CN114636774B - 一种预测青少年高血压患病风险的生物代谢标志物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于预测青少年高血压患病风险的生物代谢标志物组合物，所述生物代谢标志物组合物选自次黄嘌呤、米格列醇、高瓜氨酸、托品酸盐、硫石胆酸甘氨酸、咪唑‑5‑基‑丙酮酸盐、对异丙基苯醛、L‑脯氨酸、β‑毕澄茄油烯和1‑萘胺中的两种或两种以上。本发明利用非靶向尿液代谢组学分析方法，比较青少年高血压患者和血压正常青少年之间差异表达的代谢物，筛选潜在的生物代谢标志物，对于青少年高血压的早期诊断具有较强的临床指导意义。
Description
技术领域
本发明涉及临床医学领域，具体涉及一种预测青少年高血压患病风险的生物代谢标志物。
背景技术
目前，呈现病例持续增长和发病趋势年轻化的高血压病症为青少年带来了严重的疾病负担。青少年时期高血压的发生与未来靶器官损伤(如冠状动脉钙化、心室肥大和颈动脉内膜中层厚度增加)密切相关，它不仅是成人高血压最强的预测因子，且容易导致过早死亡。目前国内外学者一致认为，高血压发病越早，治疗周期越长，控制难度越大，预后越差。因此，尽早识别和干预青少年高血压，对保护青少年健康、预防成人高血压具有重要的公共卫生和临床意义。
青少年因处于生长发育的时期特殊性，高血压的诊断标准并不同于成年人。当前国内外的儿童青少年血压升高判定大都基于性别、年龄、身高三个维度，涉及较多界值。比如我国行业标准(WS/T 610—2018)判定界值超过700个，判断方法不易被基层医疗机构和学校人员快速掌握。此外，青少年高血压通常无症状，加之当前重视程度不足，导致早期较难被发现。基于上述原因，青少年高血压相应病理生理学特征仍未完全阐明。
代谢组学是通过对生物体内所有内源性小分子代谢物(分子量<1000Da)进行高通量定量检测和分析的一种技术。代谢组学放大了基因和蛋白表达的微小变化，更容易反映内外因素变化对***代谢造成的影响，有助于揭示小分子与生理病理效应间的关系。
目前国内外采用代谢组学研究青少年高血压发病的报道并不多见，缺乏具有较高预测能力的有效诊断方法。因此，基于代谢组学的青少年高血压发病机制研究，将筛选出的潜在生物代谢标志物作为预测靶点具有重要的理论和实践意义。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明包括以下几个方面：
本发明的第一方面提供一种用于预测青少年高血压患病风险的生物代谢标志物组合物，所述生物代谢标志物组合物选自(1)次黄嘌呤、(2)米格列醇、(3)高瓜氨酸、(4)托品酸盐、(5)硫石胆酸甘氨酸、(6)咪唑-5-基-丙酮酸盐、(7)对异丙基苯醛、(8)L-脯氨酸、(9)β-毕澄茄油烯和(10)1-萘胺中的两种或两种以上。
优选的，所述生物代谢标志物组合物选自上述成分(1)-(10)中的三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种或十种。
更优选的，所述生物代谢标志物组合物选自上述成分(1)-(10)中的四种或四种以上。
进一步优选的，所述生物代谢标志物组合物选自上述成分(1)-(10)中的六种或六种以上。
进一步优选的，所述生物代谢标志物组合物选自上述成分(1)-(10)中的八种或八种以上。
最优选的，所述生物代谢标志物组合物为上述成分(1)-(10)的组合物。
优选的，所述生物代谢标志物组合物选自上述成分(1)-(8)中的二种、三种、四种、五种、六种、七种或八种。
更优选的，所述生物代谢标志物组合物为上述成分(1)-(8)的组合物。
优选的，所述生物代谢标志物组合物选自上述成分(1)-(5)中的二种、三种、四种或五种。
更优选的，所述生物代谢标志物组合物为上述成分(1)-(5)的组合物。
优选的，所述生物代谢标志物组合物选自上述成分(1)和(2)的组合物。
本发明的第二方面提供一种用于预测青少年高血压患病风险的试剂盒，所述试剂盒中包括用于预测生物代谢标志物组合物的试剂以及使用说明书，所述生物代谢标志物组合物选自(1)次黄嘌呤、(2)米格列醇、(3)高瓜氨酸、(4)托品酸盐、(5)硫石胆酸甘氨酸、(6)咪唑-5-基-丙酮酸盐、(7)对异丙基苯醛、(8)L-脯氨酸、(9)β-毕澄茄油烯和(10)1-萘胺中的两种或两种以上。
优选的，所述生物代谢标志物组合物选自上述成分(1)-(10)中的三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种或十种。
更优选的，所述生物代谢标志物组合物选自上述成分(1)-(10)中的四种或四种以上。
进一步优选的，所述生物代谢标志物组合物选自上述成分(1)-(10)中的六种或六种以上。
进一步优选的，所述生物代谢标志物组合物选自上述成分(1)-(10)中的八种或八种以上。
最优选的，所述生物代谢标志物组合物为上述成分(1)-(10)的组合物。
