CN114668730B - 一种治疗溃疡性结肠炎的灌肠剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗溃疡性结肠炎的灌肠剂及其制备方法,该灌肠剂包括丙酮酸盐‑美沙拉秦‑壳聚糖微粒,所述丙酮酸盐‑美沙拉秦‑壳聚糖微粒混悬于配制用于灌肠施用的液体辅料中;其制备方法是将水溶性壳聚糖溶解在醋酸溶液中,形成壳聚糖‑醋酸溶液;继续向壳聚糖‑醋酸溶液加入丙酮酸盐,搅拌均匀;将美沙拉秦分散在上述溶液中,搅拌均匀,然后加入交联剂,高速离心后取沉淀物冷冻干燥,得到美沙拉秦‑丙酮酸盐‑壳聚糖微球;制备液体辅料,将丙酮酸盐‑美沙拉秦‑壳聚糖微粒加入液体辅料中,搅拌均匀后,再进行乳匀处理,即得。本发明的灌肠剂避免了亚硫酸盐类化合物的加入,且在其生产过程中无需全程充氮,拥有相当长的保存期限。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种治疗溃疡性结肠炎的灌肠剂及其制备方法。
背景技术
溃疡性结肠炎是一种病因尚不十分清楚的结肠和直肠慢性非特异性炎症性疾病,病变局限于大肠黏膜及黏膜下层。病变多位于乙状结肠和直肠,也可延伸至降结肠,甚至整个结肠。病程漫长,常反复发作。溃疡性结肠炎的病因至今仍不明,基因因素可能具有一定地位,心理因素在疾病恶化中具有重要地位,原来存在的病态精神如抑郁或社会距离在结肠切除术后明显改善。有认为溃疡性结肠炎是一种自身免疫性疾病。
美沙拉秦是一种处方用于治疗炎性肠病(IBD)的氨基水杨酸盐。IBD本身能表现为各种形式,最常见形式是克隆氏病和溃疡性结肠炎(UC)。克隆氏病(CD)是一种通常以非连续模式可以影响整个胃肠道的慢性透壁性肠炎,CD的最初位置最常见于下回肠,炎症通常由此处向小肠近端部分扩散,然而,经常也涉及结肠。溃疡性结肠炎是一种仅仅影响结肠且显示连续分布在胃肠粘膜的慢性炎性肠病。在大多数患者中,经常随着近端扩散,主要是结肠和直肠的远端发炎。在最严重的病例中,整个结肠受到影响(“全结肠炎”)。
迄今为止,克隆氏病或溃疡性结肠炎是不可能治愈的。美沙拉秦通过诱导和保持慢性炎性肠疾病的症状缓解在治疗上述两种疾病中起重要作用。其主要作用原理是发炎粘膜的局部作用。全身吸收应当最小化,因为这将导致美沙拉秦的不期望的全身副作用和向炎症部位的低效分布。因此,口服美沙拉秦剂难以将活性物质选择性地释放到胃肠道的发炎区域。因为克隆氏病和溃疡性结肠炎的疾病模式不同,适当地治疗不同的患者亚群要求不同的制剂。药理学研究证明,美沙拉秦为局部作用的药物,直接口服会被胃酸破坏,难以达到结肠炎症部位发挥抗炎效果,因此通过先进的制剂技术控制美沙拉秦的释放,直接局部给药,不但疗效显著,而且能够减少不良反应。
目前,市售的美沙拉秦灌肠液生产公司主要有德国Dr.Falk Pharma GmbH公司、日本杏林制药株式会社、瑞士Ferring Pharmaceuticals Ltd.、美国Pharmaceutical LLC,这些公司市售的美沙拉秦灌肠液均采用了充氮包装,此外,除了美国Pharmaceutical LLC的sfROWASATM之外,其余几个公司生产的美沙拉秦灌肠液均添加了亚硫酸盐作为抗氧剂,但是sfROWASATM生产过程中,配制料液、灌装、包装环节全程严格控制氧气的代入,残氧量控制在0.2%以下,大大增加了生产成本。并且,其说明书中提到,一旦打开铝箔袋,必须在14天内使用完全部7支产品,可见,不添加亚硫酸盐的美沙拉秦灌肠液对氧气更为敏感。这种在生产过程中严格控制氧气代入的工艺,对生产设备、包装材质的要求也很高,需要专线生产、定制设备,导致其生产成本极高,因而导致出售的美沙拉秦灌肠液价格相对昂贵,给患者带来了极大的经济负担。但是,若使用亚硫酸盐化合物(如亚硫酸氢盐、偏亚硫酸氢盐等)来稳定美沙拉秦灌肠组合物,使其免受5-ASA活性剂的氧化,进而分解、变色和功效降低,从而使灌肠组合物长时间保存后具有很长的保质期,这种方式具有结肠/肠刺激性。此外,这类亚硫酸盐可能在某些易感人群中引起过敏性反应,包括过敏性症状和危及生命或不严重的哮喘发作。
