CN114845746A - 用于医疗装置的uv固化涂层 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于医疗装置或医疗植入物的疏水性涂层组合物和亲水性涂层组合物。所述亲水性涂层组合物包含可溶于水或水‑醇溶液的聚合物，所述聚合物由单体制成，所述单体包含：(a)至少一种作为光自由基产生剂的单体，和(b)至少一种包含以下各者中的一者或两者的单体：(i)包含至少一个酸性基团的烯属单体和(ii)一种或多种丙烯酸酯或丙烯酰胺：其中以下的一者或两者：(i)包含至少一个酸性基团的烯属单体和(ii)一种或多种丙烯酸酯或丙烯酰胺，与光自由基产生剂基团的摩尔比是20:1到500:1。这种亲水性涂层组合物可以提供整个涂层，或者与疏水性底涂层一起，可以是2涂层***的面涂层。

Description

用于医疗装置的UV固化涂层
发明领域
本发明涉及用于医疗装置和医疗植入物的紫外光可固化涂层。
背景技术
本发明涉及应用于医疗装置的非血栓形成性和润滑性涂层领域，所述医疗装置尤其是用于临时或永久植入体内和血液接触的应用的装置。
近年来医疗实践的众多进步之一是开发了补充外科医生技能的医疗装置。这些装置的实例是各种血管导管和导丝，其可用于治疗循环***中的远端区域，否则所述区域只能通过大手术才可达到。另一种是支架，一种在血管成形术后加强动脉壁并防止闭塞的装置。另一种是眼内晶状体，可以让患有白内障的老年人恢复年轻视力。心脏瓣膜、人工心脏起搏器和骨科植入物等其它此类装置的清单越来越长。
几乎所有上述装置都是由塑料和金属构成的，而这些塑料和金属从来就不是用来侵入人体的，有时还会长期停留在人体中。它们呈现出的表面与人体器官的表面几乎很少或没有相似之处，人体器官的表面通常是亲水的、滑溜的且生物相容的。
对于必须在身体组织中***和移动的装置来说，同样重要的是它们的润滑性。大多数金属和塑料对身体组织的润滑性很差，当装置通过组织时会导致机械磨损和不适。
通过适当设计的涂层，可以使由此类材料设计和制造的装置的表面具有生物相容性、亲水性和滑溜性。因此，已经开辟了用具有所需特定物理性质的常规塑料和金属构造医疗装置，然后施加合适的涂层以赋予其表面所需性质的方法。
已经表明，在湿润时具有低摩擦系数的聚合物是水溶性聚合物，其在暴露于水时交联或以其它方式固定并且溶胀，但不溶解。多糖已被证明可用于在衬底上制造亲水、润滑涂层。此类涂层描述于美国专利第4,801,475号、第5,023,114号、第5,037,677号和6,673,453号，所述专利的公开内容以引用的方式并入本文中。基于多糖的润滑涂层表现出优异的生物相容性和润滑性，但对电离辐射的抗性相对较差。
对于一些应用来说，需要有由合成聚合物制成的润滑涂层，以获得更长的保质期和对辐射灭菌过程的稳定性。亲水性合成聚合物，例如聚(丙烯酸)和其共聚物，经常被提议用于制造润滑、亲水性涂层，因为它们能够在表面上产生水合层。
已经进行了许多尝试来将聚(丙烯酸)固定在表面上，以便它们可以用作医疗装置上的涂层。美国专利第4,642,267号和第4,990,357号中的方法包括聚(丙烯酸)共聚物与聚氨基甲酸酯分散体的物理共混物。这种方法的缺点是，将亲水性聚合物物理连接到衬底表面的互聚物网状结构经常在长时间的湍流或浸泡中分解，并且亲水性物种可能被冲走，从而使制品润滑不足。
其它发明的利用聚(丙烯酸)作为表面上的亲水涂层的方法包括如美国专利第2,999,056号、第5,531,715号、第5,789,018号和第6,221,061号和第EP 0669837号中所述的羧酸单体和其聚合物的辐射接枝，第EP 0220919号中所述的丙烯酸单体的等离子体接枝，以及如美国专利第5,091,205号、第5,509,899号、第5,702,754号、第6,048,620号、第6,558,798号、第6,709,706号、第6,087,416号、第6,534,559号和第EP 0379156号、第EP0480809号、第EP 0728487号和第EP 0963761号中所述的使用含有异氰酸酯、氮丙啶、胺和羟基官能团的底漆来锚定聚丙烯酸的方法。上述所有专利的公开内容均以引用的方式并入本文中。
由于亲水性聚合物涂层厚度不足和/或与表面的粘合力差，上述聚(丙烯酸)涂层表现出相对较差的润滑性和/或耐久性。经由光引发聚合接枝或聚合物的表面化学连接很难实现高密度的表面覆盖。多次重复涂布工艺可能会增加光引发聚合涂层的厚度，但会大大降低生产率并增加制造成本。
使用交联剂可以显著增加亲水涂层的厚度。现有技术包括通过光辐射和通过多官能反应性化合物(如三聚氰胺和氮丙啶)的反应来交联聚丙烯酸涂层的方法，如美国专利第5,531,715号、第6,558,798号和第EP 533821号中所述。然而，本领域中的交联亲水性涂层经常面临在润滑性与耐磨性之间进行权衡，这两者都是亲水性涂层必不可少的性质。高度交联的涂层具有较差的润滑性，因为其水合能力低并且聚合物链段在水性介质中的流动性降低。交联密度低的涂层具有高溶胀率，一般会导致耐磨性差和机械强度低。
美国专利申请公开第2011/0200828号教导了一种双层涂层，其包括牢固地粘附到衬底上的底涂层和化学接枝到底涂层上的面涂层。面涂层包含含有羧酸基团的水溶性聚合物和水溶性铬(III)化合物的混合物。涂层在潮湿时会形成非常耐用的润滑层。然而，构成涂层的羧酸根阴离子在血栓形成测试，例如部分凝血活酶时间(PTT)测试中表现出较差的性能。上述参考文献的公开内容以引用的方式并入本文中。
将血液与具有塑料或金属表面的异物接触，会在血液表面界面诱导发生一系列复杂的凝血块形成反应。血栓栓塞是与人工装置临床使用相关的主要并发症，所述人工装置如导管、导丝、机械心脏瓣膜、心室辅助装置、植入式人工心脏、血管移植物等。特别是，血栓栓塞是血管造影手术的重要并发症，特别是在头臂血管近端进行导管和导丝操作。
表面改性通常用于使材料与血液更相容，同时最大限度地减少机械性质的任何损失。通常采用两种方法进行修改。已经研究了使用聚环氧乙烷(PEO)(一种中性、亲水性和高柔性聚合物)或其它亲水性聚合物的涂层来抑制非特异性蛋白质吸附以进行表面钝化。不受控制的非特异性蛋白质吸附，通常在异物表面暴露于血液后几秒钟内发生，可引发血液凝固和补体途径。
第二种方法是使用主动辅助表面抗凝活性的涂层。某些血浆蛋白(如可抑制凝血酶和Xa因子(FXa)的抗凝血酶(AT))或肝素(一种催化血浆AT反应的糖胺聚糖)已用于此目的。Frech等人，在“测试非血栓形成表面的简单无创技术(A Simple NoninvasiveTechnique to Test Nonthrombogenic Surfaces)”,《美国放射学杂志(The AmericanJournal of Roentgenology)》,第113卷(1971),第765-768页中公开了用苯扎氯铵-肝素复合物涂布的导丝。Ovitt等人，在“导丝血栓形成性和其降低(Guidewire Thrombogenicityand Its Reduction)”,《放射学(Radiology)》,第111卷(1974),第43-46页中报告用苯扎氯铵肝素处理的经特氟隆(Teflon)涂布的导丝。美国专利第4,349,467号(William)展示了通过将衬底浸泡在铵盐溶液中，并使衬底与肝素盐溶液接触，从而将肝素施加到固体聚合物树脂衬底上。
