CN1147509C - 磷酸结合性聚合物以及其制剂 - Google Patents

磷酸结合性聚合物以及其制剂

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Abstract

本发明涉及真比重为1.18～1.24的磷酸结合性聚合物，和仅含有平均粒径在400μm以下且粒径在500μm以下的比例占90%以上、真比重为1.18～1.24、含水量为1～14%的磷酸结合性聚合物的片剂，或根据需要含有该磷酸结合性聚合物和晶态纤维素和/或低取代度羟丙基纤维素的片剂，以及片剂的制备方法。本发明的磷酸结合性聚合物，通过单独使用或根据需要与特定的添加物并用制成片剂，具有硬度高、主要含有率高、磷酸结合性能优良、在酸性至中性领域不受搅拌强度影响、崩解迅速的特点。这些片剂是减少由于消化道内运动和pH所导致生物利用度发生变化的优良制剂。

Description

磷酸结合性聚合物以及其制剂
技术领域
本发明涉及磷酸结合性聚合物及含有磷酸结合性聚合物的片剂及其制造方法。
背景技术
磷酸结合性聚合物是具有磷酸吸附能力的非吸收性聚合物，作为慢性肾功能不全等肾功能低下所导致的高磷血症的治疗药物有用。作为磷酸结合性聚合物的公知的化合物，例如美国专利第5496545号公报(特表平9-504782号公报)记载的由表氯醇等交联剂作用下交联聚烯丙胺得到的交联聚合物伯胺和仲胺组成的聚阳离子性高分子化合物。
作为高磷血症治疗药物的磷酸结合性聚合物制剂，例如上述美国专利中记载的通过加入包括晶态纤维素在内的各种添加剂后压片可以制备。但该公报中没有揭示具体的制造例，而且本发明者实际操作中在按该公报记载的方法得到的磷酸结合性聚合物中加入了各种添加剂，尝试按通常的方法片剂化，但没有成功。
另外作为经口吸附剂已知的聚苯乙烯磺酸钙制剂〔Kalimate(注册商标)、日研化学株式会社制〕、聚苯乙烯磺酸钠制剂〔Kayexalate(注册商标)、鸟居药品株式会社制〕、吸附碳制剂〔Kremezin(注册商标)、吴羽化学株式会社制〕、消胆胺(Cholestyramin)制剂〔Questran(注册商标)、Bristol-Myers Squibb公司制〕、沉降碳酸钙制剂(慧美须药品株式会社制)等剂型，是将原粉、散剂颗粒或粉末填充至胶囊的胶囊剂，没有片剂化的实例。
发明的公开
本发明的磷酸结合性聚合物优选式
表示的化合物〔式中(a+b)∶c的摩尔比为45∶1～2∶1，m表示整数〕，且真比重为1.18～1.24。
本发明的片剂含有将真比重为1.18～1.24、优选1.20～1.22的磷酸结合性聚合物粉碎得到平均粒径在400μm以下且粒径在500μm以下的比例占90％以上、且含水量为1～14％的磷酸结合性聚合物，和根据需要含有晶态纤维素和/或低取代度羟丙基纤维素的片剂，该含有磷酸结合性聚合物的片剂具有足够的片剂硬度和快速地崩解性以及磷酸结合性。
另外，本发明涉及在上述磷酸结合性聚合物中根据需要配合晶态纤维素和/或低取代度羟丙基纤维素，压缩成形制备含有磷酸结合性聚合物的片剂的制备方法。
磷酸结合性聚合物通过经口服用可以吸附食物中的磷并随粪便一起排出体外，使磷在消化道中的吸收降低，具有抑制血中磷的浓度的作用，每次给药量为1～2g，较多。再有由于磷酸结合性聚合物具有与水反应迅速膨胀的性质，所以难以单独服用。另外由于以往的磷酸结合性聚合物在不使用添加剂压片成形时片剂的硬度不够，所以必须配合一定量的晶态纤维素和/或低取代度羟丙基纤维素。