发明内容
针对上述存在的技术问题,本发明提供一种治疗溃疡性结肠炎的灌肠剂及其制备方法,该灌肠剂避免了肠刺激性物(亚硫酸盐类化合物)的加入,其主药由丙酮酸盐-美沙拉秦-壳聚糖微球组成,混悬于溶液混合,并且在其生产过程中无需全程充氮,该灌肠剂拥有相当长的保存期限。
本发明的技术方案为:
一种治疗溃疡性结肠炎的灌肠剂,包括丙酮酸盐-美沙拉秦-壳聚糖微粒,所述丙酮酸盐-美沙拉秦-壳聚糖微粒混悬于配制用于灌肠施用的液体辅料中。
优选地,所述丙酮酸盐-美沙拉秦-壳聚糖微粒通过向含有丙酮酸盐、美沙拉秦和水溶性壳聚糖的酸性溶液中加入交联剂,然后高速离心后取沉淀物冷冻干燥制得疏松多孔的微粒。
优选地,每升灌肠剂对应的美沙拉秦的用量为15-70g/L,水溶性壳聚糖用量为0.01-200g/L,丙酮酸盐用量为0.1-25g/L、交联剂用量为11-15g/L。
优选地,所述丙酮酸盐选自丙酮酸钠、丙酮酸钙、丙酮酸钾、丙酮酸镁、丙酮酸乙酯中至少一种,所述交联剂为多聚磷酸钠。
优选地,所述液体辅料包括pH调节剂、金属离子络合剂、加工助剂和纯化水,所述加工助剂包括防腐剂和增稠剂。
优选地,每升灌肠剂对应的金属离子络合剂用量为0.01-2g/L,防腐剂用量为0.01-2g/L,增稠剂用量为0.1-50g/L。
优选地,所述灌肠剂的pH值为3-5.5,所述pH调节剂选自醋酸钾、醋酸钠、枸橼酸、枸橼酸钾、枸橼酸钠、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸、磷酸盐、醋酸、醋酸盐中的至少一种。
优选地,所述金属离子络合剂选自依地酸、依地酸二钠和依地酸四钠中的至少一种;所述防腐剂选自苯甲酸钠、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯类、聚六甲基双胍中至少一种;所述增稠剂选自卡波姆、黄原胶、***胶、羟丙基淀粉、羟丙甲纤维素中的至少一种。
一种治疗溃疡性结肠炎的灌肠剂的制备方法,包括如下步骤:
S1、将一定质量的水溶性壳聚糖溶解在适量醋酸溶液中,搅拌使之分散均匀,形成壳聚糖-醋酸溶液;该醋酸溶液的质量分数为1%,溶剂为水,醋酸溶液的质量与水溶性壳聚糖的质量之比为5:2-4.2。
S2、继续向壳聚糖-醋酸溶液加入一定质量的丙酮酸盐,搅拌混合均匀;
S3、将美沙拉秦分散在S2步骤所制得的溶液中,搅拌使之分散均匀,然后加入交联剂的水溶液,高速离心后取沉淀物冷冻干燥,得到美沙拉秦-丙酮酸盐-壳聚糖微球;
S4、制备液体辅料;
S5、将S3步骤所制得的丙酮酸盐-美沙拉秦-壳聚糖微粒加入S4步骤所制备的液体辅料中,搅拌均匀后,再进行乳匀处理,即得。
优选地,液体辅料的制备过程如下:液体辅料的制备过程如下:将防腐剂预先溶于纯化水中,再加入增稠剂后搅拌均匀,进行乳匀处理,待溶胀完全后加入pH调节剂和金属离子络合剂。并不限定增稠剂的选择,可以根据增稠剂的选择调节配制细节,如当增稠剂选择卡波姆和黄原胶时,进一步优选的制备过程是:将防腐剂预先溶于纯化水中,再加入卡波姆后搅拌均匀,静置过夜,然后进行乳匀处理,将黄原胶、pH调节剂和金属离子络合剂均匀干混合后,再缓慢加入上述溶液中并搅拌均匀。
