CN114805054B - 吉非罗齐溴衍生物合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吉非罗齐溴衍生物合成方法，包括以下步骤：将作为原料的吉非罗齐溶解于溶剂中，然后滴加Br2保温反应，将亚硫酸氢钠溶液加入至所得反应液中，均匀搅拌后，减压浓缩；接着加入水搅拌均匀后，过滤；所得滤饼用水洗涤，真空干燥，得到吉非罗齐溴衍生物。本发明的非罗齐溴衍生物合成方法，利用吉非罗齐为原料，在溴作用下合成吉非罗齐溴衍生物，制备工艺简洁，易于工业化生产，且收率高。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种吉非罗齐溴衍生物的制备方法。
背景技术
吉非罗齐是氯贝丁酸类血脂调节药，用于高脂血症，药效稳定，不良反应率低，安全性高，可长期服用，并可防止动脉硬化，有助于减少心肌梗塞发病率。
吉非罗齐溴衍生物---5-(4-溴-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸，其结构式如下：
研究发现吉非罗齐溴衍生物有显著的调节糖脂代谢活性、抗炎活性和/或抗氧化活性，具有潜在的药用价值。但其制备方法的研究不多，文献Magnetic Resonance inChemistry(vol.52；nb.6；(2014)p.310-317)报道了吉非罗齐在次氯酸钠及溴化钾作用下制备该化合物的方法；文献Advanced Synthesis and Catalysis(vol.360；nb.4；(2018)；p.626-630)，介绍了利用吉非罗齐在催化剂蒽醌-2-磺酸钠、三氟乙酸(酸)、溴化钠及光照下制备的方法；专利CN110857268中介绍使用原料4-溴-2，5-二甲基苯酚与5-氯-2,2-二甲基戊酸异丁酯在四丁基碘化铵反应得到中间体5-(4-溴-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸异丁酯，再在四丁基碘化铵及氢氧化钾下水解的制备方法。报道的以上几种制备方法有的路线长，收率低，有的用到难采购的催化剂或对设备要求高(光反应)，有的原料难采购。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种方法简单、收率高的吉非罗齐溴衍生物合成方法。为解决上述技术问题，本发明提供一种吉非罗齐溴衍生物合成方法，包括以下步骤：
1)、于0～15℃(优选0～10℃)，将作为原料的吉非罗齐溶解于溶剂中，然后滴加Br2，滴加时间为30±10分钟，滴加完毕后，于0～15℃保温反应1～3小时，所述Br2为吉非罗齐的1.01～1.1摩尔；
2)、将亚硫酸氢钠溶于水，得亚硫酸氢钠溶液，将亚硫酸氢钠溶液加入至步骤1)所得反应液中，均匀搅拌后，于40～90℃减压浓缩至干(近干)；
亚硫酸氢钠为吉非罗齐重量的0.05～0.15倍；
说明：加入亚硫酸氢钠可除去多余的溴；
3)、在步骤2)所得物中加入水搅拌均匀后，过滤；
4)、将步骤3)所得滤饼用水洗涤(除去盐等杂质)，于50～60℃真空干燥(真空干燥至恒重)，得到吉非罗齐溴衍生物。
吉非罗齐溴衍生物---5-(4-溴-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸，其结构式如下：
作为本发明的吉非罗齐溴衍生物合成方法的改进：
步骤1)中，溶剂为吉非罗齐重量的4～10倍；
步骤2)中，亚硫酸氢钠：水＝1：(10±1)的重量比；
步骤3)中，水为步骤1)的吉非罗齐重量的5～10倍。
作为本发明的吉非罗齐溴衍生物合成方法的进一步改进：
所述溶剂为二氯甲烷、正庚烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺。
作为本发明的吉非罗齐溴衍生物合成方法的进一步改进：
所述步骤2)的搅拌时间为30±10分钟，
所述步骤3)的搅拌时间为60±10分钟。