磷酸结合性聚合物是高磷血症治疗药物，作为其给药对象的透析患者大多需要限制水分的摄取量，所以希望开发使用少量水即可以服用的磷酸结合性聚合物的制剂剂型。作为有希望的剂型例如通过加压压缩得到的小型化片剂、优选为防止在口中崩解的服用性优良的包衣片剂。但是将磷酸结合性聚合物单独加压压缩得到的片剂硬度低，无法直接制剂化。另外由于磷酸结合性聚合物具有吸湿、膨胀性高的物性，所以制剂化时不能使用通过添加含水或醇类等的粘合剂溶液进行湿式造粒、干燥的制剂方法。
为了解决这些课题，希望开发在粉末状的磷酸结合性聚合物中添加成形性优良的粉末状添加剂加压压缩的制备方法，所以在设计时有必要留意伴随加压压缩时崩解性、分散性的变化情况，另外由于磷酸结合性聚合物单次的给药量较大，所以有必要设计为主药含有率高的制剂。
本发明者对美国专利第5496545号公报记载的使用各种添加剂将磷酸结合性聚合物制剂化的方法进行探讨，但无法制得具有足够硬度和快速崩解分散性以及磷酸结合性优良的含有磷酸结合性聚合物的片剂。
在这种情况下，本发明者为解决这些课题进行了锐意探讨，结果发现，当磷酸结合性聚合物在自身具有的特定性质下，不加入添加剂，即可形成实质上仅由磷酸结合性聚合物构成的、具有足够硬度、在酸性-中性领域具有快速崩解分散性和磷酸结合性的磷酸结合性聚合物片剂，由此完成了本发明。
附图的简单说明
图1表示实施例3中磷酸结合性聚合物制剂的崩解特性(崩解试验器的冲程数与片剂硬度间的关系)。
图2表示实施例4中磷酸结合性聚合物制剂的磷酸结合分布。
发明实施的形态
本发明者发现单独含有真比重为1.18～1.24、优选1.20～1.22的，平均粒径在400μm以下、优选在250μm以下，且粒径在500μm以下的比例占90％以上、优选粒径300μm以下的比例占90％以上，且含水量为1～14％的磷酸结合性聚合物的片剂，或根据需要含有晶态纤维素和/或低取代度羟丙基纤维素等特定添加剂的片剂，具有优良的特性，由此完成了本发明。另外在此所说的真比重，是通过真比重测定装置(Accupyc Model1330型，岛津制作所)测定得到的数值。
本发明使用的磷酸结合性聚合物可以按照例如美国专利第5496545号公报(特表平9-564782号公报)记载的方法制备。即作为将公报中记载的聚合物用一定的交联剂交联时所使用的溶剂，用水和乙腈的混合溶剂来代替公报中记载的水，可以得到具有一定真比重的磷酸结合性聚合物。上述混合溶剂中水和乙腈的容量混合比通常为10∶90～90∶10，优选40∶60～60∶40。
将所得到的干燥磷酸结合性聚合物粉碎至平均粒径在400μm以下、优选在250μm以下，且粒径在500μm以下的比例占90％以上、优选300μm以下的比例占90％以上，然后将水分调节至含水量为1-14％。在磷酸结合性聚合物中，聚烯丙胺在表氯醇作用下交联得到的聚合物特别适用于本发明。该聚合物由下式表示。
Figure C9981317500071
式中(a+b)∶c的摩尔比为45∶1～2∶1，优选20∶1～4∶1，更优选约10∶1～8∶1，最优选约9∶1，m表示整数。
由于本发明的磷酸结合性聚合物是交联聚合物，上述m是表示被交联延长的聚合物的网眼状构造的较大整数，理论上的最大数为1×1017。由于聚合物被交联成网眼状，所以将聚合物粉碎后得到的每个粒子实质上是一个分子，所以分子量与各聚合物粒子的重量相当。
