EA035346B1 - Соль 4-толуолсульфоновой кислоты и палбоциклиба, способ её получения и её применение в медицине - Google Patents
Соль 4-толуолсульфоновой кислоты и палбоциклиба, способ её получения и её применение в медицине Download PDFInfo
- Publication number
- EA035346B1 EA035346B1 EA201890963A EA201890963A EA035346B1 EA 035346 B1 EA035346 B1 EA 035346B1 EA 201890963 A EA201890963 A EA 201890963A EA 201890963 A EA201890963 A EA 201890963A EA 035346 B1 EA035346 B1 EA 035346B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- salt
- palbocyclib
- breast cancer
- solvent
- toluenesulfonic acid
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 12
- -1 4-toluenesulfonic acid palbociclib salt Chemical class 0.000 title abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 23
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 13
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 abstract 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 29
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 12
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229940061301 ibrance Drugs 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- IAKOZHOLGAGEJT-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-2,2-bis(p-methoxyphenyl)-Ethane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C(Cl)(Cl)Cl)C1=CC=C(OC)C=C1 IAKOZHOLGAGEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229920002799 BoPET Polymers 0.000 description 1
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 1
- 102000013701 Cyclin-Dependent Kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000013698 Cyclin-Dependent Kinase 6 Human genes 0.000 description 1
- 108010025468 Cyclin-Dependent Kinase 6 Proteins 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005041 Mylar™ Substances 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100025490 Slit homolog 1 protein Human genes 0.000 description 1
- 101710123186 Slit homolog 1 protein Proteins 0.000 description 1
- 102100027340 Slit homolog 2 protein Human genes 0.000 description 1
- 101710133576 Slit homolog 2 protein Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006740 morphological transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000275 quality assurance Methods 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Предмет данного изобретения относится к новой соли 4-толуолсульфоновой кислоты и палбоциклиба (1:1). Предмет данного изобретения также относится к способу получения указанной выше соли палбоциклиба, лекарственному препарату, содержащему эту соль, и применению в медицине указанной соли 4-толуолсульфоновой кислоты и палбоциклиба.
Description
Предшествующий уровень техники
Известно, что палбоциклиб селективно блокирует два важных клеточных фермента регуляции клеточного цикла, ответственных за рост и пролиферацию опухолевых клеток, циклинзависимые киназы типа 4 и 6 (CDK4 и CDK6).
Палбоциклиб предлагает возможность прогрессивной терапии для пациентов с раком молочной железы на поздней стадии. Терапия на основе палбоциклиба, дополненная летрозолом, значительно улучшает выживаемость без прогрессирования пациентов с раком молочной железы ER+/HER-, считающихся подходящим для такого лечения, в отличие от монотерапии на основе летрозола.
В международной патентной заявке номер WO 2003/062236 описан палбоциклиб формулы (1) и его хлористоводородная соль. Стехиометрия хлористоводородной соли (пример 36), описанная в данной заявке, следующая: палбоциклибχ2,4Н2Оx1,85HCl.
В международной патентной заявке номер WO 2005/005426 указано, что вследствие более низкой растворимости основания (9 мкг/мл) необходимо получать соли. В заявке представлены форма А изетионата палбоциклиба, форма В изетионата и формы D изетионата. Также в заявке описаны форма А, форма В, форма С и форма D мономезилата палбоциклиба, моногидрохлорид, дигидрохлорид и форма тозилатной соли. На основании указанного в данной заявке дигидрохлоридная соль палбоциклиба демонстрирует приемлемую растворимость в воде, но также она способна к абсорбции большого количества воды (больше 2 мас.%) даже при низкой относительной влажности (10% RH (относительная влажность)), вследствие этого она не подходит для разработки фармацевтических препаратов. Кроме того, на основании указанного представленная форма моногидрохлоридной соли палбоциклиба также не подходит для разработки лекарственных средств, так как при относительной влажности выше 80% она способна абсорбировать больше чем 2% воды, кроме того, существуют проблемы при получении данной соли на этапе ее производства в промышленных масштабах.
В международной патентной заявке номер WO 2014/128588 описана форма А и форма В кристаллических оснований палбоциклиба. Заявка описывает форму А как форму, полученную с лучшими физико-химическими свойствами, размер ее зерен характеризуется параметрами D10: 5-10 мкм, D50: 10-45 мкм, D90: 30-125 мкм по сравнению с основанием, полученным в основном патенте.
Цель изобретения
В фармацевтической промышленности существует постоянная потребность в воспроизводимом получении чистых и морфологически однородных активных веществ. Это является основным условием одновременного удовлетворения требований в отношении фармацевтического состава, обеспечения качества, а также требований регистрационного органа. Хорошо известно, что для разных солей и полиморфов существуют различия в важных свойствах, таких как растворимость, химическая стабильность, стабильность полиморфов, скорость растворения, биодоступность, способность к фильтрации, способность к высыханию и образованию таблеток. Кроме того, с точки зрения рентабельности производства крайне важным является получение продукта способом, который также может быть реализован в промышленном масштабе, который легко воспроизводится и приводит к получению морфологически однородной соли, не содержащей примесей.
В водной среде основание палбоциклиба имеет низкую растворимость, которая ограничивает его биодоступность. Низкая растворимость также ограничивает способ введения данного соединения и его формирования в виде твердого лекарственного средства.