本发明的有益效果是:
(1)本发明将单纯的混悬于液体辅料中的美沙拉秦原料药制成丙酮酸盐-美沙拉秦-壳聚糖微球,利用丙酮酸盐的抗氧化性,以壳聚糖作为载体,充分增加了美沙拉秦与丙酮酸盐的接触面积,将美沙拉秦主药与抗氧剂丙酮酸盐牢牢结合在一起,减少了抗氧剂的添加量也增加了美沙拉秦的稳定性和用药安全性;
(2)本发明所制备的治疗溃疡性结肠炎的灌肠剂不含亚硫酸盐,而是用丙酮酸盐取代亚硫酸盐作为抗氧化剂,有助于避免亚硫酸盐的肠刺激性可能引起患者过敏反应的隐患;
(3)本发明中,固体微球将美沙拉秦包裹起来,减少其与氧的接触,降低了混悬剂在生产过程中对氧的要求,对生产环境的氧含量要求低,该灌肠剂的生产过程中不需要全程充氮,极大降低了生产成本,也降低了对生产设备、生产线的个性化、定制化要求,有利于降低药品的销售价格,减少患者用药负担。
附图说明
下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述:
图1是美沙拉秦溶出曲线对比图;
图2是放样结果以及颜色标准图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了,下面结合具体实施方式并参照附图,对本发明进一步详细说明。应该理解,这些描述只是示例性的,而并非要限制本发明的范围。此外,在以下说明中,省略了对公知结构和技术的描述,以避免不必要地混淆本发明的概念。
实施例1
治疗溃疡性结肠炎的灌肠剂的组成如下:
上述治疗溃疡性结肠炎的灌肠剂的制备方法,包括如下步骤:
S1、将500g的水溶性壳聚糖溶解在1212.5g的1%醋酸溶液中,搅拌使之分散均匀,形成壳聚糖-醋酸溶液;
S2、继续向壳聚糖-醋酸溶液加入300g丙酮酸钠,搅拌混合均匀;
S3、将1000g美沙拉秦分散在S2步骤所制得的溶液中,搅拌使之分散均匀,然后缓慢滴入16.5mg/mL的多聚磷酸钠水溶液(对应的多聚磷酸钠质量为180g),搅拌30min,然后利用离心机,20000rpm离心30min,将沉淀物冷冻干燥,得到美沙拉秦-丙酮酸盐-壳聚糖微球;
S4、将15g苯甲酸钠预先溶于纯化水中,再加入11.25g卡波姆后搅拌2h,静置过夜,然后进行乳匀处理,利用高剪切分散仪12000rpm分散5min,将25g黄原胶、32.5g醋酸钾和15g EDTA均匀干混合后,再缓慢加入上述溶液中并搅拌均匀,得到液体辅料;
S5、将S3步骤所制得的丙酮酸盐-美沙拉秦-壳聚糖微粒加入S4步骤所制备的液体辅料中,搅拌均匀后,再进行乳匀处理,用高剪切分散仪18000rpm分散30min,结束后分装为60mL/瓶。
将本实施例所制备的灌肠剂与德国Dr.Falk Pharma GmbH公司的Salofalk 4g/60ml进行溶出对比。
a、溶出方法为:装置:桨法;转速:50rpm;体积:900mL;温度:37.0±0.5℃;介质:pH7.2磷酸盐缓冲液(6.805g磷酸二氢钾和1.388g氢氧化钠加脱气水溶解,稀释至1000mL);取样时间:经5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min;取10mL补10mL。
b、样品制备过程如下:
(1)对照品:精密称取美沙拉秦对照品10mg置100mL量瓶中,加介质适量,超声溶解,用介质定容至刻度,摇匀;精密移取此溶液3mL置10mL量瓶中,用介质稀释至刻度,摇匀。