当磷酸结合性聚合物的真比重超过1.24时，即使单独压缩成形也不能得到足够的硬度。另外真比重不足1.18的则不适合工业化生产。当平均粒径大于400μm时无法得到片剂化所必要的足够的硬度，所以不优选。另外当含水量不足1％时，无法得到片剂化所必要的足够的硬度，片剂表面易被磨损。当含水量为14％以上时可以得到片剂化有效的硬度，但由于产生塑性形变而不适于制剂。为了得到服用性优良的片剂，应使片剂具有通过片剂硬度计测定为6KP以上的硬度以及通过磨损度试验(100转)显示重量减少率为1％以下的表面强度，且不产生塑性形变。所以含水量应在例如1-14％范围之内。此时所说的含水量1-14％，是指105℃下16小时干燥减量值为1-14％，优选干燥减量值为2-14％。另外，由于粉碎过程中磷酸结合性聚合物自身的吸温作用，没有特别的必要进行水分调整至含水量1-14％，可以直接用于本发明片剂的制备。
在此，粉碎磷酸结合性聚合物所使用的装置，只要是可以得到500μm以下粒径以及上述平均粒径的粉碎机，例如冲击式粉碎机，没有特别的限定。
水分调整可以使用氯化钠饱和盐水溶液(25℃、相对湿度75.3％)，氯化钙饱和盐水溶液(25℃、相对湿度84.3％)、硝酸镁饱和盐水溶液(25℃、相对湿度52.8％)等调湿剂，或在空气中自然吸湿进行。或在制造磷酸结合性聚合物时通过干燥工序使含水量为1-14％范围之内，得到所希望含水量的磷酸结合性聚合物。
本发明可以使用的晶态纤维素没有特别的限定，可以使用105℃下3小时干燥减量值为7％以下的产品，优选单独或混合使用旭化成工业株式会社生产的Avicel(注册商标)PH101、PH102、PH301、PH302，Ceolus(注册商标)KG-801等市售品。
本发明可以使用的低取代度羟丙基纤维素的低取代度，是指羟基丙氧基(-OC3H6OH)的取代度为5.0～16.0重量％的产品，作为该低取代度的羟丙基纤维素，优选例如将信越化学株式会社生产的LH-11、LH-21或LH-31等市售品单独或混合使用。
在本发明中，根据需要在磷酸结合性聚合物片剂中添加的晶态纤维素和/或低取代度羟丙基纤维素的量，可以根据磷酸结合性聚合物作为口服制剂的服用量和制剂的服用性任意设定，例如作为优选的形式，相对于平均粒径在250μm以下且粒径在300μm以下的比例占90％以上、并且含水量为1～14％的磷酸结合性聚合物的重量，晶态纤维素或低取代度羟丙基纤维素为10重量％以上，优选30重量％以上。在同时添加晶态纤维素和低取代度羟丙基纤维素时，两者合计的添加量在10重量％以上，优选30重量％以上。另外在考虑到制剂的服用性等方面时，晶态纤维素和/或低取代度羟丙基纤维素的添加量的上限最好在50重量％～200重量％的范围内。
另外，由于磷酸结合性聚合物、晶态纤维素或低取代度羟丙基纤维素具有摩擦性高的性质，在连续压片时，为减轻冲头的倾轧对压片机产生的负荷，可以添加硬化油。作为硬化油例如可以使用Freund产业株式会社生产的Lubriwax(注册商标)等市售品。
在制造本发明的磷酸结合性聚合物片剂时，可以在晶态纤维素和/或低取代度羟丙基纤维素中适当添加乳糖、白糖、甘露糖等赋型剂，硬脂酸镁、聚乙二醇等润滑剂，以及其它常用的添加剂、香料、着色剂等，与磷酸结合性聚合物混合后进行压片。
另外本发明的磷酸结合性聚合物片剂还可以在表面上包薄膜衣制成包衣片剂。在薄膜包衣中，可以使用羟丙基甲基纤维素、丙烯酸共聚合物等水溶性薄膜基质。特别优选使用羟丙基甲基纤维素。
下面通过制造例和实施例进一步详细说明本发明，但本发明并不局限于此。
制造例1
在水/乙腈(约50∶50w/w)的混合溶剂中在聚烯丙胺中加入表氯醇作为交联剂进行交联聚合反应，得到聚阳离子性磷酸结合性聚合物，其中约40％的伯胺(81.2mol％)和仲胺(18.8mol％)形成盐酸盐。真空干燥得到粉末。将磷酸结合性聚合物干燥粉末用冲击式粉碎机粉碎，得到含水的磷酸结合性聚合物(真比重1.209～1.211、水分2.1～2.5％、粒径300μm以下的比例为99.0～99.6％)。