Таким образом, существует потребность в получении новых солей основания палбоциклиба формулы (1), которые обладают предпочтительными свойствами по сравнению с основанием и солями, полученными на сегодняшний день. Таким образом, цель разработки данного изобретения заключалась в получении высокочистых новых солей палбоциклиба с однородной морфологией, стабильность и физикохимические свойства которых более предпочтительны, чем свойства основания и уже известных солей,
- 1 035346 которые обладают химической стабильностью, являющейся, по меньшей мере, такой же хорошей, как и у основания палбоциклиба или известных солей, и, кроме того, которые могут быть получены воспроизводимо и в промышленных масштабах.
Указанную выше цель реализовывали путем получения новой соли палбоциклиба согласно данному изобретению, более конкретно путем получения соли палбоциклиба, образованной 4-толуолсульфоновой кислотой.
Общая идея, лежащая в основе изобретения, заключается в получении новой соли палбоциклиба, обладающей лучшей растворимостью в водной среде, чем основание палбоциклиба, и предпочтительной стабильностью и физико-химическими свойствами по сравнению с солями палбоциклиба, охарактеризованными в более ранних патентных заявках, и основаниями палбоциклиба.
Было неожиданно столкнуться с тем, что новая соль палбоциклиба, представляющая собой предмет изобретения, обладает лучшей растворимостью в определенных условиях по сравнению с данными растворимости основания, описанными в литературе. Описание испытания растворимости представлено в данном изобретении после представления морфологических данных.
Форма тозилатной соли палбоциклиба, как оказалось, является особенно предпочтительной, так как данная форма, с одной стороны, является более стабильной, чем стандартные формы палбоциклиба, то есть в ней образуется меньше примесей во время хранения, например, и, с другой стороны, она обладает значительно лучшей растворимостью в слегка кислой (значение pH равно 4,5) среде. Кроме того, данная форма соли обладает неожиданно низкой гигроскопичностью.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1 - порошковая рентгеновская дифрактограмма тозилатной соли палбоциклиба (1:1).
Фиг. 2 - изотермы сорбции воды при 25°С тозилатной соли палбоциклиба (1:1).
Подробное описание изобретения
Предмет изобретения относится к нормальной соли палбоциклиба. Предметом изобретения более конкретно является тозилатная соль палбоциклиба (1:1).
Условия ЯМР измерений.
Спектры ЯМР (ядерный магнитный резонанс) новых солей согласно данному изобретению записывали с использованием следующих устройств:
- VARIAN INOVA 500 (500 МГц)
- BRUKER AVANCE III 400 (400 МГц)
ЯМР измерения новых солей проводили во всех случаях в фазе раствора, в качестве растворителя использовали дейтерированный диметилсульфоксид (ДМСО-66).
Анализ динамической сорбции паров (DVS).
анализатор динамической сорбции паров SMS DVS Advantage
Прибор:
DVSA1-STD
Атмосфера: азот
Общий газовый
200 мл/мин поток:
Растворитель: вода
Температура: 25 °C
Регуляция: Открытый контур
| Секции: DMDT | Размер шага: 5 % RH Критерий стабильности: 0,002 %/мин Окно: 5 мин Минимальное время 30 мин стабильности: Максимальное время 360 мин секции: Частота сохранения 1 мин данных: |
| Диапазон 1: Диапазоны Диапазон 2: измерения: Диапазон 3: | фактический % RH —> 95 % RH 95 % RH 0 % RH 0 % RH —> фактический % RH |
Условия измерения порошковой рентгеновской дифракции.
В случае всех веществ, описанных в данном документе, данные порошковой рентгеновской дифракции, записанные для новых солей согласно изобретению, получали в следующих условиях измерения:
Прибор - порошковый рентгеновский дифрактометр PANalytical Empyrean.
Режим измерения - пропускание.
- 2 035346
Рентгеновская трубка.
Тип: длинная острофокусная трубка высокого разрешения Empyrean.
Анод: Cu.
Длина волны: Κα(1,541874Α). Фокусировка: линейный фокус. Боковое оптическое устройство источника излучения. Щель расходимости: щель фиксированного размера 1/2°. Зеркало: эллиптическое фокусирующее зеркало.
Щель Соллера: 0,04 рад.
Щель с уменьшением дисперсии: щель фиксированного размера 1/2°.
Боковое оптическое устройство детектора.
Щель с ингибированием дисперсии: программируемая щель, в фиксированном режиме: 1/2°.
Щель Соллера: 0,04 рад.
Предметный столик.
Тип: вращающийся столик по типу отражение-пропускание.
Скорость вращения образца: 1 об/с.
Нож для получения образца: с использованием блокирования пропускания излучения.
Детектор.
Тип: площадной детектор PIXcel 3D 1x1.
Режим детектирования: режим линейного сканирования с детектора (1D).
Активная длина: 3,3473°.
Получение образца: неизмельченные образцы помещали между листами Майлара.
Установки измерения.
Температура: комнатная температура.
Ускоряющее напряжение: 45 кВ.
Анодный ток накала: 40 мА.
Сканирование: непрерывное гонио-сканирование (θ/θ).
Диапазон измерения: 2,0000 - 34,9964° 2θ. Промежуток между стадиями: 0,0131° 2θ.
Длительность стадии: 109,650 с.
Количество циклов измерения: 1.
Время измерения: примерно 20 мин.