还进行了许多尝试来发明亲水性聚合物，其应用范围有电泳、毛发处理和纸张处理。正如Albarghouthi等人在“聚-N-羟乙基丙烯酰胺(聚Duramide)：一种用于通过毛细管电泳进行DNA测序的新颖亲水性自涂布聚合物基质(Poly-N-hydroxyethylacrylamide(polyDuramide):A novel,hydrophilic,self-coating polymer matrix for DNAsequencing by capillary electrophoresis)”，《电泳(Electrophoresis)》，第23卷(2002),第1429-1440页中所揭露的那样，非离子单体，如N-羟乙基丙烯酰胺，具有很大的亲水性。
以下参考文献，即WO10041527A、W010041530A、W011125713A、JP2011046619A、JP2011046652A、JP2010126482A和JP2010090049A，教导了由5摩尔％-30摩尔％的羧酸单体和70摩尔％-95摩尔％含醇的丙烯酸单体构成的共聚物，其用于毛发处理调配物。这些专利申请没有公开共聚物作为润滑、生物相容性涂层的用途，也没有公开它们对电离辐射的抗性。JP2006176934A教导了由甲基丙烯酰胺、羟乙基丙烯酰胺和离子乙烯基单体制成的共聚物用作添加剂以增加纸张的强度。后一参考文献没有公开共聚物作为润滑、生物相容性涂层的用途，也没有公开它们对电离辐射的抗性。
需要抗电离辐射的改进的润滑的、生物相容的涂层。
通常，底涂层位于医疗装置或医疗植入物的衬底与润滑涂层之间。底涂层可以提高润滑涂层的稳定性。本领域需要改进的底涂层，例如提供更快速粘合润滑面涂层的底涂层。通过紫外线(UV)固化与亲水性面涂层粘合的底涂层可以满足这一需求。
发明内容
本发明涉及用于医疗装置或医疗植入物的涂层组合物。这些新颖的组合物包括疏水性底涂层聚合物和亲水性面涂层聚合物。
在一些实施例中，本发明涉及包含疏水性聚合物的涂层组合物，其用作医疗装置或医疗植入物的光反应性底涂层，包含由单体制成的聚合物，所述单体包含：
(a)1摩尔％到12摩尔％的至少一种作为氢原子提取剂的光活性单体，和
(b)99摩尔％到88摩尔％的丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯和N-乙烯基吡咯烷酮中的一者或多者；其中所述聚合物的玻璃化转变温度(Tg)低于40℃。
在某些实施例中，底涂层另外包含多官能氮丙啶。(a)95重量％-99.8重量％的本文所述的疏水性聚合物；和(b)0.2重量％-5重量％的多官能氮丙啶，以底涂层的总重量计。
本发明还涉及包括光反应性底涂层的医疗装置或医疗植入物，所述底涂层包含本文所述的涂层组合物。在优选的组合物中，所述底涂层是疏水性的。在一些实施例中，装置或植入物含有亲水性面涂层，其中底涂层位于衬底上并且面涂层位于底涂层上。亲水性面涂层组合物可以包含但不必包含光活性基团。
在其它实施例中，本发明涉及涂布溶液，所述涂布溶液包含本文所述的疏水性底涂层的涂层组合物和溶剂。
在其它实施例中，所述涂布溶液包含可溶于水或水-醇溶液的聚合物，所述聚合物由单体制成，所述单体包含：(a)至少一种作为光自由基产生剂的单体，和(b)至少一种包含以下各者中的一者或两者的单体：(i)包含至少一个酸性基团的烯属单体和(ii)一种或多种丙烯酸酯或丙烯酰胺：其中以下的一者或两者：(i)包含至少一个酸性基团的烯属单体和(ii)一种或多种丙烯酸酯或丙烯酰胺，与光自由基产生剂基团的摩尔比是20:1到500:1。
本发明还涉及经涂布衬底，其包含衬底和使用本文所述的涂层组合物制成的润滑涂层。
另外的实施例涉及在水溶液中涂布本文所述的组合物。
在又一个实施例中，本发明涉及涂布衬底的方法。在一些实施例中，底涂层和面涂层都施加到衬底上。当底涂层和面涂层都通过UV光固化时，(a)在施加面涂层之前施加底涂层并固化或(b)施加底涂层并干燥，添加面涂层，然后通过UV光固化底涂层和面涂层。
其它实施例包括医疗装置或医疗植入物，其中润滑涂层含有与涂层组合物共混的药剂或抗微生物剂。
具体实施方式
将首先阐述和解释旨在用于医疗装置的任何涂层的要求。然后，说明书将展示本发明如何满足这些要求。
本发明的涂层适用于医疗装置。本发明的涂层具有以下性质：
(1)涂层必须能够在干燥时在被涂布的材料表面上形成具有良好完整性的连续的、粘附薄膜。这意味着涂布溶液的最低成膜温度必须低于装置制造过程中使用的预期干燥温度；
(2)所形成的聚合物薄膜必须具有足够的柔性和粘附性，以在预期的使用条件下顺应经涂布装置的弯曲和扭曲而不会破裂；
(3)当经涂布装置在人体血液等水性介质中长时间浸渍时，薄膜不得变弱或失去完整性；
(4)涂层必须呈现无细胞毒性和血液相容的表面。当与人体血液接触时，涂层不得引发血液凝固和补体途径；
(5)涂层必须牢固且紧固地与衬底粘合，使得没有颗粒或碎片或可浸出组分可以污染人体血液等水性介质；以及
(6)涂层必须经受某种可接受的灭菌形式，而不会损失完整性、耐久性或生物相容性。
满足上述要求的涂层如下所述制成。
通过参考与附图和实例相关的以下描述，可以更容易地理解本公开，所有这些都构成本公开的一部分。应当理解，本公开不限于本文描述和/或展示的特定产品、方法、条件或参数，并且本文使用的术语仅是为了通过示例的方式描述特定实施例的目的，而不是旨在限制任何要求保护的公开内容。类似地，除非另有特别说明，任何关于可能的机制或作用方式或改进原因的描述仅意味着说明性的，并且本发明在此不受任何此类建议的机制或作用方式或改进原因的正确性或不正确性的制约。在整个文本中，认识到这些描述既涉及操作装置和***的方法，也涉及提供所述方法的装置和***。即，在本公开描述和/或要求保护涂层组合物、医疗装置、涂布溶液或方法的情况下，应当理解，这些描述和/或权利要求书还描述和/或要求保护用于实现这些方法的装置、设备或***。
在一些实施例中，本发明涉及包含疏水性聚合物的涂层组合物，其用作医疗装置或医疗植入物的光反应性底涂层，包含由单体制成的聚合物，所述单体包含：
(a)1摩尔％到12摩尔％的至少一种作为氢原子提取剂的光活性单体，和
(b)99摩尔％到88摩尔％的丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯和N-乙烯基吡咯烷酮中的一者或多者；其中所述疏水性聚合物的玻璃化转变温度(Tg)低于40℃。
优选的疏水性聚合物具有低于40℃、20℃、15℃或10℃的玻璃化转变温度。
在疏水性聚合物的优选实施例中，作为氢原子提取剂的光活性单体是二苯甲酮化合物。在某些实施例中，作为氢原子提取剂的光活性单体包含以下各者中的一者或多者：4-甲基丙烯酰氧基-2-羟基二苯甲酮、4-丙烯酰氧基二苯甲酮、4-甲基丙烯酰氧基二苯甲酮、丙烯酰胺基二苯甲酮、甲基丙烯酰胺基二苯甲酮、2-羟基-4-丙烯酰氧基乙氧基二苯甲酮和2-羟基-4-甲基丙烯酰氧基乙氧基二苯甲酮。
4-甲基丙烯酰氧基-2-羟基二苯甲酮(MHB)可与(甲基)丙烯酸酯单体共聚以产生疏水性光活性聚合物。在UV固化后，这种聚合物起到连接层的作用，将衬底粘合到亲水性面涂层上。即使面涂层不含光活性组分，在这种光活性底涂层存在下固化的面涂层也能很好地粘合。
Figure BDA0003699794980000071
4-甲基丙烯酰氧基-2-羟基二苯甲酮(MHB)
与光活性单体共聚的单体可以是一种或多种丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯或已知与它们良好共聚的其它单体。在某些实施例中，聚合物包含以下结构的甲基丙烯酸酯
Figure BDA0003699794980000072