制造例2
水中在聚烯丙胺中加入表氯醇作为交联剂进行交联聚合反应，得到其中约40％的伯胺(81.2mol％)和仲胺(18.8mol％)形成盐酸盐的聚阳离子性磷酸结合性聚合物。通气干燥得到粉末。将磷酸结合性聚合物干燥粉末用冲击式粉碎机粉碎，得到含水的磷酸结合性聚合物(真比重1.253、水分3.6～3.8％、粒径300μm以下的比例为99.3～99.7％)。
实施例1
分别将制造例1(真比重1.209～1.211)和制造例2(真比重1.253)的含水磷酸结合性聚合物在片径φ10mm、片剂重量300mg/片、成型压500kg～1750kg的条件下静压成型得到片剂。所得到的片剂的硬度用硬度计(Pharmatest)测定，结果如表1所示。
                    表1
 制造例1  制造例2
真比重水分300μm以下的比例  1.2092.5％99.0％  1.2112.1％99.6％  1.2112.1％99.3％  1.2533.6％99.7％  1.2533.8％99.3％
成型压力：500kg750kg1000kg1250kg1500kg1750kg  2.1KP5.1KP10.8KP13.1KP19.5KP23.9KP  4.7KP9.2KP11.6KP19.0KP20.0KP24.3KP  2.0KP4.0KP8.5KP11.2KP13.8KP15.5KP  0.5KP0.8KP1.3KP2.2KP2.6KP3.6KP  0.8KP1.5KP2.5KP3.5KP4.6KP5.6KP
表1可知，真比重为1.253的磷酸结合性聚合物单独成型的片剂，在任何成型压下均无法得到足够的硬度(6KP以上)，使用真比重1.209～1.211的磷酸结合性聚合物时在成型压1000kg以上时可以得到足够的硬度。
实施例2
相对于制造例1的含水磷酸结合性聚合物(真比重1.209)200mg，与作为添加剂的晶态纤维素(AvicelPH101、旭化成)100mg混合，在片径φ10mm、片剂重量300mg/片、成型压500kg、750kg、1000kg的条件下静压成型得到片剂。所得到片剂的硬度用硬度计测定的结果，以及对750kg成型压下得到的片剂用崩解试验器(富山产业)测定的结果(试验液：水)如表2所示。
                  表2
 片剂硬度  崩解时间
成型压力：500kg750kg1000kg  5.7KP9.0KP13.6KP 20秒
从表2可知，在磷酸结合性聚合物中添加晶态纤维素时，在成型压750kg以上的条件下，可以得到片剂硬度为6KP以上且崩解迅速的制剂。
实施例3
相对于制造例1的含水磷酸结合性聚合物(真比重1.209)767.7g，加入晶态纤维素349.5g、硬化油(Lubriwax 101，Freund)5.6g、作为润滑剂的硬脂酸镁(日东化成)2.2g，混合。得到的混合物用单冲压片机(N-30型，冈田精工)在片径φ10.5mm、片剂重量375mg/片、成型压1750kg的条件下压片，得到含有磷酸结合性聚合物干燥物约250mg的片剂(素片)。
所得的片剂用硬度计(Contester)测定的结果表明片剂硬度为10.9KP，崩解时间(试验液：水)为67秒。
然后相对于含250mg磷酸结合性聚合物的制剂(素片)，按羟丙基甲基纤维素2910(HPMC TC一5-RW、信越化学)8.25mg、聚乙二醇6000(日本油脂)1.26mg、氧化钛(A-100，石原产业)1.8mg、滑石0.69mg组成的薄膜包衣处方，用包衣机(Doria Coater Model DRC 500型，PowrecCorporation)制剂(薄膜衣片)。
