CN114805330A - Hpk1抑制剂、其制备方法、药物组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种HPK1抑制剂、其制备方法、药物组合物及其应用。具体公开了如式I或II所示的化合物或其药学上可接受的盐。本发明化合物结构新颖，活性和选择性较好。
Description
技术领域
本发明涉及一种HPK1抑制剂、其制备方法、药物组合物及其应用。
背景技术
造血祖细胞激酶1(HPK1，又称MAP4K1)是MAP4K家族的成员之一，是一种丝氨酸/苏氨酸激酶。主要表达在免疫细胞中，具有调节免疫细胞功能的作用。
在T细胞中，T细胞受体(TCR)信号通路活化导致胞质内的HPK1被招募到细胞膜，与接头蛋白SLP76结合并对其磷酸化，促进SLP76与E3连接酶14-3-3的结合，导致SLP76/LAT信号体的降解，进而对T细胞受体(TCR)通路进行负调节，抑制T细胞活化以及效应T细胞功能。与野生型相比，HPK1敲除(HPK1-/-)和HPK1激酶失活(HPK1 KD)的T细胞呈现出较强的增殖能力和较高的细胞因子表达水平。***性红斑狼疮患者的CD4+T细胞中HPK1的mRNA和蛋白表达水平也显著降低。
HPK1可通过T细胞依赖的方式控制抗肿瘤免疫机制，在HPK1-/-和HPK1 KD的荷瘤鼠中，T细胞具有较强的肿瘤细胞杀伤能力，而表达免疫抑制分子PGE2的肿瘤细胞在HPK1-/-和HPK1 KD小鼠中较野生型相比生长更慢。对HPK1 KD小鼠的肿瘤微环境进行分析发现，参与抗肿瘤免疫作用的主要免疫细胞生物标志物显著提高，如CD4、CD8、IFNγ、Granzyme B等，包括趋化因子CXCL14等在内的促炎通路的相关基因表达也显著增加，而与Th2和Treg相关基因表达下降。
在25种人类癌症中，HPK1的表达与T细胞耗竭标志物PD-1成显著正相关，并在多种肿瘤中与其他T细胞耗竭标志物TIGIT、CTLA-4、LAG3等正相关。在低级胶质瘤(LGG)和肾透明细胞癌(KIRC)中HPK1表达降低与患者生存期延长相关，而在胰腺癌(PAAD)和扩散性乳腺癌(BRAC)中HPK1扩增与患者不良预后相关。
此外HPK1也是B细胞和树突细胞活化的负调控因子，并对Treg细胞功能维持起重要作用。综上，HPK1具有多方面的抗肿瘤免疫促进作用，是肿瘤免疫治疗和自身免疫疾病的潜在治疗靶点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有HPK1抑制剂结构较为单一的缺陷，提供了一种HPK1抑制剂、其制备方法、药物组合物及其应用，本发明化合物结构新颖，活性和选择性较好。
本发明提供了如式I或II所示的化合物或其药学上可接受的盐：
W为NH或O；
X1和X2独立地为N或CH；Y为N或CR4；
R1为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R4、R6和R7独立地为H、羟基、卤素、CH3或OCH3；
R8和R9独立地为H、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、被一个或多个OH取代的C1-C4烷基；或者，R8、R9与其连接的碳原子一起形成C3-C8环烷基；
R2为-CHR2-1R2-2、被一个或多个R2-3取代的C3-C8环烷基、C3-C8环烷基、被一个或多个R2-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、被一个或多个R2-5取代的C6-C10芳基、C6-C10芳基、被一个或多个R2-6取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”；
R2-1为H或-(CH2)n-R2-1-1；n为0、1、2或3；
R2-1-1为被一个或多个R2-7取代的C3-C8环烷基、C3-C8环烷基、被一个或多个R2-8取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、被一个或多个R2-9取代的C6-C10芳基、C6-C10芳基、被一个或多个R2-10取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”；
R2-3、R2-4、R2-5、R2-6、R2-7、R2-8、R2-9和R2-10独立地为卤素、羟基、氰基、NR2-11R2-12、被一个或多个R2-13取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、被一个或多个R2-14取代的C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基；
R2-11和R2-12独立地为H或C1-C6烷基；
R2-13和R2-14独立地为氰基、羟基、氨基、或卤素；
R2-2为H、被一个或多个R2-15取代的C1-C6烷基或C1-C6烷基；
R2-15独立地为氰基、羟基、氨基或卤素；
R3为
或-C(＝Z3)-L1-L2-L3-L4-L5；
Z1为O、S、NH或-CR1-1；
Z2为N或-CR1-2；
Z3为NH、O或S；
R1-1和R1-2独立地为H、卤素、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基或C1-C4烷基；
R5为被一个或多个R5-1取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、被一个或多个R5-2取代的C3-C8环烷基、C3-C8环烷基、被一个或多个R5-3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、被一个或多个R5-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个R5-5取代的C6-C10芳基或C6-C10芳基；
R5-1独立地为被一个或多个R5-2取代的C3-C8环烷基、C3-C8环烷基、被一个或多个R5 -3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、被一个或多个R5-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个R5-5取代的C6-C10芳基或C6-C10芳基；
R5-2、R5-3、R5-4和R5-5独立地为卤素、氰基、羟基、NR5-2-1R5-2-2、C1-C6烷基或-C(＝O)R5 -2-3；R5-2-1和R5-2-2独立地为H或C1-C6烷基；R5-2-3为C1-C6烷基；
L1为共价键、O、S或NR10；R10为H或C1-C6烷基；
L2为共价键、被一个或多个R1-3取代的C1-C6亚烷基或C1-C6亚烷基；
L3为共价键、C3-C8亚环烷基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元亚杂环烷基”；
L4为共价键、被一个或多个R1-3取代的C1-C6亚烷基或C1-C6亚烷基；
L5为被一个或多个R1-4取代的C6-C10芳基、C6-C10芳基、被一个或多个R1-5取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个R1-6取代的C3-C8环烷基、C3-C8环烷基、被一个或多个R1-7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”；
R1-3独立地为卤素、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R1-4、R1-5、R1-6和R1-7独立地为卤素、羟基、氰基、NR2-11R2-12、被一个或多个R2-13取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、被一个或多个R2-14取代的C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基；
R11为被一个或多个R11-1取代的C6-C10芳基、C6-C10芳基、被一个或多个R11-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个R11-3取代的C3-C8环烷基、C3-C8环烷基、被一个或多个R11-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、被一个或多个R11-5取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基；
R11-5独立地为被一个或多个R11-1取代的C6-C10芳基、C6-C10芳基、被一个或多个R11-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个R11-3取代的C3-C8环烷基、C3-C8环烷基、被一个或多个R11-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”；
R11-1、R11-2、R11-3和R11-4独立地为卤素、羟基、氰基、NR2-11R2-12、被一个或多个R2-13取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、被一个或多个R2-14取代的C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基。
在本发明某一优选实施方案中，所述的如式I或II所示的化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义，未提及的基团同本申请任一方案所述(简称“在本发明某一方案中”)，
当R1为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，例如甲基。
在本发明某一方案中，当R1为C3-C6环烷基时，所述C3-C6环烷基为环丙基。
在本发明某一方案中，当R8和R9独立地为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为CH3、C2H5、iPr或n-Pr；例如CH3。
在本发明某一方案中，当R8和R9独立地为C1-C4烷氧基时，所述C1-C4烷氧基为OCH3或OC2H5；例如OCH3。
在本发明某一方案中，当R8和R9独立地为被一个或多个OH取代的C1-C4烷基时，所述被一个或多个OH取代的C1-C4烷基为CH2CH2OH。
在本发明某一方案中，当R8、R9与其连接的碳原子一起形成C3-C8环烷基时，所述C3-C8环烷基为C3-C6环烷基，例如环丙基。
在本发明某一方案中，当R2为被一个或多个R2-3取代的C3-C8环烷基、C3-C8环烷基或C3-C8环烷基时，所述C3-C8环烷基为C3-C6环烷基；例如环己烷。
在本发明某一方案中，当R2为被一个或多个R2-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”为“杂原子选自N和O中的一种或多种，杂原子数为1-2个的3-6元杂环烷基”，例如
或
在本发明某一方案中，当R2为被一个或多个R2-5取代的C6-C10芳基或C6-C10芳基时，所述C6-C10芳基为苯基或
在本发明某一方案中，当R2为被一个或多个R2-6取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-6元杂芳基”；例如呋喃、噻吩或吡啶(例如
)。
在本发明某一方案中，当R2-1-1为被一个或多个R2-7取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烷基时，所述C3-C8环烷基为C3-C6环烷基；例如环己烷。
在本发明某一方案中，当R2-1-1为被一个或多个R2-8取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”为“杂原子选自N和O中的一种或多种，杂原子数为1-2个的3-6元杂环烷基”。
在本发明某一方案中，当R2-1-1为被一个或多个R2-9取代的C6-C10芳基或C6-C10芳基时，所述C6-C10芳基为苯基或
在本发明某一方案中，当R2-1-1为被一个或多个R2-10取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-6元杂芳基”；例如呋喃、噻吩或吡啶(例如
)。
在本发明某一方案中，当R2-3、R2-4、R2-5、R2-6、R2-7、R2-8、R2-9和R2-10独立地为被一个或多个R2-13取代的C1-C6烷基或C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，例如甲基。
在本发明某一方案中，当R2-3、R2-4、R2-5、R2-6、R2-7、R2-8、R2-9和R2-10独立地为被一个或多个R2-14取代的C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基时，所述C1-C6烷氧基为C1-C4烷氧基，例如甲氧基。
在本发明某一方案中，当R2-11和R2-12独立地为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，例如甲基。
在本发明某一方案中，当R2-2为被一个或多个R2-15取代的C1-C6烷基或C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，例如甲基。
在本发明某一方案中，当R1-1和R1-2独立地为被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基或C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为甲基、乙基或异丙基。
在本发明某一方案中，R5为被一个或多个R5-1取代的C1-C6烷基或C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基；例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
在本发明某一方案中，R5为被一个或多个R5-2取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烷基时，所述C3-C8环烷基为C3-C6环烷基，例如环丙基、环丁基、
或环己基。
在本发明某一方案中，R5为被一个或多个R5-3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”为“杂原子选自N和O中的一种或多种，杂原子数为1-2个的3-8元杂环烷基”；例如
或
在本发明某一方案中，当R5为被一个或多个R5-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-6元杂芳基”；例如呋喃、噻吩或吡啶(例如
或
)。
在本发明某一方案中，当R5为被一个或多个R5-5取代的C6-C10芳基或C6-C10芳基时，所述C6-C10芳基为苯基。
在本发明某一方案中，R5-1为被一个或多个R5-2取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烷基时，所述C3-C8环烷基为C3-C6环烷基，例如环丙基、环丁基、
或环己基。
在本发明某一方案中，R5-1为被一个或多个R5-3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”为“杂原子选自N和O中的一种或多种，杂原子数为1-2个的3-8元杂环烷基”；例如
或
在本发明某一方案中，当R5-1为被一个或多个R5-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-6元杂芳基”；例如呋喃、噻吩或吡啶(例如
或
)。
在本发明某一方案中，当R5-1为被一个或多个R5-5取代的C6-C10芳基或C6-C10芳基时，所述C6-C10芳基为苯基。
在本发明某一方案中，当R5-2、R5-3、R5-4和R5-5独立地为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基；例如甲基。
在本发明某一方案中，当R5-2-1和R5-2-2独立地为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基；例如甲基。
在本发明某一方案中，当R5-2-3为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基；例如甲基。
在本发明某一方案中，当R10为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基；例如甲基。
在本发明某一方案中，当L2为被一个或多个R1-3取代的C1-C6亚烷基或C1-C6亚烷基时，所述C1-C6亚烷基为C1-C4亚烷基，例如亚甲基。
在本发明某一方案中，当L3为C3-C8亚环烷基时，所述C3-C8亚环烷基为C3-C6亚环烷基；例如亚环丙基(例如
)。
在本发明某一方案中，当L3为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元亚杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元亚杂环烷基”为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-2个的3-6元亚杂环烷基”，例如亚吡咯烷基(例如
)。
在本发明某一方案中，当L4为被一个或多个R1-3取代的C1-C6亚烷基或C1-C6亚烷基时，所述C1-C6亚烷基为C1-C4亚烷基；例如亚甲基。
在本发明某一方案中，当L5为被一个或多个R1-4取代的C6-C10芳基或C6-C10芳基时，所述C6-C10芳基为苯基。
