CN114716305A - 一种烷基甲醛类结构化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种烷基甲醛类结构化合物的制备方法。本发明涉及一种具有式(I)结构的烷烃类甲醛化合物的制备方法。该方法通过具有式(II)结构伯醇的化合物，经过次氯酸钠氧化得到式(I)结构的伯醛类化合物。该方法制备得到的式(I)结构的化合物纯度高、收率高，且该方法具有操作简单，价格低廉、环境友好、产品稳定等优点，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物开发领域，具体涉及一种烷基甲醛类结构化合物的制备方法。
背景技术
培美曲塞二钠作为抗代谢药物，是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的多靶位抗叶酸制剂，又名多靶抗叶酸剂，最早由美国礼来公司研制，并于2004年2月被美国食品和药品监督管理局(FDA)批准上市。2004年6月，培美曲塞二钠在欧洲被批准用于恶性胸膜间皮瘤和非小细胞肺癌(NSCL)双重适应证，同年8月，获FDA批准作为局部晚期及转移性的非小细胞肺癌的二线用药。2004年，培美曲塞二钠进入中国，2005年在我国上市，批准的适应证为恶性间皮瘤，中文名为力比泰。培美曲塞二钠的开发和应用前景非常广阔，所在研适应症包括乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、黑色素瘤、膀胱癌等多种实体癌症。其中培美曲塞二钠应用于恶性胸膜间皮癌及非小细胞性肺癌显示了积极的疗治效果，一些临床数据表明，其与顺铂联用于恶性胸膜间皮癌，可有效的控制病情；其用于治疗非小细胞性肺癌，显示出比该症的一线治疗药物紫杉醇更好的安全性。
对于培美曲塞二钠的合成方法的研究，各国的专家学者争相报道。而作为培美曲塞二钠中间体培美苯甲酸的合成方法一直是专家学者的重点关注点。如文献Kjell DouglsPatton,Slattery Brian James,Barnett Charles Jackson.Processes andintermediates useful to make antifolates[P]US:6013828 2000-01-11中就公开了一种的培美苯甲酸合成方法：
文献Barnett C J,Wilson T M,Kobierski M E et al.A Practical Synthesisof Multitargeted Antifolate LY231514 Organic Process Resarch&Development,1999,3:184～188.中公开的培美苯甲酸的合成方法：
但是各文献中报道所得培美苯甲酸中间体(Ⅰ)的合成方法对所用试剂的要求条件苛刻，所得培美苯甲酸中间体(Ⅰ)的收率低，稳定性差。因此，本发明旨在于研究一种制备收率高、稳定性好、更适合工业生产的培美苯甲酸中间体(Ⅰ)的方法。
发明内容
本发明提供了一种烷基甲醛类结构的化合物制备方法，其步骤为将式(II)结构化合物加入到有机溶剂与水的混合溶剂中，再经过碱、助催化剂、自由基催化剂、次氯酸钠、自由基淬灭剂和盐的反应和处理后，得到式(I)结构化合物，
其中，
n＝1～10的整数，优选为1～3的整数，更优选为3；
R＝COR1、COOR1或CONR1
R1＝Ph或(CH2)mCH3，其中m为0、1、2或3。
在本发明进一步优选的实施方案中，将具有式(Ⅱ)结构的化合物加入有机溶剂与水的混合物中加入，向反应液中加入助催化剂和碱，控制合适的温度加入自由基催化剂，控温加入次氯酸钠与碱和盐的混合溶液，反应完全后加入自由基淬灭
剂进行淬灭、洗涤、干燥后，抽滤、减压浓缩得到式(I)结构的化合物
其中，
n＝1～10的整数，优选为1～3的整数，更优选为3；
R＝COR1、COOR1或CONR1
R1＝Ph或(CH2)mCH3，其中m为0、1、2或3。
在本发明进一步优选的实施方案中，次氯酸钠的有效氯含量≥3％，优选3.0％～12.0％，更优选3.5％～8.5％。
在本发明进一步优选的实施方案中，次氯酸钠溶液经碱和盐调节pH＝9～10，优选pH＝9.4～9.8。
在本发明进一步优选的实施方案中，次氯酸钠溶液所用盐为氯化钠、氯化钾中的一种或两种盐的混合物，优选氯化钠。
在本发明进一步优选的实施方案中，次氯酸钠水溶液所用碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾的一种或两种盐的混合物，优选碳酸氢钠。
在本发明进一步优选的实施方案中，有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、氯仿、1，4-二氧六环中的一种或多种，优选二氯甲烷或氯仿。
在本发明进一步优选的实施方案中，有机溶剂与水的溶剂比例为1：1～20：1，优选1：1～10：1，更优选1：1～4：1。
在本发明进一步优选的实施方案中，反应液中所添加的助催化剂为溴化钠、溴化钾中的一种或两种，优选溴化钠。
在本发明进一步优选的实施方案中，反应液中所添加的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾一种或多种碱的混合物，优选碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾的一种或两种混合物，更优选碳酸氢钠。