将得到的薄膜衣片用崩解试验器按每分钟1-30冲程、试验液2种(pH1.2：日本药典第1液、水)进行试验，测定结果如图1所示。
图1表明磷酸结合性聚合物制剂在酸性-中性领域下不受搅拌强度(冲程)影响而显示快速崩解性。
实施例4
取实施例3得到的含有250mg磷酸结合性聚合物的制剂(薄膜衣片)4片进行药效评价。方法为将氯化钠4.7g、N，N-双(2-羟基乙基)-2-氨基乙烷磺酸21.3g、磷酸二氢钾0.544g溶于水中，调节至pH7且加温至37℃，取试验液200ml在搅拌转数100rpm的条件下测定磷酸结合能。由于片剂崩解、磷酸结合性聚合物分散、吸附磷酸导致试验液中磷酸残存浓度的经时变化，将磷酸结合能在试验液初期作为1，吸附结束后为0，测定结果如图2所示。
图2显示磷酸结合性聚合物制剂具有迅速的磷酸结合能。
产业上的利用
本发明的磷酸结合性聚合物，通过单独使用或根据需要与特定的添加物并用制成片剂，具有硬度高、主药含有率高、磷酸结合能优良、在酸性至中性领域受搅拌强度影响小、崩解迅速的特点.这些片剂是减少由于消化道内反应和pH所导致生物利用度发生变化的优良制剂。

Claims (20)

1.磷酸结合性聚合物用下式表示，
式中(a+b)∶c的比为45∶1～2∶1，m表示非零或负的整数，且真比重为1.18～1.24。
2.权利要求1记载的磷酸结合性聚合物，上述真比重为1.20～1.22。
3.权利要求1记载的磷酸结合性聚合物，上述(a+b)∶c的比为20∶1～4∶1。
4.权利要求1记载的磷酸结合性聚合物，平均粒径在400μm以下且粒径在500μm以下的比例占90％以上。
5.权利要求1记载的磷酸结合性聚合物，平均粒径在250μm以下且粒径在300μm以下的比例占90％以上。
6.权利要求1记载的磷酸结合性聚合物，含水量为1～14％。
7.权利要求1记载的磷酸结合性聚合物，是将聚烯丙胺与表氯醇在水和乙腈的混合溶剂中反应，交联得到的聚合物。
8.权利要求7记载的磷酸结合性聚合物，是在交联后粉碎和/或调节含水量而制备的。
9.含有权利要求1～8中任一项的磷酸结合型聚合物的片剂，其中所述磷酸结合型聚合物平均粒径在400μm以下，并且粒径在500μm以下的比例占90％以上，含水量为1～14％。
10.权利要求9记载的片剂，其中磷酸结合性聚合物的真比重为1.20～1.22。
11.权利要求9记载的片剂，磷酸结合性聚合物中(a+b)∶c的比为20∶1～4∶1。
12.权利要求9记载的片剂，其中磷酸结合性聚合物平均粒径在250μm以下且粒径在300μm以下的比例占90％以上。
13.权利要求9记载的片剂，其中磷酸结合性聚合物是将聚烯丙胺与表氯醇在水和乙腈的混合溶剂中反应，交联得到的聚合物。
14.权利要求9记载的片剂，其中磷酸结合性聚合物是在交联后粉碎和/或调节含水量而制备的。
15.权利要求9记载的片剂，其中进一步含有晶态纤维素和/或低取代度羟丙基纤维素。
16.权利要求15记载的片剂，其中晶态纤维素和/或低取代度羟丙基纤维素的含有量相对于磷酸结合性聚合物的重量为10重量％以上。
17.权利要求15记载的片剂，其中低取代度羟丙基纤维素的羟丙氧基的取代度为5.0～16.0重量％。
18.权利要求9～14任一项记载的片剂，其中进一步含有硬化油。
19.权利要求9～14任一项记载的片剂，是压片制剂。
20.权利要求9～14任一项记载的片剂，进一步在片剂的表面用水溶性薄膜基质进行包衣。
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