CN114671889A - 一种取代三环吡啶酮衍生物的晶型及其制备方法 - Google Patents

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CN114671889A CN202011548278.4A CN202011548278A CN114671889A CN 114671889 A CN114671889 A CN 114671889A CN 202011548278 A CN202011548278 A CN 202011548278A CN 114671889 A CN114671889 A CN 114671889A
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秦小飞
俞洋
海维
马强宇
周西朋
龚彦春
刘永强
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Abstract

本发明涉及一种取代三环吡啶酮衍生物的晶型及其制备方法，具体地涉及玛巴洛沙韦中间体7‑(苄氧基)‑3,4,12,12a‑四氢‑1H‑[1,4]噁嗪[3,4‑c]吡啶并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑6,8二酮的晶型，通过溶剂筛选得到晶型A，该晶型在高湿条件下稳定不易结块，且用该晶型为原料进行拆分得到的产物手性纯度高。

Description

一种取代三环吡啶酮衍生物的晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种取代三环吡啶酮衍生物的晶型及其制备方法，尤其涉及玛巴洛沙韦中间体7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8二酮的晶型及其制备方法。
背景技术
玛巴洛沙韦是由盐野义公司和罗氏制药公司联合研制开发的一种新型抗流感病毒药物，可抑制流感病毒5’帽状结构(CAP)依赖型核酸内切酶，起到抑制病毒复制的作用。目前，玛巴洛沙韦已在日本和美国上市，用于儿童及成人的流感治疗。用于合成玛巴洛沙韦的一种重要中间体是下述式I所示的7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8二酮。
Figure BDA0002857080310000011
CN109311911A公开了手性式III的制备，参考专利方法制备，发现得到的式II晶型易吸潮结块，且其与(R)-(+)-四氢呋喃-2-甲酸反应进行拆分得到的式III的e.e值较低，式III的手性纯影响终产物玛巴洛沙韦的有关物质含量。因此，需开发一种新晶型，其吸湿性低且用于拆分反应能提高式III的手性纯度。
发明内容
本发明目的在于提供一种新晶型，通过溶剂筛选得到新晶型，并研究其引湿性得到稳定的晶型A，且该晶型用于后续拆分反应更高效。
本发明提供一种式I结构的晶型A，其特征在于X射线粉末衍射图谱在9.0±0.2°、9.4±0.2°、10.4±0.2°、11.8±0.2°、17.4±0.2°、17.5±0.2°、17.8±0.2°、20.3±0.2°、26.7±0.2°、27.0±0.2°处存在特征峰。
Figure BDA0002857080310000012
本发明实施方案，其特征在于X射线粉末衍射图谱在9.0±0.2°、9.4±0.2°、10.2±0.2°、10.4±0.2°、11.6±0.2°、11.8±0.2°、17.4±0.2°、17.5±0.2°、17.8±0.2°、20.3±0.2°、26.7±0.2°、27.0±0.2°处存在特征峰。
本发明实施方案，其特征在于，X射线粉末衍射图谱如附图1所示。
本发明实施方案，其特征在于，红外光谱在3412cm-1、3189cm-1、3062cm-1、2968cm-1、2876cm-1、1674cm-1、1606cm-1、1567cm-1、1497cm-1、1423cm-1、1394cm-1、1283cm-1、1260cm-1、1184cm-1、1124cm-1、1047cm-1、979cm-1、913cm-1、849cm-1、750cm-1、704cm-1、640cm-1、528cm-1、489cm-1、451cm-1、406cm-1处具有特征吸收峰；
本发明实施方案，其特征在于，红外光谱如附图2所示。
本发明实施方案，其特征在于，差示扫描量热曲线如附图3所示。
本发明还提供了式I结构的晶型A的方法，该方法包括：将7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8二酮半水合物溶于甲醇中，加热回流，冷却至室温，加入甲基叔丁基醚或乙酸乙酯，搅拌析出晶体。
