CN114716448A - 抑制shp2活性的杂环化合物、其制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种由通式I表示的抑制SHP2活性的杂环化合物、其制备方法和用途。本发明的化合物可以有效地治疗由SHP2介导的疾病或病症或疾病状态。
Description
技术领域
本发明涉及能够抑制SHP2活性的化合物，具体而言，本发明涉及一种抑制SHP2活性的杂环化合物，其制备方法、包含该化合物的药物组合物、使用该化合物或组合物治疗由SHP2介导的疾病或病症的方法、以及该化合物或组合物的制药用途。
背景技术
SHP2(Src-homology containing phosphatase 2)是由PTPN11编码的一种非受体蛋白酪氨酸磷脂酶。SHP2在结构上包含两个Src同源-2结构域(即N-SH2和C-SH2)、一个催化结构域(PTP)和一个C-端尾链。静息状态下，N-SH2结构域和PTP结构域上的氨基酸残基之间通过相互作用，使SHP2分子维持在一种非活化的自抑制构象；在细胞因子、生长因子等的刺激作用下，SHP2暴露出催化位点，产生催化活性。
SHP2广泛表达于各种组织细胞，并通过Ras-MAPK、JAK-STAT、PI3K-AKT等信号通路参与细胞内信号转导的过程，在细胞的增殖、分化、迁移以及周期维持等多种细胞功能中发挥重要作用。
PTPN11的生殖细胞或者体细胞突变引起的SHP2催化功能的高度活化在患有先天性疾病，比如努南(Noonan)综合征、LEOPARD综合征以及血液瘤，比如青少年髓单核细胞白血病、骨髓增生异常综合征、B细胞型急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤、急性粒细胞白血病等的病人中都得到确证。此外，PTPN11的活化性突变也存在于比如肺癌、结肠癌、黑素瘤、成神经细胞瘤和肝癌等多种实体瘤中。同时，SHP2在PD-1/PD-L1介导的肿瘤免疫逃逸中也扮演着重要角色。
因此，SHP2蛋白在人肿瘤和其他疾病中的活化或上调使其成为发展创新疗法的理想靶标。本发明中的化合物满足小分子用于抑制SHP2活性的需求。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种能够抑制SHP2活性的杂环化合物。
本发明的另一个目的在于提供一种包含所述杂环化合物的药物组合物。
本发明的另一个目的在于提供使用该化合物或组合物治疗与SHP2异常活动相关的疾病或病症的方法。
本发明的另一个目的在于提供该化合物或组合物在制备治疗与SHP2异常活动相关的疾病或病症的药物中的用途。
根据本发明的一个方面，其提供了一种由通式I表示的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物：
其中，
R1选自氢、-NH2、-OH、-CN、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基；
R2选自氢、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C3-C8环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；所述C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C3-C8环烷基、3-10元杂环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基可进一步地被1-5个选自-NR10R11、-OR10、-CN、卤素、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C3-C8环烷基、3-10元杂环基、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR10R11、-S(＝O)2R10、-S(＝O)2NR10R11、-NR10C(＝O)R11的取代基所取代；其中，R10和R11分别独立选自氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基；
R3选自氢、卤素、C1-C4烷基、C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基；
R4a、R4b、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a和R7b各自独立地选自氢、-NH2、-OH、卤素、羰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基和C1-C4烷胺基；
R8和R9各自独立地选自-NH2、-OH、-CN、-COOH、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基；其中C1-C4烷基可被1-3个选自-NH2、-OH、-CN的取代基所取代；
或者，选自R4a、R4b、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b和R8中的任意两个基团同与之相连的碳原子组合形成5-6元的饱和或不饱和环；
或者，R8和R9同与之相连的碳原子形成一个3-7元的饱和或不饱和环，任选地，所述3-7元饱和或不饱和环可包含1-3个独立选自N、O、C(＝O)、S(＝O)m的杂原子或基团，其中m＝1或2；所述饱和或不饱和环可被1-3个选自-NH2、-OH、-CN、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基的取代基所取代；
p为0或1；
q为0或1；
X为S或者不存在；
Y为CR12或N；
R12选自氢、-NH2、-CN、卤素、C1-C4烷基、-OR13、C3-C8环烷基、3-10元杂环基、-C(＝O)R13、-C(＝O)OR13、-C(＝O)NR13R14、-S(＝O)2NR13R14、-S(＝O)2R13，其中R13、R14各自独立选自氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基；
Z1为N或CR15；
Z2为N或CR16；
Z3为N或CR17；
R15、R16、R17各自独立选自氢、-CN、卤素、-C(＝O)R18、-C(＝O)OR18、-C(＝O)NR18R19、-NR18R19、-NR18C(＝O)R19、-NR18C(＝O)OR19、-OC(＝O)R18、-OC(＝O)NR18R19、-OR18、-S(＝O)2NR18R19、-S(＝O)2R18、C1-C4烷基、C3-C8环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；所述R18、R19各自独立选自氢、C1-C4烷基、C3-C8环烷基；R15至R19中的所述C1-C4烷基、C3-C8环烷基，R15至R17中的所述3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基可进一步地被1-3个各自独立选自-NH2、-OH、-CN、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基的取代基所取代。
根据本发明的另一个方面，其提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自上述化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物和经同位素标记之化合物中的一种或多种，和可药用载体。
根据本发明的另一个方面，其提供了所述的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物或所述的药物组合物治疗由SHP2介导的疾病或病症或疾病状态的方法。
根据本发明的另一个方面，其提供了所述的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物或所述的药物组合物在制备用于治疗由SHP2介导的疾病或病症或疾病状态的药物中的用途。
有益效果
本发明的化合物可以有效地治疗由SHP2介导的疾病或病症或疾病状态。
具体实施方式
根据本发明的一个实施方式，其提供了一种由通式I表示的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物：
其中，
R1选自氢、-NH2、-OH、-CN、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基；
R2选自氢、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C3-C8环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；所述C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C3-C8环烷基、3-10元杂环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基可进一步地被1-5个选自-NR10R11、-OR10、-CN、卤素、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C3-C8环烷基、3-10元杂环基、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR10R11、-S(＝O)2R10、-S(＝O)2NR10R11、-NR10C(＝O)R11的取代基所取代；其中，R10和R11分别独立选自氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基；
R3选自氢、卤素、C1-C4烷基、C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基；
R4a、R4b、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a和R7b各自独立地选自氢、-NH2、-OH、卤素、羰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基和C1-C4烷胺基；
R8和R9各自独立地选自-NH2、-OH、-CN、-COOH、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基；其中C1-C4烷基可被1-3个选自-NH2、-OH、-CN的取代基所取代；
或者，选自R4a、R4b、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b和R8中的任意两个基团同与之相连的碳原子组合形成5-6元的饱和或不饱和环；
或者，R8和R9同与之相连的碳原子形成一个3-7元的饱和或不饱和环，任选地，所述3-7元饱和或不饱和环可包含1-3个独立选自N、O、C(＝O)、S(＝O)m的杂原子或基团，其中m＝1或2；所述饱和或不饱和环可被1-3个选自-NH2、-OH、-CN、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基的取代基所取代；
p为0或1；
q为0或1；
X为S或者不存在；
Y为CR12或N；
R12选自氢、-NH2、-CN、卤素、C1-C4烷基、-OR13、C3-C8环烷基、3-10元杂环基、-C(＝O)R13、-C(＝O)OR13、-C(＝O)NR13R14、-S(＝O)2NR13R14、-S(＝O)2R13，其中R13、R14各自独立选自氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基；
Z1为N或CR15；
Z2为N或CR16；
Z3为N或CR17；
R15、R16、R17各自独立选自氢、-CN、卤素、-C(＝O)R18、-C(＝O)OR18、-C(＝O)NR18R19、-NR18R19、-NR18C(＝O)R19、-NR18C(＝O)OR19、-OC(＝O)R18、-OC(＝O)NR18R19、-OR18、-S(＝O)2NR18R19、-S(＝O)2R18、C1-C4烷基、C3-C8环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；所述R18、R19各自独立选自氢、C1-C4烷基、C3-C8环烷基；R15至R19中的所述C1-C4烷基、C3-C8环烷基、R15至R17中的所述3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基可进一步地被1-3个各自独立选自-NH2、-OH、-CN、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基的取代基所取代。
根据本发明的一个实施方式，其中，所述通式I表示的化合物选自式Ia所示的化合物：
其中，
R1选自氢、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基；
R2选自氢、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C3-C8环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；所述C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C3-C8环烷基、3-10元杂环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基可进一步地被1-5个选自-NR10R11、-OR10、-CN、卤素、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C3-C8环烷基、3-10元杂环基、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR10R11、-S(＝O)2R10、-S(＝O)2NR10R11、-NR10C(＝O)R11的取代基所取代；其中，R10和R11分别独立选自氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基；
R3选自氢、C1-C4烷基、或卤素；
R4a、R4b、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a和R7b各自独立地选自氢、-NH2、-OH、卤素、羰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基和C1-C4烷胺基；
R8和R9各自独立地选自-NH2、-OH、-CN、-COOH、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基；其中C1-C4烷基可被1-3个选自-NH2、-OH、-CN的取代基所取代；
或者，R8和R9同与之相连的碳原子形成一个3-7元的饱和或不饱和环，任选地，所述3-7元饱和或不饱和环可包含1-3个独立选自N、O、C(＝O)、S(＝O)m的杂原子或基团，其中m＝1或2；所述饱和或不饱和环可被1-3个选自-NH2、-OH、-CN、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基的取代基所取代；
p为0或1；
q为0或1；
Y为CR12或N；
R12选自氢、-NH2、-CN、卤素、C1-C4烷基、-OR13、C3-C8环烷基、3-10元杂环基、-C(＝O)R13、-C(＝O)OR13、-C(＝O)NR13R14、-S(＝O)2NR13R14、-S(＝O)2R13，其中R13、R14各自独立选自氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基；
Z1为N或CR15；
Z2为N或CR16；
Z3为N或CR17；
R15、R16、R17各自独立选自氢、-CN、卤素、C1-C4烷基、C3-C8环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；所述C1-C4烷基、C3-C8环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基可进一步地被1-3个各自独立选自-NH2、-OH、-CN、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基的取代基所取代。
根据本发明的一个实施方式，其中，所述通式I表示的化合物选自式Ib所示的化合物：
其中，
R1选自氢、-NH2、甲基、三氟甲基；
R2选自氢、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C3-C8环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；所述C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C3-C8环烷基、3-10元杂环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基可进一步地被1-5个选自-NR10R11、-OR10、-CN、卤素、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C3-C8环烷基、3-10元杂环基、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR10R11、-S(＝O)2R10、-S(＝O)2NR10R11、-NR10C(＝O)R11的取代基所取代；其中，R10和R11分别独立选自氢、C1-C4烷基；
R4a、R4b、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a和R7b各自独立地选自氢、-NH2、-OH、卤素、羰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基和C1-C4烷胺基；
R8和R9各自独立地选自-NH2、-OH、-CN、-COOH、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基；其中C1-C4烷基可被1-3个选自-NH2、-OH、-CN的取代基所取代；
或者，R8和R9同与之相连的碳原子形成一个3-7元的饱和或不饱和环，任选地，所述3-7元饱和或不饱和环可包含1-3个独立选自N、O、C(＝O)、S(＝O)m的杂原子或基团，其中m＝1或2；所述饱和或不饱和环可被1-3个选自-NH2、-OH、-CN、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基的取代基所取代；
Y为CR12或N；
R12选自氢、-CN、卤素；
Z1为N或CR15；
