CN114646694A - 一种采用气相色谱分离检测依匹哌唑杂质的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种依匹哌唑中1‑溴‑4‑氯丁烷、1,4‑二氯丁烷、1,4‑二溴丁烷的分离测定方法，该方法采用气相色谱法，以5%苯基‑95%二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱为色谱柱。该法可用于依匹哌唑的质量控制。
Description
技术领域
本发明属于药物分析方法领域，具体涉及一种采用气相色谱法分离测定依匹哌唑中1-溴-4-氯丁烷、1,4-二氯丁烷、1,4-二溴丁烷的方法。
背景技术
依匹哌唑是由丹麦灵北制药和日本大冢共同研发的非典型抗精神病药物，其药理作用机制可能为通过在五羟色胺5-HT1A和多巴胺D2受体部分激动剂活性，和对五羟色胺5-HT2A受体拮抗剂活性的组合来介导。其制剂为片剂，该产品于2015年07月10日在美国上市，2018年01月19日在日本上市，2018年07月27日在欧盟上市，目前未在国内上市。其获批用于重性抑郁症(MDD)的辅助治疗以及精神***症的治疗。
依匹哌唑的化学名为7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮，化学结构式如下：
在依匹哌唑的制备工艺中，使用到1-溴-4-氯丁烷，所以在依匹哌唑成品中可能会存在1-溴-4-氯丁烷及其工艺副产物1,4-二氯丁烷、1,4-二溴丁烷，其均为具有警示结构的化合物，为了保证用药安全性，需对依匹哌唑中1-溴-4-氯丁烷、1,4-二氯丁烷和1,4-二溴丁烷的残留加以控制。
公告号为CN106770746B的中国专利文献，公开了一种高效液相色谱法，采用标准曲线法测定依匹哌唑中间体中的1-溴-4-氯丁烷，但此方法灵敏度较低，按照信噪比10:1计，1-溴-4-氯丁烷的定量限为25.8ng；按信噪比等于3：1计，1-溴-4-氯丁烷的检测限为7.74ng，无法达到基因毒性杂质限度要求。
目前尚未有对依匹哌唑中1,4-二氯丁烷杂质和1,4-二溴丁烷杂质的检测方法报道。
因此，建立一种操作简单、有效且灵敏度能达到基因毒性杂质限度要求的分析检测方法以用于对依匹哌唑中1-溴-4-氯丁烷、1,4-二氯丁烷和1,4-二溴丁烷杂质的分析检测非常有必要。
发明内容
本发明提供了一种气相色谱法，用1,4-二氧六环为内标测定依匹哌唑中1-溴-4-氯丁烷、1,4-二氯丁烷和1,4-二溴丁烷的方法。该方法能同时实现对依匹哌唑中1-溴-4-氯丁烷、1,4-二氯丁烷和1,4-二溴丁烷及内标物的有效分离，准确快速检测依匹哌唑原料药中的1-溴-4-氯丁烷、1,4-二氯丁烷和1,4-二溴丁烷，从而控制依匹哌唑的质量，确保依匹哌唑药品的安全性。
本发明采用的技术方案如下：
一种用气相色谱分离测定依匹哌唑中1-溴-4-氯丁烷、1,4-二氯丁烷和1,4-二溴丁烷的方法，以5%苯基-95%二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱为色谱柱，以1,4-二氧六环为内标物，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，以氢火焰离子化检测器（FID检测器）进行检测。
本发明的方法，进一步包括如下步骤：
a、内标溶液的制备：取1,4-二氧六环适量，置棕色量瓶中，加N,N-二甲基甲酰胺溶解并逐级稀释，制成每1ml中约含1,4-二氧六环5.3μg的溶液作为内标溶液；
b、供试品溶液的制备：取依匹哌唑置棕色量瓶中，用内标溶液溶解并稀释制得每1ml中约含依匹哌唑10mg的溶液作为供试品溶液；
c、对照品溶液配制：取1-溴-4-氯丁烷、1,4-二氯丁烷、1,4-二溴丁烷，精密称定，置棕色量瓶中，加入内标溶液溶解并稀释制得每1ml中各约含3.75μg的溶液，作为对照品溶液；
d、色谱条件如下：以5%苯基-95%二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱为色谱柱；以氮气为载气；载气流速为1.1~1.3ml/min；起始温度为75~85°C，以每分钟15°C的速率升温至220°C，维持10分钟；检测器为FID；检测器温度为300℃；进样口温度为250℃；分流比为10:1；进样方式为直接进样；进样量为5μl；
