시된 바와 같다.
Figure pct00006
블랭크 대조군과 비교해 보면, *p<0.05, **p<0.01이고; ACP 단일 투여군과 비교해 보면, # p<0.05, ##p<0.01이며; 병용 투여군 및 젬시타빈 군과 비교해 보면, △△ p<0.01이다.블랭크 대조군과 비교해 보면, ACP군 종양의 Ki67 발현은 감소 추세이지만, 통계학적 차이가 보이지는 않고; ACP단일 투여는 종양 증식 활성에 일정한 억제 작용을 구비하며, ACP 및 젬시타빈 병용 투여가 종양 증식 활성에 대한 억제 작용은 ACP 단일 투여(p<0.01) 및 젬시타빈 단일 투여(p<0.01)보다 현저하게 우수하고, 사멸 작용도 단일 투여보다 현저하게 우수하며, 양자 병용은 현저한 상승 효과를 구비한다.
실시예 2 ACP와 옥살리플라틴 또는 소라페닙을 병용하여 간암을 치료하는 SuperPDTX 마우스 모델 약효 실험.
1. 실험 설계
Figure pct00007
2. 재료마우스: NCG(NOD-Prkdcem26Il2rgem26Nju), 남경 대학 생물 의약 연구원
3. 실험 방법
3.1 종양 접종 및 그룹화
간암 조직 조각은 간암 환자의 샘플을 마우스에 접종 후 P1 세대 동결 보존 샘플에서 유래되고, 이 실험에서 사용된 샘플은 계대 후의 P2 세대 샘플이다. 피험 마우스 체내에 간암 샘플을 접종하였고, 접종된 조직 조각 크기는 1*1*4mm3이며, 접종 당일에 마우스를 랜덤으로 6 개의 실험군으로 나누고, 각 군 6 마리, 각 케이지 4 마리이다. 그룹화 당일을 0일차로 기록하였다. 실험 방안에 따라 7일간 투여하고, 투여 종료 24시간 후에 피험 마우스를 샘플링하여 실험하였다. 마지막 투여 24시간 후에 실험을 종료하고, 마우스를 희생시킨 후 마우스 종양을 적출하며, 현미경으로 주변 결합 조직 및 근육 조직 등을 제거하고, 10% 포름알데히드에서 보관하였다.
4. 결과
결과는 표 4에 표시된 바와 같다.
Figure pct00008
블랭크 대조군과 비교해 보면, p<0.05이다.실험 결과는, ACP+옥살리플라틴 군 및 ACP+소라페닙 군 및 블랭크 대조군을 비교해 보면, 종양에 대한 사멸 작용이 모두 유의적으로 향상되고(p<0.05), 일정한 상승 효과가 구비되는 것을 표시한다.
실시예 3 ACP와 시클로포스파미드 또는 아드리아마이신을 병용하여 인체 종양 간암 QGY-7703, 췌장암 PANC-1, 폐암 A549에 대한 체내 실험 모델 연구
1. 투여 방안
ACP투여군: 경구 투여량은 5, 2.5 및 1.25 mg/kg이고; 매일 2번 경구 투여하고(간격은 약 6시간임), 14일간 연속 투여한다.
ACP+아드리아마이신 또는 시클로포스파미드 투여군: ACP 경구 투여량은 5, 2.5 및 1.25 mg/kg이고; 매일 2번 경구 투여 하고(간격은 약 6시간임), 14일간 연속 투여하며; 아드리아마이신 1 mg/kg 또는 시클로포스파미드 15 mg/kg, 매일 처음 ACP 투여 10분 후 복강내 투여 1회를 더 하고, 이렇게 7일간 연속 투여한다.
양성 대조군: 아드리아마이신 2 mg/kg/회 또는 시클로포스파미드 30 mg/kg/회, 매일 복강내 투여 1회, 7일간 연속 투여한다.
음성 대조군: 실험군과 동일한 부피의 용매를 투여하고, 투여 방안은 실험군과 동일하다
2. 체내 실험 모델 구축
액체 질소에 동결 보존한 인체 종양 세포주를 취하여, 소생 후, 37℃, 5% CO2 조건에서 배양하였다. 계대 배양 후, 대수 성장기의 세포를 취하여, 생리 식염수로 약 (1-2)Х107세포/ml 농도의 세포 현탁액을 제조하고, 누드 마우스 오른쪽 겨드랑이에 0.2ml/마우스의 농도로 피하 접종하였다. 무균 조건 하에 체내 성장이 왕성한 제2세 대 또는 그 이후 세대의 인체 종양 간암 QGY-7703, 췌장암 PANC-1, 폐암 A549 이종 이식 모델 처내 계대 배양 종양 조직을 취하고, 1 ~ 2 mm3 크기의 균등한 조각으로 절단하며, 투관침을 사용하여 각각의 누드 마우스 오른쪽 겨드랑에 한 조각 피하 접종한다. 접종 종양이 100 mm3보다 크게 성장한 후, 랜덤으로 그룹화하고, 실험 설계 방안에 따라 투여하였다.