R15选自氢、-CN、卤素、C1-C4烷基、C3-C8环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；所述C1-C4烷基、C3-C8环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基可进一步地被1-3个各自独立选自-NH2、-OH、-CN、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基的取代基所取代。
根据本发明的一个实施方式，其中，所述通式I表示的化合物选自式Ic所示的化合物：
其中，
R1选自氢、-NH2；
R2选自氢、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；所述C1-C10烷基、C3-C8环烷基、3-10元杂环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基可进一步地被1-5个选自-NR10R11、-OR10、-CN、卤素、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR10R11、-S(＝O)2R10、-S(＝O)2NR10R11、-NR10C(＝O)R11的取代基所取代；其中，R10和R11分别独立选自氢、C1-C4烷基；
R8和R9各自独立地选自-NH2、-OH、-CN、-COOH、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基；其中C1-C4烷基可被1-3个选自-NH2、-OH的取代基所取代；
或者，R8和R9同与之相连的碳原子形成一个3-7元的饱和或不饱和环，任选地，所述3-7元饱和或不饱和环可包含1-3个独立选自N、O、C(＝O)、S(＝O)m的杂原子或基团，其中m＝1或2；所述饱和或不饱和环可被1-3个选自-NH2、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、卤素的取代基所取代。
Y为CH或N；
Z1为N或CR15；
R15选自氢、-CN、C1-C4烷基、C3-C8环烷基、3-10元杂环基。
根据本发明的一个实施方式，其中，所述通式I表示的化合物选自式Id所示的化合物：
其中，
R2选自氢、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；所述C1-C10烷基、C3-C8环烷基、3-10元杂环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基可进一步地被1-2个选自-NR10R11、-OR10、-CN、卤素、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR10R11、-S(＝O)2R10、-S(＝O)2NR10R11、-NR10C(＝O)R11的取代基所取代；其中，R10和R11分别独立选自氢、C1-C4烷基；
Z1为N或CR15；
R15选自氢、-CN、C1-C4烷基、C3-C8环烷基、3-10元杂环基；
V为
根据本发明的一个实施方式，其中，所述通式I表示的化合物选自式Ie所示的化合物：
其中，
R2选自C1-C10烷基、C3-C8环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；所述C1-C10烷基、C3-C8环烷基、3-10元杂环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基可进一步地被1-2个选自卤素、C1-C3烷基、C3-C6环烷基的取代基所取代；
Z1为N或CR15；
R15选自氢、C1-C4烷基、C3-C8环烷基。
根据本发明的一个实施方式，其中，所述通式I表示的化合物选自如下化合物：
根据本发明的一个实施方式，其提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自上述的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或和同位素标记之化合物中的一种或多种，和可药用载体。
根据本发明的一个实施方式，其提供了上述的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物，或者上述的药物组合物在制备用于治疗由SHP2介导的疾病或病症或疾病状态的药物中的用途。
根据本发明的一个实施方式，其中所述疾病或病症或疾病状态选自：奴南式症候群、豹皮症候群、白血病、神经母细胞瘤、肝癌、成神经细胞瘤、头颈的鳞状细胞癌、黑色素瘤、乳腺癌、食道癌、头颈部肿瘤、胃癌、肺癌、结肠癌、间变性大细胞淋巴瘤和成胶质细胞瘤。
根据本发明的一个实施方式，其中所述疾病或病症或疾病状态选自：非小细胞肺癌、食管癌和头颈部肿瘤。
更进一步地，白血病为急性髓细胞白血病(AML)，肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。
根据本发明的一个实施方式，其提供了上述的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物，或所述的药物组合物在制备作为SHP2抑制剂的药物中的应用。
根据本发明的一个实施方式，其提供了一种治疗预防和/或治疗由SHP2介导的疾病或病症或疾病状态的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的选自上述的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或和同位素标记之化合物中的一种或多种，或上述药物组合物。
实施例
下述实施例仅用于示例性解释说明本发明的技术方案，并不构成对本发明范围的限制。本发明的化合物可以参照下列实施例中的制备方法以类似的方式合成。
中间体M-1-4的合成
(a)2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪(3g，14.39mmol)、二碳酸二叔丁酯(15.71g，71.96mmol)溶于50mL二氯甲烷中，于室温条件下向上述反应体系中加入4-二甲氨基吡啶(879mg，7.20mmol)，回流2h。旋去溶剂，残渣经柱层析分离，得中间体M-1-1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.34(s,1H),1.42(s,18H)。
(b)中间体M-1-1(1g，2.45mmol)、(3S，4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷-4-胺盐酸盐(714mg，2.94mmol)、磷酸钾(2.59g，12.23mmol)分散于20mL N-甲基吡咯烷酮中，于130℃条件下反应6h。将反应体系冷却至室温，加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-1-2粗品。HPLC-MS:[M+H]+＝542.36/544.02。
(c)中间体M-1-2粗品(300mg，0.55mmol)溶于10mL二氯甲烷，于常温条件下向上述体系中加入2mL三氟乙酸，室温反应2h，旋去溶剂。残渣经柱层析分离，得中间体M-1-3。HPLC-MS:[M+H]+＝342.10/344.08。
(d)中间体M-1-3(80mg，0.23mmol)溶于10mL二氯甲烷，向上述体系中加入二碳酸二叔丁酯(102mg，0.47mmol)，室温下搅拌48h。旋去溶剂，残渣经柱层析分离，得中间体M-1-4。HPLC-MS:[M+H]+＝442.23/444.16。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.17(s,1H),4.28–4.19(m,1H),3.98–3.91(m,1H),3.71(d,J＝8.7Hz,1H),3.68–3.34(m,5H),1.83–1.49(m,4H),1.45(s,9H),1.14(d,J＝6.3Hz,3H).
中间体M-2-2的合成
(a)2-氯-3-氟苯胺(3g，20.61mmol)溶于50mL DMF，向上述体系中加入碳酸铯(10.07g，30.92mmol)、叔丁基硫醇(6.97mL，61.83mmol)，120℃条件下反应36h。将反应体系冷却至室温，加入150mL饱和食盐水，乙酸乙酯萃取(100mL*3)，合并乙酸乙酯层。有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-2-1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.04(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.01(t,J＝7.6Hz,1H),6.77(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),4.16(s,2H),1.33(s,9H).(b)中间体M-2-1(3g，13.91mmol)溶于30mL浓盐酸，于0℃条件下向上述体系中加入亚硝酸钠水溶液(1.15g，16.69mmol)。30min后向上述体系中加入碘化钾水溶液(4.62g，27.81mmol)，反应30分钟。将反应体系恢复至室温，加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层。有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-2-2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.86(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.62(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),6.91(t,J＝7.8Hz,1H),1.34(s,9H).
中间体M-3-1的合成
2,3-二氯-4-碘吡啶(5g，18.25mmol)、二异丙基乙基胺(9.07mL，54.74mmol)溶于50mL 1,4-二氧六环中，向上述体系中加入Pd2(dba)3(826mg，0.91mmol)、Xantphos(1.06g，1.82mmol)，置换氩气，于100℃条件下缓慢滴入3-巯基丙酸乙酯(2.08Ml，16.42mmol)的二氧六环溶液，滴加完毕后，反应2h。旋去溶剂，残渣经柱层析分离，得中间体M-3-1。HPLC-MS:[M+H]+＝279.79/281.68/283.62。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.15(d,J＝5.3Hz,1H),7.03(d,J＝5.3Hz,1H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),3.25(t,J＝7.4Hz,2H),2.74(t,J＝7.4Hz,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例1
(a)中间体M-2-2(300mg，0.92mmol)、N-甲基-4-炔基吡唑(117mg，1.10mmol)溶于Et3N/DMF(5mL/10mL)混合溶剂，向上述体系中加入Pd(PPh3)2Cl2(64mg，0.092mmol)、CuI(35mg，0.18mmol)，置换氩气，80℃条件下反应2h。反应液冷却至室温，加入50mL饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次(30mL*3)，合并乙酸乙酯层。有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-4-1。HPLC-MS:[M+H]+＝304.90/306.74。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.67(s,1H),7.61(s,1H),7.58(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.51(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.18(t,J＝7.7Hz,1H),3.92(s,3H),1.34(s,9H).
(b)中间体M-4-1(200mg，0.66mmol)溶于15mL超干甲苯，于室温条件下向上述体系中加入AlCl3(351mg，2.62mmol),30min后加入硅胶拌样，柱层析分离，得中间体M-4-2粗品。HPLC-MS:[M+H]+＝248.84/250.67。
(c)中间体M-4-2(34mg，0.14mmol)、M-1-4(50mg，0.11mmol)、二异丙基乙基胺(56μL，0.34mmol)溶于2mL 1,4-二氧六环中，向上述体系中加入Pd2(dba)3(10mg，0.011mmol)、Xantphos(13mg，0.023mmol)，置换氩气，130℃条件下微波反应2h。旋去溶剂，残渣经柱层析分离，得中间体M-4-3。HPLC-MS:[M+H]+＝610.32/612.11。
(d)中间体M-4-3溶于5mL二氯甲烷中，于室温条件下向上述体系中加入1mL三氟乙酸，室温反应2h，旋去溶剂。残渣经柱层析分离，得ZB-S-82。HPLC-MS:[M+H]+＝510.05/511.89。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.89(s,1H),7.66(s,1H),7.56(s,1H),7.29(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.10(t,J＝7.9Hz,1H),6.64(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),4.28–4.19(m,1H),4.11–3.97(m,2H),3.91(s,3H),3.87(d,J＝8.7Hz,1H),3.72(d,J＝8.7Hz,1H),3.39–3.20(m,2H),3.03(d,J＝4.9Hz,1H),1.86–1.59(m,4H),1.22(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例2
(a)中间体M-2-2(300mg，0.92mmol)、3-乙炔基吡啶(114mg，1.10mmol)溶于Et3N/DMF(5mL/10mL)混合溶剂，向上述体系中加入Pd(PPh3)2Cl2(64mg，0.092mmol)、CuI(35mg，0.18mmol)，置换氩气，80℃条件下反应2h。反应液冷却至室温，加入50mL饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次(30mL*3)，合并乙酸乙酯层。有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-5-1。HPLC-MS:[M+H]+＝301.90/303.74。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.82–8.78(m,1H),8.57(dd,J＝4.9,1.7Hz,1H),7.85(dt,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.65(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.58(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.30(ddd,J＝7.9,4.9,0.9Hz,1H),7.23(t,J＝7.7Hz,1H),1.36(s,9H).
(b)中间体M-5-1(200mg，0.66mmol)溶于15mL超干甲苯，于室温条件下向上述体系中加入AlCl3(351mg，2.62mmol),30min后加入硅胶拌样，柱层析分离，得中间体M-5-2粗品。HPLC-MS:[M+H]+＝245.79/247.63。
(c)中间体M-5-2(33mg，0.14mmol)、M-1-4(50mg，0.11mmol)、二异丙基乙基胺(56μL，0.34mmol)溶于2mL 1,4-二氧六环中，向上述体系中加入Pd2(dba)3(10mg，0.011mmol)、Xantphos(13mg，0.023mmol)，置换氩气，130℃条件下微波反应2h。旋去溶剂，残渣经柱层析分离，得中间体M-5-3。HPLC-MS:[M+H]+＝607.27/609.06。
(d)中间体M-5-3溶于5mL二氯甲烷中，于室温条件下向上述体系中加入1mL三氟乙酸，室温反应2h，旋去溶剂。残渣经柱层析分离，得ZB-S-83。HPLC-MS:[M+H]+＝507.10/508.89。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.73(dd,J＝2.1,0.9Hz,1H),8.56(dd,J＝5.0,1.7Hz,1H),8.01(dt,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.59(s,1H),7.50(ddd,J＝8.0,5.0,1.0Hz,1H),7.42(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.17(t,J＝7.9Hz,1H),6.73(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),4.33–4.08(m,3H),3.94(d,J＝8.9Hz,1H),3.81(d,J＝8.9Hz,1H),3.38–3.10(m,3H),1.88–1.62(m,4H),1.27(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例3
(a)中间体M-3-1(400mg，1.43mmol)、3-乙炔基吡啶(162mg，1.57mmol)溶于30mL1,4-二氧六环/二异丙基胺(20mL/10mL)混合溶剂，向上述体系中加入Pd(OAc)2(32mg，0.14mmol)、Xphos(136mg，0.29mmol)、CuI(54mg，0.29mmol)，置换氩气，90℃条件下反应5h。反应液浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-6-1。HPLC-MS:[M+H]+＝346.94/348.77。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.12–8.78(m,1H),8.76–8.50(m,1H),8.38(d,J＝5.1Hz,1H),7.92(d,J＝7.9Hz,1H),7.42–7.28(m,1H),7.08(d,J＝5.1Hz,1H),4.20(q,J＝7.2Hz,1H),3.27(t,J＝7.4Hz,2H),2.76(t,J＝7.4Hz,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,2H).