本发明实施方案，7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8二酮半水合物与甲醇的重量体积比为1：3～70，单位为g/mL，优选重量体积比为1：3～50，进一步优选重量体积比为1：3～30，更进一步优选重量体积比为1：3～10。
本发明实施方案，所用溶剂甲醇/甲基叔丁基醚的体积比为1：1～5，优选甲醇/甲基叔丁基醚的体积比为1：1～3，甲醇/乙酸乙酯的体积比为1：1～5，优选甲醇/乙酸乙酯的体积比为1：1～3。
其中，加热步骤可以通过将温度升高到65±5℃来进行。
此外，为了通过移除杂质、剩余溶剂等来获得高纯度的产品，该方法还包括过滤或干燥。过滤和/或干燥可以使用本领域已知的方法而不受限制。
本发明有益效果，与现有技术半水合物晶型相比，本发明的晶型A吸湿性低，颗粒分散良好不易结块，其对于化合物的长期储存是非常有利的。通过后续拆分反应的比较例，发现其对后续拆分反应的手性纯度提高也有益处。
附图说明
图1为式I晶型A的X射线粉末衍射谱图；
图2为式I晶型A的IR光谱；
图3为式I晶型A的差示扫描量热法(DSC)而形成的温谱图；
图4为式I晶型B的X射线粉末衍射谱图；
图5为实施例6得到的式III的手性HPLC图谱；
图6为实施例7得到的式III的手性HPLC图谱；
图7为对比例1得到的式III的手性HPLC图谱；
图8为实施例8晶型A在放置前的HPLC图谱；
图9为实施例8晶型A在高湿条件下放置24h的HPLC图谱；
图10为实施例8晶型B在放置前的HPLC图谱；
图11为实施例8晶型B在高湿条件下放置24h的HPLC图谱；
图12为实施例8半水合物晶型在放置前的HPLC图谱；
图13为实施例8半水合物晶型在高湿条件下放置24h的HPLC图谱；
具体实施方式
在下文中，将参考以下实施例更详细地描述本发明。然而，这些实施例仅用于说明目的，本发明不应受这些实施例的限制。
含水量测试方法：根据《中国药典》2015版四部通则0832第一法测定，万通KF870水分测定仪，卡尔费休试剂购于永华化学科技有限公司，滴定度3-5mg/mL。
化学纯度HPLC测试方法：
色谱柱Waters Sunfire C18 150*4.6mm，3.5μm，流速1.0mL/min，波长254nm，柱温35℃，进样量10μL，流动相A为0.05％三氟乙酸乙腈溶液，流动相B为0.05％三氟乙酸水溶液，梯度程序如下：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 10 90
5 10 90
33 70 30
33.5 10 90
40 10 90
手性纯度HPLC测试方法：
色谱柱大赛璐AD柱250*4.6mm，5μm，流速0.5mL/min，波长230nm，柱温25℃，进样量10μL，流动相正己烷：乙醇：二乙胺＝70:30:0.1，洗脱45min。
X射线衍射光谱图使用Bruker公司的D2 Phaser测定，扫描范围：3至40°，步长0.04°，扫描时间520秒；
IR光谱图使用傅立叶红外光谱仪(Bruker公司)测量；
差示扫描量热法使用TAInstruments公司的DSC热分析仪分析DSC热分析图。
参考例1半水合物晶型的制备
按照CN109311911A实施例2的方法得到黄色固体，熔点238-249℃，烘干后测水分含量1.6％，室温放置24h后结块，水分含量增至2.7％，即7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8二酮半水合物晶型(式II)。
实施例1晶型的筛选
将参考例1得到的式II即7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8二酮半水合物，分别加入单一溶剂乙腈、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷加热回流，未得到新晶型；将式II溶于甲醇或乙醇中回流，再分别加入乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、异丙醚或二氯甲烷，降温析晶，筛选到两种新晶型，命名为晶型A和晶型B。实验发现当溶剂体系为甲醇/甲基叔丁基醚、甲醇/乙酸乙酯时得到晶型A，当溶剂体系为甲醇/异丙醚时得到晶型B，具体实验结果如表1所示。
表1晶型筛选实验
Figure BDA0002857080310000041
Figure BDA0002857080310000051
实施例2