在本发明某一方案中，当L5为被一个或多个R1-5取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-6元杂芳基”。
在本发明某一方案中，当L5为被一个或多个R1-6取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烷基时，所述C3-C8环烷基为C3-C6环烷基。
在本发明某一方案中，当L5为被一个或多个R1-7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”为“杂原子选自N和O中的一种或多种，杂原子数为1-2个的3-8元杂环烷基”。
在本发明某一方案中，当R1-3独立地为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基；例如甲基。
在本发明某一方案中，当R1-3独立地为C1-C6烷氧基时，所述C1-C6烷氧基为C1-C4烷氧基；例如甲氧基。
在本发明某一方案中，当R1-4、R1-5、R1-6和R1-7独立地为被一个或多个R2-13取代的C1-C6烷基或C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基；例如甲基。
在本发明某一方案中，当R1-4、R1-5、R1-6和R1-7独立地为被一个或多个R2-14取代的C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基时，所述C1-C6烷氧基为C1-C4烷氧基；例如甲氧基。
在本发明某一方案中，当R11为被一个或多个R11-1取代的C6-C10芳基、C6-C10芳基时，所述C6-C10芳基为苯基。
在本发明某一方案中，当R11为被一个或多个R11-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-6元杂芳基”。
在本发明某一方案中，当R11为被一个或多个R11-3取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烷基时，所述C3-C8环烷基为C3-C6环烷基。
在本发明某一方案中，当R11为被一个或多个R11-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”为“杂原子选自N和O中的一种或多种，杂原子数为1-2个的3-8元杂环烷基”；例如
在本发明某一方案中，当R11为被一个或多个R11-5取代的C1-C6烷基或C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基；例如甲基。
在本发明某一方案中，当R11-5为被一个或多个R11-1取代的C6-C10芳基、C6-C10芳基时，所述C6-C10芳基为苯基。
在本发明某一方案中，当R11-5为被一个或多个R11-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-6元杂芳基”。
在本发明某一方案中，当R11-5为被一个或多个R11-3取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烷基时，所述C3-C8环烷基为C3-C6环烷基。
在本发明某一方案中，当R11-5为被一个或多个R11-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”为“杂原子选自N和O中的一种或多种，杂原子数为1-2个的3-8元杂环烷基”；例如
在本发明某一方案中，当R11-1、R11-2、R11-3和R11-4独立地为被一个或多个R2-13取代的C1-C6烷基或C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基；例如甲基。
在本发明某一方案中，当R11-1、R11-2、R11-3和R11-4独立地为被一个或多个R2-14取代的C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基时，所述C1-C6烷氧基为C1-C4烷氧基；例如甲氧基。
在本发明某一方案中，W为NH。
在本发明某一方案中，X2为CH。
在本发明某一方案中，R1为H或C1-C6烷基；优选为H或甲基；进一步优选为H。
在本发明某一方案中，R4、R6和R7独立地为H。
在本发明某一方案中，R8和R9独立地为H或C1-C4烷基；或者，R8、R9与其连接的碳原子一起形成C3-C8环烷基；较佳地，R8和R9独立地为H或甲基，或者R8、R9与其连接的碳原子一起形成环丙基；更佳地，R8和R9独立地为甲基。
在本发明某一方案中，R2为-CHR2-1R2-2、被一个或多个R2-5取代的C6-C10芳基、被一个或多个R2-3取代的C3-C8环烷基、被一个或多个R2-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”；优选为-CHR2-1R2-2；进一步优选为
或
带“*”碳原子为手性碳原子，为S构型和/或R构型。
在本发明某一方案中，n为0或1。
在本发明某一方案中，R2-1-1为被一个或多个R2-9取代的C6-C10芳基、C6-C10芳基、被一个或多个R2-10取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”；优选为苯基、苄基或吡啶基。
在本发明某一方案中，R2-3、R2-4、R2-5、R2-6、R2-7、R2-8、R2-9和R2-10独立地为卤素或羟基。
在本发明某一方案中，R2-2为H或被一个或多个R2-15取代的C1-C6烷基。
在本发明某一方案中，R2-15独立地为羟基或氨基。
在本发明某一方案中，R1-1和R1-2独立地为甲基、乙基、异丙基或氯。
在本发明某一方案中，Z1为O。
在本发明某一方案中，Z2为N。
在本发明某一方案中，Z3为O。
在本发明某一方案中，R5为被一个或多个R5-1取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、被一个或多个R5-2取代的C3-C8环烷基、C3-C8环烷基、被一个或多个R5-3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”；优选为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环己基、
或
在本发明某一方案中，R5-1独立地为被一个或多个R5-3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”。
在本发明某一方案中，R5-2、R5-3、R5-4和R5-5独立地为卤素、羟基、NR5-2-1R5-2-2、C1-C6烷基或-C(＝O)R5-2-3。
在本发明某一方案中，L1为NH。
在本发明某一方案中，L2为共价键或C1-C6亚烷基，优选为共价键或亚甲基。
在本发明某一方案中，L3为C3-C8亚环烷基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元亚杂环烷基”；优选
或
在本发明某一方案中，L4为C1-C6亚烷基；优选为亚甲基。
在本发明某一方案中，L5为C6-C10芳基、或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”；优选为苯基或
在本发明某一方案中，-C(＝O)-L1-L2-L3-L4-L5为
或
在本发明某一方案中，R3为
在本发明某一方案中，
为
或
在本发明某一方案中，R11为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或C1-C6烷基；优选为甲基或
本发明中，所述如式I所示的化合物可为如下任一化合物：
本发明中，所述如式II所示的化合物可为如下任一化合物：
本发明还提供了一种药物组合物，其包括上述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，以及药用辅料。
本发明还提供了上述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、或上述药物组合物在制备药物中的应用。较佳地，所述的药物用于预防和/或治疗由HPK1介导的相关疾病，包括但不限于非小细胞肺癌、小细胞肺癌、鳞状上皮细胞癌、头颈癌、口腔癌、咽癌、甲状腺癌、食管癌、胃癌、胃肠道间质瘤、肝癌、结肠癌、直肠癌、大肠绒毛腺瘤、乳腺癌、乳腺导管癌、卵巢癌、腹膜癌、子宫内膜癌、宫体癌、***、肾癌、肾盂癌、***癌、膀胱癌、神经纤维瘤病、骨癌、脑癌、睾丸癌、神经胶质瘤、皮肤癌、黑色素瘤、细胞瘤和肉瘤、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、骨髓增生异常综合症。
如无特别说明，本发明所用术语具有如下含义：
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本发明描述基团的结构式中所使用的
是指，相应的基团通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。
本文中，所使用的术语前面和/或后面可以加单破折号“-”，或双破折号“＝”，表明被命名取代基与母体部分之间键的键序；单破折号表示单键，双破折号表示双键。在没有单破折号或双破折号时，可以认为在取代基及其母体部分之间形成单键；此外，取代基是被“从左到右”阅读，除非另有指示。例如，
表示左侧与L2相连，右侧与L4相连。
术语“多个”是指2个、3个、4个或5个，优选为2个或3个。
一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。进一步地，当该基团被1个以上所述取代基取代时，所述取代基之间是相互独立，即，所述的1个以上的取代基可以是互不相同的，也可以是相同的。除非其他方面表明，一个取代基团可以在被取代基团的各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
术语“药学上可接受的”是指盐、溶剂、辅料等一般无毒、安全，并且适合于患者使用。所述的“患者”优选哺乳动物，更优选为人类。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)、或、Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。
术语“化合物”和“药学上可接受的盐”如存在互变异构体，则可以以单一的互变异构体或它们的混合物的形式存在，较佳地以较稳定的互变异构体为主的形式存在。
术语“化合物”和“药学上可接受的盐”中的原子可以以其天然丰度或非天然丰度的形式存在。以氢原子为例，其天然丰度的形式是指其中约99.985％为氕、约0.015％为氘；其非天然丰度的形式是指其中约95％为氘。也即，术语“化合物”、“药学上可接受的盐”、“溶剂合物”和“药学上可接受的盐的溶剂合物”中的一个或多个原子可为以非天然丰度的形式存在的原子。
术语“卤素”选自于F，Cl，Br或I，尤其指F或Cl。
术语“烷基”是指具有指定的碳原子数的直链或支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及其类似烷基。
术语“亚烷基”表示饱和的直链或支链烷烃从形式上消除两个单价或一个双价的原子或基团构成的亚基。两个价可以在同一个碳原子上，也可以在不同的碳原子上(例如两个价分别在两端的碳原子上)。例如，亚甲基可以为(-CH2-)，亚乙基可以为-CH2CH2-或-CH(CH3)-。
术语“烷氧基”是指基团-O-RX，其中，RX为如上文所定义的烷基。
术语“环烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成的饱和的单环或者多环取代基，且其可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接；当为多环时，可为并环连接或螺环连接(即，碳原子上的两个偕氢被亚烷基取代)的桥环体系或螺环体系。环烷基取代基可以经任何适宜的碳原子连接在中心分子上。在一些实施例中，具有3-8个碳原子的环可以表示为C3-C8环烷基。在一些实施例中，C3～C6的环烷基包括环丙基(C3)、环丁基(C4)、环戊基(C5)、双环[1.1.1]戊烷(C5)及环己基(C6)。
术语“亚环烷基”表示由碳原子和氢原子组成的饱和的单环或者多环环烷烃从形式上消除两个单价或一个双价的原子或基团构成的亚基；当为多环时，可为并环连接或螺环连接(即，碳原子上的两个偕氢被亚烷基取代)的桥环体系或螺环体系。两个价可以在同一个碳原子上，也可以在不同的碳原子上。例如，亚环丙基可以为
或
术语“杂环烷基”意指由1-4个选自氮、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至12元饱和的单环或者多环环状基团；当为多环时，可为并环连接或螺环连接的桥环体系或螺环体系。示例性3-元杂环基基团包括但不限于，氮杂环丙基、环氧乙烷基以及硫杂环丙烷基，或者其立体异构体；示例性4-元杂环基基团包括但不限于，氮杂环丁烷基，环氧丙烷基，硫杂环丁烷基，或者其同分异构体和立体异构体；示例性5-元杂环基基团包括但不限于，四氢呋喃基，四氢噻吩基，吡咯烷基，噻唑烷基，异噻唑烷基，噁唑烷基，异噁唑烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，二氧戊环基，氧杂硫呋喃基，二硫呋喃基，或者其同分异构体和立体异构体。示例性6-元杂环基基团包括但不限于，哌啶基，四氢吡喃基，硫化环戊烷基，吗啉基，硫代吗啉基，二噻烷基，二噁烷基，哌嗪基，三嗪烷基，或者其同分异构体和立体异构体；示例性7-元杂环基基团包括但不限于，氮杂环庚烷基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，以及二氮杂环庚基，或者其同分异构体和立体异构体。
术语“亚杂环烷基”表示由1-4个选自氮、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至12元饱和的单环或多环杂环从形式上消除两个单价或一个双价的原子或基团构成的亚基；当为多环时，可为并环连接或螺环连接的桥环体系或螺环体系。两个价可以在同一个原子上，也可以在不同的原子上。例如，亚吡咯烷可以为
或
术语“芳基”是指是指具有6-10个环原子且具有零个杂原子芳族单环的或多环，当为双环时，至少有一个环具有芳香性，例如苯基、萘基或
术语“杂芳基”是指含有杂原子的芳香基团，优选含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的芳族5-6元单环或9-10元双环，当为双环时，至少有一个环具有芳香性，例如呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异唑基、噁唑基、二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、***基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并唑基、苯并异唑基、喹啉基、异喹啉基等。
术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2015年版)四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe,2009Sixth Edition)。
术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
术语“治疗有效量”是指在给予患者时足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据需要进行调整。
术语“患者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一种活性较佳的结构新颖的HPK1抑制剂。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1化合物Ⅰ-1的合成
将化合物SM1(100.00mg,0.21mmol,1.00equiv)，SM2(200mg,1.18mmol,5.6equiv)和400mg的4A分子筛置于反应瓶中加入无水乙醇(5mL)。反应瓶内置换氮气，室温下搅拌30分钟，再加入乙醇钠(57mg,0.84mmol,4equiv)。反应体系于90℃下搅拌过夜。将反应体系冷却至室温，浓缩，粗品用薄层色谱板以二氯甲烷/甲醇为洗脱剂纯化。将得到产品再经Prep-HPLC纯化(Column:XBridge Prep Phenyl OBD Column,19*250mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O),流动相B:MeOH Preparative；流速:25mL/min；梯度:70％B to 95％B in 8min,95％B；波长:254/220nm；RT1(min):7.32)得到白色固体化合物I-1(10.4mg).MS(ESI):m/z＝580；1H NMR(400MHz,CD3OD-d4):δ8.71(s,1H),7.73(t,J＝1.8Hz,1H),7.55(dt,J＝8.4,0.7Hz,1H),7.48–7.36(m,3H),7.36–7.28(m,1H),7.19(dt,J＝8.3,1.7Hz,1H),5.99(d,J＝2.3Hz,1H),4.77–4.60(m,1H),3.99(ddd,J＝11.0,4.2,2.4Hz,1H),3.81(dt,J＝11.1,6.9Hz,1H),3.53–3.43(m,2H),3.40–3.35(m,1H),3.09(d,J＝11.8Hz,1H),3.06–2.94(m,5H),2.95–2.86(m,1H),2.35–2.23(m,1H),1.87(tdd,J＝17.9,8.7,3.9Hz,3H),1.60(d,J＝12.2Hz,1H),1.49(d,J＝7.7Hz,6H),1.31(t,J＝5.9Hz,1H).