(b)中间体M-6-1(200mg，0.58mmol)溶于15mL无水四氢呋喃，置换氩气，于室温条件下上向上述体系中加入叔丁醇钾(78mg，0.69mmol)，反应1h，旋去溶剂，得中间体M-6-2。无须纯化，直接用于下一步。HPLC-MS:[M+H]+＝246.71/266.98。
(c)中间体M-6-2(165mg，0.57mmol)、2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪(100mg，0.48mmol)、磷酸钾(203mg，0.96mmol)分散于15mL 1,4-二氧六环，向上述体系中加入CuI(27mg，0.14mmol)、菲啰啉(52mg，0.29mmol)，置换氩气，90℃条件下反应5h。反应液浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-6-3。HPLC-MS:[M+H]+＝373.88/375.86/377.99。
(d)中间体M-6-3(60mg，0.16mmol)、(3S，4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷-4-胺盐酸盐(CAS:2055761-19-6,47mg，0.19mmol)、二异丙基乙基胺(264μL，1.60mmol)溶于10mL DMSO，置换氩气，120℃条件下反应10h。反应液冷却至室温，加入30mL饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次(20mL*3)，合并乙酸乙酯层。有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，残渣经柱层析分离得ZB-S-84。HPLC-MS:[M+H]+＝508.11/509.90。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.83–8.76(m,1H),8.61(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),8.19(d,J＝5.4Hz,1H),8.13–8.04(m,1H),7.64(s,1H),7.53(dd,J＝8.0,4.9Hz,1H),6.68(d,J＝5.4Hz,1H),4.34–4.13(m,3H),3.94(d,J＝8.9Hz,1H),3.82(d,J＝8.9Hz,1H),3.34–3.11(m,3H),1.87–1.62(m,4H),1.28(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例4
(a)中间体M-3-1(400mg，1.43mmol)、N-甲基-4-炔基吡唑(167mg，1.57mmol)溶于30mL 1,4-二氧六环/二异丙基胺(20mL/10mL)混合溶剂，向上述体系中加入Pd(OAc)2(32mg，0.14mmol)、Xphos(136mg，0.29mmol)、CuI(54mg，0.29mmol)，置换氩气，90℃条件下反应5h。反应液浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-7-1。HPLC-MS:[M+H]+＝349.98/351.82。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.32(d,J＝5.3Hz,1H),7.72(s,1H),7.66(s,1H),7.01(d,J＝5.3Hz,1H),4.19(q,J＝7.1Hz,2H),3.92(s,3H),3.25(t,J＝7.4Hz,2H),2.74(t,J＝7.4Hz,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).
(b)中间体M-7-1(200mg，0.57mmol)溶于15mL无水四氢呋喃，置换氩气，于室温条件下上向上述体系中加入叔丁醇钾(77mg，0.69mmol)，反应1h，旋去溶剂，得中间体M-7-2。无须纯化，直接用于下一步。HPLC-MS:[M+H]+＝249.85/251.69。
(c)中间体M-7-2(165mg，0.57mmol)、2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪(100mg，0.48mmol)、磷酸钾(203mg，0.96mmol)分散于15mL 1,4-二氧六环，向上述体系中加入CuI(27mg，0.14mmol)、菲啰啉(52mg，0.29mmol)，置换氩气，90℃条件下反应5h。反应液浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-7-3。HPLC-MS:[M+H]+＝376.93/378.76/380.70。
(d)中间体M-7-3(65mg，0.17mmol)、(3S，4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷-4-胺盐酸盐(CAS:2055761-19-6,50mg，0.21mmol)、二异丙基乙基胺(285μL，1.72mmol)溶于10mL DMSO，置换氩气，120℃条件下反应10h。反应液冷却至室温，加入30mL饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次(20mL*3)，合并乙酸乙酯层。有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，残渣经柱层析分离得ZB-S-85。HPLC-MS:[M+H]+＝511.16/513.00。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.12(d,J＝5.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.74(s,1H),7.62(s,1H),6.60(d,J＝5.4Hz,1H),4.31–4.19(m,1H),4.16–4.02(m,2H),3.93(s,3H),3.89(d,J＝8.7Hz,1H),3.74(d,J＝8.7Hz,1H),3.42–3.21(m,2H),3.06(d,J＝4.9Hz,1H),1.91–1.52(m,4H),1.23(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例5
(a)中间体M-3-1(400mg，1.43mmol)、4-乙炔基吡啶(162mg，1.57mmol)溶于30mL1,4-二氧六环/二异丙基胺(20mL/10mL)混合溶剂，向上述体系中加入Pd(OAc)2(32mg，0.14mmol)、Xphos(136mg，0.29mmol)、CuI(54mg，0.29mmol)，置换氩气，90℃条件下反应5h。反应液浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-8-1。HPLC-MS:[M+H]+＝346.94/349.11。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.72–8.55(m,2H),8.37(d,J＝5.3Hz,1H),7.51–7.43(m,2H),7.09(d,J＝5.3Hz,1H),4.19(q,J＝7.1Hz,2H),3.26(t,J＝7.4Hz,2H),2.75(t,J＝7.4Hz,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).
(b)中间体M-8-1(200mg，0.58mmol)溶于15mL无水四氢呋喃，置换氩气，于室温条件下上向上述体系中加入叔丁醇钾(78mg，0.69mmol)，反应1h，旋去溶剂，得中间体M-8-2。无须纯化，直接用于下一步。HPLC-MS:[M+H]+＝246.85/249.03。
(c)中间体M-8-2(165mg，0.57mmol)、2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪(100mg，0.48mmol)、磷酸钾(203mg，0.96mmol)分散于15mL 1,4-二氧六环，向上述体系中加入CuI(27mg，0.14mmol)、菲啰啉(52mg，0.29mmol)，置换氩气，90℃条件下反应5h。反应液浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-8-3。HPLC-MS:[M+H]+＝373.88/375.77/377.65。
(d)中间体M-8-3(59mg，0.16mmol)、(3S，4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷-4-胺盐酸盐(CAS:2055761-19-6,46mg，0.19mmol)、二异丙基乙基胺(261μL，1.57mmol)溶于10mL DMSO，置换氩气，120℃条件下反应10h。反应液冷却至室温，加入30mL饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次(20mL*3)，合并乙酸乙酯层。有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，残渣经柱层析分离得ZB-S-86。HPLC-MS:[M+H]+＝508.16/510.39。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74–8.66(m,2H),8.30(d,J＝5.3Hz,1H),7.68(s,1H),7.64–7.58(m,2H),6.62(d,J＝5.3Hz,1H),6.31(s,2H),4.12–4.02(m,1H),3.94–3.79(m,2H),3.68(d,J＝8.4Hz,1H),3.50(d,J＝8.4Hz,1H),3.46–3.26(m,2H),2.93(d,J＝5.0Hz,1H),1.80–1.41(m,4H),1.09(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例6
(a)中间体M-3-1(400mg，1.43mmol)、环丙基乙炔(0.61mL，7.14mmol)溶于30mL 1,4-二氧六环/二异丙基胺(20mL/10mL)混合溶剂，向上述体系中加入Pd(OAc)2(32mg，0.14mmol)、Xphos(136mg，0.29mmol)、CuI(54mg，0.29mmol)，置换氩气，90℃条件下反应5h。反应液浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-9-1。HPLC-MS:[M+H]+＝309.88/311.67。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.25(d,J＝5.3Hz,1H),6.96(d,J＝5.3Hz,1H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),3.22(t,J＝7.4Hz,2H),2.72(t,J＝7.4Hz,2H),1.57–1.49(m,1H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H),0.96–0.91(m,4H).
(b)中间体M-9-1(200mg，0.65mmol)溶于15mL无水四氢呋喃，置换氩气，于室温条件下上向上述体系中加入叔丁醇钾(87mg，0.77mmol)，反应1h，旋去溶剂，得中间体M-9-2。无须纯化，直接用于下一步。
(c)中间体M-9-2(142mg，0.57mmol)、2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪(100mg，0.48mmol)、磷酸钾(203mg，0.96mmol)分散于15mL 1,4-二氧六环，向上述体系中加入CuI(27mg，0.14mmol)、菲啰啉(52mg，0.29mmol)，置换氩气，90℃条件下反应5h。反应液浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-9-3。HPLC-MS:[M+H]+＝336.92/338.76/340.79。
(d)中间体M-9-3(60mg，0.18mmol)、(3S，4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷-4-胺盐酸盐(52mg，0.21mmol)、二异丙基乙基胺(294μL，1.78mmol)溶于10mL DMSO，置换氩气，120℃条件下反应10h。反应液冷却至室温，加入30mL饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次(20mL*3)，合并乙酸乙酯层。有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，残渣经柱层析分离得ZB-S-87。HPLC-MS:[M+H]+＝471.18/473.29。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.04(d,J＝5.4Hz,1H),7.61(s,1H),6.55(d,J＝5.4Hz,1H),4.30–4.19(m,1H),4.19–4.03(m,2H),3.89(d,J＝8.8Hz,1H),3.75(d,J＝8.8Hz,1H),3.39–3.19(m,2H),3.10(d,J＝4.8Hz,1H),1.88–1.53(m,4H),1.24(d,J＝6.5Hz,3H),1.06–0.97(m,2H),0.93–0.84(m,2H).
实施例7
(a)中间体M-3-1(400mg，1.43mmol)、2-乙炔基吡啶(162mg，1.57mmol)溶于30mL1,4-二氧六环/二异丙基胺(20mL/10mL)混合溶剂，向上述体系中加入Pd(OAc)2(32mg，0.14mmol)、Xphos(136mg，0.29mmol)、CuI(54mg，0.29mmol)，置换氩气，90℃条件下反应5h。反应液浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-10-1。HPLC-MS:[M+H]+＝346.94/349.11。
(b)中间体M-10-1(200mg，0.58mmol)溶于15mL无水四氢呋喃，置换氩气，于室温条件下上向上述体系中加入叔丁醇钾(78mg，0.69mmol)，反应1h，旋去溶剂，得中间体M-10-2。无须纯化，直接用于下一步。HPLC-MS:[M+H]+＝246.85/249.03。
(c)中间体M-10-2(164mg，0.57mmol)、2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪(100mg，0.48mmol)、磷酸钾(203mg，0.96mmol)分散于15mL 1,4-二氧六环，向上述体系中加入CuI(27mg，0.14mmol)、菲啰啉(52mg，0.29mmol)，置换氩气，90℃条件下反应5h。反应液浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-10-3。HPLC-MS:[M+H]+＝373.88/375.77/377.80。
(d)中间体M-10-3(40mg，0.11mmol)、(3S，4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷-4-胺盐酸盐(31mg，0.13mmol)、二异丙基乙基胺(177μL，1.07mmol)溶于10mL DMSO，置换氩气，120℃条件下反应10h。反应液冷却至室温，加入30mL饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次(20mL*3)，合并乙酸乙酯层。有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，残渣经柱层析分离得ZB-S-88。HPLC-MS:[M+H]+＝508.11/510.14。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.65–8.59(m,1H),8.20(d,J＝5.4Hz,1H),7.93(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.81–7.74(m,1H),7.64(s,1H),7.51(ddd,J＝7.7,4.9,1.2Hz,1H),6.68(d,J＝5.4Hz,1H),4.34–4.19(m,3H),3.97(d,J＝9.1Hz,1H),3.85(d,J＝9.1Hz,1H),3.35(d,J＝4.3Hz,1H),3.29–3.12(m,2H),1.89–1.63(m,4H),1.30(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例8
(a)中间体M-3-1(400mg，1.43mmol)、2-乙炔基吡喃(173mg，1.57mmol)溶于30mL1,4-二氧六环/二异丙基胺(20mL/10mL)混合溶剂，向上述体系中加入Pd(OAc)2(32mg，0.14mmol)、Xphos(136mg，0.29mmol)、CuI(54mg，0.29mmol)，置换氩气，90℃条件下反应5h。反应液浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-11-1。HPLC-MS:[M+H]+＝354.05/355.84。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.29(d,J＝5.3Hz,1H),7.01(d,J＝5.3Hz,1H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),3.97(ddd,J＝11.7,6.3,3.6Hz,2H),3.59(ddd,J＝11.4,7.9,3.1Hz,2H),3.24(t,J＝7.5Hz,2H),2.98(tt,J＝8.2,4.2Hz,1H),2.73(t,J＝7.5Hz,2H),2.01–1.89(m,2H),1.89–1.74(m,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H).
