CN114630669B - 稳定的医药组合物 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
背景技术
为了将作为医药的有效成分有用的化合物开发成医药品,医药品的有效性及安全性自不用说,要求满足化合物在医药组合物中的稳定性、作为医药组合物的稳定性、防腐效果的担保等各种要件。其中,为了稳定地发挥医药的效果,确保化合物在医药组合物中的稳定性是极其重要的。
作为医药的有效成分有用的化合物存在下述情况:即使在固体状态下稳定,在水溶液等医药组合物的状态下,也会变得不稳定,产生分解产物的生成或分解产物量的增加这样的问题。例如,有时化合物与医药品添加物等中包含的水分反应而被分解,化合物在医药组合物中变得不稳定。另外,对于医药组合物的稳定性而言,有时pH、热、湿气、光等各种物理因素造成影响。因此,医药组合物相对于上述各种因素也稳定这一点是重要的。
另一方面,化合物的稳定性在实际制造医药组合物后才发现问题的情况也不少。因此,对于化合物的稳定化而言,通常不确立一般方法,而是找出适合该化合物的稳定化方法。
在专利文献1中,公开了11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮(以下,有时也记为“AFDX0116”)对于青光眼及/或高眼压症的治疗而言是有用的,表明了可通过前房内注射而使眼内压降低。另外,作为降低眼内压的化合物之一,公开了作为AFDX0116的右旋性(+)对映异构体的AFDX0250。
然而,关于AFDX0250或其盐在医药组合物中的稳定性,迄今并无报道。因此,关于在将AFDX0250或其盐制备成医药组合物时该化合物变得不稳定、以及将该化合物稳定化的方法,完全没有报道。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:国际公开第93/18772号小册子
发明内容
发明所要解决的课题
本申请的发明人在含有AFDX0250或其盐的医药组合物的开发阶段发现,在将本发明化合物溶解而制备水性组合物时,本发明化合物容易被水解,容易析出作为AFDX0250的水解物的5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮。进而发现,在光的照射下本发明化合物容易分解。
因此,本发明的课题为:提供含有本发明化合物、并且能抑制本发明化合物的水解从而抑制水解物生成的医药组合物,而且提供相对于光稳定的医药组合物,进而提供本发明化合物的稳定化方法。
用于解决课题的手段
本申请的发明人为了解决上述课题而进行了深入研究,结果发现,在含有本发明化合物的医药组合物中,通过将其pH调节为6.5以下,从而本发明化合物的水解得以被抑制,能够抑制水解物的生成,此外,通过添加选自由柠檬酸、乙酸、苹果酸、胺、氨基酸及它们的盐组成的组中的1种以上缓冲剂,从而本发明化合物相对于光的稳定性提高,由此完成了本发明。
具体而言,本发明提供以下方案。
(2)如上述(1)所述的医药组合物,其pH为4~6.5。
(3)医药组合物,其含有(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐、及选自由柠檬酸、乙酸、苹果酸、胺、氨基酸及它们的盐组成的组中的1种以上缓冲剂。
(4)如上述(1)或(2)所述的医药组合物,其含有选自由柠檬酸、乙酸、苹果酸、胺、氨基酸及它们的盐组成的组中的1种以上缓冲剂。
(5)如上述(3)或(4)所述的医药组合物,其包含柠檬酸或其盐,并且,作为缓冲剂,还包含乙酸或其盐、苹果酸或其盐、胺或其盐或者氨基酸或其盐中的任意缓冲剂。
(6)如上述(3)~(5)中任一项所述的医药组合物,其中,胺为氨丁三醇。
(7)如上述(3)~(6)中任一项所述的医药组合物,其中,氨基酸为ε-氨基己酸、甘氨酸或L-谷氨酰胺。
(8)如上述(3)~(5)中任一项所述的医药组合物,其中,缓冲剂为柠檬酸或其盐、及氨丁三醇或其盐。
(9)如上述(1)~(8)中任一项所述的医药组合物,其中,医药组合物中的(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐的含量为0.0001~5%(w/v)。
(10)如上述(3)~(9)中任一项所述的医药组合物,其中,医药组合物中的缓冲剂的含量为0.001~10%(w/v)。
(11)如上述(3)~(10)中任一项所述的医药组合物,其中,医药组合物中的缓冲剂的含量相对于(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐1质量份而言为0.1~20000质量份或0.01~1000质量份。
(12)如上述(1)~(11)中任一项所述的医药组合物,其用于眼局部施予。
(13)如上述(12)所述的医药组合物,其中,眼局部施予为滴眼施予、结膜囊内施予、玻璃体内施予、结膜下施予或特农氏囊下施予。
(14)如上述(1)~(13)中任一项所述的医药组合物,其为滴眼剂、眼凝胶剂或注射剂。
(15)如上述(1)、(2)及(4)~(14)中任一项所述的医药组合物,其于50℃以下保存。