本发明在发明过程中，充分考虑了以下问题：用溴制备吉非罗齐溴衍生物，因溴比较活泼，副反应多，因此需要在较低温度下进行，并且要将反应剩余的溴清除掉(加入亚硫酸氢钠)，否则得到的产物杂质较多，质量不合格且收率低。
本发明使用亚硫酸氢钠的还原性去除反应后多余的溴，如用其它无还原性的试剂则无法实现本发明。
本发明的非罗齐溴衍生物合成方法，利用吉非罗齐为原料，在溴作用下合成吉非罗齐溴衍生物，具有以下技术优势：
1、原料易购；
2、制备工艺简洁，易于工业化生产；
3、收率高。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
本发明中没有明确告知温度的，均为在20～30℃的室温下进行。
实施例1、一种吉非罗齐溴衍生物合成方法，依次进行以下步骤：
将吉非罗齐50g(0.2mol)溶解在300g二氯甲烷中，控制温度5℃。然后滴加溴33.6g(0.21mol)，30分钟滴完，于5℃反应2小时。另称取亚硫酸氢钠5.7g(0.055mol)，用水57g溶解，加入到反应液中，搅拌30分钟，然后于40～50℃减压(≤-0.09Mpa)浓缩至干。再加入水300g，搅拌1小时。过滤，滤饼用50g水洗涤，于50～60℃真空干燥至恒重，得到产物--吉非罗齐溴衍生物58.9g。HPLC检测，纯度为98.2％，收率为89.5％。
实施例2、一种吉非罗齐溴衍生物合成方法，依次进行以下步骤：
将吉非罗齐50g(0.2mol)溶解在200g正庚烷中，控制温度10℃。滴加溴35.2g(0.22mol)，30分钟滴完，于10℃反应2小时。称取亚硫酸氢钠5g(0.048mol)，用水50g溶解，加入到反应液中，搅拌30分钟，然后于40～50℃减压浓缩至干。加入水400g，搅拌1小时。过滤。滤饼用50g水洗涤，于50～60℃真空干燥，得到产物--吉非罗齐溴衍生物57.7g。纯度为96.3％，收率为87.4％。
实施例3、一种吉非罗齐溴衍生物合成方法，依次进行以下步骤：
将吉非罗齐50g(0.2mol)溶解在200gN，N-二甲基甲酰胺中，控制温度0℃。滴加溴32.3g(0.202mol)，30分钟滴完，在0℃反应1小时。称取亚硫酸氢钠4g(0.038mol)，用水40g溶解，加入到反应液中，搅拌30分钟，然后于80～90℃减压浓缩至干。加入水500g，搅拌1小时。过滤。滤饼用50g水洗涤，于50～60℃真空干燥，得到产物--吉非罗齐溴衍生物61.4g。纯度为99.2％，收率为93.3％。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (2)
1.吉非罗齐溴衍生物合成方法，其特征在于依次进行以下步骤：
将吉非罗齐50g溶解在200gN，N-二甲基甲酰胺中，控制温度0℃，滴加溴32.3g，30分钟滴完，在 0℃反应1小时；加入由亚硫酸氢钠4g和水40g所得的亚硫酸氢钠溶液，搅拌30分钟，然后将反应液在80~90℃减压浓缩至干；加入水500g，搅拌1小时；过滤；滤饼用50g水洗涤，在50~60℃真空干燥至恒重，得到吉非罗齐溴衍生物。
2.一种吉非罗齐溴衍生物合成方法，其特征在于依次进行以下步骤：
将吉非罗齐50g溶解在300g二氯甲烷中，控制温度5℃；然后滴加溴33.6g； 30分钟滴完，于5℃反应2小时；称取亚硫酸氢钠5.7g，用水57g溶解，加入到反应液中，搅拌30分钟，然后于40~50℃、≤-0.09Mpa减压浓缩至干；再加入水300g，搅拌1小时；过滤，滤饼用50g水洗涤，于50~60℃真空干燥至恒重，得到吉非罗齐溴衍生物。
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Legal Events
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| GR01 | Patent grant | ||
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