优选的，所述生物代谢标志物组合物选自上述成分(1)-(8)中的二种、三种、四种、五种、六种、七种或八种。
更优选的，所述生物代谢标志物组合物为上述成分(1)-(8)的组合物。
优选的，所述生物代谢标志物组合物选自上述成分(1)-(5)中的二种、三种、四种或五种。
更优选的，所述生物代谢标志物组合物为上述成分(1)-(5)的组合物。
优选的，所述生物代谢标志物组合物选自上述成分(1)和(2)的组合物。
本发明的第三方面提供生物代谢标志物组合物在制备预测青少年高血压患病风险的试剂盒中的应用，所述生物代谢标志物组合物选自(1)次黄嘌呤、(2)米格列醇、(3)高瓜氨酸、(4)托品酸盐、(5)硫石胆酸甘氨酸、(6)咪唑-5-基-丙酮酸盐、(7)对异丙基苯醛、(8)L-脯氨酸、(9)β-毕澄茄油烯和(10)1-萘胺中的两种或两种以上。
优选的，所述生物代谢标志物组合物选自上述成分(1)-(10)中的三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种或十种。
更优选的，所述生物代谢标志物组合物选自上述成分(1)-(10)中的四种或四种以上。
进一步优选的，所述生物代谢标志物组合物选自上述成分(1)-(10)中的六种或六种以上。
进一步优选的，所述生物代谢标志物组合物选自上述成分(1)-(10)中的八种或八种以上。
最优选的，所述生物代谢标志物组合物为上述成分(1)-(10)的组合物。
优选的，所述生物代谢标志物组合物选自上述成分(1)-(8)中的二种、三种、四种、五种、六种、七种或八种。
更优选的，所述生物代谢标志物组合物为上述成分(1)-(8)的组合物。
优选的，所述生物代谢标志物组合物选自上述成分(1)-(5)中的二种、三种、四种或五种。
更优选的，所述生物代谢标志物组合物为上述成分(1)-(5)的组合物。
优选的，所述生物代谢标志物组合物选自上述成分(1)和(2)的组合物。
本发明产生的技术效果：
本发明通过大样本数据，利用非靶向尿液代谢组学分析方法比较青少年高血压患者和血压正常青少年之间差异表达的代谢物，筛选潜在的生物代谢标志物，将表达存在差异的十种生物代谢标志物作为区分是否患有高血压的标志，对于青少年高血压的早期诊断具有较强的临床指导意义。
附图说明
图1为本发明试验例1正离子模式OPLS-DA得分图；
图2为本发明试验例1正离子模式OPLS-DA载荷图；
图3为本发明试验例1正离子模式OPLS-DA S-plot图；
图4为本发明试验例1正离子模式OPLS-DA置换检验图；
图5为本发明试验例1负离子模式OPLS-DA得分图；
图6为本发明试验例1负离子模式OPLS-DA载荷图；
图7为本发明试验例1负离子模式OPLS-DA S-plot图；
图8为本发明试验例1负离子模式OPLS-DA置换检验图；
图9为本发明试验例1差异代谢物火山图；
图10为本发明试验例1差异代谢物ROC曲线图。
具体实施方式
试验例1、青少年高血压生物代谢标志物的筛选
前期依托苏州市儿童青少年健康促进项目(Health Promotion Program forChildren and Adolescents，HPPCA)，对824名12-17岁青少年进行了非同日三时点血压测量，部分已完成晨尿收集以及体格检查。随机选取51例青少年高血压，按照1:1比例以性别、年龄、身高匹配了对照，运用UPLC-QTOF/MS技术完成了晨尿的非靶向代谢组学定性检测。
通过Proteowizard软件包(v3.0.8789)中MSConvert工具将原始质谱下机文件转换为mzXML文件格式。采用R XCMS软件包进行峰检测、峰过滤、峰对齐处理，得到物质定量列表，参数设置有bw＝2，ppm＝15，peakwidth＝c(5,30)，mzwid＝0.015，mzdiff＝0.01，method＝'centWave'。采用公共数据库HMDB、massbank、LipidMaps、mzclound、KEGG及自建物质库进行物质的鉴定，参数设置为ppm<30ppm。基于QC样本的LOESS信号校正方法实现数据矫正，消除***误差。数据质控中过滤掉QC样本中RSD>30％的物质。
采用R软件包Ropls分别对样本数据进行正交偏最小二乘判别分析(OPLS-DA)降维分析，对数据进行缩放处理，并分别绘制得分图(正、负离子模式见图1和5)、载荷图(正、负离子模式见图2和6)、Splot图(正、负离子模式见图3和7)和置换检验图(正、负离子模式见图4和8)，展示各样本间代谢物组成的差异。
其中，得分图1和5中横坐标表示第一主成分解释度，纵坐标方向第二主成分解释度。点表示实验样本，颜色表示不同分组。组内样本越聚集，组间样本越分散，说明结果越可靠。图1和5表示的正、负离子模式下结果显示，组内样本较为聚集，组间样本分散，表明试验结果可靠。