取20.00g式II即半水合物形态7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8二酮加甲醇(60mL)，升温至65±5℃，回流打浆2h，加入甲基叔丁基醚(100mL)，降温至15±5℃搅拌1h，过滤，滤饼用甲醇/甲基叔丁基醚(v:v＝1:1)混合溶剂漂洗，滤饼70±5℃烘料16h，收料得17.8g橘黄色固体即式I的新型无水结晶形式A(收率：91％，熔点：272-280℃，水分含量：0.3％)。
粉末X射线衍射2θ(°)：9.0±0.2°、9.4±0.2°、10.4±0.2°、11.8±0.2°、17.4±0.2°、17.5±0.2°、17.8±0.2°、20.3±0.2°、26.7±0.2°、27.0±0.2°处存在衍射峰，详见附图1。
实施例3
取10.00g式II即半水合物形态7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8二酮加甲醇(700mL)，升温至65±5℃，回流打浆2h，加入甲基叔丁基醚(3500mL)，降温至15±5℃搅拌1h，过滤，滤饼用甲醇/甲基叔丁基醚(v:v＝1:1)混合溶剂漂洗，滤饼70±5℃烘料16h，收料得8.7g橘黄色固体即式I的新型无水结晶形式A(收率：89％，水分含量：0.2％)。
实施例4
取10.00g式II即半水合物形态7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8二酮加甲醇(50mL)，升温至65±5℃，回流打浆2h，加入乙酸乙酯(150mL)，降温至15±5℃搅拌1h，过滤，滤饼用甲醇/乙酸乙酯(v:v＝1:3)混合溶剂漂洗，滤饼70±5℃烘料16h，收料得8.2g橘黄色固体即式I的新型无水结晶形式A(收率：84％，水分含量：0.4％)。
实施例5
取20.00g式II即半水合物形态7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8二酮，加甲醇(1400mL)，30±5℃搅拌溶清，缓慢加入异丙醚(2380mL)，降温至15±5℃搅拌2h，过滤，滤饼用异丙醚漂洗，滤饼70±5℃烘料16h，收料得11.0g淡粉色固体即式I化合物的新型无水结晶形式B(收率：56％，水分：0.3％)。
粉末X射线衍射2θ(°)：8.2±0.2°、10.5±0.2°、12.6±0.2°、16.7±0.2°、24.0±0.2°处存在衍射峰，详见附图4。
实施例6用晶型A进行拆分反应
Figure BDA0002857080310000061
步骤1：
将乙酸乙酯(87mL)和50(w/w)％T3P乙酸乙酯溶液(145.80g)加入到晶型A的7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8二酮(30.00g)中，搅拌均匀，将反应液升温至60±5℃，滴加三乙胺(18.55g)，再滴加R-四氢呋喃甲酸(12.24g)，保温60±5℃反应4.5h，氮气保护下将反应液冷却至0±5℃过滤，滤饼用乙酸乙酯(120mL)漂洗，25℃减压烘干(16h)得18.27g淡黄色固体目标物(收率：46％)。
步骤2：
将乙酸乙酯(120mL)和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(0.53g)加入到步骤1所得的固体中，30℃搅拌均匀，缓慢滴加甲醇(1.67g)和乙酸乙酯(43mL)的混合物，保温30±5℃反应1h，过滤，滤饼乙酸乙酯(60mL)漂洗，滤饼25℃减压烘干(16h)，得11.06g淡粉色式III化合物(收率：95％，e.e：100％)。
实施例7用晶型B进行拆分反应
Figure BDA0002857080310000062
步骤1：
将乙酸乙酯(87mL)和50(w/w)％T3P乙酸乙酯溶液(145.80g)加入到晶型B的7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8二酮(30.00g)中，搅拌均匀，将反应液升温至60±5℃，滴加三乙胺(18.55g)，再滴加R-四氢呋喃甲酸(12.24g)，保温60±5℃反应4.5h，氮气保护下将反应液冷却至0±5℃过滤，滤饼用乙酸乙酯(120mL)漂洗，25℃减压烘干(16h)得17.27g淡黄色固体目标物(收率：46％)。
步骤2：
将乙酸乙酯(120mL)和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(0.53g)加入到步骤1所得的固体中，30℃搅拌均匀，缓慢滴加甲醇(1.67g)和乙酸乙酯(43mL)的混合物，保温30±5℃反应1h，过滤，滤饼乙酸乙酯(60mL)漂洗，滤饼25℃减压烘干(16h)，得13.02g类白色式III化合物(收率：95％，e.e：99.96％)。