(b)中间体M-11-1(250mg，0.71mmol)溶于15mL无水四氢呋喃，置换氩气，于室温条件下上向上述体系中加入叔丁醇钾(95mg，0.85mmol)，反应1h，旋去溶剂，得中间体M-11-2。无须纯化，直接用于下一步。HPLC-MS:[M+H]+＝253.91/255.75。
(c)中间体M-11-2(168mg，0.57mmol)、2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪(100mg，0.48mmol)、磷酸钾(203mg，0.96mmol)分散于15mL 1,4-二氧六环，向上述体系中加入CuI(27mg，0.14mmol)、菲啰啉(52mg，0.29mmol)，置换氩气，90℃条件下反应5h。反应液浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-11-3。HPLC-MS:[M+H]+＝380.99/382.98/384.86。
(d)中间体M-11-3(70mg，0.18mmol)、(3S，4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷-4-胺盐酸盐(53mg，0.22mmol)、二异丙基乙基胺(303μL，1.83mmol)溶于10mL DMSO，置换氩气，120℃条件下反应10h。反应液冷却至室温，加入30mL饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次(20mL*3)，合并乙酸乙酯层。有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，残渣经柱层析分离得ZB-S-89。HPLC-MS:[M+H]+＝514.25/516.37。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝5.2Hz,1H),7.67(s,1H),6.49(d,J＝5.2Hz,1H),6.27(s,2H),4.15–4.07(m,1H),4.05–3.90(m,2H),3.86–3.78(m,2H),3.76(d,J＝8.6Hz,1H),3.56(d,J＝8.6Hz,1H),3.54–3.45(m,2H),3.33–3.15(m,2H),3.10(d,J＝5.0Hz,1H),3.03(tt,J＝8.5,4.2Hz,1H),1.93–1.83(m,2H),1.76–1.40(m,6H),1.13(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例9
(a)中间体M-3-1(400mg，1.43mmol)、1-Boc-4-乙炔基哌啶(330mg，1.57mmol)溶于30mL 1,4-二氧六环/二异丙基胺(20mL/10mL)混合溶剂，向上述体系中加入Pd(OAc)2(32mg，0.14mmol)、Xphos(136mg，0.29mmol)、CuI(54mg，0.29mmol)，置换氩气，90℃条件下反应5h。反应液浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-12-1。HPLC-MS:[M+H]+＝453.02/454.81。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.29(d,J＝5.4Hz,1H),7.01(d,J＝5.4Hz,1H),4.19(q,J＝7.1Hz,2H),3.71(ddd,J＝12.9,7.2,3.5Hz,3H),3.33(ddd,J＝13.5,7.7,3.6Hz,2H),3.24(t,J＝7.4Hz,2H),2.93(tt,J＝7.6,4.0Hz,1H),2.73(t,J＝7.4Hz,2H),1.96–1.82(m,2H),1.81–1.68(m,2H),1.46(s,9H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).
(b)中间体M-12-1(300mg，0.66mmol)溶于15mL无水四氢呋喃，置换氩气，于室温条件下上向上述体系中加入叔丁醇钾(89mg，0.79mmol)，反应1h，旋去溶剂，得中间体M-12-2。无须纯化，直接用于下一步。
(c)中间体M-12-2(224mg，0.57mmol)、2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪(100mg，0.48mmol)、磷酸钾(203mg，0.96mmol)分散于15mL 1,4-二氧六环，向上述体系中加入CuI(27mg，0.14mmol)、菲啰啉(52mg，0.29mmol)，置换氩气，90℃条件下反应5h。反应液浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-12-3。HPLC-MS:[M+H]+＝480.01/481.89/483.54。
(d)中间体M-12-3(80mg，0.17mmol)、(3S，4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷-4-胺盐酸盐(53mg，0.20mmol)、二异丙基乙基胺(276μL，1.67mmol)溶于10mL DMSO，置换氩气，120℃条件下反应10h。反应液冷却至室温，加入30mL饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次(20mL*3)，合并乙酸乙酯层。有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，残渣经柱层析分离得M-12-4。HPLC-MS:[M+H]+＝614.39/616.17。
(e)中间体M-12-4溶于5mL二氯甲烷中，于室温条件下向上述体系中加入1mL三氟乙酸，室温反应2h，旋去溶剂。残渣经柱层析分离，得ZB-S-90。HPLC-MS:[M+H]+＝514.21/515.95。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.11(d,J＝5.4Hz,1H),7.62(s,1H),6.63(d,J＝5.4Hz,1H),4.29–4.20(m,1H),4.16–4.00(m,2H),3.88(d,J＝8.7Hz,1H),3.73(d,J＝8.7Hz,1H),3.43–3.22(m,4H),3.19–3.01(m,4H),2.22–2.09(m,2H),2.00–1.88(m,2H),1.87–1.56(m,4H),1.23(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例10
(a)中间体M-3-1(400mg，1.43mmol)、5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑(167mg，1.57mmol)溶于30mL 1,4-二氧六环/二异丙基胺(20mL/10mL)混合溶剂，向上述体系中加入Pd(OAc)2(32mg，0.14mmol)、Xphos(136mg，0.29mmol)、CuI(54mg，0.29mmol)，置换氩气，90℃条件下反应5h。反应液浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-13-1。HPLC-MS:[M+H]+＝349.38/351.77。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.35(d,J＝5.3Hz,1H),7.55(br,2H),7.05(d,J＝5.3Hz,1H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),3.80(s,3H),3.27(t,J＝7.4Hz,2H),2.75(t,J＝7.4Hz,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H).
(b)中间体M-13-1(200mg，0.57mmol)溶于15mL无水四氢呋喃，置换氩气，于室温条件下上向上述体系中加入叔丁醇钾(77mg，0.69mmol)，反应1h，旋去溶剂，得中间体M-13-2。无须纯化，直接用于下一步。
(c)中间体M-13-2(165mg，0.57mmol)、2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪(100mg，0.48mmol)、磷酸钾(203mg，0.96mmol)分散于15mL 1,4-二氧六环，向上述体系中加入CuI(27mg，0.14mmol)、菲啰啉(52mg，0.29mmol)，置换氩气，90℃条件下反应5h。反应液浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-13-3。HPLC-MS:[M+H]+＝376.95/378.66/380.73。
(d)中间体M-13-3(70mg，0.19mmol)、(3S，4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷-4-胺盐酸盐(54mg，0.22mmol)、二异丙基乙基胺(307μL，1.85mmol)溶于10mL DMSO，置换氩气，120℃条件下反应10h。反应液冷却至室温，加入30mL饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次(20mL*3)，合并乙酸乙酯层。有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，残渣经柱层析分离得ZB-S-91。HPLC-MS:[M+H]+＝511.16/512.85。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝5.3Hz,1H),7.89(s,1H),7.68(s,1H),7.50(s,1H),6.55(d,J＝5.3Hz,1H),6.30(s,2H),4.16–4.06(m,1H),4.03–3.89(m,2H),3.77(s,3H),3.74(d,J＝8.7Hz,1H),3.55(d,J＝8.7Hz,1H),3.45–3.17(m,2H),3.07(d,J＝5.0Hz,1H),1.86–1.38(m,4H),1.12(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例11
(a)中间体M-3-1(400mg，1.43mmol)、1-甲基-4-乙炔基-1H-咪唑(167mg，1.57mmol)溶于30mL 1,4-二氧六环/二异丙基胺(20mL/10mL)混合溶剂，向上述体系中加入Pd(OAc)2(32mg，0.14mmol)、Xphos(136mg，0.29mmol)、CuI(54mg，0.29mmol)，置换氩气，90℃条件下反应5h。反应液浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-14-1。HPLC-MS:[M+H]+＝349.98/351.82。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.32(d,J＝5.3Hz,1H),7.49(s,1H),7.27(s,1H),7.01(d,J＝5.3Hz,1H),4.19(q,J＝7.1Hz,2H),3.72(s,3H),3.25(t,J＝7.4Hz,2H),2.74(t,J＝7.4Hz,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).
(b)中间体M-14-1(220mg，0.63mmol)溶于15mL无水四氢呋喃，置换氩气，于室温条件下上向上述体系中加入叔丁醇钾(85mg，0.75mmol)，反应1h，旋去溶剂，得中间体M-14-2。无须纯化，直接用于下一步。
(c)中间体M-14-2(165mg，0.57mmol)、2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪(100mg，0.48mmol)、磷酸钾(203mg，0.96mmol)分散于15mL 1,4-二氧六环，向上述体系中加入CuI(27mg，0.14mmol)、菲啰啉(52mg，0.29mmol)，置换氩气，90℃条件下反应5h。反应液浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-14-3。HPLC-MS:[M+H]+＝376.88/378.67/380.75。
(d)中间体M-14-3(70mg，0.19mmol)、(3S，4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷-4-胺盐酸盐(54mg，0.22mmol)、二异丙基乙基胺(307μL，1.85mmol)溶于10mL DMSO，置换氩气，120℃条件下反应10h。反应液冷却至室温，加入30mL饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次(20mL*3)，合并乙酸乙酯层。有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，残渣经柱层析分离得ZB-S-92。HPLC-MS:[M+H]+＝511.16/512.76。
实施例12
(a)中间体M-3-1(400mg，1.43mmol)、2-乙炔基吡嗪(162mg，1.57mmol)溶于30mL1,4-二氧六环/二异丙基胺(20mL/10mL)混合溶剂，向上述体系中加入Pd(OAc)2(32mg，0.14mmol)、Xphos(136mg，0.29mmol)、CuI(54mg，0.29mmol)，置换氩气，90℃条件下反应5h。反应液浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-15-1。HPLC-MS:[M+H]+＝347.90/349.79。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.86(d,J＝1.5Hz,1H),8.64(dd,J＝2.5,1.5Hz,1H),8.55(d,J＝2.5Hz,1H),8.40(d,J＝5.3Hz,1H),7.12(d,J＝5.3Hz,1H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),3.28(t,J＝7.4Hz,2H),2.76(t,J＝7.4Hz,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H).