Предметом изобретения более конкретно является соль 4-толуолсульфоновой кислоты и палбоциклиба (1:1), характеристические пики порошковой рентгеновской дифракции которой имеют следующие значения 2Θ (±0,2° 2θ): 5,18; 10,25; 13,45; 16,08; 21,56. Более конкретно она может быть охарактеризована следующими пиками порошковой рентгеновской дифракции: 2θ (±0,2° 2θ): 5,18; 9,49; 10,25; 10,76; 13,45; 16,08; 17,97; 19,39; 21,56; 22,33. Еще более конкретно она может быть охарактеризована следующими пиками порошковой рентгеновской дифракции: 2θ (±0,2° 2θ): 5,18; 8,40; 9,49; 10,25; 10,76; 12,48; 12,80; 13,45; 13,92; 14,37; 14,56; 16,08; 16,86; 17,27; 17,97; 18,39; 19,07; 19,39; 20,59; 21,25; 21,56; 22,03; 22,33; 23,21; 23,57; 24,37; 24,99; 25,55; 25,82; 26,72; 27,10; 28,05; 28,99; 29,35; 29,78; 30,21; 30,71; 31,26; 33,43. Ее характеристическая порошковая рентгеновская дифрактограмма показана на фиг. 1, и сигналы с интенсивностью выше чем 1 % обобщены в следующей табл. 1.
Таблица 1 Данные порошковой рентгеновской дифракции формы соли 4-толуолсульфоновой кислоты и палбоциклиба (1:1) (относительные интенсивности больше 1%)
| Пик | 20 (°) | d (А) | Относительная интенсивность(%) |
| 1 | 5,18 | 17,06 | 10 |
| 2 | 8,40 | 10,52 | 2 |
| 3 | 9,49 | 9,31 | 36 |
| 4 | 10,25 | 8,62 | 55 |
| 5 | 10,76 | 8,22 | 25 |
- 3 035346
| 6 | 12,48 | 7,09 | 9 |
| 7 | 12,80 | 6,91 | 17 |
| 8 | 13,45 | 6,58 | 23 |
| 9 | 13,92 | 6,36 | 14 |
| 10 | 14,37 | 6,16 | 14 |
| И | 14,56 | 6,08 | 4 |
| 12 | 16,08 | 5,51 | 65 |
| 13 | 16,86 | 5,25 | 10 |
| 14 | 17,27 | 5,13 | И |
| 15 | 17,97 | 4,93 | 42 |
| 16 | 18,39 | 4,82 | 4 |
| 17 | 19,07 | 4,65 | 25 |
| 18 | 19,39 | 4,57 | 30 |
| 19 | 20,59 | 4,31 | 22 |
| 20 | 21,25 | 4,18 | 18 |
| 21 | 21,56 | 4,12 | 100 |
| 22 | 22,03 | 4,03 | 29 |
| 23 | 22,33 | 3,98 | 57 |
| 24 | 23,21 | 3,83 | 19 |
| 25 | 23,57 | 3,77 | 9 |
| 26 | 24,37 | 3,65 | 31 |
| 27 | 24,99 | 3,56 | 6 |
| 28 | 25,55 | 3,48 | 16 |
| 29 | 25,82 | 3,45 | 31 |
| 30 | 26,72 | 3,33 | И |
| 31 | 27,10 | 3,29 | 3 |
| 32 | 28,05 | 3,18 | 9 |
| 33 | 28,99 | 3,08 | 7 |
| 34 | 29,35 | 3,04 | 13 |
| 35 | 29,78 | 3,00 | 5 |
| 36 | 30,21 | 2,96 | 3 |
| 37 | 30,71 | 2,91 | 3 |
| 38 | 31,26 | 2,86 | и |
| 39 | 31,53 | 2,84 | 5 |
| 40 | 33,43 | 2,68 | 6 |
Изотермы сорбции воды соли 4-толуолсульфоновой кислоты и палбоциклиба (1:1) согласно изобретению, записанные при 25°С, представлены на фиг. 2. Явно видно, что вещество преимущественно не демонстрирует значимую гигроскопичность.
Другой предмет изобретения относится к способу получения соли палбоциклиба, характеризующемуся тем, что аморфная или кристаллическая, безводная, гидратная или сольватная форма палбоциклиба формулы (1) взаимодействует с 4-толуолсульфоновой кислотой в подходящем органическом растворителе, затем образующуюся соль выделяют.
Соль согласно изобретению может, с одной стороны, быть получена посредством растворения свободного основания палбоциклиба (1) в органическом растворителе и его взаимодействия с 4толуолсульфоновой кислотой при соответствующей температуре, кристаллизованную соль выделяют и промывают при необходимости органическим растворителем, затем сушат при соответствующей температуре.
Соль согласно изобретению может быть также получена в результате взаимодействия подходящей соли палбоциклиба с основанием в надлежащих условиях, кристаллизованную соль выделяют, промывают органическим растворителем при необходимости, затем сушат при соответствующей температуре.
Органический растворитель представляет собой симметричный или асимметричный кетон с открытой цепью или смесь указанного органического растворителя и воды.
Соль согласно изобретению может быть также получена посредством сушки подходящей соли палбоциклиба в соответствующих условиях, во время которой в продукте происходит морфологическая трансформация твердой фазы, и получают вещество с кристаллической структурой, отличной от струк- 4 035346 туры оригинала.
Для выделения данной соли можно использовать любой способ, используемый в фармацевтической промышленности, который служит для разделения твердой и жидкой фаз, например ее можно отфильтровать в условиях атмосферного давления с использованием вакуумного фильтрования или даже под давлением или также можно использовать даже центрифугирование.
Особенно предпочтительные растворители включают ацетон, а также смесь ацетона с водой.