(16)将医药组合物中的(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐稳定化的方法,其特征在于,在含有(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂/>-6-酮或其盐的医药组合物中,将pH调节为6.5以下。
(17)将医药组合物中的(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐稳定化的方法,其特征在于,在含有(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂/>-6-酮或其盐的医药组合物中,添加选自由柠檬酸、乙酸、苹果酸、胺、氨基酸及它们的盐组成的组中的1种以上缓冲剂。
(18)抑制5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮的生成的方法,其特征在于,在含有(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂/>-6-酮或其盐的医药组合物中,将pH调节为6.5以下。
(19)抑制(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐的光分解的方法,其特征在于,在含有(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂/>-6-酮或其盐的医药组合物中,添加选自由柠檬酸、乙酸、苹果酸、胺、氨基酸及它们的盐组成的组中的1种以上缓冲剂。
(20)如上述(16)或(18)所述的方法,其特征在于,进一步将该医药组合物于50℃以下保存。
(21)如上述(17)或(19)所述的方法,其中,缓冲剂为柠檬酸或其盐及氨丁三醇或其盐。
上述(1)至(21)的各构成可以任意选择2个以上来进行组合。
发明效果
根据本发明,能够在医药组合物中抑制本发明化合物的水解物的生成,能够提供得以在长时间内稳定化的医药组合物。另外,根据本发明,能够提供在医药组合物中使本发明化合物在长时间内稳定化的方法。
具体实施方式
以下,对本发明进行详细说明。
本发明提供含有(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮(以下,有时也记为“AFDX0250”)或其盐的稳定的医药组合物。
本发明中,“(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮”或“AFDX0250”为下式表示的化合物(CAS登记号:121029-35-4)。
[化学式1]
另外,本发明中,(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮是指(R)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂/>-6-酮,也由下式表示。
[化学式2]
本发明中,(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮可以为盐形态,只要是作为医药而被允许的盐,就没有特别限制。作为其盐,可举出例如与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机酸形成的盐;与乙酸、草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、己二酸、葡糖酸、葡庚糖酸、葡糖醛酸、对苯二甲酸、甲磺酸、丙氨酸、乳酸、马尿酸、1,2-乙二磺酸、羟乙磺酸、乳糖酸、油酸、没食子酸、帕莫酸、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、鞣酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、月桂基硫酸、硫酸甲酯、萘磺酸、磺基水杨酸等有机酸形成的盐;与钠、钾、钙、镁等金属形成的盐:与氨等无机化合物形成的盐;及与三乙胺、胍等有机胺形成的盐。
本发明的医药组合物中,所含有的(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐可以采用水合物或溶剂合物的形态。
本发明中,(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐可以按照有机化学领域中的已知方法来制造,另外,也可以以市售品的形式获得。例如,(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂/>-6-酮可以通过J.Med.Chem.,32(8),1718-24,1989中记载的工序而得到。