其中R是任选取代的C1-C20烷基。在一些实施例中，R可以是甲基、乙基或丁基。优选地，共聚物将含有单体，例如乙基己基、异癸基、十二烷基或其它有助于形成低玻璃化温度共聚物的单体。所述共聚物还含有具有一些亲水特征的单体，以提供与面涂布溶液和聚合物的良好相互作用。实例包含甲基丙烯酸羟乙酯和N-乙烯基吡咯烷酮单体。
在某些实施例中，对疏水性聚合物贡献低玻璃化温度的单体是具有C4-C20烷基的丙烯酸酯，例如丙烯酸丁酯。
在又其它方面，本发明涉及包含2重量％到15重量％的本文所述的疏水性聚合物涂层组合物的涂布溶液。在其它实施例中，溶液包含3至13重量％或4至12重量％或5至10重量％的本文所述的涂层组合物。在优选的实施例中，溶液包含有机溶剂。优选的溶剂包括以下各者中的一者或多者：甲苯、乙醇、丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丁醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙酸正丁酯、1,2-丙二醇单甲醚乙酸酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、2-甲基-1-丙醇、1-戊醇、2-丙醇、乙酸丙酯、二氯甲烷、二甲亚砜、甲基丁基酮和二甲苯。
在某些实施例中，底涂层另外包含多官能氮丙啶。在一些实施例中，涂层组合物包含(a)95重量％-99.8重量％的疏水性聚合物；和(b)0.2重量％-5重量％多官能氮丙啶。在其它实施例中，涂层组合物包含(a)98重量％-99.5重量％的疏水性聚合物；和(b)0.5重量％-2重量％多官能氮丙啶。
在一些实施例中，本发明涉及用于医疗装置或医疗植入物的亲水性聚合物涂层组合物，所述组合物包含可溶于水或水-醇溶液的聚合物，所述聚合物由单体制成，所述单体包含：
(a)至少一种作为光自由基产生剂的单体，和
(b)至少一种包含以下各者中的一者或两者的单体：(i)包含至少一个酸性基团的烯属单体和(ii)一种或多种丙烯酸酯或丙烯酰胺；
其中以下的一者或两者：(i)包含至少一个酸性基团的烯属单体和(ii)一种或多种丙烯酸酯或丙烯酰胺，与光自由基产生剂基团的摩尔比是20:1到500:1。
聚合物可以包装在水或水-醇混合物中。醇通常是C1-C6醇。优选的醇包括甲醇、乙醇和异丙醇。水与醇的比率可以是100:0到50:50。
用于疏水性聚合物的一些优选的光自由基产生剂是二苯甲酮化合物。在一些实施例中，光自由基产生剂包含以下各者中的一者或多者：4-甲基丙烯酰氧基-2-羟基二苯甲酮、4-丙烯酰氧基二苯甲酮、4-甲基丙烯酰氧基二苯甲酮、丙烯酰胺基二苯甲酮、甲基丙烯酰胺基二苯甲酮、2-羟基-4-丙烯酰氧基乙氧基二苯甲酮、2,4-二羟基-4'-乙烯基二苯甲酮和2-羟基-4-甲基丙烯酰氧基乙氧基二苯甲酮。一种优选的光自由基产生剂基团包含4-甲基丙烯酰氧基-2-羟基二苯甲酮。
4-甲基丙烯酰氧基-2-羟基二苯甲酮(MHB)可以与极性丙烯酸酯如丙烯酸和N-(2-羟乙基)丙烯酰胺共聚，以生产亲水性光活性聚合物。在UV固化后，这种聚合物起到润滑面涂层的作用。它还可以用作其它亲水性(非光活性)聚合物的添加剂，以在UV固化后形成润滑涂层。
Figure BDA0003699794980000081
MHB、丙烯酸和N-(2-羟乙基)丙烯酰胺的无规共聚物
多种烯属单体可用于形成亲水性聚合物。在一些实施例中，所述单体包含至少一个酸性基团，所述至少一个酸性基团包含丙烯酸、甲基丙烯酸、2-乙基丙烯酸、2-丙基丙烯酸、丙烯酰氧基丙酸、异巴豆酸、马来酸酐、马来酸以及马来酸、富马酸和衣康酸的半酯、半酰胺和半硫酯，和其混合物。在一些实施例中，烯属单体包含N-(2-羟乙基)丙烯酰胺和丙烯酸。在某些实施例中，N-(2-羟乙基)丙烯酰胺与丙烯酸的摩尔比是2:1到5:1。
优选的丙烯酸酯和丙烯酰胺包括丙烯酰胺、N-(2-羟乙基)丙烯酰胺、甲基丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸2-羟丙酯、甲基丙烯酸2-羟丙酯、N-(2-羟乙基)甲基丙烯酰胺、N-丙烯酰胺基-乙氧基乙醇、N-(羟甲基)丙烯酰胺、N-[三(羟甲基)甲基]丙烯酰胺、丙烯酸4-羟丁酯、丙烯酸羟丙酯、3-羟基-2-亚甲基丁酸甲酯、甲基丙烯酸羟丙酯、2-烯丙氧基乙醇、3-烯丙氧基-1,2-丙二醇、1,4-丁二醇乙烯基醚、二(乙二醇)乙烯基醚、乙二醇乙烯基醚、N,N-1,2-二羟基乙烯-双-丙烯酰胺、N,N-1,2-二羟基乙烯-双-甲基丙烯酰胺、N-羟甲基甲基丙烯酰胺、N-三(羟甲基)-甲基-甲基丙烯酰胺，或前述的任何混合物。
在一些实施例中，以下的一者或两者(i)包含至少一个酸性基团的烯属单体和(ii)一种或多种丙烯酸酯或丙烯酰胺，与包含至少一个可光聚合基团的光自由基发生剂的摩尔比是40:1到200:1。
在某些实施例中，亲水性聚合物具有介于20,000与800,000或20,000至400,000或50,000与400,000之间的重均分子量(Mw)。
一些亲水性聚合物涂层组合物另外包含可溶于水或水-醇溶液的第二聚合物。在一些实施例中，第二聚合物包含以下的一者或两者：(i)包含至少一个酸性基团的烯属单体和(ii)一种或多种丙烯酸酯或丙烯酰胺。在第二聚合物中，所述第二聚合物的所述烯属单体包含至少一个酸性基团，所述第二聚合物的包含所述至少一个酸性基团的烯属单体包含以下各者中的一者或多者：丙烯酸、甲基丙烯酸、2-乙基丙烯酸、2-丙基丙烯酸、丙烯酰氧基丙酸、异巴豆酸、马来酸酐、马来酸以及马来酸、富马酸、衣康酸的半酯、半酰胺和半硫酯，和其任意组合。此外，在第二聚合物中，丙烯酸酯或丙烯酰胺包含丙烯酰胺、N-(2-羟乙基)丙烯酰胺、甲基丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸2-羟丙酯、甲基丙烯酸2-羟丙酯、N-(2-羟乙基)甲基丙烯酰胺、N-丙烯酰胺基-乙氧基乙醇、N-(羟甲基)丙烯酰胺、N-[三(羟甲基)甲基]丙烯酰胺、丙烯酸4-羟丁酯、丙烯酸羟丙酯、3-羟基-2-亚甲基丁酸甲酯、甲基丙烯酸羟丙酯、2-烯丙氧基乙醇、3-烯丙氧基-1,2-丙二醇、1,4-丁二醇乙烯基醚、二(乙二醇)乙烯基醚、乙二醇乙烯基醚、N,N-1,2-二羟基乙烯-双-丙烯酰胺、N,N-1,2-二羟基乙烯-双-甲基丙烯酰胺、N-羟甲基甲基丙烯酰胺、N-三(羟甲基)-甲基-甲基丙烯酰胺，以及前述的任何混合物。
在一些实施例中，第二聚合物具有介于50,000与800,000之间的重均分子量(Mw)。
本发明还涉及经涂布衬底，其包括衬底和使用本文所述的涂层组合物制成的润滑涂层。优选的实施例还包括与衬底和润滑涂层组合物均接触的底涂层。优选的底涂层是疏水性的。
本发明还涉及包括光反应性底涂层的医疗装置或医疗植入物，所述底涂层包含本文所述的涂层组合物。在一些实施例中，底涂层位于衬底与亲水性面涂层之间。一些优选的面涂层包含聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、透明质酸和聚丙烯酰胺中的一者或多者。在其它实施例中，面涂层包含N-(2-羟乙基)丙烯酰胺和丙烯酸共聚物。一些实施例包含在所述底涂层与所述亲水性面涂层之间的多个共价交联。
涂层可用于任何适用于涂层应用的医疗装置或医疗植入物。在一些实施例中，衬底是塑料或金属的。
优选的经涂布衬底具有小于25gf摩擦力的润滑性和小于50gf摩擦力的耐久性，如通过夹捏测试所测量。