Количество кислоты, используемое для солеобразования, рассчитанное относительно количества палбоциклиба (1), составляет предпочтительно 0,3-3,0 моль-экв., более предпочтительно 0,5-2,5 мольэкв.
Предпочтительный способ подразумевает, что применяют раствор органической кислоты, и реакцию солеобразования проводят при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя или при температуре кипения растворителя.
Особенно предпочтительный способ подразумевает, что спиртовая суспензия или раствор палбоциклиба (1) и кислотный раствор в количестве 0,3-3,0 моль-экв. взаимодействуют при температуре, близкой к температуре кипения растворителя. Продукт, получаемый из реакционной смеси, предпочтительно получают посредством фильтрации.
Предпочтительный способ подразумевает, что кислоту используют в твердом кристаллическом состоянии, и реакцию проводят при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя или при температуре кипения растворителя.
Особенно предпочтительный способ подразумевает, что спиртовая суспензия или раствор палбоциклиба (1) и твердая органическая кислота в количестве 0,3-3,0 моль-экв. взаимодействуют при температуре, близкой к температуре кипения растворителя. Продукт, получаемый из реакционной смеси, предпочтительно получают посредством фильтрации.
Новая соль палбоциклиба (1) согласно настоящему изобретению может, с одной стороны, быть получена посредством растворения или суспендирования основания палбоциклиба (1) в подходящем растворителе, затем в него добавляют 0,3-3,0 моль, предпочтительно 0,5-2,5 моль кислоты в чистом виде или в форме раствора при температуре от 0°С до температуры флегмы растворителя. Если соль осаждается при данной температуре в процессе добавления или при охлаждении, то после требуемого периода кристаллизации продукт отфильтровывают, промывают и сушат. Если соль не осаждается, то кристаллизацию инициируют затравочным кристаллом, затем осаждаемые кристаллы отфильтровывают. Кроме того, данный способ может включать растворитель, который выпаривают в вакууме, и остаточное вещество, которое кристаллизуется в результате добавления подходящего растворителя или смеси растворителей, в заключении кристаллическое вещество отфильтровывают, промывают и сушат. Новая соль палбоциклиба (1) согласно настоящему изобретению, с другой стороны, также может быть получена посредством растворения или суспендирования основания палбоциклиба (1) в подходящем растворителе, который представляет собой ассиметричный или симметричный кетон с открытой цепью, особенно предпочтительно ацетоне, необязательно в смеси этого растворителя с водой, затем в него добавляют 0,3-3,0 моль, предпочтительно 0,5-2,5 моль кислоты в чистом виде или в форме раствора при температуре от 0°С до температуры флегмы растворителя. После требуемого периода кристаллизации продукт отфильтровывают, промывают и сушат.
Получение формы тозилатной соли палбоциклиба (1:1) может предпочтительно подразумевать, что свободное основание палбоциклиба (1) перемешивают в асимметричном или симметричном кетоне с открытой цепью, наиболее предпочтительно ацетоне, моногидрат 4-толуолсульфоновой кислоты добавляют к смеси при температуре от 0°С до температуры кипения данного растворителя, предпочтительно от комнатной температуры до 80°С, наиболее предпочтительно при 56°С, и реакционную смесь дополнительно перемешивают предпочтительно в течение 48 ч при комнатной температуре. Осажденные кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат. Вещество, полученное данным путем, смешивают в течение 48 ч при комнатной температуре в смеси растворителя спирта с неразветвленной цепью, наиболее предпочтительно этанола, и воды, затем осажденные кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат.
Оценка термального стресса и исследование форсированной стабильности, по существу, обеспечивают ускоренную модель деградаций, происходящих в фармацевтических препаратах во время хранения. Результаты этих испытаний прогнозируют то, что новая соль палбоциклиба (1) согласно изобретению будет более стабильной в фармацевтических препаратах в условиях форсированной стабильности, чем известные соли, описанные в литературе. Данная предпочтительная характеристика соли палбоциклиба по настоящему изобретению является очень важной с точки зрения изготовления фармацевтического препарата, его хранения и минимизирования вредных воздействий на организм человека.
Стабильность новой соли палбоциклиба, составляющей предмет настоящей заявки, подвергали подробному испытанию. Используемые стандарты представляли собой форму А основания палбоциклиба, которая также была обнаружена в оригинальном препарате Ibrance®, и форму В изетионатной соли, используемой в течение длительного времени в разработке фармацевтических препаратов для человека.
Было неожиданно столкнуться с тем, что соль палбоциклиба согласно настоящему изобретению демонстрирует такую же или более высокую стабильность в течение 3 недель хранения, осуществляемо- 5 035346 го в разных форсированных условиях, по сравнению с основанием палбоциклиба и изетионатной солью.
Результаты представлены в следующих табл. 2-4. В таблицах указано выраженное в процентах количество примесей и их изменение. Как показывают данные измерений, на основе увеличения количества примесей тозилатная соль является более стабильной, чем форма А основания при измерении в нескольких разных условиях. Особенно значительным преимуществом соли авторов изобретения по сравнению с основанием является то, что в то время как в основании количество других неизвестных примесей значительно увеличивается даже спустя 3 недели хранения, данное количество в тозилатной соли остается неизменным. Так как в руководстве по фармацевтической промышленности существует строгое ограничение меньше 0,10%, относящееся к неизвестным примесям, то в данном случае после нескольких лет хранения такая степень увеличения количества примеси в форме А основания является критической.