本发明中,医药组合物中的(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐的含量没有特别限制。含量的下限优选为0.0001%(w/v),更优选为0.0003%(w/v),进一步优选为0.0005%(w/v),进一步更优选为0.001%(w/v),特别优选为0.0013%(w/v),更特别优选为0.0015%(w/v),进一步特别优选为0.0017%(w/v),最优选为0.002%(w/v)。含量的上限优选为5%(w/v),更优选为3%(w/v),进一步优选为2%(w/v),更进一步优选为1%(w/v),特别优选为0.5%(w/v),更特别优选为0.2%(w/v),最优选为0.1%(w/v)。从防止(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂/>-6-酮或其盐的分解物析出的观点考虑,含量的上限优选为0.5%(w/v),更优选为0.2%(w/v),最优选为0.1%(w/v)。(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂/>-6-酮或其盐的含量优选为0.0001~5%(w/v),更优选为0.0003~3%(w/v),进一步优选为0.0005~2%(w/v),进一步更优选为0.001~1%(w/v),特别优选为0.0013~0.5%(w/v),更特别优选为0.0015~0.2%(w/v),进一步特别优选为0.0017~0.1%(w/v),最优选为0.002~0.1%(w/v)。
需要说明的是,本发明中,“%(w/v)”是指本发明的医药组合物100mL中所包含的对象成分的质量(g)。本发明中,含有(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮的盐的情况下,其值可以为(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂/>-6-酮的盐的含量,也可以为(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂/>-6-酮的含量。另外,本发明中,(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂/>-6-酮或其盐采用水合物或溶剂合物的形态而配合的情况下,其值可以为(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂/>-6-酮或其盐的水合物或溶剂合物的含量,也可以为(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂/>-6-酮或其盐的含量。以下,只要没有特别说明,则是同样的。
本发明的医药组合物的一方式中,其pH为6.5以下,优选为4~6.5,更优选为5~6.3,进一步优选为5.3~6.2,最优选为5.5~6。对于本发明的医药组合物而言,只要其pH在这些范围内,则(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮的水解得以被抑制,能够抑制作为其水解物的5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂/>-6-酮的生成。
本发明的医药组合物的一方式中,本发明的医药组合物包含缓冲剂。本发明中,所含有的缓冲剂为选自由柠檬酸、乙酸、苹果酸、胺、氨基酸及它们的盐组成的组中的1种以上缓冲剂。通过含有这些缓冲剂,从而本发明的医药组合物变得相对于光稳定。本发明中,从进一步提高(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐相对于光的稳定性的观点考虑,优选缓冲剂包含柠檬酸或其盐,并且进一步组合乙酸或其盐、苹果酸或其盐、胺或其盐或者氨基酸或其盐中的任意缓冲剂。
作为柠檬酸的盐,可举出例如柠檬酸钠、柠檬酸二钠、柠檬酸三钠等。
作为乙酸的盐,可举出例如乙酸钠、乙酸钾等。
苹果酸可以为消旋体,也可以为对映异构体(L体或D体)。作为苹果酸的盐,可举出苹果酸钠、苹果酸二钠等。
作为胺,可举出例如氨丁三醇、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺等。作为胺的盐,可举出例如它们的盐酸盐、乙酸盐等。本发明中,胺优选为氨丁三醇,作为其盐,可举出例如氨丁三醇盐酸盐等。
作为氨基酸,可举出例如ε-氨基己酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、精氨酸、赖氨酸、组氨酸等,其中存在光学异构体的情况下,可以为消旋体,也可以为对映异构体(L体、D体)。作为氨基酸的盐,可举出例如它们的盐酸盐、乙酸盐等。本发明中,氨基酸优选为ε-氨基己酸、甘氨酸、L-谷氨酰胺,作为其盐,可举出甘氨酸盐酸盐、L-谷氨酰胺盐酸盐等。
本发明中,缓冲剂可以采用水合物或溶剂合物的形态,作为其例子,可举出柠檬酸水合物、柠檬酸钠水合物等。