本发明还涉及包括本文所述的经涂布衬底的医疗装置和医疗植入物。在一些实施例中，医疗装置或医疗植入物通过γ射线、电子束和环氧乙烷中的至少一者进行灭菌。
在另外的实施例中，本文所述的涂层含有与涂层组合物共混的药剂或抗微生物剂。
优选的医疗装置包括导管或导丝。
在一些方面，本发明涉及涂布制品的方法。一些方法包括用包含本文所述涂层组合物的底涂层涂布衬底。底涂层可通过将底涂层暴露于UV光来固化。在一些实施例中，底涂层可以涂有亲水性面涂层。
在又一些实施例中，涂布方法包括用包含本文所述的涂层组合物的底涂层涂布衬底，用亲水性面涂层涂布底涂层以及用UV光固化底涂层和面涂层。亲水性面涂层可以是光活性的(即含有吸收UV辐射并在暴露于UV辐射时发生反应的基团)，但面涂层中的光活性基团的存在不是必需的。
本发明至少涉及以下方面。
方面1A.一种包含疏水性聚合物的涂层组合物，其用作医疗装置或医疗植入物的光反应性底涂层，包含由单体制成的聚合物，所述单体包含：(a)1摩尔％到12摩尔％的至少一种作为氢原子提取剂的光活性单体，和(b)99摩尔％到88摩尔％的丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯和N-乙烯基吡咯烷酮中的一者或多者；其中所述聚合物的玻璃化转变温度(Tg)低于40℃。
方面1B.一种包含疏水性聚合物的涂层组合物，其用作医疗装置或医疗植入物的光反应性底涂层，所述涂层组合物包含由单体制成的聚合物，所述单体包含：(a)1摩尔％到5摩尔％的至少一种作为氢原子提取剂的光活性单体，和(b)99摩尔％到95摩尔％的丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯和N-乙烯基吡咯烷酮中的一者或多者；其中所述聚合物的玻璃化转变温度(Tg)低于40℃。
方面2.根据方面1A至1B所述的涂层组合物，其另外包含多官能氮丙啶。
方面3.根据方面2所述的涂层组合物，其包含(a)95重量％-99.8重量％的所述疏水性聚合物；和(b)0.2重量％-5重量％多官能氮丙啶。
方面4.根据方面1A至3中任一项所述的涂层组合物，其包含结构
Figure BDA0003699794980000111
的甲基丙烯酸酯，其中R是任选取代的C1-C20烷基。
方面5.根据方面4所述的涂层组合物，其中R是甲基、乙基己基、异癸基或十二烷基中的一者或多者。
方面6.根据方面4所述的涂层组合物，其中所述疏水性聚合物包含甲基丙烯酸羟乙酯和N-乙烯基吡咯烷酮。
方面7.根据方面1A至6中任一项所述的涂层组合物，其中所述疏水性聚合物包含具有C4-C20烷基的丙烯酸酯。
方面8.根据方面1A至7中任一项所述的涂层组合物，其中所述作为氢原子提取剂的光活性单体包含二苯甲酮部分。
方面9.根据方面8所述的涂层组合物，其中所述作为氢原子提取剂的光活性单体包含以下各者中的一者或多者：4-甲基丙烯酰氧基-2-羟基二苯甲酮、4-丙烯酰氧基二苯甲酮、4-甲基丙烯酰氧基二苯甲酮、丙烯酰胺基二苯甲酮、甲基丙烯酰胺基二苯甲酮、2-羟基-4-丙烯酰氧基乙氧基二苯甲酮和2-羟基-4-甲基丙烯酰氧基乙氧基二苯甲酮。
方面10.根据方面1A至9中任一项所述的涂层组合物，其具有低于20℃的Tg。
方面11.一种包括光反应性底涂层的医疗装置或医疗植入物，所述光反应性底涂层包含根据方面1A至10中任一项所述的涂层组合物。
方面12.根据方面11所述的医疗装置，其中所述底涂层位于衬底与亲水性面涂层之间。
方面13.根据方面12所述的医疗装置，其中所述面涂层包含以下各者中的一者或多者：聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、透明质酸和聚丙烯酰胺。
方面14.根据方面12所述的医疗装置，其中所述面涂层包含N-(2-羟乙基)丙烯酰胺和丙烯酸共聚物。
方面15.根据方面11所述的医疗装置，其中所述医疗装置是导管或导丝。
方面16.根据方面12所述的医疗装置，其包含在所述底涂层与所述亲水性面涂层之间的多个共价交联。
方面17.一种涂布溶液，其包含在溶剂中的2重量％到15重量％的根据方面1至10中任一项所述的涂层组合物。
方面18.根据方面17所述的涂布溶液，其中所述溶剂是有机溶剂。
方面19.根据方面18所述的涂布溶液，其中所述溶剂包含以下各者中的一者或多者：甲苯、乙醇、丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丁醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙酸正丁酯、1,2-丙二醇单甲醚乙酸酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、2-甲基-1-丙醇、1-戊醇、2-丙醇、乙酸丙酯、二氯甲烷、二甲亚砜、甲基丁基酮和二甲苯。
方面20.一种形成经涂布制品的方法，其包括用包含根据方面1A至10中任一项所述的涂层组合物的底涂层涂布衬底。
方面21.根据方面20所述的方法，其另外包括通过将所述底涂层暴露于UV光来固化所述底涂层。
方面22.根据方面21所述的方法，其另外包括用亲水性面涂层涂布所述底涂层。
方面23.根据方面20所述的方法，其另外包括(a)用亲水性面涂层涂布所述底涂层和(b)用UV光固化所述底涂层和所述面涂层。
方面24.一种用于医疗装置或医疗植入物的涂层组合物，其包含可溶于水或水-醇溶液的聚合物，所述聚合物由单体制成，所述单体包含：(a)至少一种作为光自由基产生剂的单体，其包含以下各者中的一者或多者：4-甲基丙烯酰氧基-2-羟基二苯甲酮、4-丙烯酰氧基二苯甲酮、4-甲基丙烯酰氧基二苯甲酮、丙烯酰胺基二苯甲酮、甲基丙烯酰胺基二苯甲酮、2-羟基-4-丙烯酰氧基乙氧基二苯甲酮、2,4-二羟基-4'-乙烯基二苯甲酮和2-羟基-4-甲基丙烯酰氧基乙氧基二苯甲酮，和(b)至少一种包含以下各者中的一者或两者的单体：(i)包含至少一个酸性基团的烯属单体和(ii)一种或多种丙烯酸酯或丙烯酰胺；其中所述烯属单体包含至少一个酸性基团，所述至少一个酸性基团包含丙烯酸、甲基丙烯酸、2-乙基丙烯酸、2-丙基丙烯酸、丙烯酰氧基丙酸、异巴豆酸、马来酸酐、马来酸以及马来酸、富马酸和衣康酸的半酯、半酰胺和半硫酯，和其混合物；其中所述丙烯酸酯或丙烯酰胺包含丙烯酰胺、N-(2-羟乙基)丙烯酰胺、甲基丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸2-羟丙酯、甲基丙烯酸2-羟丙酯和N-(2-羟乙基)甲基丙烯酰胺、N-丙烯酰胺基-乙氧基乙醇、N-(羟甲基)丙烯酰胺、N-[三(羟甲基)甲基]丙烯酰胺、丙烯酸4-羟丁酯、丙烯酸羟丙酯、3-羟基-2-亚甲基丁酸甲酯、甲基丙烯酸羟丙酯、2-烯丙氧基乙醇、3-烯丙氧基-1,2-丙二醇、1,4-丁二醇乙烯基醚、二(乙二醇)乙烯基醚、乙二醇乙烯基醚、N,N-1,2-二羟基乙烯-双-丙烯酰胺、N,N-1,2-二羟基乙烯-双-甲基丙烯酰胺、N-羟甲基甲基丙烯酰胺、N-三(羟甲基)-甲基-甲基丙烯酰胺，或前述的任何混合物；其中以下的一者或两者：(i)包含至少一个酸性基团的烯属单体和(ii)一种或多种丙烯酸酯或丙烯酰胺，与光自由基产生剂基团的摩尔比是20:1到500:1。
方面25.根据方面24所述的涂层组合物，其中所述光自由基产生剂基团包含4-甲基丙烯酰氧基-2-羟基二苯甲酮。
方面26.根据方面24所述的涂层组合物，其中所述烯属单体包含N-(2-羟乙基)丙烯酰胺和丙烯酸。