Таблица 2
Данные испытания стабильности стандарта, представляющего собой форму А основания палбоциклиба
Название примеси известная примесь 1 известная примесь 2 неизвестная примесь неизвестная примесь неизвестная примесь
Суммарная неизвестная примесь
Общее загрязнение
Содержание влаги [мае. %]
RT (мин)
1,85
1,97
1,70
2,56
3,04
| Исходный образец | 3 недели | ||
| 25 °C 90%RH | 40 °C 70%RH | 70 °C | |
| - | 0,03 % | - | 0,03 % |
| 0,04 % | 0,04 % | 0,05 % | 0,05 % |
| 0,04 % | 0,04 % | 0,05 % | 0,04 % |
| 0,05 % | 0,07 % | 0,04 % | 0,06 % |
| - | 0,05 % | 0,04 % | 0,05 % |
| 0,09 % | 0,16% | 0,13 % | 0,15 % |
| 0,13 % | 0,23 % | 0,17% | 0,23 % |
| 0,23 % | 0,42 % | 0,41 % | 0,39 % |
Таблица 3
Данные испытания стабильности стандарта, представляющего собой форму В изетионата палбоциклиба
Исходный недели образен
Название примеси неизвестная примесь неизвестная примесь неизвестная примесь
Суммарная неизвестная примесь
Общее загрязнение
Содержание влаги [мае. %1
- 6 035346
Таблица 4
Данные испытания стабильности новой тозилатной соли палбоциклиба (1:1) согласно настоящей заявке
Исходный недели образец
Название примеси
Известная примесь 1
Известная примесь 2
Неизвестная примесь
Неизвестная примесь неизвестная примесь
Общее загрязнение
Суммарная
Содержание влаги [мае. %]
Условия измерения (способ, элюент и т.д.) являются такими же, как и условия, описанные в случае анализа чистоты, см. пункт.
В табл. 2-4 можно также увидеть, что тозилатная (1:1) форма демонстрирует значительно меньшую абсорбцию воды в разных условиях, чем изетионатная соль. Вследствие этого тозилатные (1:1) соли можно предпочтительно использовать для изготовления фармацевтических препаратов как с точки зрения химической стабильности, так и гигроскопичности.
Однако пероральная композиция требует, чтобы активное вещество было биодоступным, и что степень указанной биодоступности не должна варьироваться в широком диапазоне. В случае перорально вводимого препарата на данную биодоступность может оказывать действие множество факторов, таких как растворимость и стабильность данного лекарственного средства, а также его абсорбция в желудочно кишечном тракте.
Растворимость основания палбоциклиба в воде строго зависит от значения pH водной среды. Нормальное значение pH желудка варьируется в диапазоне от 1,2 до 1,8 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition (2000, editor: A.R. Gennaro); chapter 32; C.J. Perigard: Clinical Analysis]. Пациенты, страдающие от раковых заболеваний, также получают другие лекарственные средства для облегчения побочных эффектов и других жалоб, и таким образом они могут также получать антациды или ингибиторы протонной помпы, которые повышают значение pH желудка.
Вышесказанное объясняет то, что эксперименты по растворимости выполняют при трех разных значениях pH (pH равен 1, pH равен 4,5 и pH равен 6,8).
Новая соль палбоциклиба согласно данному изобретению подходит для получения фармацевтических препаратов, которые уменьшают колебания, встречающиеся в случае биодоступности основания палбоциклиба (1) соответственно в отличие от основания палбоциклиба, используемого в препарате Ibrance®, новая соль палбоциклиба может демонстрировать лучшую биодоступность.
Определение растворимости соли палбоциклиба, осуществление измерения.
Получение раствора образца для измерения растворимости.
С аналитической точностью 500 мг формы соли отмеряют в 20,0 мл колбу Эрленмейера. Добавляют 10 мл среды, затем встряхивают в течение 6 ч со скоростью 100 мин-1 при 37°С. После встряхивания раствор оставляют отстояться в течение 18 ч при 37°С. Отстоявшийся раствор фильтруют через 0,45-мкм фильтр. 1 мл отфильтрованного раствора разводят средой до 100,0 мл.
Результаты измерения растворимости
| Стандарт 1: Форма А основания палбоциклиба | Стандарт 2: Форма В изетионата палбоциклиба (1:1) | Тозилат палбоциклиба (1:1) | ||
| растворимость (мг/мл) | ||||
| 0,1 МНС1 | 50,7 | 99,5 | 20,0 | |
| pH равен 4,5 фосфатный буфер | осажден | осажден | 0,2 | |
| pH равен 6,8 фосфатный буфер | Меньше 0,03 | Меньше 0,03 | Меньше 0,03 |
- 7 035346
Из суммарной таблицы результатов видно, что при значении pH, равном 1, данные о стабильности новой соли, составляющей предмет данного изобретения, то есть тозилата палбоциклиба (1:1), сравнимы со значениями растворимости стандарта, представляющего собой форму А основания палбоциклиба, в то время как при значении pH, равном 4,5, растворимость новой соли значительно лучше.
Определение чистоты соли палбоциклиба.