(b)中间体M-15-1(120mg，0.34mmol)溶于15mL无水四氢呋喃，置换氩气，于室温条件下上向上述体系中加入叔丁醇钾(47mg，0.41mmol)，反应1h，旋去溶剂，得中间体M-15-2。无须纯化，直接用于下一步。
(c)中间体M-15-2(82mg，0.29mmol)、2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪(50mg，0.24mmol)、磷酸钾(101mg，0.48mmol)分散于15mL 1,4-二氧六环，向上述体系中加入CuI(14mg，0.072mmol)、菲啰啉(26mg，0.14mmol)，置换氩气，90℃条件下反应5h。反应液浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-15-3。HPLC-MS:[M+H]+＝374.85/376.78/378.52。
(d)中间体M-15-3(40mg，0.11mmol)、(3S，4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷-4-胺盐酸盐(31mg，0.13mmol)、二异丙基乙基胺(176μL，1.06mmol)溶于10mL DMSO，置换氩气，120℃条件下反应10h。反应液冷却至室温，加入30mL饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次(20mL*3)，合并乙酸乙酯层。有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，残渣经柱层析分离得ZB-S-93。HPLC-MS:[M+H]+＝509.13/510.92。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.91(d,J＝1.5Hz,1H),8.69(dd,J＝2.6,1.5Hz,1H),8.64(d,J＝2.6Hz,1H),8.22(d,J＝5.3Hz,1H),7.63(s,1H),6.72(d,J＝5.3Hz,1H),4.30–4.20(m,1H),4.19–4.06(m,2H),3.90(d,J＝8.7Hz,1H),3.76(d,J＝8.7Hz,1H),3.41–3.19(m,2H),3.11(d,J＝4.8Hz,1H),1.87–1.62(m,4H),1.24(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例13
(a)中间体M-3-1(400mg，1.43mmol)、5-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑(167mg，1.57mmol)溶于30mL 1,4-二氧六环/二异丙基胺(20mL/10mL)混合溶剂，向上述体系中加入Pd(OAc)2(32mg，0.14mmol)、Xphos(136mg，0.29mmol)、CuI(54mg，0.29mmol)，置换氩气，90℃条件下反应5h。反应液浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-16-1。HPLC-MS:[M+H]+＝349.93/351.77。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.37(d,J＝5.3Hz,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.08(d,J＝5.3Hz,1H),6.61(d,J＝2.0Hz,1H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),4.06(s,3H),3.27(t,J＝7.4Hz,2H),2.76(t,J＝7.4Hz,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H).
(b)中间体M-16-1(140mg，0.40mmol)溶于15mL无水四氢呋喃，置换氩气，于室温条件下上向上述体系中加入叔丁醇钾(54mg，0.48mmol)，反应1h，旋去溶剂，得中间体M-16-2。无须纯化，直接用于下一步。
(c)中间体M-16-2(116mg，0.40mmol)、2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪(70mg，0.33mmol)、磷酸钾(142mg，0.67mmol)分散于15mL 1,4-二氧六环，向上述体系中加入CuI(19mg，0.100mmol)、菲啰啉(36mg，0.201mmol)，置换氩气，90℃条件下反应5h。反应液浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-16-3。HPLC-MS:[M+H]+＝377.02/378.91/381.09。
(d)中间体M-16-3(65mg，0.17mmol)、(3S，4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷-4-胺盐酸盐(50mg，0.21mmol)、二异丙基乙基胺(285μL，1.72mmol)溶于10mL DMSO，置换氩气，120℃条件下反应10h。反应液冷却至室温，加入30mL饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次(20mL*3)，合并乙酸乙酯层。有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，残渣经柱层析分离得ZB-S-94。HPLC-MS:[M+H]+＝511.16/513.00。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J＝5.3Hz,1H),7.68(s,1H),7.59(d,J＝2.1Hz,1H),6.79(d,J＝2.1Hz,1H),6.60(d,J＝5.3Hz,1H),6.30(s,2H),4.15–4.05(m,1H),4.00(s,3H),3.99–3.87(m,2H),3.73(d,J＝8.6Hz,1H),3.53(d,J＝8.6Hz,1H),3.43–3.20(m,2H),3.02(d,J＝5.1Hz,1H),1.78–1.61(m,2H),1.60–1.41(m,2H),1.11(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例14
(a)中间体M-3-1(400mg，1.43mmol)、5-乙炔基-2-甲基-吡啶(184mg，1.57mmol)溶于30mL 1,4-二氧六环/二异丙基胺(20mL/10mL)混合溶剂，向上述体系中加入Pd(OAc)2(32mg，0.14mmol)、Xphos(136mg，0.29mmol)、CuI(54mg，0.29mmol)，置换氩气，90℃条件下反应5h。反应液浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-17-1。HPLC-MS:[M+H]+＝361.20/363.12。
(b)中间体M-17-1(250mg，0.69mmol)溶于15mL无水四氢呋喃，置换氩气，于室温条件下上向上述体系中加入叔丁醇钾(94mg，0.83mmol)，反应1h，旋去溶剂，得中间体M-17-2。无须纯化，直接用于下一步。
(c)中间体M-17-2(172mg，0.57mmol)、2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪(100mg，0.48mmol)、磷酸钾(203mg，0.96mmol)分散于15mL 1,4-二氧六环，向上述体系中加入CuI(27mg，0.14mmol)、菲啰啉(52mg，0.29mmol)，置换氩气，90℃条件下反应5h。反应液浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-17-3。HPLC-MS:[M+H]+＝387.89/389.73/391.90。
(d)中间体M-17-3(70mg，0.17mmol)、(3S，4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷-4-胺盐酸盐(53mg，0.22mmol)、二异丙基乙基胺(299μL，1.80mmol)溶于10mL DMSO，置换氩气，120℃条件下反应10h。反应液冷却至室温，加入30mL饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次(20mL*3)，合并乙酸乙酯层。有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，残渣经柱层析分离得ZB-S-95。HPLC-MS:[M+H]+＝522.24/524.13。
实施例15
(a)中间体M-3-1(400mg，1.43mmol)、4-乙炔基-1-甲基-哌啶(194mg，1.57mmol)溶于30mL 1,4-二氧六环/二异丙基胺(20mL/10mL)混合溶剂，向上述体系中加入Pd(OAc)2(32mg，0.14mmol)、Xphos(136mg，0.29mmol)、CuI(54mg，0.29mmol)，置换氩气，90℃条件下反应5h。反应液浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-18-1。HPLC-MS:[M+H]+＝367.08/369.12。
(b)中间体M-18-1(250mg，0.68mmol)溶于15mL无水四氢呋喃，置换氩气，于室温条件下上向上述体系中加入叔丁醇钾(92mg，0.82mmol)，反应1h，旋去溶剂，得中间体M-18-2。无须纯化，直接用于下一步。
(c)中间体M-18-2(175mg，0.57mmol)、2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪(100mg，0.48mmol)、磷酸钾(203mg，0.96mmol)分散于15mL 1,4-二氧六环，向上述体系中加入CuI(27mg，0.14mmol)、菲啰啉(52mg，0.29mmol)，置换氩气，90℃条件下反应5h。反应液浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-18-3。HPLC-MS:[M+H]+＝394.12/396.07/398.13。
(d)中间体M-18-3(80mg，0.20mmol)、(3S，4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷-4-胺盐酸盐(59mg，0.24mmol)、二异丙基乙基胺(336μL，2.03mmol)溶于10mL DMSO，置换氩气，120℃条件下反应10h。反应液冷却至室温，加入30mL饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次(20mL*3)，合并乙酸乙酯层。有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，残渣经柱层析分离得ZB-S-96。HPLC-MS:[M+H]+＝528.23/530.12。
实施例16
(a)中间体M-3-1(400mg，1.43mmol)、4-乙炔基-1-乙基-哌啶(216mg，1.57mmol)溶于30mL 1,4-二氧六环/二异丙基胺(20mL/10mL)混合溶剂，向上述体系中加入Pd(OAc)2(32mg，0.14mmol)、Xphos(136mg，0.29mmol)、CuI(54mg，0.29mmol)，置换氩气，90℃条件下反应5h。反应液浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-19-1。HPLC-MS:[M+H]+＝381.02/383.11。
(b)中间体M-19-1(300mg，0.79mmol)溶于15mL无水四氢呋喃，置换氩气，于室温条件下上向上述体系中加入叔丁醇钾(107mg，0.95mmol)，反应1h，旋去溶剂，得中间体M-19-2。无须纯化，直接用于下一步。
(c)中间体M-19-2(183mg，0.57mmol)、2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪(100mg，0.48mmol)、磷酸钾(203mg，0.96mmol)分散于15mL 1,4-二氧六环，向上述体系中加入CuI(27mg，0.14mmol)、菲啰啉(52mg，0.29mmol)，置换氩气，90℃条件下反应5h。反应液浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-19-3。HPLC-MS:[M+H]+＝408.02/409.93/412.04。
(d)中间体M-19-3(85mg，0.21mmol)、(3S，4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷-4-胺盐酸盐(61mg，0.25mmol)、二异丙基乙基胺(345μL，2.08mmol)溶于10mL DMSO，置换氩气，120℃条件下反应10h。反应液冷却至室温，加入30mL饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次(20mL*3)，合并乙酸乙酯层。有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，残渣经柱层析分离得ZB-S-97。HPLC-MS:[M+H]+＝542.33/544.21。
实施例17
(a)中间体M-3-1(400mg，1.43mmol)、4-乙炔基-1-异丙基-哌啶(238mg，1.57mmol)溶于30mL 1,4-二氧六环/二异丙基胺(20mL/10mL)混合溶剂，向上述体系中加入Pd(OAc)2(32mg，0.14mmol)、Xphos(136mg，0.29mmol)、CuI(54mg，0.29mmol)，置换氩气，90℃条件下反应5h。反应液浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-20-1。HPLC-MS:[M+H]+＝395.21/397.12。
(b)中间体M-20-1(270mg，0.79mmol)溶于15mL无水四氢呋喃，置换氩气，于室温条件下上向上述体系中加入叔丁醇钾(93mg，0.82mmol)，反应1h，旋去溶剂，得中间体M-20-2。无须纯化，直接用于下一步。
(c)中间体M-20-2(191mg，0.57mmol)、2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪(100mg，0.48mmol)、磷酸钾(203mg，0.96mmol)分散于15mL 1,4-二氧六环，向上述体系中加入CuI(27mg，0.14mmol)、菲啰啉(52mg，0.29mmol)，置换氩气，90℃条件下反应5h。反应液浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-20-3。HPLC-MS:[M+H]+＝421.98/423.86/425.96。
(d)中间体M-20-3(90mg，0.21mmol)、(3S，4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷-4-胺盐酸盐(62mg，0.26mmol)、二异丙基乙基胺(353μL，2.13mmol)溶于10mL DMSO，置换氩气，120℃条件下反应10h。反应液冷却至室温，加入30mL饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次(20mL*3)，合并乙酸乙酯层。有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，残渣经柱层析分离得ZB-S-98。HPLC-MS:[M+H]+＝556.14/558.09。
实施例18
(a)中间体M-3-1(400mg，1.43mmol)、4-乙炔基-1-环丙基-哌啶(235mg，1.57mmol)溶于30mL 1,4-二氧六环/二异丙基胺(20mL/10mL)混合溶剂，向上述体系中加入Pd(OAc)2(32mg，0.14mmol)、Xphos(136mg，0.29mmol)、CuI(54mg，0.29mmol)，置换氩气，90℃条件下反应5h。反应液浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-21-1。HPLC-MS:[M+H]+＝393.14/395.25。
(b)中间体M-21-1(250mg，0.64mmol)溶于15mL无水四氢呋喃，置换氩气，于室温条件下上向上述体系中加入叔丁醇钾(79mg，0.70mmol)，反应1h，旋去溶剂，得中间体M-21-2。无须纯化，直接用于下一步。
(c)中间体M-21-2(190mg，0.57mmol)、2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪(100mg，0.48mmol)、磷酸钾(203mg，0.96mmol)分散于15mL 1,4-二氧六环，向上述体系中加入CuI(27mg，0.14mmol)、菲啰啉(52mg，0.29mmol)，置换氩气，90℃条件下反应5h。反应液浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-21-3。HPLC-MS:[M+H]+＝420.11/422.07/424.13。
(d)中间体M-21-3(75mg，0.18mmol)、(3S，4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷-4-胺盐酸盐(52mg，0.21mmol)、二异丙基乙基胺(295μL，1.78mmol)溶于10mL DMSO，置换氩气，120℃条件下反应10h。反应液冷却至室温，加入30mL饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次(20mL*3)，合并乙酸乙酯层。有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，残渣经柱层析分离得ZB-S-99。HPLC-MS:[M+H]+＝554.19/556.05。
实施例19
(a)中间体M-3-1(400mg，1.43mmol)、3-乙炔基咪唑[1,2-b]哒嗪(225mg，1.57mmol)溶于30mL 1,4-二氧六环/二异丙基胺(20mL/10mL)混合溶剂，向上述体系中加入Pd(OAc)2(32mg，0.14mmol)、Xphos(136mg，0.29mmol)、CuI(54mg，0.29mmol)，置换氩气，90℃条件下反应5h。反应液浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-22-1。HPLC-MS:[M+H]+＝387.14/389.05。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(dd,J＝4.4,1.5Hz,1H),8.44(d,J＝5.3Hz,1H),8.32(s,1H),8.29(dd,J＝9.2,1.5Hz,1H),7.48(d,J＝5.3Hz,1H),7.43(dd,J＝9.2,4.4Hz,2H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),3.34(d,J＝7.0Hz,2H),2.78(t,J＝7.0Hz,2H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).