本发明的医药组合物中的缓冲剂的含量的下限优选为0.001%(w/v),更优选为0.005%(w/v),进一步优选为0.01%(w/v),进一步更优选为0.05%(w/v),特别优选为0.1%(w/v),最优选为0.2%(w/v)。本发明的医药组合物中的缓冲剂的含量的上限例如为20%(w/v),优选为10%(w/v),更优选为5%(w/v),进一步优选为4%(w/v),更进一步优选为3%(w/v),特别优选为2%(w/v),最优选为1.5%(w/v)。本发明的医药组合物中的缓冲剂的含量例如为0.001~20%(w/v),优选为0.001~10%(w/v),更优选为0.005~5%(w/v),进一步优选为0.01~4%(w/v),进一步更优选为0.05~3%(w/v),特别优选为0.1~2%(w/v),最优选为0.2~1.5%(w/v)。例如,本发明的医药组合物中的缓冲剂的含量可以为0.001%(w/v)、0.002%(w/v)、0.005%(w/v)、0.01%(w/v)、0.02%(w/v)、0.05%(w/v)、0.1%(w/v)、0.2%(w/v)、1.5%(w/v)、2%(w/v)、3%(w/v)、4%(w/v)、5%(w/v)、6%(w/v)、8%(w/v)、10%(w/v)或20%(w/v)。
另外,本发明的医药组合物的一方式中,关于本发明的医药组合物中的缓冲剂的含量的下限,相对于(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐1质量份而言,优选为0.1质量份,更优选为1质量份,进一步优选为10质量份,进一步更优选为50质量份,特别优选为100质量份,最优选为500质量份。本发明的医药组合物的另一方式中,关于本发明的医药组合物中的缓冲剂的含量的下限,相对于(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂/>-6-酮或其盐1质量份而言,优选为0.01质量份,更优选为0.03质量份,进一步优选为0.05质量份,进一步更优选为0.1质量份,特别优选为0.3质量份,最优选为0.5质量份。另外,本发明的医药组合物的一方式中,关于本发明的医药组合物中的缓冲剂的含量的上限,相对于(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂/>-6-酮或其盐1质量份而言,优选为20000质量份,更优选为10000质量份,进一步优选为5000质量份,进一步更优选为3000质量份,特别优选为2000质量份,最优选为1000质量份。本发明的医药组合物的另一方式中,关于本发明的医药组合物中的缓冲剂的含量的上限,相对于(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂/>-6-酮或其盐1质量份而言,优选为1000质量份,更优选为100质量份,进一步优选为50质量份,进一步更优选为10质量份,特别优选为6质量份,最优选为3质量份。另外,本发明的医药组合物的一方式中,本发明的医药组合物中的缓冲剂的含量相对于(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂/>-6-酮或其盐1质量份而言优选为0.1~20000质量份,更优选为1~10000质量份,进一步优选为10~5000质量份,进一步更优选为50~3000质量份,特别优选为100~2000质量份,最优选为500~1000质量份。本发明的医药组合物的另一方式中,本发明的医药组合物中的缓冲剂的含量相对于(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂/>-6-酮或其盐1质量份而言优选为0.01~1000质量份,更优选为0.03~100质量份,进一步优选为0.05~50质量份,进一步更优选为0.1~10质量份,特别优选为0.3~6质量份,最优选为0.5~3质量份。
本发明的医药组合物的一方式中,本发明的医药组合物包含柠檬酸或其盐、及氨丁三醇或其盐作为缓冲剂。在该情况下,本发明的医药组合物中的柠檬酸或其盐、及氨丁三醇或其盐的含量的下限各自优选为0.0005%(w/v),更优选为0.001%(w/v),进一步优选为0.005%(w/v),进一步更优选为0.01%(w/v),特别优选为0.05%(w/v),最优选为0.1%(w/v)。含量的上限各自优选为10%(w/v),更优选为5%(w/v),进一步优选为4%(w/v),更进一步优选为3%(w/v),特别优选为2%(w/v),最优选为1.5%(w/v)。本发明的医药组合物中的柠檬酸或其盐、及氨丁三醇或其盐的含量各自优选为0.0005~10%(w/v),更优选为0.001~5%(w/v),进一步优选为0.005~4%(w/v),进一步更优选为0.01~3%(w/v),特别优选为0.05~2%(w/v),最优选为0.1~1.5%(w/v)。另外,关于本发明的医药组合物中的柠檬酸或其盐、及氨丁三醇或其盐的含量的下限,各自相对于(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐1质量份而言优选为0.005质量份,更优选为0.01质量份,进一步优选为0.03质量份,进一步更优选为0.05质量份,特别优选为0.1质量份,最优选为0.3质量份。关于本发明的医药组合物中的柠檬酸或其盐、及氨丁三醇或其盐的含量的上限,各自相对于(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂/>-6-酮或其盐1质量份而言优选为100质量份,更优选为50质量份,进一步优选为10质量份,进一步更优选为6质量份,特别优选为3质量份,最优选为2质量份。本发明的医药组合物中的柠檬酸或其盐、及氨丁三醇或其盐的含量各自相对于(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂/>-6-酮或其盐1质量份而言优选为0.005~100质量份,更优选为0.01~50质量份,进一步优选为0.03~10质量份,进一步更优选为0.05~6质量份,特别优选为0.1~3质量份,最优选为0.3~2质量份。