实施例2化合物Ⅰ-2的合成
将化合物SM1(100mg,0.33mmol,1.00equiv),SM2(60mg,0.33mmol,1.00equiv)，XantPhos(20mg,0.033mmol,0.1equiv)，Pd2(dba)3(31mg,0.033mmol,0.1equiv)和磷酸钾(208mg,0.98mmol,3.0equiv)置于反应瓶中加入1，4-二氧六环(5mL).反应混合物在100℃氮气保护下搅拌16个小时。反应结束后，反应体系冷却至室温，硅藻土过滤，滤液浓缩后的粗品经硅胶柱纯化得到黄色固体化合物1(40mg,产率29.2％).MS(ESI):m/z＝462.
将化合物1(40mg,0.09mmol,1.0equiv)，SM3(48mg,0.45mmol,5.0equiv)，100mg的
分子筛置于反应瓶中加入无水乙醇(2mL)，反应瓶内置换氮气，于室温下搅拌30分钟，再加入乙醇钠(24.5mg,0.36mmol,4.0equiv)，反应体系于90℃搅拌过夜。反应结束后，反应体系冷却至室温，硅藻土过滤，滤液浓缩得到粗品经高压制备(Column:XBridge Shield RP18OBD Column,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:47％B to 62％B in 8min,62％B；波长:254；220nm)得到白色固体化合物I-2(5.9mg,产率12.5％).MS(ESI):m/z＝526.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),8.86(d,J＝7.2Hz,1H),8.66(s,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.52–7.43(m,2H),7.38-7.33(m,4H),7.28-7.25(m,1H),5.20(t,J＝4.9Hz,1H),4.73(q,J＝4.7Hz,1H),3.93(dt,J＝9.5,4.4Hz,1H),3.75(dt,J＝10.5,5.1Hz,1H),2.92(s,3H),1.51(s,3H),1.45(s,3H),1.35(dd,J＝9.3,3.4Hz,1H),1.27(d,J＝3.1Hz,1H),1.24(s,3H),0.98(d,J＝3.2Hz,2H).
实施例3化合物Ⅰ-3的合成
将化合物1(100mg,0.223mmol,1.00eq)和化合物SM1(76.81mg,0.436mmol,1.95equiv)，DIEA(112.64mg,0.872mmol,3.90equiv)溶于无水DMF(2mL)中，反应液于冰浴下加入HATU(123.20mg,0.324mmol,1.45equiv)，将反应液移至常温，并于氮气保护下常温搅拌过夜，反应液过滤后通过高压制备纯化(Column:YMC-Actus Triart C18,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/LNH4HCO3+0.1％NH3.H2O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:50％B to 65％B in 8min,65％B；波长:254/220nm；RT1(min):6.85；)得到化合物白色固体状化合物I-3(51.4mg)。MS(ESI):m/z＝606；1H NMR(400MHz,CD3OD-d4):δ8.48(s,1H),7.79(s,1H),7.68–7.55(m,2H),7.53–7.30(m,8H),7.31–7.23(m,2H),5.40–5.34(m,1H),4.51-4.44(m,1H),3.97–3.89(m,1H),3.87(ddd,J＝11.1,6.4,1.3Hz,1H),3.77–3.62(m,2H),3.04(s,3H),2.96–2.89(m,1H),2.83(d,J＝8.8Hz,1H),2.68–2.55(m,2H),2.46-2.37(m,1H),1.85-1.80(m,1H),1.37(s,3H),1.35(s,3H).
实施例4化合物Ⅰ-4的合成
将化合物SM1(59.34mg,0.349mmol,1.95equiv),化合物1(80mg,0.179mmol,1.00equiv)，N,N-二异丙基乙胺(69.27mg,0.537mmol,3.90equiv)和HATU(98.6mg,0.26mmol,1.45equiv)溶于DMF(2mL)中。反应体系于氮气保护下室温搅拌16小时。反应结束后，反应液浓缩经高压制备纯化(Column:XBridge Prep OBD C18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/LNH4HCO3+0.1％NH3.H2O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:31％Bto 51％B in 8min,51％B；波长:254；220nm)得到白色固体化合物I-4(6.7mg).MS(ESI):m/z＝600.1H NMR(400MHz,CD3OD-d4):δ8.37(s,1H),7.69(s,1H),7.48-7.53(m,2H),7.25-7.32(m,4H),7.15-7.18(m,1H),5.28(dd,J＝6.0Hz,1.2Hz,1H),3.82-3.86(m,1H),3.74-3.78(m,2H),3.62(t,J＝4.8Hz,4H),3.32(d,J＝4.8Jz,2H),2.92(s,3H),2.45-2.49(m,3H),2.30(s,2H),1.38(s,3H),1.36(s,3H),0.53(t,J＝4.8Hz,2H),0.32(t,J＝4.8Hz,2H).
实施例5化合物Ⅰ-5的合成
将化合物1(100mg,0.210mmol,1.00eq)和化合物SM1(77.95mg,1.050mmol,5.00equiv)，乙醇钠(100.00mg)溶于无水乙醇(2mL)，反应体系于氮气保护下室温搅拌20分钟，将乙醇钠的无水乙醇溶液加入反应液中，反应液于70℃搅拌过夜，反应液过滤后通过高压制备纯化，冷冻干燥，得到白色固体化合物I-5(13.4mg)。MS(ESI):m/z＝486；1H NMR(400MHz,CD3OD-d4):δ8.78(s,1H),7.80(s,1H),7.69–7.61(m,2H),7.47–7.38(m,4H),7.30(t,J＝7.1Hz,1H),5.76–5.29(m,1H),4.04(dd,J＝11.3,4.4Hz,1H),3.95(dd,J＝11.3,6.1Hz,1H),3.05(s,3H),2.49(d,J＝0.7Hz,3H),1.49(d,J＝9.3Hz,6H).
实施例6化合物Ⅰ-6的合成
将化合物1(100.00mg,0.210mmol),化合物SM1(167.37mg,1.050mmol)，4A分子筛(300.00mg)在3mL无水乙醇中混合搅拌，氮气保护下室温搅拌20分钟,再加入乙醇钠(57.24mg,0.841mmol)，将反应体系置于90℃搅拌过夜。反应结束后，反应液浓缩经硅胶柱纯化得到粗品，再通过高压制备纯化，冷冻干燥，得到白色固体状化合物I-6(18.2mg)。MS(ESI):m/z＝571；1H NMR(400MHz,CD3OD-d4):δ8.68(s,1H),7.71(s,1H),7.50-7.56(m,2H),7.27-7.36(m,4H),7.16-7.20(m,1H),5.39(t,J＝5.2Hz,1H),3.83-3.95(m,2H),3.74(s,2H),3.63(t,J＝4.8Hz,4H),2.93(s,3H),2.61(t,J＝4.8Hz,4H),1.38(s,3H),1.36(s,3H).
实施例7化合物Ⅰ-7的合成
将化合物1(100mg,0.36mmol,1.00equiv)，SM1(60mg,0.36mmol,1.0equiv)，XantPhos(21mg,0.036mmol,0.1equiv)，Pd2(dba)3(33mg,0.036mmol,0.1equiv)和磷酸钾(230mg,1.08mmol,3.0equiv)溶于1，4-二氧六环(5mL)中，反应混合物在100℃搅拌16小时。反应结束后，反应体系冷却至室温，硅藻土过滤，滤液浓缩得到的粗品经硅胶柱纯化得到黄色固体化合物2(44mg，产率29.3％).MS(ESI):m/z＝433.
将化合物2(44mg,0.102mmol,1.0equiv)，SM2(86.3mg,0.51mmol,5.0equiv)，100mg的4A分子筛置于封管中加入无水乙醇(2mL)，置换氮气，于常温下，搅拌30分钟，然后将乙醇钠(27.77mg,0.408mmol,4.00equiv)加入封管中，置换氮气，将反应瓶置于90℃搅拌过夜。反应结束后，反应体系冷却至室温，硅藻土过滤，滤液浓缩得到的粗品经高压制备(Column:XBridge Prep OBD C18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:22％B to 52％B in 8min,52％B；波长:254；220nm)得到白色固体化合物I-7(2.4mg，4.3％).MS(ESI):m/z＝552.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),8.79–8.57(m,2H),8.54–8.35(m,2H),7.89(d,J＝8.5Hz,1H),7.76(d,J＝6.2Hz,2H),7.52–7.31(m,2H),4.75(d,J＝5.8Hz,2H),2.91(d,J＝10.3Hz,9H),1.84(t,J＝7.8Hz,6H),1.23(d,J＝6.5Hz,6H).
实施例8化合物Ⅰ-8的合成
在氮气保护下，5-溴-2,3-二氢异吲哚-1-酮SM1(6g,28.3mmol,1.00equiv)溶于四氢呋喃(100mL)/N,N-二甲基甲酰胺(40mL)的混合溶剂中，加入氢化钠(1.36g,56.59mmol,2.00equiv)和四丁基碘化氨(1.05g,28.3mmol,1.00equiv)的四氢呋喃(200mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌1小时，再加入4-甲氧基氯苄(4.43g,28.3mmol,1.00equiv)，室温继续搅拌12小时。反应结束后，反应液用100mL的冰水淬灭，乙酸乙酯(2x300mL)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品经柱层析纯化得到棕色固体化合物1 4.5g(产率47.87％).MS(ESI):m/z＝333.
在氮气条件下，氢化钠(541.80mg,0.024mmol,3.00equiv)分批加入到化合物1(2.50g,7.526mmol,1.00equiv)的四氢呋喃/N,N-二甲基甲酰胺(20/60mL)混合溶剂中,反应体系于室温搅拌2小时，再加入碘甲烷(1.07g,75.3mmol,10.00equiv)，反应体系升至70℃搅拌16小时，降温，反应液用100mL冰水淬灭，乙酸乙酯(3x200mL)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品经柱层析纯化得到化合物2 1.4g,MS(ESI):m/z＝361.
在40mL的封管中，化合物2(1.4g,3.886mmol,1.00equiv),氨基甲酸叔丁酯(2.28g,19.43mmol,5equiv),碳酸铯(3.8g,11.7mmol,3equiv),醋酸钯(90mg,0.38mmol,0.1equiv),XantPhos(220mg,0.76mmol,0.2equiv)溶在1,4-二氧六环(20.00mL)中，反应混合物在100℃氮气保护下搅拌18小时，过滤，滤液浓缩后经柱层析纯化得到化合物3(1.1g),MS(ESI):m/z＝397.
在20mL的反应瓶中，加入硝酸铈铵(2.00g,3.635mmol,2.88equiv)的水(5mL)溶液，化合物3(0.50g,1.261mmol,1.00equiv)和乙腈(10mL)，反应体系于室温搅拌2小时，反应液浓缩，乙酸乙酯萃取(2x20mL)，合并的有机相旋干经柱层析纯化得到黄色固体化合物4100mg(产率28.70％),MS(ESI):m/z＝277.
在100mL的反应瓶中，化合物4(260mg，0.94mmol)溶于氯化氢的乙酸乙酯溶液(20.00mL)中，反应混合物在氮气保护室温下搅拌12小时，旋干得到黄色固体化合物5200mg,MS(ESI):m/z＝177.
在20mL的封管中，化合物SM2(150.00mg,0.489mmol,1.00equiv),化合物5(200mg),Pd2(dba)3(44.78mg,0.05mmol,0.10equiv),XantPhos(28.29mg,0.05mmol,0.10equiv),磷酸钾(311.39mg,1.47mmol,3.00equiv)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，反应混合物在氮气保护下100℃搅拌16小时，反应体系浓缩经柱层析纯化得到棕色固体化合物6150mg,MS(ESI):m/z＝447.
在20mL的反应瓶中，化合物6(150mg,0.336mmol),SM3(300mg)和4A分子筛(500mg)和无水乙醇(3mL)搅拌1小时，再加入乙醇钠(160mg)，反应体系在85℃搅拌16小时，浓缩反应液，粗品经高压反相制备(Column:XSelect CSH Prep C18 OBD Column,19*250mm,5um；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O),流动相B:ACN；流速:25mL/min；梯度:40Bto 62 B in 10min,62B to B in min,B to B in min,B to B in min,B to B in min；254/220nm)纯化得到白色固体化合物I-8(5.3mg).MS(ESI):m/z＝566.1H NMR(300MHz,CD3OD-d4):δ(ppm)8.69(s,1H),7.67(d,J＝1.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.27–7.48(m,5H),7.04–7.23(m,1H),5.98(d,J＝1.7Hz,1H),4.69(d,J＝6.1Hz,1H),3.91–4.04(m,1H),3.80(dt,J＝11.3,6.0Hz,1H),3.46(d,J＝5.5Hz,1H),3.09(s,1H),2.96(q,J＝15.3,11.6Hz,3H),2.27(s,1H),1.85(d,J＝18.2Hz,3H),1.52(d,J＝5.6Hz,7H),1.30(d,J＝3.1Hz,2H).
实施例9化合物Ⅰ-9的合成
将氢氧化锂(28.02mg,1.170mmol,2.00equiv)加入到化合物1(270.00mg,0.585mmol,1.00equiv)的四氢呋喃(6mL)和水(3mL)的混合溶液中，室温下搅拌两个小时。反应结束后，反应体系先用2mol/L的盐酸溶液调整pH至6，再用乙酸乙酯萃取，萃取液减压浓缩，得到白色固体状的粗品化合物2(80mg)。MS(ESI):m/z＝434.