对比例1用式II进行拆分反应
Figure BDA0002857080310000071
步骤1：
将乙酸乙酯(87mL)和50(w/w)％T3P乙酸乙酯溶液(145.80g)加入到式II即半水合物形态的7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8二酮(30.00g)中，搅拌均匀，将反应液升温至60±5℃，滴加三乙胺(18.55g)，再滴加R-四氢呋喃甲酸(12.24g)，保温60±5℃反应4.5h，氮气保护下将反应液冷却至0±5℃过滤，滤饼用乙酸乙酯(120mL)漂洗，25℃减压烘干(16h)得17.08g淡黄色固体目标物(收率：43％)。
步骤2：
将乙酸乙酯(120mL)和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(0.53g)加入到步骤1所得的固体中，30℃搅拌均匀，缓慢滴加甲醇(1.67g)和乙酸乙酯(43mL)的混合物，保温30±5℃反应1h，过滤，滤饼乙酸乙酯(60mL)漂洗，滤饼25℃减压烘干(16h)，得10.34g淡粉色式III化合物(收率：95％，e.e：96.82％)。
实施例8引湿性实验
将晶型A、晶型B和半水合物晶型同时暴露于室温25±5℃，湿度80±2％条件，放置24h，测定其杂质含量和水分的变化程度，结果见表2。.
表2晶型的引湿性实验
Figure BDA0002857080310000072
如表2所示，半水合物晶型在初始阶段就已经结块，晶型B在24h后发生结块，晶型B的水分含量由0.3％增至2.4％且发生转晶，杂质也由0.10％增加为0.25％，而晶型A在高湿条件下放置24h后外观性状、水分含量和晶型均未发生变化，晶型A显现出低吸湿性和稳定性，作为中间体更方便储存和运输。

Claims (9)

1.一种式I结构的晶型A，其特征在于X射线粉末衍射图谱在9.0±0.2°、9.4±0.2°、10.4±0.2°、11.8±0.2°、17.4±0.2°、17.5±0.2°、17.8±0.2°、20.3±0.2°、26.7±0.2°、27.0±0.2°处存在特征峰。
Figure FDA0002857080300000011
2.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于X射线粉末衍射图谱在9.0±0.2°、9.4±0.2°、10.2±0.2°、10.4±0.2°、11.6±0.2°、11.8±0.2°、17.4±0.2°、17.5±0.2°、17.8±0.2°、20.3±0.2°、26.7±0.2°、27.0±0.2°处存在特征峰。
3.根据权利要求2所述的晶型A，其特征在于，X射线粉末衍射图谱如附图1所示。
4.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，红外光谱在3412cm-1、3189cm-1、3062cm-1、2968cm-1、2876cm-1、1674cm-1、1606cm-1、1567cm-1、1497cm-1、1423cm-1、1394cm-1、1283cm-1、1260cm-1、1184cm-1、1124cm-1、1047cm-1、979cm-1、913cm-1、849cm-1、750cm-1、704cm-1、640cm-1、528cm-1、489cm-1、451cm-1、406cm-1处具有特征吸收峰。
5.根据权利要求4所述的晶型A，其特征在于，红外光谱如附图2所示。
6.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，差示扫描量热曲线如附图3所示。
7.一种制备式I结构的晶型A的方法，该方法包括：将7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8二酮半水合物溶于甲醇中，加热回流，冷却至室温，加入甲基叔丁基醚或乙酸乙酯，搅拌析出晶体。
8.根据权利要求7所述的方法，7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8二酮半水合物与甲醇的重量体积比为1：3～70，单位为g/mL。
9.根据权利要求7所述的方法，所用溶剂甲醇/甲基叔丁基醚的体积比为1：1～5，甲醇/乙酸乙酯的体积比为1：1～5。
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