e、分别取上述对照品溶液和供试品溶液，按照上述色谱条件进样测定，按内标法以峰面积计算依匹哌唑中1-溴-4-氯丁烷、1,4-二氯丁烷和1,4-二溴丁烷的含量。
本发明的方法，优势在于：
总之，本发明的气相色谱方法，可同时用于分离测定依匹哌唑中1-溴-4-氯丁烷、1,4-二氯丁烷和1,4-二溴丁烷，且具有较好的专属性、灵敏度和准确度等优点，操作简单。
附图说明
图1 溶剂空白的气相色谱图；
图2 杂质1-溴-4-氯丁烷定位的气相色谱图；
图3 杂质1,4-二氯丁烷定位的气相色谱图；
图4 杂质1,4-二溴丁烷定位的气相色谱图；
图5 杂质1,4-二氧六环定位的气相色谱图；
图6 对照品溶液的气相色谱图；
图7 供试品溶液的气相色谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但并非对本发明保护范围的限定。在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
实施例1
气相色谱仪：Agilent 7890B；
色谱柱：以5%苯基-95%二甲基聚硅氧烷为固定液（DB-5，30m×0.53mm，5.00μm）；
载气流速（氮气）：1.2ml/min；
柱温：起始温度为80°C，以每分钟15°C的速率升温至220°C，维持10分钟；
检测器：FID；
检测器温度：300℃；
进样口温度：250℃；
分流比：10:1；
进样方式：直接进样；
进样量：5μl。
溶液配制：
溶剂：N,N-二甲基甲酰胺；
内标溶液：取1,4-二氧六环适量，置棕色量瓶中，加溶剂溶解并逐级稀释，制成每1ml中约含1,4-二氧六环5.3μg的溶液作为内标溶液；
杂质定位溶液：精密称定1-溴-4-氯丁烷75mg、1,4-二氯丁烷75mg、1,4-二溴丁烷75mg，分别置200ml棕色量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，分别置100ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，即得各杂质对照品定位溶液；
对照品溶液：取1-溴-4-氯丁烷75mg、1,4-二氯丁烷75mg、1,4-二溴丁烷75mg，精密称定，置200ml棕色量瓶中，加入内标溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置100ml量瓶中，加入内标溶液稀释至刻度，摇匀，即得对照品溶液；
供试品溶液配制：取依匹哌唑0.1g，精密称定，置10ml棕色量瓶中，加内标溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
测定：取上述溶剂、各杂质定位溶液、内标溶液、对照品溶液和供试品溶液，按上述色谱条件进样检测，记录色谱图。
图谱分别如图1、2、3、4、5、6和7所示。图1、2、3、4、5表明目标杂质与内标物及空白溶剂峰能有效分离；图6表明对照品溶液中目标峰与相邻峰能有效分离，分离度均大于1.5，数据见表1；图7表明供试品溶液中目标杂质均未检出。
表1 杂质定位保留时间及分离度结果
实施例2 方法学验证
方法验证中，色谱条件均如下：
气相色谱仪：Agilent 7890B；
色谱柱：以5%苯基-95%二甲基聚硅氧烷为固定液（DB-5，30m×0.53mm，5.00μm）；
载气流速（氮气）：1.2ml/min；
柱温：起始温度为80°C，以每分钟15°C的速率升温至220°C，维持10分钟；
检测器：FID；
检测器温度：300℃；
进样口温度：250℃；
分流比：10:1；
进样方式：直接进样；
进样量：5μl。
1、线性及范围
取1-溴-4-氯丁烷、1,4-二氯丁烷和1,4-二溴丁烷对照品适量，用内标溶液稀释制成系列线性溶液，按上述色谱条件进样，记录色谱图。