方面27.根据方面26所述的涂层组合物，其中N-(2-羟乙基)丙烯酰胺与丙烯酸的摩尔比是2:1到5:1。
方面28.根据方面24所述的涂层组合物，其中以下的一者或两者：(i)包含至少一个酸性基团的烯属单体和(ii)一种或多种丙烯酸酯或丙烯酰胺，与包含至少一个可光聚合基团的光自由基产生剂的摩尔比是40:1到200:1。
方面29.根据方面24所述的涂层组合物，其中所述聚合物具有介于20,000与800,000之间的重均分子量(Mw)。
方面30.根据方面24所述的涂层组合物，其另外包含可溶于水或水-醇溶液的第二聚合物。
方面31.根据方面30所述的涂层组合物，其包含以下各者中的一者或两者：(i)包含至少一个酸性基团的烯属单体和(ii)一种或多种丙烯酸酯或丙烯酰胺。
方面32.根据方面31所述的涂层组合物，其中所述第二聚合物的所述烯属单体包含至少一个酸性基团，所述第二聚合物的包含所述至少一个酸性基团的烯属单体包含以下各者中的一者或多者：丙烯酸、甲基丙烯酸、2-乙基丙烯酸、2-丙基丙烯酸、丙烯酰氧基丙酸、异巴豆酸、马来酸酐、马来酸以及马来酸、富马酸、衣康酸的半酯、半酰胺和半硫酯，和其任意组合。
方面33.根据方面31所述的涂层组合物，其中所述第二聚合物的所述丙烯酸酯或丙烯酰胺包含丙烯酰胺、N-(2-羟乙基)丙烯酰胺、甲基丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸2-羟丙酯、甲基丙烯酸2-羟丙酯和N-(2-羟乙基)甲基丙烯酰胺、N-丙烯酰胺基-乙氧基乙醇、N-(羟甲基)丙烯酰胺、N-[三(羟甲基)甲基]丙烯酰胺、丙烯酸4-羟丁酯、丙烯酸羟丙酯、3-羟基-2-亚甲基丁酸甲酯、甲基丙烯酸羟丙酯、2-烯丙氧基乙醇、3-烯丙氧基-1,2-丙二醇、1,4-丁二醇乙烯基醚、二(乙二醇)乙烯基醚、乙二醇乙烯基醚、N,N-1,2-二羟基乙烯-双-丙烯酰胺、N,N-1,2-二羟基乙烯-双-甲基丙烯酰胺、N-羟甲基甲基丙烯酰胺、N-三(羟甲基)-甲基-甲基丙烯酰胺，以及前述的任何混合物。
方面34.根据方面31所述的涂层组合物，其中所述第二聚合物具有介于50,000与800,000之间的重均分子量(Mw)。
方面35.根据方面24所述的涂层组合物，其另外包含水或水/醇混合物。
方面36.一种经涂布衬底，其包括：衬底和使用根据方面24至35中任一项所述的涂层组合物制成的润滑涂层。
方面37.根据方面36所述的经涂布衬底，其另外包括与所述衬底和所述润滑涂层组合物均接触的底涂层。
方面38.根据方面37所述的经涂布衬底，其中所述底涂层是疏水性的。
方面39.根据方面36所述的经涂布衬底，其中所述衬底是塑料的。
方面40.根据方面36所述的经涂布衬底，其中所述衬底是金属的。
方面41.根据方面36至40中任一项所述的经涂布衬底，其中所述经涂布衬底具有摩擦力小于25gf的润滑性和摩擦力小于50gf的耐久性，如通过夹捏测试所测量。
方面42.一种医疗装置或医疗植入物，其包括根据方面36至41中任一项所述的经涂布衬底。
方面43.根据方面42所述的医疗装置或医疗植入物，其中所述医疗装置或医疗植入物通过γ射线、电子束和环氧乙烷中的至少一者进行灭菌。
方面44.根据方面42或43所述的医疗装置或医疗植入物，其中所述润滑涂层含有与所述涂层组合物共混的药剂或抗微生物剂。
实例
本发明通过以下非限制性实例进行说明。
本文使用以下缩写：
MHB-4-甲基丙烯酰氧基-2-羟基二苯甲酮是为共聚物提供光活性的单体。它购自Polysciences和Bimax。纯度通过在USciences使用Bruker 400MHz NMR进行的核磁共振NMR确认。
BA-丙烯酸丁酯
MMA-甲基丙烯酸甲酯
HEMA-甲基丙烯酸羟乙酯
NVP-N-乙烯基吡咯烷酮
EHMA-甲基丙烯酸乙基己酯
iDMA-甲基丙烯酸异癸酯
DDMA-甲基丙烯酸十二烷基酯
AA-丙烯酸
HEAA-N-(2-羟乙基)丙烯酰胺
PVP-聚乙烯吡咯烷酮
HAP-亲水性丙烯酸共聚物，AA和HEAA的共聚物
涂层被施加到呈杆状或管状形式的各种衬底上。杆是直径为0.125英寸的不锈钢或PMMA。PebaxTM 35D和55D塑料管的外径为0.079英寸，壁厚为0.005英寸。在涂布之前，为了稳定，将管放置在不锈钢杆上。涂布工艺由以下组成：用异丙醇擦拭杆，以0.2英寸/秒在底涂层溶液中浸涂，在60℃下干燥10分钟，以0.2英寸/秒在面涂层溶液中浸涂，并在60℃下干燥10分钟。只有在所有涂层都施加上后，杆才经受UV辐射。
UV固化在配备有UVA 600瓦金属卤素灯的Uvitron IntelliRay型号UV0832 UV固化单元中进行。使用购自INPRO Technologies的EIT Uvicure Plus II辐射计测量辐射照度。这种单通道UVA辐射计测量介于320与390纳米(nm)之间的辐射。
使用两种不同的方法在杆周围提供均匀的辐射。在第一种方法中，六角耦合器被连接到杆上，以提供固定的几何形状，以便在对经涂布杆进行固化时将其转动。然后可以使样品经过6次旋转以暴露所有面。旋转模式是0°、120°、240°、60°、180°和300°。在第二种方法中，在UV固化期间，杆由电动机以20rpm的速度连续旋转。
所述实例中的典型辐射时间是2-30分钟，且典型辐照度是100-200mW/cm2(在320-390nm下来自UVA金属卤素灯)。值得注意的是，所有320-390nm的辐射都不能用于光交联，只有被光活性基团实际吸收的波长才能引起反应。还应理解，可以通过增加辐射时间来适应低于这些实例中使用的辐照度。
在Chatillon CS225力测量机上测试涂层的摩擦力。它配备了热水浴和以恒定力压在一起的夹捏垫。水浴中充满PBS溶液并加热至37℃。夹捏垫浸入水中并用470克(g)的力压在一起。摩擦力是以推动和拉动样品通过垫所需的力的克数来测量的。润滑性和耐久性是通过对拉动样品通过垫时的力的克数求平均来确定的。润滑性是循环1-3的平均值，耐久性是循环30期间的力。
光活性底涂层是通过共聚4-甲基丙烯酰氧基-2-羟基二苯甲酮和低玻璃化温度(甲基)丙烯酸酯单体制成的。合成的光活性底涂层聚合物总结在表1中。
表1：光活性底涂层聚合物
Figure BDA0003699794980000161
Figure BDA0003699794980000171
底涂层聚合物还含有12.7％的HEMA和21.7％的NVP
聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)杆用底涂层聚合物BP-5和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)面涂层(Aldrich 1,300,000分子量，根据光散射)涂布。在186毫瓦/平方厘米(mW/cm2)的辐照度下，经过六次旋转中的每一次，将经涂布杆固化。夹捏测试后，将杆在流动的冷自来水下冲洗10秒，浸入0.5％刚果红(Gongo Red)水溶液中，然后再次冲洗10秒。强烈的红色表明存在粘合的PVP，这表明在光活性底涂层与PVP面涂层之间发生了接枝。
在PMMA衬底杆上测试了具有四种不同UV固化底涂层聚合物的PVP面涂层。在166mW/cm2的辐照度下，经20分钟在六次旋转中的每一次完成UV固化。尽管样品表现出良好的润滑性，但它们仅持续了10-20个循环。结果总结在表2中。
表2：使用PVP面涂层和不同的底涂层聚合物进行UV固化