将化合物2(80.00mg,0.185mmol,1.00equiv),化合物SM1(63.43mg,0.360mmol,1.95equiv)，N,N-二异丙基乙胺(93.03mg,0.720mmol,3.90equiv)和HATU(101.75mg,0.268mmol,1.45equiv)溶于DMF(2mL)中，反应混合物在室温搅拌16小时。反应体系过滤后经高压制备纯化(Column:XBridge Shield RP18 OBD Column,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:35％B to 47％Bin 8min,47％B；波长:254；220nm)，得到白色固体化合物I-9(3.4mg)。MS(ESI):m/z＝592；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.84(s,1H),9.70-9.74(m,1H),8.64(s,1H),8.50–8.15(m,1H),7.89(s,1H),7.63–7.48(m,1H),7.47–7.22(m,10H),5.29(p,J＝4.9Hz,1H),5.11(q,J＝3.3,2.1Hz,1H),4.38(s,1H),3.87–3.69(m,3H),3.60(s,3H),2.82(t,J＝8.4Hz,1H),2.70–2.58(m,2H),2.28(d,J＝7.3Hz,1H),2.21–2.07(m,1H),1.86–1.72(m,1H),1.40(s,3H),1.36(s,3H).
实施例10化合物Ⅰ-10的合成
将化合物1(40.0mg,0.092mmol,1.00equiv),化合物SM1(43.6mg,0.256mmol,1.95equiv)，N,N-二异丙基乙胺(46.3mg,0.359mmol,3.90equiv)和HATU(51.5mg,0.136mmol,1.45equiv)溶于DMF(2mL)中，将反应液于氮气保护下常温搅拌16小时。反应结束后，反应体系通过高压制备纯化(Column:XBridge Prep OBD C18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:28％B to 48％B in 8min,48％B；波长:254；220nm；)，得到白色固体化合物I-10(4.6mg)。MS(ESI):m/z＝586；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.92(s,1H),9.68(s,1H),8.58(s,1H),8.39(s 1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.39-7.42(m,5H),7.26(s，1H)，5.28(s，1H)，5.11(s，1H)，3.90-3.95(m，1H)，3.56-3.59(m，5H)，3.51-3.55(m，5H)，3.05-3.11(m，1H)，2.31-2.33(m,2H),1.52-1.55(m,1H),1.38(s,3H),1.35(s,3H),0.83-0.85(m,3H).
实施例11化合物Ⅰ-11的合成
在20mL的封管中加入化合物1(100.00mg,0.217mmol,1.00equiv),SM1(65mg,0.878mmol,4.0equiv)并溶于6mL的无水乙醇中，加入400mg 4A分子筛，置换氮气再密封。室温搅拌半小时后，加入乙醇钠(74mg,1.083mmol,5.00equiv)，置于90℃反应两小时。反应完成后，在砂芯漏斗中铺上一层硅藻土，过滤，收集滤液，旋干，粗品经高压制备(Column:XBridge Prep OBD C18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:26％B to 46％B in 8min,46％B；波长:254；220nm)纯化得到12.7mg(98.5％)的白色固体。MS(ESI):m/z＝472.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.17(s,1H),9.00(d,J＝7.6Hz,1H),8.79(s,1H),8.45(s,1H),7.85(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.46-7.31(m,5H),7.28–7.25(m,1H),5.42(s,1H),5.23(s,1H),3.92–3.78(m,2H),2.45(s,3H),1.40(s,3H),1.36(s,3H).
实施例12化合物Ⅰ-12的合成
在20mL的封管中加入化合物1(150mg,0.325mmol,1.00equiv)，SM1(206.95mg,1.3mmol,4.00equiv)并溶于6mL的无水乙醇中，加入400mg 4A分子筛，置换氮气再密封。室温搅拌半小时后，加入乙醇钠(110.6mg,1.625mmol,5.00equiv)，置于90℃反应两小时。反应完成后，在砂芯漏斗中铺上一层硅藻土，过滤，收集滤液，旋干，粗品经高压制备(Column:X Bridge Shield RP18 OBD Column,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:30％B to 40％B in 8min,40％B；波长:254；220nm)纯化得到10mg(98.9％)的白色固体。MS(ESI):m/z＝557.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.21(s,1H),9.05(d,J＝7.9Hz,1H),8.81(s,1H),8.47(s,1H),7.91(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.49-7.35(m,4H),7.30-7.26(m,2H),5.43(dt,J＝8.8,4.8Hz,1H),5.20(d,J＝4.8Hz,1H),3.91(dt,J＝9.4,4.4Hz,1H),3.87–3.72(m,3H),3.59(t,J＝4.5Hz,4H),2.61(t,J＝4.6Hz,4H),1.42(s,3H),1.39(s,3H).
实施例13化合物Ⅰ-13的合成
将化合物1(100mg,0.239mmol)，化合物SM1(202.2mg,1.195mmol)，400mg的4A分子筛置于反应瓶中并加入无水乙醇(5mL)。氮气保护下在室温搅拌30分钟，然后将乙醇钠(65.05mg,0.956mmol)加入到反应瓶，置换氮气，将反应体系置于90℃搅拌过夜。将反应体系冷却至室温后，用二氯甲烷/甲醇洗脱液柱层析纯化得到粗品。粗品经反相制备液液相进一步纯化(Column:XBridge Prep OBD C18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/LNH4HCO3+0.1％NH3.H2O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:15％B to 40％B in 8min,40％B)得到白色固体化合物I-13(1mg)。MS(ESI):m/z＝538；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.41(s,1H),8.70(s,1H),8.63(s,1H),8.51-8.52(m,1H),8.46-8.48(m,2H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.75-7.77(m,2H),7.47-7.48(m,1H),7.40-7.41(m,1H),4.73(d,J＝5.2Hz,2H),2.86(t,J＝8.0Hz,6H),1.80-1.82(m 6H),1.25(s,6H).
实施例14化合物Ⅰ-14的合成
将化合物1(73.00mg,0.163mmol)，化合物SM1(93.1mg,0.815mmol)，300mg的4A分子筛置于反应瓶中并加入无水乙醇(5mL)。反应混合物在氮气保护室温下搅拌30分钟，然后加入乙醇钠(44.4mg,0.652mmol)。反应于90℃下搅拌过夜。将反应体系冷却至室温后，用二氯甲烷/甲醇经柱层析纯化得到粗品。粗品再经反相制备液相(Column:XBridge Prep OBDC18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:35％B to 60％B in 8min,60％B)纯化得到白色固体化合物I-14(4.1mg)。MS(ESI):m/z＝512；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.28(s,1H),8.83-8.84(d,J＝7.2Hz,1H),8.66(s,1H),8.48(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.48-7.50(m,1H),7.37(s,1H),7.34-7.35(m,4H),7.26-7.28(m,1H),5.18(t,J＝4.8Hz,1H),4.71(d,J＝6.8Hz,1H),3.90-3.94(m,1H),3.72-3.77(m,1H),1.52(s,3H),1.45(s,3H),1.33-1.35(m,1H),1.24-1.26(m,4H),0.97-1.00(m,2H).
实施例15化合物Ⅰ-15的合成
在20mL封管中加入化合物1(100.00mg,0.217mmol,1.00equiv)和SM1(146.67mg,0.867mmol,4.0equiv)并溶于6mL的无水乙醇中，加入400mg 4A分子筛，置换氮气再密封。室温搅拌半小时后，加入乙醇钠(73.72mg,1.083mmol,5.00equiv)，置于90℃反应两小时。反应完成后，在砂芯漏斗中铺上一层硅藻土，过滤，收集滤液，旋干，粗品经高压制备(Column:X Bridge Prep OBD C18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:30％B to 50％B in 8min,50％B；波长:254；220nm)纯化得到25.7mg(92.3％)的白色固体。MS(ESI):m/z＝567.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.19(s,1H),9.29(d,J＝7.7Hz,1H),8.76(s,1H),8.45(s,1H),7.92(s,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.54–7.32(m,5H),7.28(t,J＝7.0Hz,1H),5.37(dt,J＝8.4,4.7Hz,1H),5.23(s,1H),4.01–3.77(m,2H),2.91(t,J＝7.6Hz,6H),1.85(dd,J＝10.3,5.8Hz,6H),1.40(s,3H),1.36(s,3H).
实施例16化合物Ⅰ-16的合成
在20mL的封管中加入化合物1(300mg,0.651mmol,1.00equiv),SM1(792.0mg,3.25mmol,5.00equiv)并溶于10mL的无水乙醇中，加入1.5g 4A分子筛，置换氮气再密封。室温搅拌半小时后，加入乙醇钠(178.5mg,2.604mmol,4.00equiv)，置于90℃反应两小时。反应完成后，将反应体系冷却至室温后，用硅藻土过滤，取滤液旋干，使用薄层色谱法(二氯甲烷：甲醇＝3:1)得到白色固体化合物2(212mg,51.0％)。MS(ESI):m/z＝640.
将化合物2(200mg,0.313mmol.1.00equiv)溶解于二氯甲烷(4mL)中。反应体系在氮气保护下室温加入三氟乙酸(2mL)。搅拌30分钟后，将反应混合液低温减压浓缩，得到的粗品用高压制备(Column:XBridge Prep OBD C18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:10％B to 40％B in 7min,40％B；波长:220nm)纯化得到黄色固体化合物I-16(110.4mg，产率65.3％)MS(ESI):m/z＝540.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.52(s,1H),8.83(d,J＝5.7Hz,1H),8.66(s,1H),8.39(s,1H),7.68(d,J＝1.8Hz,1H),7.46(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.41(d,J＝8.3Hz,1H),7.36(d,J＝4.6Hz,5H),7.28(q,J＝5.1,4.5Hz,1H),5.92(s,1H),4.62(d,J＝5.6Hz,1H),3.89(d,J＝8.0Hz,1H),3.71(d,J＝7.9Hz,2H),3.34-3.31(m,1H),3.24-2.95(m,3H),2.36-2.34(m,1H),2.17-2.15(m,2H),2.06-2.04(m,2H),1.40(s,3H),1.39(s,3H).
实施例17化合物Ⅰ-17的合成
在20mL的封管中加入化合物1(300mg，0.65mmol,1equiv),SM1(170mg，1.08mmol,1.6equiv)并溶于8mL的无水乙醇中，加入1.5g 4A分子筛，置换氮气再密封。室温搅拌半小时后，再向反应体系中加入乙醇钠(200mg，5equiv)。置于90℃反应12小时。反应完成后，在砂芯漏斗中铺上一层硅藻土，过滤，收集滤液，旋干，粗品经高压制备(Column:XBridgePrep OBD C18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:25％B to 40％B in 8min,40％B；波长:220nm)，得到白色固体产物(21.2mg，92.2％)。
MS(ESI):m/z＝554.1H NMR(400MHz,CD3OD-d4):δ10.26(s,1H),9.54(d,J＝6.4Hz,1H),9.46(s,1H),9.16(s,1H),8.51(s,1H),8.26-8.10(m,6H),6.77(s,1H),6.02(s,1H),5.44-5.43(m,1H),4.67-4.64(m,1H),4.51-4.43(m,1H),3.66-3.61(m,3H),3.01(s,3H),2.89-2.82(m,4H),2.67-2.64(m,2H),2.21(d,J＝5.1Hz,6H).
实施例18化合物Ⅰ-18的合成
将化合物1(240mg,0.519mmol,1.00equiv)，2(631mg,2.595mmol,5.00equiv)，300mg的
分子筛置于反应瓶中加入乙醇(3mL)，反应瓶内置换氮气，于常温下搅拌30分钟，然后将乙醇钠(178.5mg,2.604mmol,4.00equiv)加入反应瓶中，置换氮气，将反应瓶放于90℃下反应16h，反应完毕后，将反应体系冷却至室温后，用硅藻土过滤，取滤液旋干，使用薄层色谱法(二氯甲烷：甲醇＝3:1)得到白色固体化合物3(210mg,63.1％)。(ESI),[M+H]+＝641.
将化合物3(200.00mg,0.312mmol,1.00equiv)溶解于二氯甲烷(4mL)中，置换氮气在常温下，加入三氟乙酸(2mL)反应30分钟。然后将反应混合液浓缩，得到粗品(110.4mg)用高压制备(Column:XBridge Prep OBD C18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/LNH4HCO3),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:10％B to 35％B in 9min,35％B；波长:220nm)，得到黄色固体(28.5mg，16.9％)。(ESI),[M+H]+＝541；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),9.12(d,J＝7.6Hz,1H),8.81(s,1H),8.46(s,1H),7.86(s,1H),7.63(d,J＝8.6Hz,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,1H),7.45–7.34(m,4H),7.28(t,J＝7.0Hz,1H),5.40(d,J＝7.2Hz,1H),5.24(s,1H),3.93(dd,J＝10.7,4.3Hz,1H),3.83(dd,J＝10.9,5.2Hz,1H),3.11(t,J＝12.0Hz,2H),2.24(d,J＝13.6Hz,2H),1.97(s,3H),1.40(s,3H),1.36(s,3H).