(b)中间体M-22-1(250mg，0.65mmol)溶于15mL无水四氢呋喃，置换氩气，于室温条件下上向上述体系中加入叔丁醇钾(87mg，0.78mmol)，反应1h，旋去溶剂，得中间体M-22-2。无须纯化，直接用于下一步。
(c)中间体M-22-2(187mg，0.58mmol)、2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪(100mg，0.48mmol)、磷酸钾(203mg，0.96mmol)分散于15mL 1,4-二氧六环，向上述体系中加入CuI(27mg，0.14mmol)、菲啰啉(52mg，0.29mmol)，置换氩气，90℃条件下反应5h。反应液浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-22-3。HPLC-MS:[M+H]+＝414.01/416.12/418.06。
(d)中间体M-22-3(75mg，0.18mmol)、(3S，4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷-4-胺盐酸盐(52mg，0.21mmol)、二异丙基乙基胺(295μL，1.78mmol)溶于10mL DMSO，置换氩气，120℃条件下反应10h。反应液冷却至室温，加入30mL饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次(20mL*3)，合并乙酸乙酯层。有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，残渣经柱层析分离得ZB-S-100。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(dd,J＝4.5,1.6Hz,1H),8.33(s,1H),8.31–8.27(m,2H),7.68(s,1H),7.43(dd,J＝9.2,4.5Hz,1H),6.59(d,J＝5.3Hz,1H),6.29(s,2H),4.12–4.01(m,1H),3.93–3.80(m,2H),3.68(d,J＝8.4Hz,1H),3.49(d,J＝8.4Hz,1H),3.46–3.27(m,2H),2.92(d,J＝5.1Hz,1H),1.79–1.68(m,1H),1.68–1.57(m,1H),1.57–1.42(m,2H),1.08(d,J＝6.3Hz,3H).
实施例20
(a)中间体M-3-1(400mg，1.43mmol)、4-乙炔基-3,5-二甲基异噁唑(191mg，1.57mmol)溶于30mL 1,4-二氧六环/二异丙基胺(20mL/10mL)混合溶剂，向上述体系中加入Pd(OAc)2(32mg，0.14mmol)、Xphos(136mg，0.29mmol)、CuI(54mg，0.29mmol)，置换氩气，90℃条件下反应5h。反应液浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-23-1。HPLC-MS:[M+H]+＝365.06/367.11。
(b)中间体M-23-1(250mg，0.69mmol)溶于15mL无水四氢呋喃，置换氩气，于室温条件下上向上述体系中加入叔丁醇钾(92mg，0.82mmol)，反应1h，旋去溶剂，得中间体M-23-2。无须纯化，直接用于下一步。
(c)中间体M-23-2(174mg，0.58mmol)、2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪(100mg，0.48mmol)、磷酸钾(203mg，0.96mmol)分散于15mL 1,4-二氧六环，向上述体系中加入CuI(27mg，0.14mmol)、菲啰啉(52mg，0.29mmol)，置换氩气，90℃条件下反应5h。反应液浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-23-3。HPLC-MS:[M+H]+＝371.05/393.11/395.04。
(d)中间体M-23-3(75mg，0.19mmol)、(3S，4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷-4-胺盐酸盐(52mg，0.23mmol)、二异丙基乙基胺(317μL，1.91mmol)溶于10mL DMSO，置换氩气，120℃条件下反应10h。反应液冷却至室温，加入30mL饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次(20mL*3)，合并乙酸乙酯层。有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，残渣经柱层析分离得ZB-S-101。HPLC-MS:[M+H]+＝526.24/528.17。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,J＝5.2Hz,1H),7.67(s,1H),6.57(d,J＝5.3Hz,1H),6.28(s,2H),4.14–4.03(m,1H),3.98–3.81(m,2H),3.70(d,J＝8.5Hz,1H),3.51(d,J＝8.5Hz,1H),3.43–3.23(m,2H),2.97(d,J＝5.0Hz,1H),2.56(s,3H),2.33(s,3H),1.79–1.59(m,2H),1.59–1.42(m,2H),1.10(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例21
(a)中间体M-3-1(400mg，1.43mmol)、N-乙酰基-4-乙炔基哌啶(238mg，1.57mmol)溶于30mL 1,4-二氧六环/二异丙基胺(20mL/10mL)混合溶剂，向上述体系中加入Pd(OAc)2(32mg，0.14mmol)、Xphos(136mg，0.29mmol)、CuI(54mg，0.29mmol)，置换氩气，90℃条件下反应5h。反应液浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-24-1。HPLC-MS:[M+H]+＝395.15/397.10。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.29(d,J＝5.4Hz,1H),7.02(d,J＝5.3Hz,1H),4.19(q,J＝7.1Hz,2H),3.86–3.78(m,1H),3.76–3.67(m,1H),3.66–3.57(m,1H),3.47–3.36(m,1H),3.24(t,J＝7.4Hz,2H),3.02(tt,J＝7.2,4.1Hz,1H),2.73(t,J＝7.4Hz,2H),2.10(s,3H),1.98–1.75(m,4H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).
(b)中间体M-24-1(250mg，0.69mmol)溶于15mL无水四氢呋喃，置换氩气，于室温条件下上向上述体系中加入叔丁醇钾(85mg，0.76mmol)，反应1h，旋去溶剂，得中间体M-24-2。无须纯化，直接用于下一步。
(c)中间体M-24-2(191mg，0.56mmol)、2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪(100mg，0.48mmol)、磷酸钾(203mg，0.96mmol)分散于15mL 1,4-二氧六环，向上述体系中加入CuI(27mg，0.14mmol)、菲啰啉(52mg，0.29mmol)，置换氩气，90℃条件下反应5h。反应液浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-24-3。HPLC-MS:[M+H]+＝422.07/4244.12/426.03。
(d)中间体M-24-3(80mg，0.19mmol)、(3S，4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷-4-胺盐酸盐(52mg，0.23mmol)、二异丙基乙基胺(317μL，1.91mmol)溶于10mL DMSO，置换氩气，120℃条件下反应10h。反应液冷却至室温，加入30mL饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次(20mL*3)，合并乙酸乙酯层。有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，残渣经柱层析分离得ZB-S-102。HPLC-MS:[M+H]+＝556.31/558.25.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝5.2Hz,1H),7.65(s,1H),6.51(d,J＝5.2Hz,1H),6.24(s,2H),4.13–4.00(m,1H),3.92–3.75(m,3H),3.70–3.61(m,2H),3.48(d,J＝8.5Hz,1H),3.44–3.19(m,4H),3.05(tt,J＝8.1,4.0Hz,1H),2.90(d,J＝5.1Hz,1H),2.01(s,3H),1.97–1.78(m,2H),1.77–1.41(m,6H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例22
(a)中间体M-3-1(400mg，1.43mmol)、3-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑(167mg，1.57mmol)溶于30mL 1,4-二氧六环/二异丙基胺(20mL/10mL)混合溶剂，向上述体系中加入Pd(OAc)2(32mg，0.14mmol)、Xphos(136mg，0.29mmol)、CuI(54mg，0.29mmol)，置换氩气，90℃条件下反应5h。反应液浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-25-1。HPLC-MS:[M+H]+＝349.94/351.79。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.33(d,J＝5.3Hz,1H),7.34(d,J＝2.3Hz,1H),7.03(d,J＝5.3Hz,1H),6.55(d,J＝2.3Hz,1H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),3.93(s,3H),3.24(t,J＝7.4Hz,2H),2.73(t,J＝7.4Hz,2H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H).
(b)中间体M-25-1(140mg，0.40mmol)溶于15mL无水四氢呋喃，置换氩气，于室温条件下上向上述体系中加入叔丁醇钾(54mg，0.48mmol)，反应1h，旋去溶剂，得中间体M-25-2。无须纯化，直接用于下一步。
(c)中间体M-25-2(116mg，0.40mmol)、2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪(70mg，0.33mmol)、磷酸钾(142mg，0.67mmol)分散于15mL 1,4-二氧六环，向上述体系中加入CuI(19mg，0.100mmol)、菲啰啉(36mg，0.201mmol)，置换氩气，90℃条件下反应5h。反应液浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-25-3。HPLC-MS:[M+H]+＝377.01/378.97/381.10.
(d)中间体M-25-3(65mg，0.17mmol)、(3S，4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷-4-胺盐酸盐(50mg，0.21mmol)、二异丙基乙基胺(285μL，1.72mmol)溶于10mL DMSO，置换氩气，120℃条件下反应10h。反应液冷却至室温，加入30mL饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次(20mL*3)，合并乙酸乙酯层。有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，残渣经柱层析分离得ZB-S-103。HPLC-MS:[M+H]+＝511.15/513.06.1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.15(d,J＝5.3Hz,1H),7.67(d,J＝2.3Hz,1H),7.61(s,1H),6.65(d,J＝5.3Hz,1H),6.60(d,J＝2.3Hz,1H),4.23(qd,J＝6.4,4.9Hz,1H),4.12–3.99(m,2H),3.94(s,3H),3.86(d,J＝8.7Hz,1H),3.71(d,J＝8.7Hz,1H),3.44–3.23(m,2H),3.01(d,J＝5.0Hz,1H),1.87–1.59(m,4H),1.22(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例23
(a)中间体M-3-1(400mg，1.43mmol)、3-乙炔基-1-异丙基-1H-吡唑(211mg，1.57mmol)溶于30mL 1,4-二氧六环/二异丙基胺(20mL/10mL)混合溶剂，向上述体系中加入Pd(OAc)2(32mg，0.14mmol)、Xphos(136mg，0.29mmol)、CuI(54mg，0.29mmol)，置换氩气，90℃条件下反应5h。反应液浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-26-1。HPLC-MS:[M+H]+＝378.12/380.06。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.31(d,J＝5.3Hz,1H),7.73(s,1H),7.71(s,1H),7.00(d,J＝5.3Hz,1H),4.50(hept,J＝6.7Hz,1H),4.19(q,J＝7.1Hz,2H),3.25(t,J＝7.4Hz,2H),2.74(t,J＝7.4Hz,2H),1.51(d,J＝6.7Hz,6H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H).