<u>底涂层聚合物</u> <u>底涂层单体</u> <u>第一个循环摩擦力</u> <u>最后一个循环摩擦力</u>
BP-3 EHMA 53 66
BP-5 iDMA 38 62
BP-7 DDMA/MMA 77 94
BP-11 BA/MMA 72 95
亲水性丙烯酸聚合物和这种亲水性丙烯酸聚合物与PVP的共混物作为面涂层(添加了表面活性剂)进行评估。亲水性丙烯酸聚合物(HAP)是丙烯酸和2-羟乙基丙烯酰胺的共聚物。在180mW/cm2的辐照度下旋转六次进行UV固化。结果在表3中。每个样品的所有三个杆在30个循环中都表现出良好的润滑性和耐久性。
表3：固化时间对HAP/PVP面涂层共混物的涂布性能的影响
Figure BDA0003699794980000181
所有样品的底涂层聚合物都是BP-3(EHMA)，以8％固体涂布。
粘合的面涂层测量粘合的面涂层的HAP部分
上述实例中总结的结果确实表明，在面涂层中没有任何光活性的情况下，可以从光活性底涂层中获得良好的润滑性和耐久性。这些实例中使用的UV固化工艺的一个缺点是它需要停止UV固化并在固化工艺中手动旋转样品五次。为了克服这个问题，设置了一个电动机以在固化工艺中以20rpm的速度连续旋转样品。预计这将在杆或管的圆周周围提供更均匀的UV固化。这种方法不仅更方便，而且如下所示，在甚至更短的固化时间内提供了甚至更好的润滑性和耐久性。
表4显示了使用不同单体组成和不同量的光活性单体的几种组合物的比较。结果表明，多种低玻璃化温度单体可用于提供润滑、耐用的涂层。这些实例在面涂层中没有光活性组分。
表4：光活性单体的量和共聚单体组成的影响
Figure BDA0003699794980000182
Figure BDA0003699794980000191
表4的脚注：
底涂层涂在PebaxTM 55D管上。
在干燥底涂层之后，加入含有表面活性剂的聚(HEAA-共-AA)面涂层并在UV固化前干燥。
通过在底涂层中包括一些三官能氮丙啶，例如三羟甲基丙烷三(2-甲基-1-氮丙啶丙酸酯)(交联剂CX-100)，可以获得具有甚至更好耐久性的经涂布杆。多官能氮丙啶是热固化工艺中的已知交联剂。表5中的结果证明了耐久性的提高。
表5：三官能氮丙啶的影响
Figure BDA0003699794980000192
Figure BDA0003699794980000201
表5的脚注：
底涂层涂在PebaxTM 55D管上。
在干燥底涂层之后，添加聚(HEAA-共-AA)面涂层并干燥。
6(+热)表示样品在UV固化后在60℃下加热30分钟。
6*表示样品在50℃的PBS水溶液中浸泡18小时后进行夹捏测试。
上述实例表明，本发明的光活性底涂层和不具有固有光活性的亲水性面涂层的组合提供了良好的润滑性和耐久性。下面的实例说明，如果光活性也被设计到面涂层中，可以获得甚至更好的性能。
表6中的聚(HEAA-共-AA)。聚合物是通过使29.79g N-(2-羟乙基)丙烯酰胺(HEAA)、6.21g丙烯酸(AA)在263mL水中反应制备的。聚合的引发剂是过硫酸铵和羟基甲基亚磺酸钠水合物。添加0.015mL的1％FeSO4溶液以催化反应。聚合反应在N2和40℃下进行。通过透析或用丙酮沉淀来纯化聚合物(类似于US2013/0323291A1的实例1)。
表6中的聚(HEAA-共-AA-共-MHB)1-4。光活性聚合物是通过使15.29g HEAA、3.19gAA和1.00g、0.50g或0.25g MHB在40mL LIPA和30mL水中反应制备的。将0.59mL的50mg/mL偶氮二异丁腈(AiBN)于THF中的溶液添加到单体溶液中。将溶液鼓泡30分钟以除去氧气，然后加热至60℃保持24小时。反应完成后，用150mL乙酸乙酯沉淀聚合物。倾析掉溶剂，然后将聚合物在烘箱中在60℃下干燥，在真空下除去任何剩余的溶剂。将聚合物溶解在IPA和水的50:50混合物中。
表6中的聚(HEAA-共-AA-共-MHB)5-7。光活性聚合物是通过使15.29g HEAA、3.19gAA和1.00g、0.50g或0.25g MHB在40mL乙醇和30mL水中反应制备的。将0.245mL的20mg/mL(AiBN)于THF中的溶液添加到单体溶液中。将溶液鼓泡30分钟以除去氧气，然后加热至60℃保持24小时。反应完成后，用150mL乙酸乙酯沉淀聚合物。倾析掉溶剂，然后将聚合物在烘箱中在60℃下干燥，在真空下除去任何剩余的溶剂。将聚合物溶解在乙醇和水的50:50混合物中。
这些亲水性光活性聚合物的分子量通过SEC使用Waters 1515等度高效液相色谱HPLC泵、设置为276nm和290nm的Waters 2489UV/可见检测器、Waters 2414折射率检测器和3个色谱柱(2个Waters Ultrahydrogel 2000和1个Waters Ultrahydrogel 250)测定。使用Empower 3软件通过与聚(丙烯酸)标准品进行比较来计算分子量。
表6：光活性亲水性聚合物的组成和Mw和Mn
聚(HEAA-共-AA-共-MHB) 摩尔％MHB M<sub>w</sub> M<sub>n</sub> M<sub>w</sub>/M<sub>n</sub>
1 2 72,417 19,150 3.78
2 1 58,864 12,757 4.61
3 1 191,290 55,687 3.44
4 0.5 216,586 74,642 2.94
5 2 218,178 79,888 2.73
6 1 254,733 69,063 3.69
7 0.5 231,294 75,766 3.05
聚(HEAA-共-AA) 0 649,456 301,998 2.15
使用浸涂法将涂层施加到PebaxTM 55D塑料管上。PebaxTM管的外径为0.201cm(0.079英寸)，壁厚为0.0127cm(0.005英寸)。为了稳定，将管放置在不锈钢杆上。首先将管浸入底涂层中并以每秒0.508cm(0.2英寸)抽出，并在设置为所需强度的UV室中旋转5分钟。然后将管浸入面涂层中并以每秒0.508cm(0.2英寸)抽出，并在设置为所需强度的UV室中旋转5分钟。
UV固化在配备有UVA 600瓦金属卤素灯的Uvitron IntelliRay型号UV0832 UV固化单元中进行。使用购自INPRO Technologies的EIT Uvicure PlusII辐射计测量辐照度。这种单通道UVA辐射计测量介于320与390nm之间的辐射。
在带有10N负荷传感器的Tinius Olsen 5ST机电测试机上对涂层的摩擦力进行了夹捏测试，并使用Horizon软件收集数据。Tinius Olsen配备了热水浴和以恒定力压在一起的夹捏垫。水浴中充满PBS溶液并加热至37℃。夹捏垫浸入水中并用450g的力压在一起。摩擦力是通过推动和拉动样品通过垫所需的力的克数来测量的。润滑性和耐久性是通过对拉动样品通过垫时的力的克数求平均来确定的。润滑性是循环2-4的平均值，耐久性是循环28-30的平均值。
使用上述两种光活性底涂层聚合物制备底涂布溶液。底涂层聚合物可以用各种不同的溶剂稀释，包括异丙醇(IPA)和乙醇。底涂层A：10重量％甲基丙烯酸2-乙基己酯(EHMA)、N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)、甲基丙烯酸(羟乙基)酯(HEMA)和MHB的共聚物于丙二醇甲基醚乙酸酯PMA与聚氮丙啶交联剂中的溶液。底涂层B：10重量％丙烯酸丁酯(BA)、甲基丙烯酸甲酯(MMA)、NVP、HEMA和MHB的共聚物于PMA与聚氮丙啶交联剂中的溶液。