结果表明：1,4-二氯丁烷浓度在0.38μg/ml~5.64μg/ml范围内时，与待测物峰面积/内标物峰面积呈良好线性，回归方程为Y=-0.0121+0.2768×X（其中X为浓度，μg/ml；Y为待测物峰面积与内标物峰面积之比），相关系数为R=0.9998；1-溴-4-氯丁烷浓度在0.38μg/ml~5.66μg/ml范围内时，与待测物峰面积/内标物峰面积呈良好线性，回归方程为Y=-0.0029+0.1953×X（其中X为浓度，μg/ml；Y为待测物峰面积与内标物峰面积之比），相关系数为R=0.9994； 1,4-二溴丁烷浓度在0.38μg/ml~5.69μg/ml范围内时，与待测物峰面积/内标物峰面积呈良好线性，回归方程为Y=-0.0089+0.1495×X（其中X为浓度，μg/ml；Y为待测物峰面积与内标物峰面积之比），相关系数为R=0.9989，均符合要求。
2、***适用性及进样精密度
按实施例1的方法配制对照品溶液，按上述色谱条件，连续进样6针，记录色谱图。结果如表2和表3所示：
表2 理论板数
表3 进样精密度
由结果可知：各残留溶剂峰面积与内标物峰面积之比的RSD均小于10.0%，各溶剂峰的理论板数均大于5000，符合要求。
3、定量限的确认
分别取1-溴-4-氯丁烷、1,4-二氯丁烷、1,4-二溴丁烷适量，精密称定，用内标溶液稀释制成浓度分别为0.77μg/ml、0.76μg/ml、0.74μg/ml的定量限确认溶液。按上述色谱条件进样，记录色谱图。
由结果可知：以响应最弱、灵敏度最低的1,4-二溴丁烷为代表的计算，以信噪比为20计时，其定量限为0.74μg/ml,进样量为5μl，分流比为10:1，则定量限相当于0.37ng；本方法灵敏度高，满足检测需求。
4、溶液稳定性
按实施例1的方法配制对照品溶液；取依匹哌唑原料药0.1g，精密称定，置10ml棕色量瓶中，加对照品溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。室温放置，按上述色谱条件进样，记录色谱图，考察溶液稳定性。
由结果可知：棕色瓶中室温放置73小时内，对照品溶液和供试品溶液中，各杂质主峰峰面积与内标物主峰峰面积比值的相对变化量均小于20%，说明在该时间段内，对照品溶液和供试品溶液稳定。
5、重复性
照上述“4、溶液稳定性”项下方法配制对照品溶液和6份供试品溶液，按上述色谱条件进样，记录色谱图。结果如表4所示：
表4 重复性试验结果
由结果可知：各杂质含量的RSD分别为1.32%、1.37%、1.93%，重复性良好。
6、中间精密度
由不同分析人员，于不同时间，取同一批依匹哌唑，同“5、重复性”项下配制对照品溶液和供试品溶液，平行测试6份，计算各杂质的残留量的RSD。结果如表5所示：
表5 中间精密度试验结果
由结果可知：与重复性结果综合计算，各杂质含量RSD分别为1.69%、2.89%、3.51%，中间精密度良好。
7、准确度
内标溶液：按实施例1中的方法配置。
贮备液配制：分别称取1-溴-4-氯丁烷75mg、1,4-二氯丁烷75mg、1,4-二溴丁烷75mg，精密称定，置200ml棕色量瓶中，加内标溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用内标溶液稀释至刻度，摇匀。
对照品溶液配制：精密量取上述贮备液1ml，置10ml棕色量瓶中，用内标溶液稀释至刻度，摇匀，即得。
准确度供试品溶液配制：取依匹哌唑0.1g，精密称定，平行12份，置10ml棕色量瓶中，其中3份精密加入上述贮备液0.3ml，再加内标溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为相当于限度30%的准确度供试品溶液；其中3份精密加入上述贮备液1ml，再加内标溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为限度浓度准确度供试品溶液；其中3份精密加入上述贮备液1.5ml，再加内标溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为相当于限度浓度150%的准确度供试品溶液；其中3份精密加入内标溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为本底供试品溶液。
取上述对照品溶液和准确度供试品溶液，按上述色谱条件进样，记录色谱图。结果如表6所示：
表6 准确度试验结果
由结果可知：各杂质测定的准确度均较高，且同一浓度水平的RSD均较小。
综上所述，在该色谱条件下能有效检测依匹哌唑原料药中1-溴-4-氯丁烷、1,4-二氯丁烷和1,4-二溴丁烷，灵敏度高、专属性强，准确度高，且操作简便。