实施例19化合物Ⅰ-19的合成
将化合物1(400mg,8.05mmol)，羟胺水溶液(2.66g,80.520mmol)置于反应瓶中加入无水乙醇(10.0mL)，反应瓶内置换氮气，将反应瓶放于90℃下，反应过夜。反应完毕后，将反应体系冷却至室温后，水洗一次，异丙醇/氯仿(1:1)萃取(5*10mL)，将得到粗品低温旋干得到白色固体化合物2(1.1g,79.16％)，MS(ESI):m/z＝158.
将化合物2(408mg,2.600mmol)，底物SM2(400mg,0.867mmol)，800mg的分子筛置于反应瓶中加入无水乙醇(10mL)，反应瓶内置换氮气。室温下，搅拌30分钟，然后将乙醇钠(235.92mg,3.467mmol)加入反应瓶，置换氮气，将反应瓶于90℃下，反应过夜。将反应体系冷却至室温后，用CH2Cl2/MeOH 10:1爬板得到粗品。将得到粗品使用Prep-HPLC(Column:XBridge Shield RP18 OBD Column,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:38％B to 52％B in 7min,52％B)得到白色固体化合物(16.8mg,3.48％)。MS(ESI):m/z＝555；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.32–9.30(d,1H),8.78(s,1H),7.71–7.66(m,1H),7.65–7.64(m,1H),7.60–7.58(m,1H),7.47–7.38(m,4H),7.31–7.28(m,1H),5.47(s,1H),4.08–4.04(m,1H),3.99–3.95(m,1H),3.24(s,1H),3.10(s,1H),2.78(s,1H),2.56–2.53(m,3H),2.28–2.26(m,2H),2.16–2.13(m,2H),1.53(s,3H),1.50(s,3H).
实施例20化合物Ⅰ-20的合成
将化合物1(1g，1equiv)溶于无水乙醇(10mL)中，氮气保护下将50％的羟胺水溶液(4.34g，10equiv)加入反应体系，90℃下搅拌12小时。低温下旋蒸除去有机溶剂，得到白色固体(800mg，93％)。(ESI),[M+H]+＝186。
将化合物2(480mg，3equiv)和化合物3(300mg，1equiv)、4A分子筛(1g)混合物溶于无水乙醇(30mL)中，氮气保护室温下搅拌30分钟。之后再向反应体系中加入乙醇钠(200.00mg,4.00equiv)。氮气90℃条件下下搅拌12小时。旋干溶剂，通过高压制备(Column:XBridge Prep OBD C18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:20％B to 45％B in 7min,45％B；波长:220nm)得到白色固体化合物(16mg)，(ESI),[M+H]+＝583.1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.34(s,1H),8.78(s,1H),7.79(s,1H),7.72–7.56(m,2H),7.43(dt,J＝15.0,7.6Hz,4H),7.31(t,J＝7.2Hz,1H),5.46(s,1H),4.48(d,J＝13.5Hz,1H),4.07–3.95(m,3H),3.42–3.34(m,1H),3.32–3.27(m,1H),3.02(t,J＝11.5Hz,1H),2.16(d,J＝2.1Hz,5H),1.98–1.80(m,2H),1.53(s,3H),1.51(s,3H).
实施例21化合物Ⅰ-21的合成
将化合物1(1g,0.008mol,1.00equiv)溶于乙醇(10mL)，在反应液中加入羟胺水溶液(5.28g,0.080mol,10.0equiv)于氮气保护下90度搅拌过夜，反应液先用二氯甲烷萃取除杂，再用氯仿和丙酮(1:1)的混合液萃取，萃取液减压浓缩，得到化合物粗品白色固体状化合物2(800mg)。m/z(ESI),[M+H]+＝173；
将化合物2(546mg,3.170mmol,5.00equiv),化合物3(300mg,0.650mmol,1.00equiv)和4A分子筛(1.5g)溶于乙醇(5mL)，并于氮气保护下常温搅拌30分钟，在反应液中加入乙醇钠(177mg,2.601mmol,4.00equiv)于氮气保护下90度搅拌2小时，反应液通过高压制备(Column:XBridge Prep OBD C18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/LNH4HCO3),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:20％B to 37％B in 8min,37％B；波长:220nm)纯化得到化合物白色固体化合物(13.8mg)。m/z(ESI),[M+H]+＝570；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),9.05(d,J＝7.7Hz,1H),8.81(s,1H),8.46(s,1H),7.91(s,1H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.48–7.28(m,6H),5.42(d,J＝6.8Hz,1H),5.23(s,1H),3.89(s,1H),3.81(d,J＝7.1Hz,2H),3.31(s,2H),2.64(s,3H),2.40(s,3H),2.20(s,3H),1.42(s,3H),1.39(s,3H).
实施例22化合物Ⅰ-22的合成
将化合物1(100mg，1equiv)和2(90.7mg，5equiv)、4A分子筛(1g)混合物溶于无水乙醇(8mL)中，氮气保护室温下搅拌30分钟。之后再向反应体系中加入乙醇钠(59mg，4equiv)。氮气90℃下搅拌12小时。过滤旋干，通过高压制备(Column:XBridge Prep OBDC18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:30％B to 60％B in 8min,60％B；波长:220nm)提纯，得到白色固体产物(19.2，99.2％)。[M+H]+＝548.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),9.12(d,J＝7.9Hz,1H),8.81(s,1H),8.44(s,1H),7.93(d,J＝1.8Hz,1H),7.66–7.56(m,1H),7.51–7.18(m,6H),5.41(d,J＝6.0Hz,1H),5.19(s,1H),3.91(d,J＝6.6Hz,1H),3.81(d,J＝6.0Hz,1H),3.71(t,J＝8.5Hz,1H),3.31–3.05(m,2H),3.07–2.79(m,2H),1.42(s,3H),1.39(s,3H).
实施例23化合物Ⅰ-23的合成
将化合物1(100mg，1equiv)，2(95mg，5equiv)和4A分子筛(1.5g)混合物溶于无水乙醇(8mL)中，氮气保护室温下搅拌30分钟。之后再向反应体系中加入乙醇钠(59mg，4equiv)。氮气保护90℃下搅拌12小时。过滤旋干，通过高压制备(Column:XBridge PrepOBD C18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:30％B to 55％B in 8min,55％B；波长:220nm)得到白色固体产物(21.2mg，92.2％)。MS(ESI):[M+H]+＝486.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),9.13(d,J＝7.8Hz,1H),8.79(s,1H),8.43(s,1H),7.88(d,J＝1.8Hz,1H),7.72–7.59(m,1H),7.50–7.18(m,6H),5.43–5.39(m,1H),5.20(t,J＝4.9Hz,1H),3.94–3.80(m,2H),2.82(q,J＝7.6Hz,2H),1.41–1.31(m,9H).
实施例24化合物Ⅰ-24的合成
将化合物1(100mg，1equiv)和2(110mg，5equiv)、4A分子筛(1g)混合物溶于无水乙醇(8mL)中，氮气保护室温下搅拌30分钟。之后再向反应体系中加入乙醇钠(59mg，4equiv)。氮气保护90℃下搅拌12小时。过滤旋干，通过高压制备(Column:XBridge Prep OBD C18Column,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:30％B to 60％B in 8min,60％B；波长:220nm)得到白色固体产物(17.4mg，95％)。MS(ESI):[M+H]+＝500.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),9.23(d,J＝7.8Hz,1H),8.78(s,1H),8.42(s,1H),7.90(d,J＝1.8Hz,1H),7.63(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.47–7.26(m,6H),5.42–5.38(m,1H),5.18(t,J＝4.9Hz,1H),3.94–3.82(m,2H),3.19–3.13(m,1H),1.42–1.35(m,12H).
实施例25化合物Ⅰ-25的合成
将化合物1(100mg，1equiv)和2(125mg，5equiv)、4A分子筛(1g)混合物溶于无水乙醇(8mL)中，氮气保护室温下搅拌30分钟。之后再向反应体系中加入乙醇钠(59mg，4equiv)。氮气保护90℃下搅拌12小时。过滤旋干溶剂，通过高压制备(Column:XBridge Prep OBDC18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:35％B to 65％B in 8min,65％B；波长:220nm)得到白色固体产物(16.9，99.6％)。MS(ESI):[M+H]+＝514.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),9.32(d,J＝7.8Hz,1H),8.77(s,1H),8.43(s,1H),7.92(d,J＝1.8Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.48–7.35(m,5H),7.27(t,J＝7.2Hz,1H),5.40–5.38(m,1H),5.19(s,1H),3.94–3.82(m,2H),1.42–1.39(m,15H).
实施例26化合物Ⅰ-26的合成
将化合物1(150mg，1equiv)和化合物2(185mg，5equiv)、4A分子筛(1.5g)混合物溶于无水乙醇(8mL)中，氮气室温下搅拌30分钟。然后再向反应体系中加入乙醇钠(89mg，4equiv)。氮气90℃下搅拌12小时。过滤旋干溶剂，通过高压制备(Column:XBridge PrepOBD C18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:30％B to 55％B in 8min,55％B；波长:220nm)得到白色固体产物(16mg)。(ESI),[M+H]+＝498.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),9.12(d,J＝7.8Hz,1H),8.75(s,1H),8.43(s,1H),7.88(d,J＝1.8Hz,1H),7.63–7.61(m,1H),7.46–7.26(m,6H)，5.37–5.35(m,1H),5.19(t,J＝4.9Hz,1H),3.92–3.80(m,2H),2.24–2.20(m,1H),1.41(s,3H),1.37(s,3H),1.14–1.11(m,3H),1.02–0.99(m,1H).
实施例27化合物Ⅰ-27的合成
将化合物1(1g，1equiv)、50％羟胺水溶液(6.3g，10equiv)溶于无水乙醇(20mL)中，氮气保护下90℃搅拌过夜。旋蒸除去溶剂，得到白色固体(1.1g，98％)。(ESI)，[M+H]+＝138。
将化合物3(100mg，1equiv)，2(148.00mg,5.00equiv)，1g 4A分子筛溶于乙醇(5mL)中，氮气室温条件下搅拌30分钟，将乙醇钠(58.00mg,5.00equiv)加入到反应体系中，90℃反应过夜。过滤旋干溶剂，高压制备(Column:XBridge Prep OBD C18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:27％B to 50％B in 7min,50％B；波长:220nm)得到白色固体产物(10.2mg，96％)。(ESI)，[M+H]+＝535.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),9.46–9.25(m,2H),8.95–8.78(m,2H),8.54–8.40(m,2H),7.85(s,1H),7.68–7.63(m,2H),7.47–7.32(m,5H),7.27(t,J＝7.2Hz,1H),5.43–5.40(m,2H),4.01–3.93(m,2H),1.41(s,3H),1.36(s,3H).
实施例28化合物Ⅰ-28的合成
在20ml封管中加入化合物1(100.00mg,0.216mmol,1.00equiv)、2(147.93mg,1.079mmol,5.00equiv)、400mg的4A分子筛，使其溶于8ml的无水乙醇中，氮气常温条件下搅拌半小时后，加入乙醇钠(51.38mg,0.755mmol,3.50equiv)，然后90℃氮气条件下反应两小时。反应完成后，过滤旋干，通过高压制备(Column:X Bridge Prep OBD C18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:25％B to 48％B in 8min,48％B；波长:220nm)得到10mg(92.9％)的白色固体。MS(ESI):[M+H]+＝535.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),9.35(d,J＝7.7Hz,1H),8.90(s,1H),8.87–8.80(m,1H),8.44(s,1H),8.25(d,J＝7.8Hz,1H),8.08(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.88(d,J＝1.8Hz,1H),7.69–7.60(m,2H),7.50–7.35(m,5H),7.32–7.25(m,1H),5.45–5.41(m,1H),5.34(t,J＝5.2Hz,1H),4.07–3.89(m,2H),1.42(s,3H),1.37(s,3H).
实施例29化合物Ⅰ-29的合成
在20ml封管中加入化合物1(260mg)、化合物2(150mg)、Pd2(dba)3(78mg)、Xantphos(50mg)、磷酸钾(543mg)和10mL 1,4-二氧六环，氮气100℃下反应2h。反应完毕后，旋干粗品硅胶柱纯化得到褐色固体产物3(250mg 97.1％).MS(ESI):[M+H]+＝418.
在20mL封管中加入化合物3(100mg)、化合物4(210mg)和4A分子筛(400mg)，加入6mL乙醇，氮气常温下搅拌0.5h后加入乙醇钠(200mg)，90℃下反应过夜。反应完成后，过滤旋干，制备纯化(Column:XBridge Prep OBD C18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/LNH4HCO3+0.1％NH3.H2O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:20％B to 40％Bin 7min,40％B；波长:220nm)得到白色固体(13.2mg,99.4％)。MS(ESI):[M+H]+＝537.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,2H),8.70(d,J＝3.4Hz,2H),8.62(d,J＝4.9Hz,1H),8.41(s,1H),8.34(d,J＝6.2Hz,1H),7.96(d,J＝7.7Hz,1H),7.76(s,1H),7.59(t,J＝6.5Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),6.10(s,1H),4.71(d,J＝5.8Hz,2H),3.43(t,J＝8.0Hz,6H),2.23(t,J＝8.0Hz,6H),1.40(s,6H).