对于本发明的医药组合物而言,只要不妨碍本发明的效果,则也可以包含除了(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐以外的医药上可允许的活性成分、例如对近视等眼疾病显示出治疗效果的活性成分。另外,本发明的医药组合物也可以不含除了(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂/>-6-酮或其盐以外的医药上可允许的活性成分。
在本发明的医药组合物中,可以根据需要而使用添加剂,作为添加剂,可以加入表面活性剂、等渗剂、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、高分子量聚合物、pH调节剂、基剂等。
在本发明的医药组合物中,可以适当地配合能作为医药品的添加物使用的表面活性剂、例如阳离子性表面活性剂、阴离子性表面活性剂、非离子性表面活性剂。
作为阴离子性表面活性剂的例子,可举出磷脂等。作为磷脂,可举出例如卵磷脂等。
作为阳离子性表面活性剂的例子,可举出烷基胺盐、烷基胺聚氧乙烯加成物、脂肪酸三乙醇胺单酯盐、酰基氨基乙基二乙基胺盐、脂肪酸多胺缩合物、烷基三甲基铵盐、二烷基二甲基铵盐、烷基二甲基苄基铵盐、烷基吡啶鎓盐、酰基氨基烷基型铵盐、酰基氨基烷基吡啶鎓盐、二酰氧基乙基铵盐、烷基咪唑啉、1-酰基氨基乙基-2-烷基咪唑啉、1-羟基乙基-2-烷基咪唑啉等。作为烷基二甲基苄基铵盐,可举出例如苯扎氯铵、西他氯铵(cetalkoniumchloride)等。
作为非离子性表面活性剂的例子,可举出聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、蔗糖脂肪酸酯、维生素E TPGS等。
作为聚氧乙烯脂肪酸酯,可举出例如硬脂酸聚烃氧酯40等。
作为聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯,可举出例如聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯40、聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐三油酸酯等。
作为聚氧乙烯氢化蓖麻油,可以使用环氧乙烷的聚合数不同的各种聚氧乙烯氢化蓖麻油,环氧乙烷的聚合数优选为10~100,更优选为20~80,特别优选为40~70,最优选为60。作为聚氧乙烯氢化蓖麻油的具体例,可举出聚氧乙烯氢化蓖麻油10、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚氧乙烯氢化蓖麻油50、聚氧乙烯氢化蓖麻油60等。
作为聚氧乙烯蓖麻油,可以使用环氧乙烷的聚合数不同的各种聚氧乙烯蓖麻油,环氧乙烷的聚合数优选为5~100,更优选为20~50,特别优选为30~40,最优选为35。作为聚氧乙烯蓖麻油的具体例,可举出蓖麻油聚烃氧酯5、蓖麻油聚烃氧酯9、蓖麻油聚烃氧酯15、蓖麻油聚烃氧酯35、蓖麻油聚烃氧酯40等。
作为聚氧乙烯聚氧丙烯二醇,可举出例如聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇等。
作为蔗糖脂肪酸酯,可举出例如蔗糖硬脂酸酯等。
维生素E TPGS也称为生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。
在本发明的医药组合物中配合表面活性剂的情况下的表面活性剂的含量可以根据表面活性剂的种类等而适当地调节,但优选为0.001~10%(w/v),更优选为0.01~5%(w/v),进一步优选为0.05~3%(w/v),最优选为0.1~2%(w/v)。
在本发明的医药组合物中,可以适当地配合能作为医药品的添加物使用的等渗剂,从而对渗透压进行调节。本发明的医药组合物的渗透压比为例如1,只要是作为医药品可允许的范围,就没有特别限制。作为等渗剂的例子,可举出离子性等渗剂、非离子性等渗剂等。
作为离子性等渗剂,可举出氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁等,作为非离子性等渗剂,可举出甘油、丙二醇、山梨糖醇、甘露糖醇等。
在本发明的医药组合物中配合等渗剂的情况下的等渗剂的含量可以根据等渗剂的种类等而适当地调节,但优选为0.01~10%(w/v),更优选为0.02~7%(w/v),进一步优选为0.1~5%(w/v),特别优选为0.3~4%(w/v),最优选为0.5~3%(w/v)。
在本发明的医药组合物中,可以适当地配合能作为医药品的添加物使用的稳定剂。作为稳定剂的例子,可举出乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸钠等。