载荷图2和6中横坐标表示第一主成分解释度，纵坐标方向第二主成分解释度。点表示代谢分子。展示各变量与主成分之间的关系，作用是观察它们对原变量的解释贡献度，默认显示前10个贡献度比较大的分子编号。图2和6分别显示出了正、负离子模式下前10个贡献度比较大的分子编号。
Splot图3和7中横坐标表示主成份与代谢物的协相关系数，纵坐标表示主成份与代谢物的相关系数。S-plot图一般用来挑选与生物学过程中主要成分的相关性比较强的代谢物，从另一方面也可以挑选与Y相关性强的代谢物。越靠近两个角的代谢物重要度越强。默认分别展示右上角与左下角前10个分子名称。图3和7显示了正、负离子模式下挑选出的与生物学过程中主要成分的相关性比较强的代谢物以及与Y相关性强的代谢物。
当置换检验图满足以下任意一点时，说明结果可靠有效：1、所有蓝色的Q2点从左到均低于最右的原始的蓝色的Q2点(图中最右的蓝色Q2点和绿色R2点重合在最右上角)；2、点的回归线与横坐标交叉或者小于0。图4和8结果显示，OPLS-DA结果可靠有效。
根据统计检验计算P值、OPLS-DA降维方法计算变量投影重要度(VIP)、foldchange计算组间差异倍数，衡量各代谢物组分含量对样本分类判别的影响强度和解释能力，辅助标志代谢物的筛选。当P值＜0.05和VIP＞1时，认为代谢物分子具有统计学意义。共发现322种差异代谢物，其中256种上调，66种下调(VIP>1，P值<0.05)，并绘制火山图(Volcano Plot，参见图9)。
火山图中每一个点表示一种代谢物，横坐标表示某代谢物在两样本中定量差异倍数的Log2的对数值；纵坐标表示P值的-log10的对数值。横坐标绝对值越大，说明某代谢物在两样本间的表达量倍数差异越大；纵坐标值越大，表明差异表达越显著，筛选得到的差异表达代谢物越可靠。图中红色点代表上调差异表达代谢物，蓝色点代表下调差异表达代谢物，灰色点代表检测到但未满足过滤参数筛选的代谢物。默认显示P值最小的前5个代谢物名称。
该火山图可直观的表现两组样本的差异代谢物的分布情况，从中筛选出了P值最小的前5个上调差异表达代谢物和前5个下调差异表达代谢物，结果如下表所示：
利用Logistic回归模型，绘制相应ROC曲线，发现上述10种差异代谢物对青少年高血压具有良好的鉴别能力，所有代谢物单独进行诊断时AUC值均>0.8，各代谢物的具体AUC值见图10(图10中各缩写含义如下，Hyp：Hypoxanthine；Tro：Tropate；Mig：Miglitol；Hom：Homocitrulline；Imi：Imidazol-5-yl-pyruvate；Sul：Sulfolithocholylglycine；Pro：L-Proline；Cum：Cuminaldehyde；bet：beta-Cubebene；Nap：1-Naphthylamine)。图10的ROC曲线结果显示，10种差异代谢物均对青少年高血压具有良好的鉴别能力。
虽然已经对本发明的具体实施方案进行了描述，但是本领域技术人员应认识到，在不偏离本发明的范围或精神的前提下可以对本发明进行多种改变与修饰。因而，本发明意欲涵盖落在附属权利要求书及其同等物范围内的所有这些改变与修饰。
Claims (3)
1.一种用于预测青少年高血压患病风险的生物代谢标志物组合物，其特征在于，所述生物代谢标志物组合物选自（1）次黄嘌呤、（2）米格列醇、（3）高瓜氨酸、（4）托品酸盐、（5）硫石胆酸甘氨酸、（6）咪唑-5-基-丙酮酸盐、（7）对异丙基苯醛、（8）L-脯氨酸、（9）β-毕澄茄油烯和（10）1-萘胺中的三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种或十种。
2.一种用于预测青少年高血压患病风险的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒中包括用于预测生物代谢标志物组合物的试剂以及使用说明书，所述生物代谢标志物组合物选自（1）次黄嘌呤、（2）米格列醇、（3）高瓜氨酸、（4）托品酸盐、（5）硫石胆酸甘氨酸、（6）咪唑-5-基-丙酮酸盐、（7）对异丙基苯醛、（8）L-脯氨酸、（9）β-毕澄茄油烯和（10）1-萘胺中的三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种或十种。
3.生物代谢标志物组合物在制备预测青少年高血压患病风险的试剂盒中的应用，其特征在于，所述生物代谢标志物组合物选自（1）次黄嘌呤、（2）米格列醇、（3）高瓜氨酸、（4）托品酸盐、（5）硫石胆酸甘氨酸、（6）咪唑-5-基-丙酮酸盐、（7）对异丙基苯醛、（8）L-脯氨酸、（9）β-毕澄茄油烯和（10）1-萘胺中的三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种或十种。
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