(2)供试品:取一支(60mL)贴近溶出介质液面正中1cm处缓慢挤压加入,经各时间点取样,3500rpm离心10min,精密移取上清液0.15ml置20ml量瓶中,加介质稀释至刻度,摇匀。
c、测定:取上述对照品溶液和供试品溶液在紫外分光光度计330nm处,测定吸光度。
d、计算:
以此类推,得到的数据如表1所示,对应的美沙拉秦溶出曲线如图1所示,其中A为实施例1所制得样品,190876A为市售样品falk公司的Salofalk 4g/60ml,批号为190876A。
表1
5min | 10min | 15min | 30min | 45min | 60min | |
190876A | 73% | 87% | 88% | 88% | 92% | 96% |
A | 86% | 91% | 90% | 90% | 95% | 98% |
从图中可知,两个样品15min内溶出均超过了85%,因此可以看作快速溶出,判定溶出曲线拟合,实施例1样品与市售样品溶出曲线相似。
实施例2
治疗溃疡性结肠炎的灌肠剂的组成如下:
上述治疗溃疡性结肠炎的灌肠剂的制备方法与实施例1的制备方法相同。
实施例3
治疗溃疡性结肠炎的灌肠剂的组成如下:
上述治疗溃疡性结肠炎的灌肠剂的制备方法与实施例1的制备方法相同。
对比例1
灌肠剂的组成如下:
上述灌肠剂的制备方法,包括如下步骤:
A1、将15g苯甲酸钠预先溶于纯化水中,加入11.25g卡波姆后搅拌2h,静置过夜;
A2、将A1步骤所得溶液用高剪切分散仪12000rpm分散5min;
A3、将25g黄原胶、32.5g醋酸钾和15gEDTA均匀干混合后,缓慢加入到A2步骤所得溶液中;
A4、加入300g丙酮酸盐混合均匀;
A5、将1000g美沙拉秦原料缓慢加入A4步骤所得溶液中,搅拌均匀后,用高剪切分散仪18000rpm分散30min,结束后分装为60mL/瓶。
对比例2
灌肠剂的组成如下:
上述灌肠剂的制备方法与对比例1的制备方法相同,只是A4步骤中加入的抗氧剂不是丙酮酸盐,而是亚硫酸盐。
对比例2
灌肠剂的组成如下:
上述灌肠剂的制备方法与对比例1的制备方法相同,只是A4步骤中加入的抗氧剂不是丙酮酸盐,而是亚硫酸盐。
综上,实施例1-3与对比例1-3的不同点如表2所示:
表2
以实施例1-3所制得的样品以及对比例1-3所制得的样品作为样品组,对照组为德国Dr.Falk Pharma GmbH公司的Salofalk 4g/60ml,批号190876A。
放样条件:40℃/75%RH,4周。
美沙拉秦颜色合格标准:以潘通色卡C卡为评判标准,颜色不深于4655C即为合格。放样结果和颜色标准图如图2所示,实施例1-3的样品依次编号为A、B、C,对比例1-3的样品依次编号为D、E、F。7个试管依次对应Falk公司的190876A以及A-F的样品,放样结果如表3所示。
表3
190876A | A | B | C | D | E | F | |
色号不深于 | 4685C | 4685C | 4685C | 4685C | 4625C | 4635C | 4675C |
结论 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 不合格 | 不合格 | 合格 |
由图2和表3可知,样品A、B、C、F均能符合颜色标准,其中,制成丙酮酸盐-美沙拉秦-壳聚糖微球的样品A、B、C颜色优于仅原料单纯混悬于液体辅料中的样品D、E、F。另外,对于仅仅使用了丙酮酸盐的样品D颜色不符合标准,说明单独添加丙酮酸盐作用不明显。样品E颜色不符合标准;但随着亚硫酸盐用量增加,样品F的颜色优于样品E,说明增加亚硫酸盐的用量可以减缓样品颜色的加深,但大剂量亚硫酸盐的添加会增加患者肠道刺激性,容易发生***反应。综上,可见本发明所使用的丙酮酸盐-美沙拉秦-壳聚糖微球的处方体系,能减少抗氧化剂的用量,减少刺激性的可能,同时能保证样品在较长的时间里的稳定性。