(b)中间体M-26-1(150mg，0.40mmol)溶于15mL无水四氢呋喃，置换氩气，于室温条件下上向上述体系中加入叔丁醇钾(53mg，0.48mmol)，反应1h，旋去溶剂，得中间体M-26-2。无须纯化，直接用于下一步。
(c)中间体M-26-2(127mg，0.40mmol)、2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪(70mg，0.33mmol)、磷酸钾(142mg，0.67mmol)分散于15mL 1,4-二氧六环，向上述体系中加入CuI(19mg，0.100mmol)、菲啰啉(36mg，0.201mmol)，置换氩气，90℃条件下反应5h。反应液浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-26-3。HPLC-MS:[M+H]+＝405.06/407.12/409.02.
(d)中间体M-26-3(80mg，0.20mmol)、(3S，4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷-4-胺盐酸盐(48mg，0.24mmol)、二异丙基乙基胺(327μL，1.97mmol)溶于10mL DMSO，置换氩气，120℃条件下反应10h。反应液冷却至室温，加入30mL饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次(20mL*3)，合并乙酸乙酯层。有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，残渣经柱层析分离得ZB-S-104。HPLC-MS:[M+H]+＝539.19/541.21.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),8.22(d,J＝5.3Hz,1H),7.80(s,1H),7.66(s,1H),6.51(d,J＝5.3Hz,1H),6.27(s,2H),4.54(hept,J＝6.7Hz,1H),4.12–3.99(m,1H),3.92–3.76(m,2H),3.67(d,J＝8.4Hz,1H),3.48(d,J＝8.4Hz,1H),3.45–3.21(m,2H),2.90(d,J＝5.1Hz,1H),1.79–1.67(m,1H),1.67–1.57(m,1H),1.56–1.45(m,2H),1.43(d,J＝6.7Hz,6H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例24
(a)中间体M-3-1(400mg，1.43mmol)、3-乙炔基-1-乙基-1H-吡唑(189mg，1.57mmol)溶于30mL 1,4-二氧六环/二异丙基胺(20mL/10mL)混合溶剂，向上述体系中加入Pd(OAc)2(32mg，0.14mmol)、Xphos(136mg，0.29mmol)、CuI(54mg，0.29mmol)，置换氩气，90℃条件下反应5h。反应液浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-27-1。HPLC-MS:[M+H]+＝364.01/366.12。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.31(d,J＝5.3Hz,1H),7.72(s,1H),7.68(s,1H),7.00(d,J＝5.3Hz,1H),4.22–4.13(m,4H),3.24(t,J＝7.4Hz,2H),2.73(t,J＝7.4Hz,2H),1.49(t,J＝7.3Hz,3H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H).
(b)中间体M-27-1(150mg，0.41mmol)溶于15mL无水四氢呋喃，置换氩气，于室温条件下上向上述体系中加入叔丁醇钾(56mg，0.49mmol)，反应1h，旋去溶剂，得中间体M-27-2。无须纯化，直接用于下一步。
(c)中间体M-27-2(127mg，0.40mmol)、2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪(70mg，0.33mmol)、磷酸钾(142mg，0.67mmol)分散于15mL 1,4-二氧六环，向上述体系中加入CuI(19mg，0.100mmol)、菲啰啉(36mg，0.201mmol)，置换氩气，90℃条件下反应5h。反应液浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-27-3。HPLC-MS:[M+H]+＝391.03/393.12/395.03.
(d)中间体M-27-3(80mg，0.20mmol)、(3S，4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷-4-胺盐酸盐(50mg，0.25mmol)、二异丙基乙基胺(339μL，2.04mmol)溶于10mL DMSO，置换氩气，120℃条件下反应10h。反应液冷却至室温，加入30mL饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次(20mL*3)，合并乙酸乙酯层。有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，残渣经柱层析分离得ZB-S-105。HPLC-MS:[M+H]+＝525.31/527.22.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),8.22(d,J＝5.3Hz,1H),7.80(s,1H),7.66(s,1H),6.51(d,J＝5.3Hz,1H),6.27(s,2H),4.17(q,J＝7.3Hz,2H),4.10–4.02(m,1H),3.92–3.76(m,2H),3.67(d,J＝8.4Hz,1H),3.48(d,J＝8.4Hz,1H),3.45–3.26(m,2H),2.90(d,J＝5.1Hz,1H),1.77–1.67(m,1H),1.66–1.56(m,1H),1.56–1.41(m,2H),1.39(t,J＝7.3Hz,3H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例25
(a)中间体M-3-1(400mg，1.43mmol)、3-乙炔基-1-环丙基-1H-吡唑(208mg，1.57mmol)溶于30mL 1,4-二氧六环/二异丙基胺(20mL/10mL)混合溶剂，向上述体系中加入Pd(OAc)2(32mg，0.14mmol)、Xphos(136mg，0.29mmol)、CuI(54mg，0.29mmol)，置换氩气，90℃条件下反应5h。反应液浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-28-1。HPLC-MS:[M+H]+＝376.12/378.06。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.31(d,J＝5.3Hz,1H),7.73(s,1H),7.69(s,1H),7.00(d,J＝5.3Hz,1H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),3.60(tt,J＝7.4,3.8Hz,1H),3.24(t,J＝7.4Hz,2H),2.73(t,J＝7.4Hz,2H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H),1.16–1.09(m,2H),1.08–1.01(m,2H).
(b)中间体M-28-1(150mg，0.40mmol)溶于15mL无水四氢呋喃，置换氩气，于室温条件下上向上述体系中加入叔丁醇钾(54mg，0.48mmol)，反应1h，旋去溶剂，得中间体M-28-2。无须纯化，直接用于下一步。
(c)中间体M-28-2(126mg，0.40mmol)、2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪(70mg，0.33mmol)、磷酸钾(142mg，0.67mmol)分散于15mL 1,4-二氧六环，向上述体系中加入CuI(19mg，0.100mmol)、菲啰啉(36mg，0.201mmol)，置换氩气，90℃条件下反应5h。反应液浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-28-3。HPLC-MS:[M+H]+＝403.05/405.11/407.09.
(d)中间体M-28-3(80mg，0.20mmol)、(3S，4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷-4-胺盐酸盐(50mg，0.25mmol)、二异丙基乙基胺(329μL，2.04mmol)溶于10mL DMSO，置换氩气，120℃条件下反应10h。反应液冷却至室温，加入30mL饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次(20mL*3)，合并乙酸乙酯层。有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，残渣经柱层析分离得ZB-S-106。HPLC-MS:[M+H]+＝537.21/539.16.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),8.22(d,J＝5.3Hz,1H),7.79(s,1H),7.66(s,1H),6.52(d,J＝5.3Hz,1H),6.27(s,2H),4.13–4.00(m,1H),3.91–3.74(m,3H),3.66(d,J＝8.4Hz,1H),3.48(d,J＝8.4Hz,1H),3.45–3.26(m,2H),2.89(d,J＝5.1Hz,1H),1.79–1.68(m,1H),1.68–1.56(m,1H),1.56–1.41(m,2H),1.12–1.04(m,5H),1.02–0.95(m,2H).
实施例26
(a)中间体M-3-1(400mg，1.43mmol)、N-甲磺酰基-4-乙炔基哌啶(260mg)溶于30mL1,4-二氧六环/二异丙基胺(20mL/10mL)混合溶剂，向上述体系中加入Pd(OAc)2(32mg，0.14mmol)、Xphos(136mg，0.29mmol)、CuI(54mg，0.29mmol)，置换氩气，90℃条件下反应5h。反应液浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-30-1。HPLC-MS:[M+H]+＝431.1。
(b)中间体M-30-1(250mg)溶于15mL无水四氢呋喃，置换氩气，于室温条件下上向上述体系中加入叔丁醇钾(85mg，0.76mmol)，反应1h，旋去溶剂，得中间体M-30-2。无须纯化，直接用于下一步。
(c)中间体M-30-2(190mg)、2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪(100mg，0.48mmol)、磷酸钾(203mg，0.96mmol)分散于15mL 1,4-二氧六环，向上述体系中加入CuI(27mg，0.14mmol)、菲啰啉(52mg，0.29mmol)，置换氩气，90℃条件下反应5h。反应液浓缩，残渣经柱层析分离得中间体M-30-3。
(d)中间体M-30-3(80mg)、(3S，4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷-4-胺盐酸盐(52mg，0.23mmol)、二异丙基乙基胺(317μL，1.91mmol)溶于10mL DMSO，置换氩气，120℃条件下反应10h。反应液冷却至室温，加入30mL饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次(20mL*3)，合并乙酸乙酯层。有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，残渣经柱层析分离得ZB-S-107。HPLC-MS:[M+H]+＝592.2。
生物活性评价
实施例10：磷酸酶活性抑制检测(IC50测定):
(a)根据已报道文献(J Med Chem 2016,59(17),7773-82.)制备阳性参考SHP099；根据已报道文献(J Med Chem 2020,63(22),13578-13594.)制备阳性参考TNO155。
(b)采用6,8二氟-4-甲基伞形酮磷酸盐(DiFMUP)作为反应底物，SHP2全长(Met1-Arg593)酶溶液(在反应液稀释到0.5nM)与H2N-LN(pY)IDLDLV(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-amide肽在反应液(60mM 3,3-4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)PH＝7.2，75mM NaCl，75mM KCl,1mM EDTA,0.05％Tween-20，5mM二硫苏糖醇(DTT)中共同孵育30～60分钟来活化SHP2，DMSO(1％(V/V)或化合物(10μM～0.1nM)加入混合液中，继续在室温下孵育20min。加入DiFMUP(25μM，反应液总体积为50μL)，开始反应，使用Envision多功能微孔板酶标仪(PerkinElmer)检测反应液的荧光强度(激发光355nm，发射光460nm)。每个剂量设三个复孔。对照孔(DMSO)的荧光值设为100％，本发明中化合物对SHP2酶活的IC50见表1。
表1 SHP2酶活性抑制实验
| 化合物 | IC<sub>50</sub>(nM) |
| SHP099 | 155.4±19.7 |
| TNO155 | 9.0±1.3 |
| ZB-S-82 | 9.8±0.7 |
| ZB-S-83 | 7.2±0.4 |
| ZB-S-84 | 4.1±0.0 |
| ZB-S-85 | 5.5±0.4 |
| ZB-S-86 | 9.8±1.6 |
| ZB-S-87 | 5.8±0.6 |
| ZB-S-88 | 10.8±0.5 |
| ZB-S-89 | 20.7±1.0 |
| ZB-S-90 | 63.8±4.8 |
| ZB-S-91 | 15.4 |
| ZB-S-92 | 10.0 |
| ZB-S-93 | 17.5 |
| ZB-S-94 | 14.8 |
| ZB-S-100 | 23.0 |
| ZB-S-101 | 27.5 |
| ZB-S-102 | 22.6 |
| ZB-S-103 | 7.1 |
| ZB-S-104 | 4.1 |
| ZB-S-105 | 4.7 |
| ZB-S-106 | 4.3 |
实施例11细胞增殖抑制检测(IC50测定):
(a)以SHP099、TNO155为阳性参考。
(b)将MV4-11细胞(10000个细胞/每孔)接种于96孔培养板内，培养基为100μL/孔(含10％胎牛血清(FBS)的IMDM，来自Gibco公司)。培养6小时后，加入本发明配置成不同浓度的化合物。第3天，每孔加入20μL MTS试剂(分别购自Promega公司)，按照试剂说明书(Promega公司)检测吸光值。本发明中化合物对MV4-11细胞增殖抑制的IC50值见表2。
表2 MV4-11细胞增殖抑制试验
| 化合物 | IC<sub>50</sub>(nM) |
| SHP099 | 882.9±104.8 |
| TNO155 | 118.0±5.8 |
| ZB-S-82 | 10.3±0.6 |
| ZB-S-83 | 27.0±4.5 |
| ZB-S-84 | 14.0±0.4 |
| ZB-S-85 | 8.3±0.7 |
| ZB-S-86 | 20.0±2.4 |
| ZB-S-87 | 14.8±2.0 |
| ZB-S-88 | 3.1±0.4 |
| ZB-S-89 | 28.6±0.6 |
| ZB-S-90 | 94.9±2.9 |
| ZB-S-92 | <20 |
| ZB-S-93 | <20 |
| ZB-S-95 | <20 |
| ZB-S-96 | <20 |
| ZB-S-91 | 21.8 |
| ZB-S-100 | 23.5 |
| ZB-S-101 | 80.1 |
| ZB-S-102 | 22.8 |
| ZB-S-103 | 2.3 |
| ZB-S-104 | 7.4 |
| ZB-S-105 | 3.1 |
| ZB-S-106 | 4.1 |
从以上结果可以得知，本发明中绝大部分化合物比阳性化合物SHP099要强效40-100倍，比临床化合物TNO155要强效5-40倍。
实施例12细胞蛋白激酶(p-ERK)磷酸化抑制实验
通过AlphaLISA方法检测化合物抑制细胞内蛋白激酶(ERK)的磷酸化水平。第一步用化合物处理细胞。待测化合物先用100％DMSO进行5倍稀释，共设置9个不同的浓度梯度；接着以每孔40000个细胞密度接种MIAPaca-2细胞到96孔板，每孔体积80μL；随后每孔分别加入20μL的DMSO或者不同浓度的待测化合物，每个浓度设置2个重复，DMSO的终浓度控制在0.5％。第二步裂解细胞。细胞处理2小时之后，除去培养基，HBSS溶液洗涤细胞3次，每孔加入50μ1新鲜配置的裂解缓冲液，震荡并室温放置10分钟。第三步AphaLISA