PebaxTM 55D管用底涂层A涂布，且在5分钟UV固化后，用含有表6中所述的光活性聚合物以及2％聚(HEAA-共-AA)和表面活性剂于水中的面涂层涂布。表7显示了在不同UV光强度下固化的不同面涂层的摩擦力测试结果。
表7：对底涂层A上的不同光活性面涂层的测试
Figure BDA0003699794980000221
Figure BDA0003699794980000231
表8显示了使用底涂层B的不同面涂层的摩擦力测试结果。光活性面涂层含有表1中描述的聚(HEAA-共-AA-共-MHB)、聚(HEAA-共-AA)和水中的表面活性剂。
表8：对底涂层B上的不同光活性面涂层的测试
Figure BDA0003699794980000232
表9的实例说明当直接施加在衬底时，光活性底涂层表现良好。即，疏水性底涂层对于光活性亲水性面涂层的良好润滑性和耐久性不是必需的。光活性面涂层施加两次，每次施加后固化5分钟。如上所述，面涂布溶液包含表6的光活性面涂层之一、聚(HEAA-共-AA)和水中的表面活性剂。
表9：在PebaxTM 55D衬底上直接施加亲水性面涂层
Figure BDA0003699794980000233
Figure BDA0003699794980000241
在整个说明书中，除非另有说明，否则词语将被赋予它们的正常含义，如相关领域的技术人员将理解的那样。但是，为避免误解，将对某些术语的含义进行具体定义或澄清。
在本公开中，单数形式“一个(a/an)”和“所述”包括复数个引用，并且对特定数值的引用至少包括所述特定值，除非上下文另有明确指示。因此，例如，对“材料”的提及是提及本领域技术人员已知的此类材料及其等价物中的至少一者，等等。
应理解，本文使用的术语仅出于描述特定方面的目的，并不旨在进行限制。如在说明书和权利要求书中使用的，术语“包含”可以包括“由……组成”和“基本上由……组成”的实施例。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。在本说明书和随附的权利要求书中，将提及应在本文中定义的多个术语。
当通过使用描述符“约”将值表示为近似值时，将理解所述特定值形成另一个实施例。一般而言，术语“约”的使用表示可以根据所公开的主题寻求获得的期望性质而变化的近似值，并且将基于其功能在使用它的特定上下文中进行解释。本领域技术人员将能够将此解释为常规问题。在某些情况下，用于特定值的有效数字的数量可能是确定“约”一词的范围的一种非限制性方法。在其它情况下，一系列值中使用的渐变可用于确定每个值的术语“约”可用的预期范围。
在存在的情况下，所有范围均是包含在内的且可组合的。也就是说，对范围中所述值的引用包括所述范围内的每个值，包括端点值。
当呈现清单时，除非另有说明，否则应理解所述清单的每个个别要素和所述清单的每个组合将被解释为单独的实施例。例如，表示为“A、B或C”的实施例清单将被解释为包括实施例“A”、“B”、“C”、“A和B”、“A和C”、“B和C”或“A、B和C”。
应当理解，为了清楚起见，本文在单独实施例的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施例中组合地提供。也就是说，除非明显不相容或明确排除，每个个别的实施例都被认为可以与任何其它可能的实施例组合，并且这种组合被认为是另一个实施例。相反，为了简洁起见，在单个实施例的上下文中描述的本发明的各种特征也可以单独提供或以任何子组合提供。此外，虽然实施例可以被描述为一系列步骤的一部分或更一般结构的一部分，但是每个所述步骤或部分本身也可以被认为是独立的实施例。
如本文所用，术语“制品”和“衬底”不限于任何形状或尺寸，因为它可以是一层材料、多层或其至少一个表面被本文所述涂层组合物改性的块体。
玻璃化转变温度(Tg)使用Fox方程和均聚物的文献值确定。Fox方程如下：
1/Tg,mix≈∑iωi/Tg,i
其中Tg,mix和Tg,i分别是混合物/共聚物和组分的以开氏度为单位的玻璃化转变温度，且ωi是组分i的质量分数。生产低Tg均聚物的单体需要生产具有低Tg的共聚物。实例包括丙烯酸丁酯(Tg＝-54℃)、甲基丙烯酸2-乙基己酯(Tg＝-10℃)、甲基丙烯酸异癸酯(Tg＝-30℃)和甲基丙烯酸十二烷基酯(Tg＝-65℃)。使用的其它一些单体的均聚物Tg对MMA为100℃，对BMA为20℃，对NVP为120℃，对HEMA为105℃，对MHB为143℃以及对丙烯酸为105℃。
对于两个分量A和B，Fox方程简化为
1/Tg,mix≈ωA/Tg,A+ωB/Tg,B
如本文所用，术语“疏水性”是指不溶于水溶液的聚合物。交联的疏水性聚合物在水中不会显著溶胀(小于50％，<50％)。
术语“亲水性”是指可溶于水或水-醇溶液的聚合物。交联的亲水性聚合物在水溶液中显著溶胀(>100％)。“亲水性”衬底表面是由聚合物制成的表面，其中未固化或未交联的聚合物可溶于水或水超过50％的水醇溶液中。
除非另有说明，否则所有分子量均为重均分子量(Mw)。

Claims (44)

1.一种包含疏水性聚合物的涂层组合物，其用作医疗装置或医疗植入物的光反应性底涂层，包含由单体制成的聚合物，所述单体包含：
(a)1摩尔％到12摩尔％的至少一种作为氢原子提取剂的光活性单体，和
(b)99摩尔％到88摩尔％的丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯和N-乙烯基吡咯烷酮中的一者或多者；
其中所述聚合物的玻璃化转变温度(Tg)低于40℃。
2.根据权利要求1所述的涂层组合物，其另外包含多官能氮丙啶。
3.根据权利要求2所述的涂层组合物，其包含
(a)95重量％-99.8重量％的所述疏水性聚合物；和
(b)0.2重量％-5重量％多官能氮丙啶。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的涂层组合物，其包含以下结构的甲基丙烯酸酯
Figure FDA0003699794970000011
其中R是任选取代的C1-C20烷基。
5.根据权利要求4所述的涂层组合物，其中R是甲基、乙基己基、异癸基或十二烷基中的一者或多者。
6.根据权利要求4所述的涂层组合物，其中所述疏水性聚合物包含甲基丙烯酸羟乙酯和N-乙烯基吡咯烷酮。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的涂层组合物，其中所述疏水性聚合物包含具有C4-C20烷基的丙烯酸酯。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的涂层组合物，其中所述作为氢原子提取剂的光活性单体包含二苯甲酮部分。
9.根据权利要求8所述的涂层组合物，其中所述作为氢原子提取剂的光活性单体包含以下各者中的一者或多者：4-甲基丙烯酰氧基-2-羟基二苯甲酮、4-丙烯酰氧基二苯甲酮、4-甲基丙烯酰氧基二苯甲酮、丙烯酰胺基二苯甲酮、甲基丙烯酰胺基二苯甲酮、2-羟基-4-丙烯酰氧基乙氧基二苯甲酮和2-羟基-4-甲基丙烯酰氧基乙氧基二苯甲酮。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的涂层组合物，其具有低于20℃的Tg。
11.一种包括光反应性底涂层的医疗装置或医疗植入物，所述光反应性底涂层包含根据权利要求1至10中任一项所述的涂层组合物。
12.根据权利要求11所述的医疗装置，其中所述底涂层位于衬底与亲水性面涂层之间。