3. 체내 실험 검출 지표
투여 후 종양 크기에 대한 동태 관찰 및 테스트를 시작하고 종양 보유 마우스의 체중을 측정하며, 3일 마다 노기스로 각 누드 마우스 종양의 짧은 지름(a) 및 긴 지름(b)을 측정하고, 공식(a2Хb)/2 에 따라 종양 부피를 계산하였다. 측정 및 계산한 종양 부피에 따라 상대 종양 부피(RTV)를 계산하고, RTV＝Vt/V0이다. 여기서 V0는 랜덤으로 그룹화(즉 d0)할 경우의 종양 부피이고, Vt는 매번 측정할 경우 즉 (dn)의 종양 부피이다. 3 주 정도에 각 군의 동물을 희생시키고, 계속하여 종양 부피를 측정하며 종양을 해부하여 중량을 측정하고, 아래의 공식에 따라 종양에 상대 종양 증식율 및 종양 억제율을 계산하였다.
4. 결과는 아래의 표와 같다
Figure pct00009
용매 대조군과 비교해 보면, *P<0.05, **P<0.01이다.
Figure pct00010
용매 대조군과 비교해 보면, *P<0.05, **P<0.01이다.
Figure pct00011
용매 대조군과 비교해 보면, *P<0.05, **P<0.01
상기 표 5 내지 표 7의 결과는, ACP와 저용량의 시클로포스파미드 또는 아드리아마이신을 병용하는 것은 인체 종양 간암 QGY-7703, 췌장암 PANC-1, 폐암 A549 의 성장 억제에 상가 작용이 있고, 일정한 병합 투여 효과를 구비하는 것을 나타낸다.
통계 데이터에 따르는, 병용 투여할 경우 종양의 사멸 작용이 모두 유의적으로 향상되었고(p<0.05), 일정한 상승 효과가 구비되며, 특히 ACP의 투여량이 낮은 사용량（예를 들어 약 1.25 mg/kg）일 경우, 상승 효과가 더 현저한 것을 나타낸다.
실시예 4 ACP병용 투여가 결장선암 간 전이 환자에 대한 작용
1. 실험 설계
화학 요법 병용: FOLFIRI방법으로 화학 요법을 수행: 이리노테칸 (CPT-11)+5-플루오로우라실(5-FU)+류코보린 칼슘 (LV): 2014년 11월 27일에 시작하였다.
표적화 치료: 베바시주맙, 시간은 FOLFIRI 방법과 동시에 진행하였다.
ACP 경구 치료 병용: 2014년 11월 27일 시작, 매일 4회, 매번 한 알. 상기 화학 요법은 5개 주기로 진행하였고, ACP는 계속하여 투여하였다.
화학 요법 병용 결과 : 치료 전후의 간 전이 병변이 유의적으로 감소하였다.
Figure pct00012
종양 표지물 CA125 및 CEA의 화학 요법 병용 후 결과는 표 9에 표시된 바와 같다.
Figure pct00013
FOLFIRI방법으로 화학 요법을 수행: 수술 후 2 개의 치료 과정을 보조 치료하고, 건강을 회복할 때까지 ACP를 지속적으로 투여한다.결과는, 원래 수술 적응증이 없는 환자의 경우, ACP＋제2 항종양 약물 병용 치료 후, 근치수술의 기회를 얻었다. 해당 환자는 수술 후, 계속하여 ACP 복용하고 있으며, 현재 상태가 양호하며, 재발하지 않았다.
본 발명에서 언급되는 모든 문헌은 본원 출원에 참조로 인용되고, 각각의 문헌이 단독으로 인용되어 참조되는 것과 마찬가지이다. 이 밖에 이해해야 할 것은, 본 발명의 상술한 내용을 열독한 후, 본 기술분야의 기술자라면 본 발명에 대해 다양한 변동 또는 보정을 할 수 있고, 이러한 등가 형태는 마찬가지로 본원 발명에 첨부되는 청구범위가 한정하는 범위에 포함된다.