在本发明之前的诸多美沙拉秦灌肠剂,如德国Dr.Falk Pharma GmbH公司的Salofalk 4g/60ml、日本杏林制药株式会社的瑞士FerringPharmaceuticals Ltd.的Mesalazine Enema,均为将美沙拉秦原料药单纯的混悬于液体辅料中,虽然制备工艺、辅料有区别,但均为将不溶性美沙拉秦原料混悬于溶液中,重点在混悬液体中抗氧剂的配方及整个生产工艺过程中减少氧气的带入。
本发明所选用的抗氧剂丙酮酸盐具有良好的抗炎抗氧化作用,可以直接和活性氧自由基结合反应,在非酶条件下快速进行氧化脱羧反应生产H2O和CO2,可抑制炎症早期炎症因子的释放,阻止炎症进程,减轻炎症症状保持细胞增殖与生长,改善线粒体的能量供应对肠道进行保护。但是丙酮酸盐水溶液在常温下是不稳定的,因此难以直接用于水溶性配方中,因而单纯地将丙酮酸盐直接添加于混合物溶液中所起的作用并不明显。
本发明采用了新型的壳聚糖微球释放***作为美沙拉秦药物载体,能进一步提高美沙拉秦效期内稳定性,壳聚糖具有良好的黏膜粘附性,在酸性环境下粘附力强,且具有一定的促渗作用。用壳聚糖制成的微球黏附性好,比较适于口、鼻、胃肠等黏膜给药;壳聚糖微球表面富有多糖链,能被特异性细胞或组织所识别,可靶向投递药物至病灶部位贮存、释放;壳聚糖微球表面可接功能基团,以吸附或包裹的方式灵活负载不同药物。壳聚糖载药微球药物释放与壳聚糖分子量有关,一般药物的释放速率随壳聚糖的分子量增大而减小,且壳聚糖浓度越高,药物从壳聚糖中扩散进入生物介质的速率越低。
本发明将单纯的混悬于液体辅料中的美沙拉秦原料药制成丙酮酸盐-美沙拉秦-壳聚糖微球,利用丙酮酸盐的抗氧化性,以壳聚糖作为载体机制,充分增加了美沙拉秦与丙酮酸盐的接触面积,将美沙拉秦主药与抗氧剂牢牢结合在一起,减少了抗氧剂的添加量也增加了美沙拉秦的稳定性和用药安全性。用丙酮酸盐取代亚硫酸盐作为抗氧化剂,避免了亚硫酸盐的肠刺激性、可能引起患者过敏反应的隐患。而固体微球将美沙拉秦包裹起来,减少其与氧的接触,降低了混悬剂在生产过程中对氧的要求,对生产环境的氧含量要求低。
同时,外源性丙酮酸盐可在无氧和严重缺氧下保护多组织和器官功能,尤其是心肌、内皮和血细胞以及神经/视网膜和肠组织等;丙酮酸盐是很好的细胞营养剂,可以保护细胞间紧密结合蛋白,从而稳定内皮细胞通透性,减少水肿,有助于修复肠壁粘膜屏障,有利于炎性肠病的治疗。
综上,本发明具有如下优点:避免了在生产全过程中保存充氮的生产方式,极大的降低了生产成本,降低了对生产设备、生产线的个性化、定制化要求,有利于降低药品的销售价格,减少患者用药负担;避免了亚硫酸盐类抗氧化剂的使用,进而避免亚硫酸盐的肠刺激性可能引起患者过敏反应的隐患;采用了新型的壳聚糖微球释放***作为美沙拉秦药物载体,能进一步提高美沙拉秦效期内稳定性。
应当理解的是,本发明的上述具体实施方式仅仅用于示例性说明或解释本发明的原理,而不构成对本发明的限制。因此,在不偏离本发明的精神和范围的情况下所做的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。此外,本发明所附权利要求旨在涵盖落入所附权利要求范围和边界、或者这种范围和边界的等同形式内的全部变化和修改例。
Claims (7)