Для определения чистоты соли палбоциклиба согласно изобретению использовали способ измерения СВЖХ (Сверхвысокоэффективная жидкостная хроматография). Использовали устройство Waters Acquity UPLC с колонкой Acquity ВЕН С18, 1,7 мкм, 2,1x50 мм. Во время процесса измерения получали следующие данные по чистоте:______________________________________________
| Стандарт 1: Форма А основания палбоциклиба | Стандарт 2: Форма В изетионата палбоциклиба | Тозплатная соль палбоциклиба (1:1) | |
| Примесь RT (мин) | Выявленные примеси (%) | ||
| 1,37 | - | 0,03 % | - |
| 1,85 | - | - | - |
| 1,97 | 0,05 % | 0,09 % | - |
| 1,70 | 0,05 % | 0,03 % | 0,04 % |
| 2,56 | 0,03 % | 0,14% | 0,04 % |
| Всего | 0,13 % | 0,29 % | 0,08 % |
Из данных по чистоте видно, что новая тозилатная соль палбоциклиба, фигурирующая в данном изобретении, может быть получена с предпочтительно более высокой чистотой, по сравнению с чистотой основания палбоциклиба и изетионатной соли, используемых в качестве стандартов.
Предмет изобретения также относится к лекарственному препарату, содержащему терапевтически эффективное количество соли палбоциклиба согласно изобретению и необязательно один или более эксципиент, используемый в получении лекарственных средств. Кроме того, он относится к способу получения лекарственного препарата, отличающемуся тем, что соль палбоциклиба согласно изобретению смешивают с соответствующим количеством приемлемого с медицинской точки зрения носителя и необязательно других подходящих с медицинской точки зрения эксципиентов и превращают в галеновую композицию.
Лекарственные препараты согласно изобретению предпочтительно вводят перорально. Перорально вводимые препараты включают, например, таблетки, капсулы, драже, растворы, эликсиры, суспензии и эмульсии.
Лекарственные препараты согласно изобретению могут содержать обычные лекарственные носители и/или эксципиенты. Носители включают, например, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, легкоплавкий воск, ПЭГ (полиэтиленгликоль), какао-масло и т.д. В случае капсул часто именно вещество капсулы служит носителем и, таким образом, при этом нет необходимости в отдельном носителе. Перорально вводимые препараты также включают пакетики и пастилки для рассасывания. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, пакетики и пастилки для рассасывания являются особенно подходящими твердыми формами препаратов.
Таблетки могут быть получены посредством смешивания активного вещества с веществами носителя с подходящими характеристиками в соответствующем соотношении и посредством прессования таблеток желаемой формы и размера из смеси.
Порошки получают посредством смешивания тонкоизмельченного активного вещества и тонкоизмельченных носителей. Жидкие препараты включают растворы, суспензии и эмульсии, из которых необязательно активное вещество может быть высвобождено с задержкой. Водные растворы или водные растворы пропиленгликоля являются предпочтительными. Жидкие препараты, служащие для парентерального введения, можно предпочтительно получать в форме водного раствора полиэтиленгликоля.
Лекарственные препараты согласно изобретению предпочтительно получают в форме единиц дозы. Единицы дозы содержат желаемое количество активного вещества. Единицы дозы могут распространяться в упакованной форме, которая содержит разделенные количества препаратов (например, упакованные таблетки, капсулы, порошок во флаконе или ампуле). Единица дозы относится к капсуле, таблетке, пастилке для рассасывания, а также к упаковке, содержащей достаточное количество однократных доз.
Предмет изобретения также относится к способу получения упомянутых выше лекарственных препаратов таким путем, что соль палбоциклиба смешивают с подходящими с медицинской точки зрения твердым или жидким разбавителем и/или эксципиентом, и данную смесь помещают в галеновую форму.
Лекарственные препараты согласно изобретению получают с использованием обычных способов
- 8 035346 фармацевтического производства. При необходимости лекарственные препараты согласно изобретению могут также содержать дополнительные лекарственные активные вещества с соединениями или смесью соединений согласно изобретению.
Предмет изобретения также относится к применению соединения согласно настоящему изобретению в качестве лекарственного активного вещества.
Предмет настоящего изобретения относится к применению соли палбоциклиба согласно изобретению для получения лекарственного препарата для лечения рака молочной железы.
Предмет изобретения также относится к применению соли палбоциклиба согласно изобретению для лечения рака молочной железы. Рак молочной железы включает рак молочной железы на поздней стадии, рак молочной железы типа ER+/HER-.
Преимущество изобретения заключается в том, что соединение согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой кристаллическое вещество с однородной морфологией. Соответственно данное вещество имеет предпочтительные и воспроизводимые характеристики с точки зрения скорости растворения, биодоступности, химической стабильности, гигроскопичности и технологичности (фильтрование, сушка, таблетирование и т.д.).
Активное вещество согласно изобретению может быть получено воспроизводимыми способами, которые могут быть легко реализованы даже в промышленном масштабе.
Дополнительные подробности решения согласно данному изобретению представлены в следующих примерах без ограничения объема правовой охраны изобретения, каким бы то ни было образом, упомянутыми примерами.
Пример. Получение тозилатной соли палбоциклиба (1:1).
1,0 г (2,23 ммоль) основания палбоциклиба, 20 мл ацетона и 4 мл воды отмеряют в устройство, обеспечивающее интенсивное перемешивание, затем во время нагревания с обратным холодильником добавляют 424,2 мг (2,23 ммоль) моногидрата 4-толуолсульфоновой кислоты. Раствор охлаждают до комнатной температуры, перемешивают в течение 48 ч, затем кристаллический продукт отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодной смеси ацетон-вода и затем сушат на воздухе.