实施例30化合物Ⅰ-30的合成
将化合物1(100.00mg,0.231mmol)，化合物2(195.65mg,1.156mmol)，500mg的分子筛置于反应瓶中加入无水乙醇(5mL)，反应瓶内置换氮气。室温下，搅拌30分钟，然后将乙醇钠(62.94mg,0.925mmol)加入反应瓶，置换氮气，将反应瓶于90℃下，反应过夜。将反应体系冷却至室温后，用CH2Cl2/MeOH 5:1爬板得到粗品。将得到粗品使用Prep-HPLC(Column:Sunfire prep C18 column,30*150mm,5μm；流动相A:水(0.05％TFA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:6％B to 23％B in 8min,23％B)得到白色固体化合物(5.3mg)。MS(ESI):[M+H]+＝538；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.78(s,1H),8.69(s,1H),8.56–8.55(m,1H),8.15–8.13(m,1H),7.85–7.80(m,1H),7.69–7.67(m,1H),7.57–7.55(m,1H),7.49–7.47(m,1H),4.96(s,2H),3.37(t,J＝8.0Hz,6H),2.22(t,J＝8.0Hz,6H),1.26(s,6H).
实施例31化合物Ⅰ-31的合成
将化合物1(500.00mg,2.26mmol,1.00equiv),SM1(1.56g,11.31mmol,5.00equiv),N,N-二异丙基乙胺(1.46g,5.0eq)溶于乙腈(20mL)中，氮气环境下于室温搅拌4小时。反应结束后，反应混合物经旋蒸浓缩，粗品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝15/1)得到棕色固体化合物2(270mg)。MS(ESI):m/z＝323。
将化合物2(100mg,0.31mmol,1.00equiv)、化合物SM2(109.99mg,0.62mmol,2equiv)、Xantphos(27mg,0.1equiv),Pd2(dba)3(44.86mg,0.1equiv)和磷酸钾(450mg，3.0eq)溶于二氧六环(5mL)中，氮气环境下于90℃搅拌过夜。反应结束后，反应混合物经旋蒸浓缩，粗品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到棕色固体化合物3(130mg)。MS(ESI):m/z＝463。
将化合物3(100mg,0.216mmol,1.00equiv),SM3(109.77mg,0.649mmol,3.00equiv)溶于乙醇(5mL)中，向反应体系中加入500mg 4A分子筛，氮气环境下于室温搅拌30分钟。再加入乙醇钠(59mg,0.865mmol,4.00eq)，氮气环境下于90℃搅拌过夜。反应结束后，反应混合物经旋蒸浓缩，粗品经过高压制备(Column:XBridge Prep OBD C18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/LNH4HCO3),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:5％Bto 35％B in 8min,35％B；波长:220nm；RT1(min):7.77)得到白色固体化合物I-31(2.2mg).MS(ESI):m/z＝568 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.11(s,1H),9.31(s,1H),8.67-8.80(m,1H),8.55-8.60(m,1H),8.48–8.41(m,1H),7.88–7.70(m,1H),7.66–7.54(m,1H),7.30–7.47(m,1H),5.46–5.19(m,2H),4.01–3.81(m,1H),3.70-4.02(m,2H),3.01(s,6H),1.93(s,3H),1.91(s,3H),1.38(d,J＝13.3Hz,4H),1.26–1.10(m,2H).
实施例32化合物Ⅰ-32的合成
在20mL封管中加入化合物1(75mg)、化合物2(125mg)和4A分子筛(300mg)，加入8mL乙醇，氮气常温条件下搅拌0.5h，加入乙醇钠(100mg)，在90℃下反应3h。反应完成后，过滤旋干，高压制备纯化(Column:XBridge Prep OBD C18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/LNH4HCO3+0.1％NH3.H2O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:20％B to 45％Bin 7min,45％B；波长:220nm)得到白色固体产物(2.6mg,99.4％)。MS(ESI):[M+H]+＝556.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H),8.74–8.56(m,2H),8.38(s,1H),7.69(d,J＝1.8Hz,1H),7.51–7.24(m,7H),5.97(s,1H),5.20(t,J＝5.0Hz,1H),4.64(q,J＝5.6Hz,1H),3.93–3.74(m,3H),3.68–3.47(m,5H),2.63(t,J＝4.7Hz,4H),1.41(s,3H),1.40(s,3H).
实施例33化合物Ⅰ-33的合成
将化合物1(100mg，1equiv)、化合物2(186mg，5equiv)溶于乙醇(10mL)中，加入1g4A分子筛，氮气室温条件下搅拌30分钟。之后将乙醇钠(58.00mg,5.00equiv)加入反应体系中，90℃氮气条件下反应过夜。旋干反应液，通过高压制备(Column:XBridge Prep OBD C18Column,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:20％B to 40％B in 7min,40％B；波长:220nm)得到白色固体(14mg，99％)。(ES+),[M+H]+＝569.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),8.68(s,1H),8.60(d,J＝6.1Hz,1H),8.36(s,1H),7.68(d,J＝1.7Hz,1H),7.54–7.06(m,7H),5.97(s,1H),4.64(t,J＝5.7Hz,1H),3.84(d,J＝12.8Hz,3H),3.66(dd,J＝10.8,6.2Hz,1H),2.68(s,4H),2.50–2.42(m,3H),2.22(s,3H),1.41(s,3H),1.40(s,3H).
实施例34化合物Ⅰ-34的合成
在100mL反应瓶中将1g化合物1，1.1g化合物2和1.2g N,N-二异丙基乙胺溶在40mL乙腈中，氮气室温搅拌过夜，反应完成后，粗品通过快速柱层析进行纯化，得到白色固体化合物21.18g(94％)。MS(ESI):[M+H]+＝386.
在40mL封管中加入化合物3(300mg,0.777mmol,1.00equiv)，化合物4(143.85mg,0.816mmol,1.05equiv)，Pd2(dba)3(71.19mg,0.078mmol,0.1equiv),XantPhos(44.98mg,0.078mmol,0.1equiv)和磷酸钾(495.06mg,2.332mmol,3equiv)，使其溶于16mL的1,4-二氧六环中，100℃氮气条件下反应2小时。反应完成后，旋干，用DCM:MeOH/15:1爬板，得到260mg(89.3％)的黄色固体化合物5。MS(ESI):[M+H]+＝526.
在20mL的封管中，加入化合物5(260.00mg,0.495mmol,1.00equiv)、化合物6(418.52mg,2.473mmol,5.00equiv)和500mg的4A分子筛，然后加入6mL无水乙醇，吹入氮气，室温搅拌半小时后，加入乙醇钠(168.30mg,2.473mmol,5.00equiv)，氮气90℃反应3小时.反应完成后，过滤旋干，用DCM:MeOH/3:1爬板，得到80mg(90.2％)的灰白色固体化合物7。MS(ESI):[M+H]+＝631.
在20ml封管中加入化合物7(80.00mg,0.127mmol,1.00equiv)，使其溶于4mL的二氯甲烷，然后加入1.5mL的三氟乙酸，室温搅拌2小时。反应完成后，旋干反应液，通过高压制备(Column:Xselect CSH OBD Column 30*150mm 5um,n；流动相A:水(0.1％FA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:7％B to 15％B in 8min,15％B；波长:254nm)得到白色固体化合物11.7mg。MS(ESI):[M+H]+＝531.1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.67(s,1H),7.80–7.78(m,1H),7.69–7.67(m,1H),7.55–7.53(m,1H),6.42(s,1H),3.58(t,J＝8.0Hz,6H),3.39(s,2H),3.02(s,2H),2.39(t,J＝8.0Hz,6H),1.58(d,J＝4.1Hz,6H),1.24(s,6H).
实施例35化合物Ⅰ-35的合成
将化合物1(500mg，1.0eq)、化合物SM1(941.8mg，3.0eq)和N,N-二异丙基乙胺(1.46g，5.0eq)溶于乙腈(20mL)中，反应体系于氮气环境50℃下搅拌过夜。反应结束后，旋蒸除去溶剂，粗品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到棕色固体化合物2(270mg)。MS(ESI):m/z＝322.
将化合物2(100.0mg,0.31mmol,1.0equiv),化合物SM2(164.3mg,0.93mmol,3.0equiv)、Xantphos(17.9mg,0.031mmol,0.1equiv),Pd2(dba)3(28.5mg,0.031mmol,0.1equiv)和磷酸钾(251mg,3.0eq)溶于二氧六环(8mL)中，反应体系在氮气环境于90℃搅拌过夜。反应结束后，旋蒸除去溶剂，粗品经柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到黄色固体化合物3(60mg)。MS(ESI):m/z＝434.
将化合物3(60mg，1eq)、SM2(117.12mg,0.692mmol,5equiv)和500mg 4A分子筛溶于乙醇(5mL)中，氮气下室温搅拌30分钟，将乙醇钠(47.10mg,0.692mmol,5equiv)加入到反应体系中，90℃反应过夜。过滤旋干，经过高压制备(XBridge Prep C18 OBD Column,30*50mm,5μm 13nm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:10％B to 40％B in 8min,40％B；RT1(min):7.23)得到化合物I-35(2.9mg)。MS(ESI):m/z＝567.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.50(s,1H),8.91(s,1H)，8.71–8.56(m,1H),8.51(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.38(s,1H),7.83–7.65(m,2H),7.60–7.19(m,2H),5.94(s,1H),5.32(d,J＝16.5Hz,1H),4.72(d,J＝5.5Hz,1H),4.13–3.61(m,2H),3.01(d,J＝11.5Hz,6H),1.93(s,3H),1.91(s,3H),1.36–1.31(m,6H),1.24–1.10(m,2H).
实施例36化合物Ⅰ-36的合成
将SM1(154.1mg,1.09mmol,5.00equiv)，化合物1(100.0mg,0.217mmol,1.0equiv)，500mg的4A分子筛置于反应瓶中加入无水乙醇(5mL)，反应瓶内置换氮气并于室温下搅拌30分钟，再加入乙醇钠(59.0mg,0.868mmol,4.0equiv)将反应体系置于90℃下搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，浓缩得到的混合物经柱层析(二氯甲烷/甲醇:10:1)得到粗品。粗品经反相制备液相(Column:XBridge Prep OBD C18 Column,30*150mm,
流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:45％B to70％B in 7min,70％B)纯化得到白色固体化合物I-36(10.3mg)。MS(ESI):m/z＝540.1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.27-1.43(m,9H),1.56-1.59(d,3H),1.76-1.80(m,2H),2.01-2.15(m，2H),2.87-2.90(m,1H),3.81-3.93(m,2H),5.19-5.21(m,1H),5.38-5.40(m,1H),7.26-7.29(m,1H),7.35-7.47(m,5H),7.60-7.62(m,1H),7.91(s,1H),8.44(s,1H),8.77(s,1H),9.22-9.24(m,1H),10.18(s,1H).
实施例37化合物Ⅰ-37的合成
将化合物1(50.0mg,0.112mmol,1.00eq)，化合物SM1(57.7mg,0.335mmol,3eq)和500mg 4A分子筛溶于乙醇(4mL)中，氮气环境于室温下搅拌30分钟，再加入乙醇钠(30.4mg,0.447mmol,4eq)，反应混合物于90℃搅拌过夜。反应结束后，反应体系经过滤旋干，粗品通过高压制备(Column:XBridge Prep OBD C18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:15％B to 40％B in 8min,40％B；波长:220nm；RT1(min):7.70)得到白色固体化合物I-37(7.8mg)。MS(ESI):m/z＝570.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.31(s,1H),8.78–8.69(m,2H),8.49(s,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(s,1H),7.40–7.32(m,4H),7.28(td,J＝5.9,2.7Hz,1H),4.74(q,J＝5.8Hz,1H),3.92(dd,J＝10.8,4.3Hz,1H),3.81(s,2H),3.73(dd,J＝10.9,5.7Hz,1H),2.65(s,4H),2.37(s,4H),2.17(s,3H),1.46(s,3H),1.29(s,3H).
实施例38化合物Ⅰ-38的合成
将化合物1(2.00g,9.09mmol,1.00equiv)，SM1(1.51g,9.99mmol,1.1equiv)置于反应瓶中并加入乙腈(20.0mL)和N,N-二异丙基乙胺(3.52g,27.27mmol,3equiv)。反应混合物在氮气环境于50℃搅拌过夜。反应结束后，反应体系冷却至室温后浓缩，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯：5:1)得到白色固体化合物2(600mg)，MS(ESI):m/z＝335.
将化合物2(200mg,0.597mmol,1.00equiv)、底物SM2(116.44mg,0.657mmol,1.1equiv)、XantPhos(34.57mg,0.06mmol,0.1equiv)、磷酸钾(634mg,2.985mmol,5equiv)和Pd2(dba)3(34.35mg,0.06mmol,0.1equiv)溶于无水1,4-二氧六环(20mL)。反应体系在氮气环境下于90℃搅拌过夜。反应结束后，反应体系冷却至室温后浓缩，粗品经二氯甲烷/甲醇纯化得到棕色固体产物3。MS(ESI):m/z＝476.