实施例3
气相色谱仪：Agilent 7890B；
色谱柱：以5%苯基-95%二甲基聚硅氧烷为固定液（DB-5，30m×0.53mm，5.00μm）；
载气流速（氮气）：1.1ml/min；
柱温：起始温度为80°C，以每分钟15°C的速率升温至220°C，维持10分钟；
检测器：FID；
检测器温度：300℃；
进样口温度：250℃；
分流比：10:1；
进样方式：直接进样；
进样量：5μl。
按照实施例1的方法测定对照品溶液，结果表明对照品溶液中目标峰与相邻峰的分离度均大于1.5，分离度数据见表7：
表7 杂质分离度结果
实施例4
气相色谱仪：Agilent 7890B；
色谱柱：以5%苯基-95%二甲基聚硅氧烷为固定液（DB-5，30m×0.53mm，5.00μm）；
载气流速（氮气）：1.3ml/min；
柱温：起始温度为80°C，以每分钟15°C的速率升温至220°C，维持10分钟；
检测器：FID；
检测器温度：300℃；
进样口温度：250℃；
分流比：10:1；
进样方式：直接进样；
进样量：5μl。
按照实施例1的方法测定对照品溶液，结果表明对照品溶液中目标峰与相邻峰的分离度均大于1.5，分离度数据见表8：
表8 杂质分离度结果
实施例5
气相色谱仪：Agilent 7890B；
色谱柱：以5%苯基-95%二甲基聚硅氧烷为固定液（DB-5，30m×0.53mm，5.00μm）；
载气流速（氮气）：1.2ml/min；
柱温：起始温度为75°C，以每分钟15°C的速率升温至220°C，维持10分钟；
检测器：FID；
检测器温度：300℃；
进样口温度：250℃；
分流比：10:1；
进样方式：直接进样；
进样量：5μl。
按照实施例1的方法测定对照品溶液，结果表明对照品溶液中目标峰与相邻峰的分离度均大于1.5，分离度数据见表9：
表9 杂质分离度结果
实施例6
气相色谱仪：Agilent 7890B；
色谱柱：以5%苯基-95%二甲基聚硅氧烷为固定液（DB-5，30m×0.53mm，5.00μm）；
载气流速（氮气）：1.2ml/min；
柱温：起始温度为85°C，以每分钟15°C的速率升温至220°C，维持10分钟；
检测器：FID；
检测器温度：300℃；
进样口温度：250℃；
分流比：10:1；
进样方式：直接进样；
进样量：5μl。
按照实施例1的方法测定对照品溶液，结果表明对照品溶液中目标峰与相邻峰的分离度均大于1.5，分离度数据见表10：
表10 杂质分离度结果
Claims (7)
1.一种采用气相色谱法测定依匹哌唑杂质的方法，所述杂质为1-溴-4-氯丁烷、1,4-二氯丁烷、1,4二溴丁烷，其特征在于所述方法采用内标法定量，以5%苯基-95%二甲基聚硅氧烷毛细管柱为色谱柱，以1,4-二氧六环为内标物，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，采用FID检测器进行检测。
2.如权利要求1所述的方法，其检测条件为：
载气：氮气；
载气流速：1.1~1.3ml/min；
柱温：起始温度为75~85℃，以每分钟15℃的速率升温至220℃，维持10min；
检测器温度：300℃；
进样口温度：250℃。
3.如权利要求1所述的方法，分流比为10：1，进样方式为直接进样，进样量为5μl。
4.如权利要求2所述的方法，所述载气流速为1.2ml/min。
5.如权利要求2所述的方法，所述柱温的起始温度为80℃。
6.如权利要求1所述的方法，其内标溶液、供试品溶液、对照品溶液使用溶剂N,N-二甲基甲酰胺进行配制。
7.如权利要求6所述的方法，所述内标溶液、供试品溶液、对照品溶液配制方法如下：
1）内标溶液：取1,4-二氧六环适量，置棕色量瓶中，加N,N-二甲基甲酰胺溶解并稀释制成每1ml含1,4-二氧六环5.3μg的溶液，即得；
2）供试品溶液：取依匹哌唑置棕色量瓶中，用内标溶液溶解并稀释制成每1ml中含依匹哌唑10mg的溶液，即得；
3）对照品溶液：取1-溴-4-氯丁烷、1,4-二氯丁烷、1,4-二溴丁烷适量，置棕色量瓶中，加入内标溶液溶解并稀释制得每1ml中含1-溴-4-氯丁烷、1,4-二氯丁烷、1,4-二溴丁烷各3.75μg的溶液，即得。
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