Claims (10)

  1. 항종양 약학적 조성물로서,
    상기 조성물은
    (A) 하기 식 (I)로 표시되는 A-노르-5α안드로스테인 화합물을 구비하는 치료 유효량의 제1 활성 성분; 및
    (B) 치료 유효량의 제2 활성 성분을 포함하고;
    Figure pct00014
    (I)
    상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 -C1-10 알킬, 치환 또는 비치환된 -C3-8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 벤젠 고리, 치환 또는 비치환된 벤조일, 치환 또는 비치환된 -COCnH2n+1, 치환 또는 비치환된 -COCrH2rCOOCmH2m+1, 또는 -COCpH2pCOO-W로부터 선택되며, n, p, r, m은 각각 독립적으로 0 ~ 18의 정수이고, W는 H+, Na+, K+, NH4+, 1/2Ca2+, 1/2 mg2+, 1/2(AlOH)2+, 또는 1/2Zn2+이며;
    R는 치환 또는 비치환된 C1-4 알키닐, 시아노기로 이루어진군으로부터 선택되는 그룹이고;
    상기 치환은 히드록시기, 할로겐, 니트로기, 아미노기, 아민기, 카르복실기 중 하나 이상의(예를 들어 1 ~ 3 개)의 치환기를 구비하는 것을 의미하며;
    상기 제2 활성 성분은 제2 항종양 약물인 것을 특징으로 하는 항종양 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 A-노르-5α안드로스테인 화합물은
    2α, 17α-비스에티닐-A-노르-5α-안드로스테인-2β, 17β-디올;
    2α, 17α-비스에티닐-A-노르-5α-안드로스테인-2β, 17β-디히드록시 디아세테이트;
    2α, 17α-비스에티닐-A-노르-5α-안드로스테인-2β, 17β-디히드록시 디프로피오네이트;
    2α, 17α-비스에티닐-A-노르-5α-안드로스테인-2β, 17β-디히드록시-2β-모노숙시네이트;
    2α, 17α-비스에티닐-A-노르-5α-안드로스테인-2β, 17β-디히드록시 비스숙시네이트;
    2α, 17α-비스에티닐-A-노르-5α-안드로스테인-2β, 17β-디히드록시 디부티레이트;
    2α, 17α-디히드록시 프로피닐-A-노르-5α-안드로스테인-2β, 17β-디올;
    2α, 17α-디시아노-A-노르-5α-안드로스테인-2β, 17β-디올;
    2α, 17α-비스에티닐-A-노르-5α-안드로스테인-2β, 17β-디히드록시 비스 트리클로로아세테이트;
    2α, 17α-비스에티닐-A-노르-5α-안드로스테인-2β, 17β-디히드록시 -2β-프로피오네이트-17β숙시네이트;
    2α, 17α-디프로피닐-A-노르-5α-안드로스테인-2β, 17β-디올; 또는
    2α, 17α-디프로피닐-A-노르-5α-안드로스테인-2β, 17β-디히드록시 디프로피오네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 항종양 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 제2 항종양 약물은 화학 약물, 생물학적 제제, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항종양 약학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 제2 항종양 약물은 세포독성 항종양 약물, 표적화 억제제, 항체 약물, 항체-약물 복합체(ADC), 면역 관문 억제제 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항종양 약학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 세포독성 항종양 약물은 알칼로이드계 항종양제, 항대사성 항종양제, 항생제계 항종양제, 알킬화제 항종양제, 플래티넘 항종양제, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항종양 약학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 (C) 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 항종양 약학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제5항에 있어서,
    상기 제2 항종양 약물은 소라페닙(sorafenib), 베바시주맙(bevacizumab), 이리노테칸(CPT-11), 젬시타빈(gemcitabine), 5-플루오로우라실(5-FU), 류코보린 칼슘(LV), 아드리아마이신(독소루비신), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 옥살리플라틴(OXA), 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 항종양 약학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 종양 질환은 췌장암, 간암, 폐암, 전립선암, 신장암, 결장선암, 결직장암, 흑색종, 식도암, 림프암, 흉부암, 소화관암, 결장암, 유방암, 자궁암, 난소암, 담관암, 고환암, 혈액암, 중추신경암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 항종양 약학적 조성물.
  9. 활성 성분의 조합으로서,
    상기 조합은
    (A) 하기 식 (I)로 표시되는 A-노르-5α안드로스테인 화합물을 구비하는 치료 유효량의 제1 활성 성분; 및
    (B) 치료 유효량의 제2 활성 성분을 포함하고;
    Figure pct00015
    (I)
    상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 -C1-10 알킬, 치환 또는 비치환된 -C3-8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 벤젠 고리, 치환 또는 비치환된 벤조일, 치환 또는 비치환된 -COCnH2n+1, 치환 또는 비치환된 -COCrH2rCOOCmH2m+1, 또는 -COCpH2pCOO-W로부터 선택되며, n, p, r, m은 각각 독립적으로 0 ~ 18의 정수이고, W는 H+, Na+, K+, NH4+, 1/2Ca2+, 1/2 mg2+, 1/2(AlOH)2+, 또는 1/2Zn2+이며;
    R는 치환 또는 비치환된 C1-4 알키닐, 시아노기로 이루어진군으로부터 선택되는 그룹이고;
    상기 치환은 히드록시기, 할로겐, 니트로기, 아미노기, 아민기, 카르복실기 중 하나 이상의(예를 들어 1 ~ 3 개)의 치환기를 구비하는 것을 의미하며;
    상기 제2 활성 성분은 제2 항종양 약물인 것을 특징으로 하는 활성 성분의 조합.
  10. 키트로서,
    (a) 제1항에 따른 약학적 조성물, 또는 제9항에 따른 활성 성분 조합;
    (b) 용기 ; 및
    (c) 암 치료를 위해 상기 약물 조합을 피험자에 투여하도록 하는 사용 설명서 또는 라벨을 포함하는 키트.
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