将化合物3(100mg,0.21mmol,1.00equiv)，SM3(72.01mg,0.63mmol,3equiv)，1g的4A分子筛置于反应瓶中加入无水乙醇(5mL)，反应瓶内置换氮气。室温下搅拌30分钟，再加入乙醇钠(57.24mg,0.84mmol,4equiv)。反应体系在氮气环境中于90℃搅拌过夜。反应结束后，反应混合物浓缩得到的粗品通过高压制备纯化(Column:XBridge Prep OBD C18Column,30*150mm,5μm；Mobile Phase A:Water(10mmol/L NH4HCO3),Mobile Phase B:ACN；Flow rate:60mL/min；Gradient:35％B to 65％B in8min,65％B；Wave Length:220nm；RT1(min):7.50；)得到白色固体化合物I-38(24.6mg,产率22％)。MS(ESI):m/z＝526.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.44(s,1H),8.65(s,1H),8.51(s,1H),8.10(s,1H),7.88(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(s,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,1H),7.27(d,J＝4.4Hz,4H),7.25–7.08(m,1H),5.09(s,1H),3.85(s,1H),3.58(dd,J＝10.6,4.5Hz,1H),3.53–3.47(m,1H),3.08(dd,J＝13.7,6.4Hz,1H),2.87(dd,J＝13.7,6.8Hz,1H),1.50(s,3H),1.45(s,6H),1.34–1.21(m,1H),1.18–1.06(m,1H),0.99(d,J＝3.4Hz,2H).
实施例a化合物Ⅱ-1的合成
将化合物1(1g,3mmol)，化合物SM1(453mg,3mmol)，XantPhos(89.7mg,9.75mol)，Pd2(dba)3(173.6mg,0.3mmol)和磷酸钾(1.9g,9mmol)置于反应瓶中加入1，4-二氧六环(10mL)，反应体系在氮气保护环境中于100℃搅拌16小时。反应结束后，冷却至室温，用硅藻土过滤，滤液旋干，得到的粗品经柱层析纯化得到黄色固体化合物2(300mg,0.689mmol,23％)，MS(ESI):m/z＝436.
将化合物2(300mg,0.689mmol)，SM2(256.5mg,3.46mmol)，600mg的
分子筛置于反应瓶中加入无水乙醇(0.5mL)。反应体系于氮气保护室温搅拌30分钟，再将乙醇钠(187.7mg,2.756mmol)加入反应瓶中，将反应体系置于90℃搅拌过夜。反应结束后，反应混合物冷却至室温，用硅藻土过滤，滤液浓缩得到粗品经反相制备纯化(Column:YMC-ActusTriart C18,30*150mm,5μm；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:47％B to 57％B in 8min,57％B；波长:254/220nm；)得到白色固体化合物II-1(47.6mg,0.107mmol,16％)。MS(ESI):m/z＝446；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.17(s,1H),9.26(s,1H),9.06(d,J＝7.2Hz,1H),8.78(s,1H),8.52–8.40(m,1H),7.94(d,J＝8.9Hz,1H),7.59(d,J＝9.0Hz,1H),7.46–7.32(m,4H),7.30–7.21(m,1H),5.37(s,1H),5.23(t,J＝5.0Hz,1H),3.90(dt,J＝11.0,4.5Hz,1H),3.76(dt,J＝10.7,5.3Hz,1H),2.46(s,3H).
实施例b化合物Ⅱ-2的合成
将化合物1(300mg,0.97mmol)，化合物SM1(147.7mg,0.97mmol)，XantPhos(56.61mg,0.097mmol)，Pd2(dba)3(89.6mg,0.097mmol)和磷酸钾(623.1mg,2.93mmol)置于反应瓶中加入1，4-二氧六环(0.5mL)，反应体系于氮气保护100℃搅拌16个小时。反应结束后，反应体系冷却至室温，用硅藻土过滤，滤液浓缩得到的粗品用柱层析纯化得到黄色固体化合物2(150mg,产率36.5％).MS(ESI):m/z＝421.
将化合物2(150mg,0.36mmol)，SM2(303.6mg,1.79mmol)，300mg的
分子筛置于反应瓶中加入无水乙醇(0.5mL)，反应体系于氮气保护室温搅拌30分钟，然后再加入乙醇钠(97.2mg,1.43mmol)，90℃搅拌过夜。反应结束后，反应体系冷却至室温，用硅藻土过滤，滤液浓缩得到的粗品经Prep-HPLC(Column:XBridge Shield RP18 OBD Column,30*150mm,5um；流动相A:水(10mmol/LNH4HCO3+0.1％NH3.H2O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:40B to 60B in 8min,60B to B in min,B to B in min,B to B in min,B to B in min；254；220nm)纯化得到白色固体化合物II-2(85.5mg,产率46％).MS(ESI):m/z＝540；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.42(s,1H),9.19(s,1H),8.84(d,J＝6.1Hz,1H),8.64(s,1H),8.38(d,J＝2.2Hz,1H),7.91(d,J＝8.9Hz,1H),7.46–7.34(m,5H),7.34–7.26(m,1H),5.94(s,1H),5.25(t,J＝4.8Hz,1H),4.63(q,J＝5.6Hz,1H),3.87(dt,J＝10.6,4.3Hz,1H),3.68(dt,J＝10.7,5.5Hz,1H),2.88(dd,J＝9.4,6.1Hz,6H),1.85(dd,J＝9.4,6.2Hz,6H).
实施例c化合物Ⅱ-3的合成
将化合物1(145mg,0.33mmol)，SM1(283.3mg,1.67mmol)，290mg的
分子筛置于反应瓶中,加入无水乙醇(0.5mL)，置换氮气后于室温搅拌30分钟，再加入乙醇钠(90.7mg,1.33mmol)，反应体系于氮气保护90℃搅拌过夜。反应结束后，反应体系冷却至室温，用硅藻土过滤，滤液浓缩得到的粗品经Prep-HPLC(Column:XBridge Prep OBD C18 Column,30×150mm 5um；流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:25％B to 55％B in 8min,55％B；波长:254；220nm)纯化得到白色固体化合物II-3(85.5mg,产率46％).MS(ESI):m/z＝541；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.17(s,1H),9.36(d,J＝7.0Hz,1H),9.25(s,1H),8.75(s,1H),8.50(s,1H),7.94(d,J＝8.9Hz,1H),7.60(d,J＝9.0Hz,1H),7.48–7.41(m,2H),7.38(t,J＝7.7Hz,2H),7.28–7.21(m,1H),5.42–5.16(m,2H),3.93(dt,J＝10.7,4.4Hz,1H),3.78(dt,J＝10.5,4.7Hz,1H),2.89(t,J＝7.7Hz,6H),1.97–1.73(m,6H).
效果实施例：生物学实验方法
待测化合物溶于100％DMSO，母液浓度为10mM。测试起始浓度为10μM，三倍梯度稀释，十个数据点，每个点重复两次。
化合物对HPK1激酶活性抑制实验采用ADP-GloTM平台。反应在384孔板里进行，每孔含0.3nM HPK1、5μM ATP、0.05mg/ml MBP、0-10μM化合物、1％DMSO。反应缓冲液为50mMHEPES、10mM MgCl2、1mM EGTA、1mM DTT,、0.01％Brij 35，pH＝7.5。化合物与激酶于25℃温育15min，加入底物和ATP起始反应。25℃反应1小时后，加入ADP-GloTM试剂，终止反应并在25℃温育1小时。加入激酶检测试剂，并在25℃温育1小时后，检测化学发光信号。依据该读数，计算抑制百分比，使用四参数拟合计算化合物的IC50。结果如表1所示：
表1
| 化合物 | IC<sub>50</sub> | 化合物 | IC<sub>50</sub> | 化合物 | IC<sub>50</sub> |
| I-1 | A | I-2 | A | I-3 | C |
| I-4 | C | I-5 | C | I-6 | A |
| I-7 | A | I-8 | A | I-9 | A |
| I-10 | C | I-11 | A | I-12 | A |
| I-13 | A | I-14 | A | I-15 | A |
| I-16 | A | I-17 | A | I-18 | A |
| I-19 | A | I-20 | A | I-21 | A |
| I-22 | A | I-23 | A | I-24 | A |
| I-25 | A | I-26 | A | I-27 | A |
| I-28 | A | I-29 | C | I-30 | B |
| I-31 | A | I-32 | A | I-33 | A |
| I-34 | A | I-35 | B | I-36 | A |
| I-37 | A | I-38 | C | ||
| II-1 | C | II-2 | A | II-3 | A |
其中，A表示IC50为0.01-5nM；B表示IC50为5-10nM；C表示IC50为10-100nM。
Claims (10)
1.如式I或II所示的化合物或其药学上可接受的盐：
W为NH或O；
X1和X2独立地为N或CH；Y为N或CR4；
R1为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R4、R6和R7独立地为H、羟基、卤素、CH3或OCH3；
R8和R9独立地为H、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、被一个或多个OH取代的C1-C4烷基；或者，R8、R9与其连接的碳原子一起形成C3-C8环烷基；
R2为-CHR2-1R2-2、被一个或多个R2-3取代的C3-C8环烷基、C3-C8环烷基、被一个或多个R2-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、被一个或多个R2-5取代的C6-C10芳基、C6-C10芳基、被一个或多个R2-6取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”；
R2-1为H或-(CH2)n-R2-1-1；n为0、1、2或3；
R2-1-1为被一个或多个R2-7取代的C3-C8环烷基、C3-C8环烷基、被一个或多个R2-8取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、被一个或多个R2-9取代的C6-C10芳基、C6-C10芳基、被一个或多个R2-10取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”；
R2-3、R2-4、R2-5、R2-6、R2-7、R2-8、R2-9和R2-10独立地为卤素、羟基、氰基、NR2-11R2-12、被一个或多个R2-13取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、被一个或多个R2-14取代的C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基；
R2-11和R2-12独立地为H或C1-C6烷基；
R2-13和R2-14独立地为氰基、羟基、氨基、或卤素；
R2-2为H、被一个或多个R2-15取代的C1-C6烷基或C1-C6烷基；
R2-15独立地为氰基、羟基、氨基或卤素；
R3为
或-C(＝Z3)-L1-L2-L3-L4-L5；
Z1为O、S、NH或-CR1-1；
Z2为N或-CR1-2；
Z3为NH、O或S；
R1-1和R1-2独立地为H、卤素、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基或C1-C4烷基；
R5为被一个或多个R5-1取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、被一个或多个R5-2取代的C3-C8环烷基、C3-C8环烷基、被一个或多个R5-3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、被一个或多个R5-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个R5-5取代的C6-C10芳基或C6-C10芳基；
R5-1独立地为被一个或多个R5-2取代的C3-C8环烷基、C3-C8环烷基、被一个或多个R5-3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、被一个或多个R5-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个R5-5取代的C6-C10芳基或C6-C10芳基；
R5-2、R5-3、R5-4和R5-5独立地为卤素、氰基、羟基、NR5-2-1R5-2-2、C1-C6烷基或-C(＝O)R5-2-3；R5-2-1和R5-2-2独立地为H或C1-C6烷基；R5-2-3为C1-C6烷基；
L1为共价键、O、S或NR10；R10为H或C1-C6烷基；
L2为共价键、被一个或多个R1-3取代的C1-C6亚烷基或C1-C6亚烷基；
L3为共价键、C3-C8亚环烷基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元亚杂环烷基”；
L4为共价键、被一个或多个R1-3取代的C1-C6亚烷基或C1-C6亚烷基；
L5为被一个或多个R1-4取代的C6-C10芳基、C6-C10芳基、被一个或多个R1-5取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个R1-6取代的C3-C8环烷基、C3-C8环烷基、被一个或多个R1-7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”；
R1-3独立地为卤素、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R1-4、R1-5、R1-6和R1-7独立地为卤素、羟基、氰基、NR2-11R2-12、被一个或多个R2-13取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、被一个或多个R2-14取代的C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基；
R11为被一个或多个R11-1取代的C6-C10芳基、C6-C10芳基、被一个或多个R11-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个R11-3取代的C3-C8环烷基、C3-C8环烷基、被一个或多个R11-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、被一个或多个R11-5取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基；
R11-5独立地为被一个或多个R11-1取代的C6-C10芳基、C6-C10芳基、被一个或多个R11-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个R11-3取代的C3-C8环烷基、C3-C8环烷基、被一个或多个R11-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”；
R11-1、R11-2、R11-3和R11-4独立地为卤素、羟基、氰基、NR2-11R2-12、被一个或多个R2-13取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、被一个或多个R2-14取代的C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基。
2.如权利要求1所述的如式I或II所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R1为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基；
和/或，当R1为C3-C6环烷基时，所述C3-C6环烷基为环丙基；
和/或，当R8和R9独立地为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为CH3、C2H5、iPr或n-Pr；
和/或，当R8和R9独立地为C1-C4烷氧基时，所述C1-C4烷氧基为OCH3或OC2H5；
和/或，当R8和R9独立地为被一个或多个OH取代的C1-C4烷基时，所述被一个或多个OH取代的C1-C4烷基为CH2CH2OH；
和/或，当R8、R9与其连接的碳原子一起形成C3-C8环烷基时，所述C3-C8环烷基为C3-C6环烷基；
和/或，当R2为被一个或多个R2-3取代的C3-C8环烷基、C3-C8环烷基或C3-C8环烷基时，所述C3-C8环烷基为C3-C6环烷基；
和/或，当R2为被一个或多个R2-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”为“杂原子选自N和O中的一种或多种，杂原子数为1-2个的3-6元杂环烷基”；
和/或，当R2为被一个或多个R2-5取代的C6-C10芳基或C6-C10芳基时，所述C6-C10芳基为苯基或
和/或，当R2为被一个或多个R2-6取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-6元杂芳基”；
和/或，当R2-1-1为被一个或多个R2-7取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烷基时，所述C3-C8环烷基为C3-C6环烷基；
和/或，当R2-1-1为被一个或多个R2-8取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”为“杂原子选自N和O中的一种或多种，杂原子数为1-2个的3-6元杂环烷基”；
和/或，当R2-1-1为被一个或多个R2-9取代的C6-C10芳基或C6-C10芳基时，所述C6-C10芳基为苯基或
和/或，当R2-1-1为被一个或多个R2-10取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-6元杂芳基”；
和/或，当R2-3、R2-4、R2-5、R2-6、R2-7、R2-8、R2-9和R2-10独立地为被一个或多个R2-13取代的C1-C6烷基或C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基；
和/或，当R2-3、R2-4、R2-5、R2-6、R2-7、R2-8、R2-9和R2-10独立地为被一个或多个R2-14取代的C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基时，所述C1-C6烷氧基为C1-C4烷氧基；
和/或，当R2-11和R2-12独立地为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基；
和/或，当R2-2为被一个或多个R2-15取代的C1-C6烷基或C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基；