在本发明进一步优选的实施方案中，反应液中所添加的自由基催化剂为TEMPO、1-Me-AZADO、ABNO中的一种或多种自由基的混合物，优选TEMPO。
在本发明进一步优选的实施方案中，滴加次氯酸钠时反应液的温度为-5℃～30℃，优选5℃～15℃。
在本发明进一步优选的实施方案中，其中，次氯酸钠用量与式(Ⅱ)化合物摩尔比为1：0.9～1：3，优选1：0.95～1：1.10。
在本发明进一步优选的实施方案中，其中，反应完成后加入自由基淬灭试剂，自由基淬灭试剂为KI的盐酸溶液、KI的醋酸溶液、KI的硫酸溶液中的一种或两种混合溶液，优选KI的盐酸溶液。
在本发明进一步优选的实施方案中，其中，盐酸溶液的浓度为1～2mol/L。
在本发明进一步优选的实施方案中，其中，自由基淬灭试剂与自由基催化剂的摩尔比为1：0.1～1：0.3，优选1：0.15～1：0.25。
本发明的优点和效果：
1.本发明对次氯酸钠含量要求极低，只要次氯酸钠的有效氯含量≥3％，都能满足反应要求。
2.本发明通过加入盐、碱调节次氯酸钠pH＝9.4～9.8，并在反应液中加入适量的碱来保持反应液溶液的pH的稳定性。该体系可以减少副反应的发生和保证产品质量。
3.本发明所得产品收率高，纯度好，适合大规模工业生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
本发明的有关物质检测方法是通过高效液相色谱仪来确定的。具体分析方法为：
实施例一
向反应瓶中加入12Vm式(Ⅱ)化合物的二氯甲烷溶液，4Vm式(Ⅱ)化合物的水，搅拌混匀，加入式(Ⅱ)化合物(96mol)，溴化钠(0.96mol)，碳酸氢钠(96mol)，搅拌，降温。溶液温度降至10℃，向反应液中加入(0.096mol)的TEMPO，开始滴加次氯酸钠水溶液(次氯酸钠溶液92.8L(96mol)加入92.8L水、30kg氯化钠、6.5kg碳酸氢钠调节pH＝9.6；次氯酸钠溶液有效氯含量：7.7％)，15分钟加毕，反应完全，分液，有机相加入KI(0.96mol)的1.2mol/L盐酸(14.4mol)水溶液洗，碳酸氢钠水溶液洗，氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得式(Ⅰ)化合物，质量收率93.5％，纯度99.02％。
实施例二
向反应瓶中加入24Vm式(Ⅱ)化合物的二氯甲烷溶液，4Vm式(Ⅱ)化合物的水，搅拌混匀，加入式(Ⅱ)化合物(96mol)，溴化钠(0.96mol)，碳酸钠(96mol)，搅拌，降温。溶液温度降至5℃，向反应液中加入(0.192mmol)的TEMPO，开始滴加次氯酸钠水溶液(次氯酸钠溶液206L(97mol)加入206L水、30kg氯化钠、6.5kg碳酸氢钠调节pH＝9.7；次氯酸钠溶液有效氯含量：3.5％)，30分钟加毕，反应完全，分液，有机相加入KI(0.96mol)的2mol/L盐酸(18.6mol)水溶液洗，碳酸氢钠水溶液洗，氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得式(Ⅰ)化合物，质量收率94.2％，纯度95.75％。
实施例三
向反应瓶中加入20Vm式(Ⅱ)化合物的乙酸乙酯溶液，4Vm式(Ⅱ)化合物的水，搅拌混匀，加入式(Ⅱ)化合物(96mol)，溴化钠(0.96mol)，碳酸氢钠(96mol)，搅拌，降温。溶液温度降至6℃，向反应液中加入(0.096mol)的TEMPO，开始滴加次氯酸钠水溶液(次氯酸钠溶液132.6L(98mol)加入134L水、30kg氯化钠、6.5kg碳酸氢钠调节pH＝9.5；次氯酸钠溶液有效氯含量：5.5％)，1小时加毕，反应完全，分液，有机相加入KI(0.96mol)的2mol/L盐酸(24mol)水溶液洗，碳酸氢钠水溶液洗，氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得式(Ⅰ)化合物，质量收率93.7％，纯度97.84％。
实施例四
向反应瓶中加入16Vm式(Ⅱ)化合物的氯仿溶液，4Vm式(Ⅱ)化合物的水，搅拌混匀，加入式(Ⅱ)化合物(96mol)，溴化钠(0.96mol)，碳酸氢钠(96mol)，搅拌，降温。溶液温度降至5℃，向反应液中加入(0.096mol)的TEMPO，开始滴加次氯酸钠水溶液(次氯酸钠溶液167.9L(97mol)加入170L水、30kg氯化钠、6.5kg碳酸氢钠调节pH＝9.5；次氯酸钠溶液有效氯含量：4.3％)，5分钟加毕，反应完全，分液，有机相加入KI(0.96mol)的1.5mol/L盐酸(22mol)水溶液洗，碳酸氢钠水溶液洗，氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得式(Ⅰ)化合物，质量收率95.2％，纯度98.27％。
实施例五