UltraTM p-ERK 1/2(Thr202/Tyr204)试剂盒(Perkin Elmer，ALSU-PERK-A500)检测磷酸化的细胞外信号调节激酶(p-ERK)。取10μL的上述裂解液至384孔板(Perkin Elmer,6005350)，根据产品说明书检测样品的细胞外信号调节激酶的磷酸化水平。使用Envision多功能微孔板酶标仪(PerkinElmer)上的AlphaScreen检测器读取信号。抑制百分率(％)通过以下公式计算获得:抑制百分率(％)＝(1-化合物处理细胞的p-ERK信号/DMSO处理细胞的p-ERK信号)*100
结果：下表显示了本发明部分化合物的IC50值。
| 化合物 | IC<sub>50</sub>(nM) |
| TNO155 | 30 |
| ZB-S-85 | 3.2 |
| ZB-S-88 | 1.7 |
从结果可以得知，所选化合物对细胞蛋白激酶磷酸化(p-ERK)抑制的抑制活性显著强于阳性化合物TNO155。
Claims (10)
1.一种由通式I表示的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物：
其中，
R1选自氢、-NH2、-OH、-CN、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基；
R2选自氢、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C3-C8环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；所述C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C3-C8环烷基、3-10元杂环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基可进一步地被1-5个选自-NR10R11、-OR10、-CN、卤素、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C3-C8环烷基、3-10元杂环基、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR10R11、-S(＝O)2R10、-S(＝O)2NR10R11、-NR10C(＝O)R11的取代基所取代；其中，R10和R11分别独立选自氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基；
R3选自氢、卤素、C1-C4烷基、C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基；
R4a、R4b、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a和R7b各自独立地选自氢、-NH2、-OH、卤素、羰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基和C1-C4烷胺基；
R8和R9各自独立地选自-NH2、-OH、-CN、-COOH、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基；其中C1-C4烷基可被1-3个选自-NH2、-OH、-CN的取代基所取代；
或者，选自R4a、R4b、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b和R8中的任意两个基团同与之相连的碳原子组合形成5-6元的饱和或不饱和环；
或者，R8和R9同与之相连的碳原子形成一个3-7元的饱和或不饱和环，任选地，所述3-7元饱和或不饱和环可包含1-3个独立选自N、O、C(＝O)、S(＝O)m的杂原子或基团，其中m＝1或2；所述饱和或不饱和环可被1-3个选自-NH2、-OH、-CN、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基的取代基所取代；
p为0或1；
q为0或1；
X为S或者不存在；
Y为CR12或N；
R12选自氢、-NH2、-CN、卤素、C1-C4烷基、-OR13、C3-C8环烷基、3-10元杂环基、-C(＝O)R13、-C(＝O)OR13、-C(＝O)NR13R14、-S(＝O)2NR13R14、-S(＝O)2R13，其中R13、R14各自独立选自氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基；
Z1为N或CR15；
Z2为N或CR16；
Z3为N或CR17；
R15、R16、R17各自独立选自氢、-CN、卤素、-C(＝O)R18、-C(＝O)OR18、-C(＝O)NR18R19、-NR18R19、-NR18C(＝O)R19、-NR18C(＝O)OR19、-OC(＝O)R18、-OC(＝O)NR18R19、-OR18、-S(＝O)2NR18R19、-S(＝O)2R18、C1-C4烷基、C3-C8环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；所述R18、R19各自独立选自氢、C1-C4烷基、C3-C8环烷基；R15至R19中的所述C1-C4烷基、C3-C8环烷基，R15至R17中的所述3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基可进一步地被1-3个各自独立选自-NH2、-OH、-CN、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基的取代基所取代。
2.根据权利要求1所述的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物，其中，所述通式I表示的化合物选自式Ia所示的化合物：
其中，
R1选自氢、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基；
R2选自氢、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C3-C8环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；所述C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C3-C8环烷基、3-10元杂环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基可进一步地被1-5个选自-NR10R11、-OR10、-CN、卤素、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C3-C8环烷基、3-10元杂环基、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR10R11、-S(＝O)2R10、-S(＝O)2NR10R11、-NR10C(＝O)R11的取代基所取代；其中，R10和R11分别独立选自氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基；
R3选自氢、C1-C4烷基、卤素；
R4a、R4b、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a和R7b各自独立地选自氢、-NH2、-OH、卤素、羰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基和C1-C4烷胺基；
R8和R9各自独立地选自-NH2、-OH、-CN、-COOH、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基；其中C1-C4烷基可被1-3个选自-NH2、-OH、-CN的取代基所取代；
或者，R8和R9同与之相连的碳原子形成一个3-7元的饱和或不饱和环，任选地，所述3-7元饱和或不饱和环可包含1-3个独立选自N、O、C(＝O)、S(＝O)m的杂原子或基团，其中m＝1或2；所述饱和或不饱和环可被1-3个选自-NH2、-OH、-CN、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基的取代基所取代；
p为0或1；
q为0或1；
Y为CR12或N；
R12选自氢、-NH2、-CN、卤素、C1-C4烷基、-OR13、C3-C8环烷基、3-10元杂环基、-C(＝O)R13、-C(＝O)OR13、-C(＝O)NR13R14、-S(＝O)2NR13R14、-S(＝O)2R13，其中R13、R14各自独立选自氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基；
Z1为N或CR15；
Z2为N或CR16；
Z3为N或CR17；
R15、R16、R17各自独立选自氢、-CN、卤素、C1-C4烷基、C3-C8环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；所述C1-C4烷基、C3-C8环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基可进一步地被1-3个各自独立选自-NH2、-OH、-CN、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基的取代基所取代。
3.根据权利要求1所述的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物，其中，所述通式I表示的化合物选自式Ib所示的化合物：
其中，
R1选自氢、-NH2、甲基、三氟甲基；
R2选自氢、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C3-C8环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；所述C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C3-C8环烷基、3-10元杂环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基可进一步地被1-5个选自-NR10R11、-OR10、-CN、卤素、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C3-C8环烷基、3-10元杂环基、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR10R11、-S(＝O)2R10、-S(＝O)2NR10R11、-NR10C(＝O)R11的取代基所取代；其中，R10和R11分别独立选自氢、C1-C4烷基；
R4a、R4b、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a和R7b各自独立地选自氢、-NH2、-OH、卤素、羰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基和C1-C4烷胺基；
R8和R9各自独立地选自-NH2、-OH、-CN、-COOH、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基；其中C1-C4烷基可被1-3个选自-NH2、-OH、-CN的取代基所取代；
或者，R8和R9同与之相连的碳原子形成一个3-7元的饱和或不饱和环，任选地，所述3-7元饱和或不饱和环可包含1-3个独立选自N、O、C(＝O)、S(＝O)m的杂原子或基团，其中m＝1或2；所述饱和或不饱和环可被1-3个选自-NH2、-OH、-CN、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基的取代基所取代；
Y为CR12或N；
R12选自氢、-CN、卤素；
Z1为N或CR15；
R15选自氢、-CN、卤素、C1-C4烷基、C3-C8环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；所述C1-C4烷基、C3-C8环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基可进一步地被1-3个各自独立选自-NH2、-OH、-CN、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基的取代基所取代。
4.根据权利要求1所述的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物，其中，所述通式I表示的化合物选自式Ic所示的化合物：
其中，
R1选自氢、-NH2；
R2选自氢、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；所述C1-C10烷基、C3-C8环烷基、3-10元杂环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基可进一步地被1-5个选自-NR10R11、-OR10、-CN、卤素、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR10R11、-S(＝O)2R10、-S(＝O)2NR10R11、-NR10C(＝O)R11的取代基所取代；其中，R10和R11分别独立选自氢、C1-C4烷基；
R8和R9各自独立地选自-NH2、-OH、-CN、-COOH、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基；其中C1-C4烷基可被1-3个选自-NH2、-OH的取代基所取代；
或者，R8和R9同与之相连的碳原子形成一个3-7元的饱和或不饱和环，任选地，所述3-7元饱和或不饱和环可包含1-3个独立选自N、O、C(＝O)、S(＝O)m的杂原子或基团，其中m＝1或2；所述饱和或不饱和环可被1-3个选自-NH2、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、卤素的取代基所取代。
Y为CH或N；
Z1为N或CR15；
R15选自氢、-CN、C1-C4烷基、C3-C8环烷基、3-10元杂环基。
5.根据权利要求1所述的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物，其中，所述通式I表示的化合物选自式Id所示的化合物：
其中，
R2选自氢、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；所述C1-C10烷基、C3-C8环烷基、3-10元杂环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基可进一步地被1-2个选自-NR10R11、-OR10、-CN、卤素、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR10R11、-S(＝O)2R10、-S(＝O)2NR10R11、-NR10C(＝O)R11的取代基所取代；其中，R10和R11分别独立选自氢、C1-C4烷基；
Z1为N或CR15；
R15选自氢、-CN、C1-C4烷基、C3-C8环烷基、3-10元杂环基；
V为
6.根据权利要求1所述的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物，其中，所述通式I表示的化合物选自式Ie所示的化合物：
其中，
R2选自C1-C10烷基、C3-C8环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；所述C1-C10烷基、C3-C8环烷基、3-10元杂环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基可进一步地被1-2个选自卤素、C1-C3烷基、C3-C6环烷基的取代基所取代；
Z1选自N或CR15；
R15选自氢、C1-C4烷基、C3-C8环烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物，其中，所述通式I表示的化合物选自如下化合物：
8.一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自根据权利要求1-7中任一项所述的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物和经同位素标记之化合物中的一种或多种，和可药用载体。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物或根据权利要求8所述的药物组合物在制备用于治疗由SHP2介导的疾病或病症或疾病状态的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述疾病或病症或疾病状态选自：奴南式症候群、豹皮症候群、白血病、神经母细胞瘤、肝癌、成神经细胞瘤、头颈的鳞状细胞癌、黑色素瘤、乳腺癌、食道癌、头颈部肿瘤、胃癌、肺癌、结肠癌、间变性大细胞淋巴瘤、成胶质细胞瘤和生殖***肿瘤。
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