和/或，当R1-1和R1-2独立地为被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基或C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为甲基、乙基或异丙基；
和/或，R5为被一个或多个R5-1取代的C1-C6烷基或C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基；
和/或，R5为被一个或多个R5-2取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烷基时，所述C3-C8环烷基为C3-C6环烷基；
和/或，R5为被一个或多个R5-3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”为“杂原子选自N和O中的一种或多种，杂原子数为1-2个的3-8元杂环烷基”；
和/或，当R5为被一个或多个R5-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-6元杂芳基”；
和/或，当R5为被一个或多个R5-5取代的C6-C10芳基或C6-C10芳基时，所述C6-C10芳基为苯基；
和/或，R5-1为被一个或多个R5-2取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烷基时，所述C3-C8环烷基为C3-C6环烷基；
和/或，R5-1为被一个或多个R5-3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”为“杂原子选自N和O中的一种或多种，杂原子数为1-2个的3-8元杂环烷基”；
和/或，当R5-1为被一个或多个R5-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-6元杂芳基”；
和/或，当R5-1为被一个或多个R5-5取代的C6-C10芳基或C6-C10芳基时，所述C6-C10芳基为苯基；
和/或，当R5-2、R5-3、R5-4和R5-5独立地为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基；
和/或，当R5-2-1和R5-2-2独立地为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基；
和/或，当R5-2-3为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基；
和/或，当R10为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基；
和/或，当L2为被一个或多个R1-3取代的C1-C6亚烷基或C1-C6亚烷基时，所述C1-C6亚烷基为C1-C4亚烷基；
和/或，当L3为C3-C8亚环烷基时，所述C3-C8亚环烷基为C3-C6亚环烷基；
和/或，当L3为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元亚杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元亚杂环烷基”为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-2个的3-6元亚杂环烷基”；
和/或，当L4为被一个或多个R1-3取代的C1-C6亚烷基或C1-C6亚烷基时，所述C1-C6亚烷基为C1-C4亚烷基；
和/或，当L5为被一个或多个R1-4取代的C6-C10芳基或C6-C10芳基时，所述C6-C10芳基为苯基；
和/或，当L5为被一个或多个R1-5取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-6元杂芳基”；
和/或，当L5为被一个或多个R1-6取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烷基时，所述C3-C8环烷基为C3-C6环烷基；
和/或，当L5为被一个或多个R1-7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”为“杂原子选自N和O中的一种或多种，杂原子数为1-2个的3-8元杂环烷基”；
和/或，当R1-3独立地为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基；
和/或，当R1-3独立地为C1-C6烷氧基时，所述C1-C6烷氧基为C1-C4烷氧基；
和/或，当R1-4、R1-5、R1-6和R1-7独立地为被一个或多个R2-13取代的C1-C6烷基或C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基；
和/或，当R1-4、R1-5、R1-6和R1-7独立地为被一个或多个R2-14取代的C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基时，所述C1-C6烷氧基为C1-C4烷氧基；
和/或，当R11为被一个或多个R11-1取代的C6-C10芳基、C6-C10芳基时，所述C6-C10芳基为苯基；
和/或，当R11为被一个或多个R11-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-6元杂芳基”；
和/或，当R11为被一个或多个R11-3取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烷基时，所述C3-C8环烷基为C3-C6环烷基；
和/或，当R11为被一个或多个R11-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”为“杂原子选自N和O中的一种或多种，杂原子数为1-2个的3-8元杂环烷基”；
和/或，当R11为被一个或多个R11-5取代的C1-C6烷基或C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基；
和/或，当R11-5为被一个或多个R11-1取代的C6-C10芳基、C6-C10芳基时，所述C6-C10芳基为苯基；
和/或，当R11-5为被一个或多个R11-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-6元杂芳基”；
和/或，当R11-5为被一个或多个R11-3取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烷基时，所述C3-C8环烷基为C3-C6环烷基；
和/或，当R11-5为被一个或多个R11-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”为“杂原子选自N和O中的一种或多种，杂原子数为1-2个的3-8元杂环烷基”；
和/或，当R11-1、R11-2、R11-3和R11-4独立地为被一个或多个R2-13取代的C1-C6烷基或C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基；
和/或，当R11-1、R11-2、R11-3和R11-4独立地为被一个或多个R2-14取代的C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基时，所述C1-C6烷氧基为C1-C4烷氧基。
3.如权利要求1所述的如式I或II所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R1为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基；
和/或，当R8和R9独立地为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为CH3；
和/或，当R8和R9独立地为C1-C4烷氧基时，所述C1-C4烷氧基为OCH3；
和/或，当R8、R9与其连接的碳原子一起形成C3-C8环烷基时，所述C3-C8环烷基为环丙基；
和/或，当R2为被一个或多个R2-3取代的C3-C8环烷基、C3-C8环烷基或C3-C8环烷基时，所述C3-C8环烷基为环己烷；
和/或，当R2为被一个或多个R2-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”为
和/或，当R2为被一个或多个R2-6取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”为呋喃、噻吩或吡啶(例如
)；
和/或，当R2-1-1为被一个或多个R2-7取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烷基时，所述C3-C8环烷基为环己烷；
和/或，当R2-1-1为被一个或多个R2-10取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”为呋喃、噻吩或吡啶(例如
)；
和/或，当R2-3、R2-4、R2-5、R2-6、R2-7、R2-8、R2-9和R2-10独立地为被一个或多个R2-13取代的C1-C6烷基或C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基；
和/或，当R2-3、R2-4、R2-5、R2-6、R2-7、R2-8、R2-9和R2-10独立地为被一个或多个R2-14取代的C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基时，所述C1-C6烷氧基为甲氧基；
和/或，当R2-11和R2-12独立地为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基；
和/或，当R2-2为被一个或多个R2-15取代的C1-C6烷基或C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基；
和/或，R5为被一个或多个R5-1取代的C1-C6烷基或C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、异丙基或叔丁基；
和/或，R5为被一个或多个R5-2取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烷基时，所述C3-C8环烷基为环丙基、环丁基、
或环己基；
和/或，R5为被一个或多个R5-3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”为
和/或，当R5为被一个或多个R5-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”为呋喃、噻吩或吡啶(例如
)；
和/或，R5-1为被一个或多个R5-2取代的C3-C8环烷基或C3-C8环烷基时，所述C3-C8环烷基为环丙基、环丁基、
或环己基；
和/或，R5-1为被一个或多个R5-3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”为
和/或，当R5-1为被一个或多个R5-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”为呋喃、噻吩或吡啶(例如
)；
和/或，当R5-2、R5-3、R5-4和R5-5独立地为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基；
和/或，当R5-2-1和R5-2-2独立地为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基；
和/或，当R5-2-3为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基；
和/或，当R10为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基；
和/或，当L2为被一个或多个R1-3取代的C1-C6亚烷基或C1-C6亚烷基时，所述C1-C6亚烷基为亚甲基；
和/或，当L3为C3-C8亚环烷基时，所述C3-C8亚环烷基为亚环丙基(例如
)；
和/或，当L3为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元亚杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元亚杂环烷基”为亚吡咯烷基(例如
)；
和/或，当L4为被一个或多个R1-3取代的C1-C6亚烷基或C1-C6亚烷基时，所述C1-C6亚烷基为亚甲基；
和/或，当R1-3独立地为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基；
和/或，当R1-3独立地为C1-C6烷氧基时，所述C1-C6烷氧基为甲氧基；
和/或，当R1-4、R1-5、R1-6和R1-7独立地为被一个或多个R2-13取代的C1-C6烷基或C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基；
和/或，当R1-4、R1-5、R1-6和R1-7独立地为被一个或多个R2-14取代的C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基时，所述C1-C6烷氧基为甲氧基；
和/或，当R11为被一个或多个R11-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”为
和/或，当R11为被一个或多个R11-5取代的C1-C6烷基或C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基；
和/或，当R11-5为被一个或多个R11-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”为
和/或，当R11-1、R11-2、R11-3和R11-4独立地为被一个或多个R2-13取代的C1-C6烷基或C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基；
和/或，当R11-1、R11-2、R11-3和R11-4独立地为被一个或多个R2-14取代的C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基时，所述C1-C6烷氧基为甲氧基。
4.如权利要求1所述的如式I或II所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，W为NH；
和/或，X2为CH；
和/或，R1为H或C1-C6烷基；
和/或，R4、R6和R7独立地为H；
和/或，R8和R9独立地为H或C1-C4烷基；或者，R8、R9与其连接的碳原子一起形成C3-C8环烷基；
和/或，R2为-CHR2-1R2-2、被一个或多个R2-5取代的C6-C10芳基、被一个或多个R2-3取代的C3-C8环烷基、被一个或多个R2-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”；
和/或，n为0或1；
和/或，R2-1-1为被一个或多个R2-9取代的C6-C10芳基、C6-C10芳基、被一个或多个R2-10取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”；
和/或，R2-3、R2-4、R2-5、R2-6、R2-7、R2-8、R2-9和R2-10独立地为卤素或羟基；
和/或，R2-2为H或被一个或多个R2-15取代的C1-C6烷基；
和/或，R2-15独立地为羟基或氨基；
和/或，R1-1和R1-2独立地为甲基、乙基、异丙基或氯；
和/或，Z1为O；
和/或，Z2为N；
和/或，Z3为O；
和/或，R5为被一个或多个R5-1取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、被一个或多个R5-2取代的C3-C8环烷基、C3-C8环烷基、被一个或多个R5-3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”；
和/或，R5-1独立地为被一个或多个R5-3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”；
和/或，R5-2、R5-3、R5-4和R5-5独立地为卤素、羟基、NR5-2-1R5-2-2、C1-C6烷基或-C(＝O)R5-2-3；
和/或，L1为NH；
和/或，L2为共价键或C1-C6亚烷基；
和/或，L3为C3-C8亚环烷基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元亚杂环烷基”；
和/或，L4为C1-C6亚烷基；
和/或，L5为C6-C10芳基、或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”；
和/或，R3为
和/或，R11为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或C1-C6烷基。
5.如权利要求1所述的如式I或II所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为H或甲基；
和/或，R8和R9独立地为H或甲基，或者R8、R9与其连接的碳原子一起形成环丙基；
和/或，R2为-CHR2-1R2-2；
和/或，R2-1-1为苯基、苄基或吡啶基；
和/或，R5为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环己基、
和/或，L2为共价键或亚甲基；
和/或，L3为
和/或，L4为亚甲基；
和/或，L5为苯基或
和/或，R11为甲基或
6.如权利要求1所述的如式I或II所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为H；
和/或，R8和R9独立地为甲基；
和/或，R2为
带“*”碳原子为手性碳原子，为S构型和/或R构型。
7.如权利要求1所述的如式I或II所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，-C(＝O)-L1-L2-L3-L4-L5为
和/或，
为
8.如权利要求1所述的如式I或II所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的化合物为如下任一化合物：
所述如式II所示的化合物为如下任一化合物：
9.一种药物组合物，其包括如权利要求1～8任一项所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，以及药用辅料。
10.如权利要求1～8任一项所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求9所述的药物组合物在制备药物中的应用，其特征在于，所述的药物用于预防和/或治疗由HPK1介导的相关疾病；
较佳地，所述由HPK1介导的相关疾病为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、鳞状上皮细胞癌、头颈癌、口腔癌、咽癌、甲状腺癌、食管癌、胃癌、胃肠道间质瘤、肝癌、结肠癌、直肠癌、大肠绒毛腺瘤、乳腺癌、乳腺导管癌、卵巢癌、腹膜癌、子宫内膜癌、宫体癌、***、肾癌、肾盂癌、***癌、膀胱癌、神经纤维瘤病、骨癌、脑癌、睾丸癌、神经胶质瘤、皮肤癌、黑色素瘤、细胞瘤和肉瘤、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、骨髓增生异常综合症。
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| US11925631B2 (en) | 2018-10-31 | 2024-03-12 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted 6-azabenzimidazole compounds |
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