Полученное вещество перемешивают при комнатной температуре в смеси 20 мл этанола и 0,2 мл воды, затем кристаллический продукт отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодного ацетона и сушат на воздухе. Выход: 0,85 г (62,9 %) Мр: отсутствует характеристическое значение, термическое разложение происходит при температуре выше 250°С.
Анализ относительно химической формулы C31H39N7O5S (621,76):
расчетный С: 59,89% Н: 6,32% N: 15,77% S:5,16%.
Измеренный С: 59,69% Н: 6,08% N: 15,46% S: 5,69%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц): 10,26 (bs, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,71 (b, 2H), 8,12 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,91 (d, J=9,1 Гц, 1H), 7,57 (dd, J=2,9 Гц, J2=9,1 Гц, 1H), 7,48 (~d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,12 (~d, J=8,4 Гц, 2Н), 5,83 (m, 1H), 3,37 (m, 4H), 3,29 (m, 4H), 2,43 (s, 3Н), 2,32 (б,ЗН), 2,29 (s, 3Н), 2,25 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,59 (m, 2H).
13С-ЯМР (ДМСОД6, 125 МГц): 202,62, 160,390, 158,62, 158,40, 154,94, 145,86, 145,45, 142,47, 142,21, 137,82, 135,98, 129,64, 128,25, 126,06, 125,67, 115,26, 106,98, 53,11, 45,87, 42,87, 31,49, 27,75, 25,32, 20,96, 13,84.
Claims (15)
1. Соль 4-толуолсульфоновой кислоты и палбоциклиба (1:1) в форме, для которой характеристические пики порошковой рентгеновской дифракции имеют следующие значения 2Θ (±0,2° 2Θ): 5,18; 10,25; 13,45; 16,08; 21,56.
2. Способ получения соли палбоциклиба по п.1, отличающийся тем, что основание палбоциклиба подвергают взаимодействию с 4-толуолсульфоновой кислотой в органическом растворителе, который представляет собой симметричный или асимметричный кетон с открытой цепью, или в смеси указанного органического растворителя и воды, затем выделяют образованную соль палбоциклиба.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что используют кислоту в количестве 0,3-3,0 моль-экв., предпочтительно в количестве 0,5-2,5 моль-экв.
4. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют ацетон или смесь ацетона с водой.
5. Способ по любому из пп.2-4, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 0°С до температуры кипения указанного растворителя, предпочтительно при температуре от комнатной температуры до 80°С.
6. Лекарственный препарат для лечения рака молочной железы, содержащий терапевтически эффективное количество соли палбоциклиба по п.1 и один или более эксципиент, используемый в фармацевтической промышленности.
7. Применение соли палбоциклиба по п.1 для получения лекарственного препарата для лечения рака молочной железы.
- 9 035346
8. Применение по п.7, где рак молочной железы представляет собой рак молочной железы на поздней стадии.
9. Применение по п.7, где рак молочной железы представляет собой состояние рака молочной железы ER+/HER-, в случае, когда предшествующее лечение не было эффективным.
10. Применение соли палбоциклиба по п.1 для лечения рака молочной железы.
11. Применение по п.10, где рак молочной железы представляет собой рак молочной железы на поздней стадии.
12. Применение по п.10, где рак молочной железы представляет собой состояние рака молочной железы ER+/HER-, в случае, когда предшествующее лечение не было эффективным.
13. Способ лечения рака молочной железы, включающий введение терапевтически эффективного количества соли палбоциклиба по п.1.
14. Способ по п.13, где рак молочной железы представляет собой рак молочной железы на поздней стадии.
15. Способ по п.13, где рак молочной железы представляет собой состояние рака молочной железы ER+/HER- в случае, когда предшествующее лечение не было эффективным.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1500506A HU230962B1 (hu) | 2015-10-28 | 2015-10-28 | Palbociclib sók |
| PCT/HU2016/050050 WO2017072543A1 (en) | 2015-10-28 | 2016-10-26 | Palbociclib salts |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201890963A1 EA201890963A1 (ru) | 2018-09-28 |
| EA035346B1 true EA035346B1 (ru) | 2020-05-29 |
Family
ID=89991966
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201890963A EA035346B1 (ru) | 2015-10-28 | 2016-10-26 | Соль 4-толуолсульфоновой кислоты и палбоциклиба, способ её получения и её применение в медицине |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3368527B1 (ru) |
| EA (1) | EA035346B1 (ru) |
| ES (1) | ES2875402T3 (ru) |
| HU (2) | HU230962B1 (ru) |
| LT (1) | LT3368527T (ru) |
| PL (1) | PL3368527T3 (ru) |
| UA (1) | UA123218C2 (ru) |
| WO (1) | WO2017072543A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109575021B (zh) * | 2019-01-22 | 2020-09-18 | 北京海美桐医药科技有限公司 | 一种哌柏西利的制备方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005005426A1 (en) * | 2003-07-11 | 2005-01-20 | Warner-Lambert Company Llc | Isethionate salt of a selective cdk4 inhibitor |