1.一种治疗溃疡性结肠炎的灌肠剂,其特征在于,包括丙酮酸盐-美沙拉秦-壳聚糖微粒,所述丙酮酸盐-美沙拉秦-壳聚糖微粒混悬于配制用于灌肠施用的液体辅料中;
每升灌肠剂对应的美沙拉秦的用量为15-70g/L,水溶性壳聚糖用量为0.01-200g/L,丙酮酸盐用量为0.1-25g/L、交联剂用量为11-15g/L;所述丙酮酸盐选自丙酮酸钠、丙酮酸钙、丙酮酸钾、丙酮酸镁、丙酮酸乙酯中至少一种,所述交联剂为多聚磷酸钠;所述液体辅料包括pH调节剂、金属离子络合剂、加工助剂和纯化水,所述加工助剂包括防腐剂和增稠剂;
灌肠剂的制备方法,包括如下步骤:
S1、将一定质量的水溶性壳聚糖溶解在适量醋酸溶液中,搅拌使之分散均匀,形成壳聚糖-醋酸溶液;
S2、继续向壳聚糖-醋酸溶液加入一定质量的丙酮酸盐,搅拌混合均匀;
S3、将美沙拉秦分散在S2步骤所制得的溶液中,搅拌使之分散均匀,然后加入交联剂的水溶液,高速离心后取沉淀物冷冻干燥,得到美沙拉秦-丙酮酸盐-壳聚糖微球;
S4、制备液体辅料;
S5、将S3步骤所制得的丙酮酸盐-美沙拉秦-壳聚糖微粒加入S4步骤所制备的液体辅料中,搅拌均匀后,再进行乳匀处理,即得。
2.根据权利要求1所述的一种治疗溃疡性结肠炎的灌肠剂,其特征在于,所述丙酮酸盐-美沙拉秦-壳聚糖微粒通过向含有丙酮酸盐、美沙拉秦和水溶性壳聚糖的酸性溶液中加入交联剂,高速离心后取沉淀物冷冻干燥制得。
3.根据权利要求1所述的一种治疗溃疡性结肠炎的灌肠剂,其特征在于,每升灌肠剂对应的金属离子络合剂用量为0.01-2g/L,防腐剂用量为0.01-2g/L,增稠剂用量为0.1-50g/L。
4.根据权利要求1所述的一种治疗溃疡性结肠炎的灌肠剂,其特征在于,所述灌肠剂的pH值为3-5.5,所述pH调节剂选自醋酸钾、醋酸钠、枸橼酸、枸橼酸钾、枸橼酸钠、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸、磷酸盐、醋酸、醋酸盐中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的一种治疗溃疡性结肠炎的灌肠剂,其特征在于,所述金属离子络合剂选自依地酸、依地酸二钠和依地酸四钠中的至少一种;所述防腐剂选自苯甲酸钠、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯类、聚六甲基双胍中至少一种;所述增稠剂选自卡波姆、黄原胶、***胶、羟丙基淀粉、羟丙甲纤维素中的至少一种。
6.一种如权利要求1-5任一项所述的治疗溃疡性结肠炎的灌肠剂的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
S1、将一定质量的水溶性壳聚糖溶解在适量醋酸溶液中,搅拌使之分散均匀,形成壳聚糖-醋酸溶液;
S2、继续向壳聚糖-醋酸溶液加入一定质量的丙酮酸盐,搅拌混合均匀;
S3、将美沙拉秦分散在S2步骤所制得的溶液中,搅拌使之分散均匀,然后加入交联剂的水溶液,高速离心后取沉淀物冷冻干燥,得到美沙拉秦-丙酮酸盐-壳聚糖微球;
S4、制备液体辅料;
S5、将S3步骤所制得的丙酮酸盐-美沙拉秦-壳聚糖微粒加入S4步骤所制备的液体辅料中,搅拌均匀后,再进行乳匀处理,即得。
7.根据权利要求6所述的一种治疗溃疡性结肠炎的灌肠剂的制备方法,其特征在于,液体辅料的制备过程如下:将防腐剂预先溶于纯化水中,再加入增稠剂后搅拌均匀,进行乳匀处理,待溶胀完全后加入pH调节剂和金属离子络合剂。
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