13.根据权利要求12所述的医疗装置，其中所述面涂层包含聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、透明质酸和聚丙烯酰胺中的一者或多者。
14.根据权利要求12所述的医疗装置，其中所述面涂层包含N-(2-羟乙基)丙烯酰胺和丙烯酸共聚物。
15.根据权利要求11所述的医疗装置，其中所述医疗装置是导管或导丝。
16.根据权利要求12所述的医疗装置，其包含在所述底涂层与所述亲水性面涂层之间的多个共价交联。
17.一种涂布溶液，其包含在溶剂中的2重量％到15重量％的根据权利要求1至10中任一项所述的涂层组合物。
18.根据权利要求17所述的涂布溶液，其中所述溶剂是有机溶剂。
19.根据权利要求18所述的涂布溶液，其中所述溶剂包含以下各者中的一者或多者：甲苯、乙醇、丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丁醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙酸正丁酯、1,2-丙二醇单甲醚乙酸酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、2-甲基-1-丙醇、1-戊醇、2-丙醇、乙酸丙酯、二氯甲烷、二甲亚砜、甲基丁基酮和二甲苯。
20.一种形成经涂布制品的方法，其包括用包含根据权利要求1至10中任一项所述的涂层组合物的底涂层涂布衬底。
21.根据权利要求20所述的方法，其另外包括通过将所述底涂层暴露于UV光来固化所述底涂层。
22.根据权利要求21所述的方法，其另外包括用亲水性面涂层涂布所述底涂层。
23.根据权利要求20所述的方法，其另外包括(a)用亲水性面涂层涂布所述底涂层和(b)用UV光固化所述底涂层和所述面涂层。
24.一种用于医疗装置或医疗植入物的涂层组合物，其包含可溶于水或水-醇溶液的聚合物，所述聚合物由单体制成，所述单体包含：
(a)至少一种作为光自由基产生剂的单体，其包含以下各者中的一者或多者：4-甲基丙烯酰氧基-2-羟基二苯甲酮、4-丙烯酰氧基二苯甲酮、4-甲基丙烯酰氧基二苯甲酮、丙烯酰胺基二苯甲酮、甲基丙烯酰胺基二苯甲酮、2-羟基-4-丙烯酰氧基乙氧基二苯甲酮、2,4-二羟基-4'-乙烯基二苯甲酮和2-羟基-4-甲基丙烯酰氧基乙氧基二苯甲酮，和
(b)至少一种包含以下各者中的一者或两者的单体：(i)包含至少一个酸性基团的烯属单体和(ii)一种或多种丙烯酸酯或丙烯酰胺；
其中所述烯属单体包含至少一个酸性基团，所述至少一个酸性基团包含丙烯酸、甲基丙烯酸、2-乙基丙烯酸、2-丙基丙烯酸、丙烯酰氧基丙酸、异巴豆酸、马来酸酐、马来酸以及马来酸、富马酸和衣康酸的半酯、半酰胺和半硫酯，和其混合物；
其中所述丙烯酸酯或丙烯酰胺包含丙烯酰胺、N-(2-羟乙基)丙烯酰胺、甲基丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸2-羟丙酯、甲基丙烯酸2-羟丙酯、N-(2-羟乙基)甲基丙烯酰胺、N-丙烯酰胺基-乙氧基乙醇、N-(羟甲基)丙烯酰胺、N-[三(羟甲基)甲基]丙烯酰胺、丙烯酸4-羟丁酯、丙烯酸羟丙酯、3-羟基-2-亚甲基丁酸甲酯、甲基丙烯酸羟丙酯、2-烯丙氧基乙醇、3-烯丙氧基-1,2-丙二醇、1,4-丁二醇乙烯基醚、二(乙二醇)乙烯基醚、乙二醇乙烯基醚、N,N-1,2-二羟基乙烯-双-丙烯酰胺、N,N-1,2-二羟基乙烯-双-甲基丙烯酰胺、N-羟甲基甲基丙烯酰胺、N-三(羟甲基)-甲基-甲基丙烯酰胺，或前述的任何混合物；
其中以下的一者或两者：(i)包含至少一个酸性基团的烯属单体和(ii)一种或多种丙烯酸酯或丙烯酰胺，与光自由基产生剂基团的摩尔比是20:1到500:1。
25.根据权利要求24所述的涂层组合物，其中所述光自由基产生剂基团包含4-甲基丙烯酰氧基-2-羟基二苯甲酮。
26.根据权利要求24所述的涂层组合物，其中所述烯属单体包含N-(2-羟乙基)丙烯酰胺和丙烯酸。
27.根据权利要求26所述的涂层组合物，其中N-(2-羟乙基)丙烯酰胺与丙烯酸的摩尔比是2:1到5:1。
28.根据权利要求24所述的涂层组合物，其中以下的一者或两者：(i)包含至少一个酸性基团的烯属单体和(ii)一种或多种丙烯酸酯或丙烯酰胺，与包含至少一个可光聚合基团的光自由基产生剂的摩尔比是40:1到200:1。
29.根据权利要求24所述的涂层组合物，其中所述聚合物具有介于20,000与800,000之间的重均分子量(Mw)。
30.根据权利要求24所述的涂层组合物，其另外包含可溶于水或水-醇溶液的第二聚合物。
31.根据权利要求30所述的涂层组合物，其包含以下的一者或两者：(i)包含至少一个酸性基团的烯属单体和(ii)一种或多种丙烯酸酯或丙烯酰胺。
32.根据权利要求31所述的涂层组合物，其中所述第二聚合物的所述烯属单体包含至少一个酸性基团，所述第二聚合物的包含所述至少一个酸性基团的烯属单体包含以下各者中的一者或多者：丙烯酸、甲基丙烯酸、2-乙基丙烯酸、2-丙基丙烯酸、丙烯酰氧基丙酸、异巴豆酸、马来酸酐、马来酸以及马来酸、富马酸、衣康酸的半酯、半酰胺和半硫酯，和其任意组合。
33.根据权利要求31所述的涂层组合物，其中所述第二聚合物的所述丙烯酸酯或丙烯酰胺包含丙烯酰胺、N-(2-羟乙基)丙烯酰胺、甲基丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸2-羟丙酯、甲基丙烯酸2-羟丙酯、和N-(2-羟乙基)甲基丙烯酰胺、N-丙烯酰胺基-乙氧基乙醇，N-(羟甲基)丙烯酰胺、N-[三(羟甲基)甲基]丙烯酰胺，丙烯酸4-羟丁酯，丙烯酸羟丙酯，3-羟基-2-亚甲基丁酸甲酯，甲基丙烯酸羟丙酯，2-烯丙氧基乙醇、3-烯丙氧基-1,2-丙二醇、1,4-丁二醇乙烯基醚、二(乙二醇)乙烯基醚、乙二醇乙烯基醚、N,N-1,2-二羟基乙烯-双-丙烯酰胺、N,N-1,2-二羟基乙烯-双-甲基丙烯酰胺、N-羟甲基甲基丙烯酰胺、N-三(羟甲基)-甲基-甲基丙烯酰胺，以及前述的任何混合物。
34.根据权利要求31所述的涂层组合物，其中所述第二聚合物具有介于50,000与800,000之间的重均分子量(Mw)。
35.根据权利要求24所述的涂层组合物，其另外包含水或水/醇混合物。
36.一种经涂布衬底，其包括：
--衬底和
--使用根据权利要求24至35中任一项所述的涂层组合物制成的润滑涂层。
37.根据权利要求36所述的经涂布衬底，其另外包括与所述衬底和所述润滑涂层组合物均接触的底涂层。
38.根据权利要求37所述的经涂布衬底，其中所述底涂层是疏水性的。
39.根据权利要求36所述的经涂布衬底，其中所述衬底是塑料的。
40.根据权利要求36所述的经涂布衬底，其中所述衬底是金属的。
41.根据权利要求36至40中任一项所述的经涂布衬底，其中所述经涂布衬底具有摩擦力小于25gf的润滑性和摩擦力小于50gf的耐久性，如通过夹捏测试所测量的。
42.一种医疗装置或医疗植入物，其包括根据权利要求36至41中任一项所述的经涂布衬底。
43.根据权利要求42所述的医疗装置或医疗植入物，其中所述医疗装置或医疗植入物通过γ射线、电子束和环氧乙烷中的至少一者进行灭菌。
44.根据权利要求42或43所述的医疗装置或医疗植入物，其中所述润滑涂层含有与所述涂层组合物共混的药剂或抗微生物剂。
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