| WO2005087213A1 (en) * | 2004-03-12 | 2005-09-22 | Egis Gyógyszergyár Nyrt. | Combination of deramciclane and opoids as analgesics |
| CN104327078A (zh) * | 2014-10-24 | 2015-02-04 | 上海博氏医药科技有限公司 | Cdk-4/6抑制剂的新合成方法 |
| WO2016024249A1 (en) * | 2014-08-14 | 2016-02-18 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline forms of palbociclib |
| WO2016066420A1 (en) * | 2014-10-29 | 2016-05-06 | Sandoz Ag | Crystalline forms of palbociclib monohydrochloride |
| WO2016127963A1 (en) * | 2015-02-11 | 2016-08-18 | Zentiva, K.S. | Solid forms of palbociclib salts |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101001857B (zh) | 2002-01-22 | 2011-06-22 | 沃尼尔·朗伯有限责任公司 | 2-(吡啶-2-基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮 |
| PL2958916T3 (pl) | 2013-02-21 | 2019-01-31 | Pfizer Inc. | Stałe postacie selektywnego inhibitora CDK4/6 |
| US9994579B2 (en) | 2014-12-12 | 2018-06-12 | Crystal Pharmatech Co., Ltd. | Salt of pyrrolo[2,3-D]pyrimidine compound and novel polymorph of salt |
-
2015
- 2015-10-28 HU HU1500506A patent/HU230962B1/hu unknown
-
2016
- 2016-10-26 LT LTEP16859141.0T patent/LT3368527T/lt unknown
- 2016-10-26 HU HUE16859141A patent/HUE054908T2/hu unknown
- 2016-10-26 EP EP16859141.0A patent/EP3368527B1/en active Active
- 2016-10-26 PL PL16859141T patent/PL3368527T3/pl unknown
- 2016-10-26 EA EA201890963A patent/EA035346B1/ru unknown
- 2016-10-26 WO PCT/HU2016/050050 patent/WO2017072543A1/en active Application Filing
- 2016-10-26 ES ES16859141T patent/ES2875402T3/es active Active
- 2016-10-26 UA UAA201805312A patent/UA123218C2/uk unknown
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005005426A1 (en) * | 2003-07-11 | 2005-01-20 | Warner-Lambert Company Llc | Isethionate salt of a selective cdk4 inhibitor |
| WO2005087213A1 (en) * | 2004-03-12 | 2005-09-22 | Egis Gyógyszergyár Nyrt. | Combination of deramciclane and opoids as analgesics |
| WO2016024249A1 (en) * | 2014-08-14 | 2016-02-18 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline forms of palbociclib |
| CN104327078A (zh) * | 2014-10-24 | 2015-02-04 | 上海博氏医药科技有限公司 | Cdk-4/6抑制剂的新合成方法 |
| WO2016066420A1 (en) * | 2014-10-29 | 2016-05-06 | Sandoz Ag | Crystalline forms of palbociclib monohydrochloride |
| WO2016127963A1 (en) * | 2015-02-11 | 2016-08-18 | Zentiva, K.S. | Solid forms of palbociclib salts |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL3368527T3 (pl) | 2021-11-02 |
| EP3368527A1 (en) | 2018-09-05 |
| HU230962B1 (hu) | 2019-06-28 |
| ES2875402T3 (es) | 2021-11-10 |
| EP3368527A4 (en) | 2019-04-10 |
| WO2017072543A1 (en) | 2017-05-04 |
| HUE054908T2 (hu) | 2021-10-28 |
| UA123218C2 (uk) | 2021-03-03 |
| LT3368527T (lt) | 2021-08-10 |
| EA201890963A1 (ru) | 2018-09-28 |
| HUP1500506A2 (en) | 2017-07-28 |
| EP3368527B1 (en) | 2021-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8541443B2 (en) | Crystal of diamine derivative and method of producing same | |
| ES2402808T3 (es) | Métodos de obtención de formas polimórficas de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona | |
| CN110088088B (zh) | {[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸的新晶型及其制备方法 | |
| CN106661015B (zh) | 达沙替尼盐 | |
| EA023330B1 (ru) | Полиморфная форма бензоата линаглиптина | |
| US10961192B2 (en) | (R)-4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide crystal form, preparation method therefor, and application thereof | |
| JP6957807B2 (ja) | 右旋性オキシラセタムの２型結晶、調製方法および用途 | |
| EP3023421A1 (en) | Crystalline forms of afatinib dimaleate | |
| JP2013529224A (ja) | 結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物 | |
| ES2928706T3 (es) | Formas sólidas de un compuesto farmacéuticamente activo | |
| EA035346B1 (ru) | Соль 4-толуолсульфоновой кислоты и палбоциклиба, способ её получения и её применение в медицине | |
| BR112021008732A2 (pt) | ingredientes farmacêuticos amorfos ativos compreendendo carbonato de magnésio mesoporoso substancialmente amorfo | |
| CN106748996B (zh) | 一种甲苯磺酸索拉非尼晶型化合物及其制备方法 | |
| CN113754596A (zh) | 一种吉非替尼的共晶体 | |
| CA2595635A1 (en) | Methods of making pravastatin sodium | |
| EP2581370A1 (en) | Crystals of di(arylamino)aryl compound | |
| WO2017093773A1 (en) | New polymorphic and solvate form of idelalisib | |
| EP4349835A1 (en) | Hydrate crystal form of lazertinib methanesulfonate, preparation method therefor and use thereof | |
| WO2024009977A1 (ja) | ５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン及びその塩体の結晶 | |
| ES2717254T3 (es) | Formas en estado sólido de sofosbuvir | |
| WO2023093861A1 (zh) | Axl激酶抑制剂的单对甲苯磺酸盐及其晶型 | |
| EA042455B1 (ru) | Кристаллическая форма ингибитора, нацеленного на киназу cdk4/6 | |
| WO2017149332A1 (en) | Mirabegron cocrystal | |
| NZ743659A (en) | Crystalline forms of thienopyrimidine compound |