向反应瓶中加入12Vm式(Ⅱ)化合物的四氢呋喃溶液，4Vm式(Ⅱ)化合物的水，搅拌混匀，加入式(Ⅱ)化合物(96mol)，溴化钠(0.96mol)，碳酸氢钠(48mol)，搅拌，降温。溶液温度降至7℃，向反应液中加入(0.288mol)的TEMPO，开始滴加次氯酸钠水溶液(次氯酸钠167.9L(97mol)加入167.9L水、30kg氯化钠、6.5kg碳酸氢钠调节pH＝9.7；次氯酸钠有效氯含量：4.3％)，2小时加毕，反应完全，分液，有机相加入KI(0.96mol)的1mol/L盐酸(20.4mol)水溶液洗，碳酸氢钠水溶液洗，氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得式(Ⅰ)化合物，质量收率96.1％，纯度95.45％。
实施例6
向反应瓶中加入12Vm式(Ⅱ)化合物的二氯甲烷溶液，4Vm式(Ⅱ)化合物的水，搅拌混匀，加入式(Ⅱ)化合物(96mol)，溴化钠(0.96mol)，碳酸氢钠(96mol)，搅拌，降温。溶液温度降至7℃，向反应液中加入(0.288mol)的TEMPO，开始滴加次氯酸钠水溶液(次氯酸钠167.9L(97mol)加入167.9L水、6.5kg碳酸氢钠调节pH＝9.8；次氯酸钠有效氯含量：4.3％)，2小时加毕，反应完全，分液，有机相加入KI(0.96mol)的1mol/L盐酸(20.4mol)水溶液洗，碳酸氢钠水溶液洗，氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得式(Ⅰ)化合物，质量收率73.2％，纯度86.14％。
Claims (14)
1.一种烷基甲醛类结构的化合物制备方法，其步骤为将式(II)结构化合物加入到有机溶剂与水的混合溶剂中，再经过碱、助催化剂、自由基催化剂、次氯酸钠、自由基淬灭剂和盐的反应处理后，得到式(I)结构化合物，
其中，
n＝1～10的整数，优选为1～3的整数，更优选为3；
R＝COR1、COOR1或CONR1
R1＝Ph或(CH2)mCH3，其中m为0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，次氯酸钠中的有效氯含量大于等于3.0％，优选3.0％～12.0％，更优选3.5％～8.5％。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，次氯酸钠溶液经碱和盐调节pH＝9～10，优选pH＝9.4～9.8。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所选有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、氯仿或1，4-二氧六环中的一种或多种，优选二氯甲烷或氯仿。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，有机溶剂与水的溶剂比例为1：1～20：1，优选1：1～10：1，更优选1：1～4：1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，助催化剂为溴化钠或溴化钾中的一种或两种，优选溴化钠。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，向反应液中所添加的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾一种或多种碱的混合物，优选碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾的一种或两种混合物，更优选碳酸氢钠。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，自由基催化剂为TEMPO、1-Me-AZADO、ABNO中的一种或多种自由基的混合物，优选TEMPO。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，次氯酸钠用量与式(II)化合物摩尔比为1：0.9～1：3，优选1：0.95～1：1.10。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，自由基淬灭试剂为KI的盐酸溶液、KI的醋酸溶液、KI的磷酸溶液中的一种或两种混合溶液，优选KI的盐酸溶液。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，盐酸溶液的浓度为1～2mol/L。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，自由基淬灭试剂与自由基催化剂的摩尔比为1：0.1～1：0.3，优选1：0.15～1：0.25。
13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，盐选自氯化钠、氯化钾中的一种或两种盐的混合物，优选氯化钠。
14.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，调节次氯酸钠溶液所用碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾的一种或两种盐的混合物，优选碳酸氢钠。
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