在本发明的医药组合物中配合稳定剂的情况下的稳定剂的含量可以根据稳定剂的种类等而适当地调节,但优选为0.001~10%(w/v),更优选为0.01~5%(w/v),进一步优选为0.05~3%(w/v),最优选为0.1~2%(w/v)。
在本发明的医药组合物中,可以适当地配合能作为医药品的添加物使用的防腐剂。作为防腐剂的例子,可举出苯扎氯铵、苯扎溴铵、苄索氯铵、山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇等。
在本发明的医药组合物中配合防腐剂的情况下的防腐剂的含量可以根据防腐剂的种类等而适当地调节,但优选为0.0001~1%(w/v),更优选为0.0005~0.1%(w/v),进一步优选为0.001~0.05%(w/v),最优选为0.002~0.01%(w/v)。
在本发明的医药组合物中,可以适当地配合能作为医药品的添加物使用的抗氧化剂。作为抗氧化剂的例子,可举出生育酚(tocophenol)、二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、异抗坏血酸钠、没食子酸丙酯、亚硫酸钠等。
在本发明的医药组合物中配合抗氧化剂的情况下的抗氧化剂的含量可以根据抗氧化剂的种类等而适当地调节,但优选为0.0001~1%(w/v),更优选为0.0005~0.1%(w/v),进一步优选为0.001~0.02%(w/v),最优选为0.005~0.010%(w/v)。
在本发明的医药组合物中,可以适当地配合能作为医药品的添加物使用的高分子量聚合物。作为高分子量聚合物的例子,可举出甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇等。本发明中,高分子量聚合物优选为羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)。
在本发明的医药组合物中配合高分子量聚合物的情况下的高分子量聚合物的含量可以根据高分子量聚合物的种类等而适当地调节,但优选为0.001~5%(w/v),更优选为0.01~1%(w/v),进一步优选为0.1~0.5%(w/v)。
在本发明的医药组合物中,只要pH为6.5以下,则可以适当地配合能作为医药品的添加物使用的pH调节剂。作为pH调节剂的例子,可举出盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾等。
在本发明的医药组合物中配合pH调节剂的情况下的pH调节剂的含量可以根据pH调节剂的种类等而适当地调节,但优选为0.001~5%(w/v),更优选为0.01~1%(w/v),进一步优选为0.1~0.5%(w/v)。
在本发明的医药组合物中,可以适当地配合能作为医药品的添加物使用的基剂。作为基剂的例子,可举出水、纯化水、生理盐水等。
本发明的医药组合物优选为水性的医药组合物,但也可以为非水性的医药组合物。
本发明的医药组合物的一方式中,本发明的医药组合物不含表面活性剂。本发明的医药组合物的一方式中,本发明的医药组合物不含等渗剂。本发明的医药组合物的一方式中,本发明的医药组合物不含稳定剂。本发明的医药组合物的一方式中,本发明的医药组合物不含防腐剂。本发明的医药组合物的一方式中,本发明的医药组合物不含抗氧化剂。本发明的医药组合物的一方式中,本发明的医药组合物不含高分子量聚合物。本发明的医药组合物的一方式中,本发明的医药组合物不含pH调节剂。
本发明的医药组合物于50℃以下保存的情况下,能够抑制本发明化合物的水解物的生成,因此,若温度为50℃以下,则显示出优异的稳定性。另外,本发明的医药组合物可通过于更低的温度、优选为30℃以下、更优选为25℃以下、进一步优选为10℃以下、进一步更优选为5℃以下、尤其更优选为0℃以下、特别优选为-10℃以下、最优选为-20℃以下的温度进行保存而更稳定地维持。保存本发明的医药组合物的最低温度优选为-80℃,更优选为-60℃,进一步优选为-50℃,特别优选为-40℃,最优选为-30℃。保存本发明的医药组合物的温度例如为-80℃~50℃,优选为-80℃~30℃,更优选为-60℃~25℃,进一步优选为-50℃~10℃,进一步更优选为-40℃~5℃,尤其更优选为-30℃~0℃,特别优选为-30℃~-10℃,最优选为-30℃~-20℃。
本发明的医药组合物可以经口或非经口施予。作为施予途径,可举出经口施予、静脉内施予、经皮施予、眼局部施予(例如滴眼施予、结膜囊内施予、玻璃体内施予、结膜下施予、特农氏囊下施予)等。
对于本发明的医药组合物的剂型而言,只要能作为医药品使用,就没有特别限制,可举出例如滴眼剂、眼凝胶剂、注射剂等。本发明的医药组合物特别优选为滴眼剂。另外,将本发明的医药组合物以非水性的医药组合物的形式使用的情况下,可以以非水性的制剂的形式进行配方。
它们可以按照该技术领域中的通常的方法来制造。
本发明的医药组合物可以放入由各种原材料制造的容器中进行保存。
另外,本发明提供将医药组合物中的(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐稳定化的方法。上述的本发明的医药组合物的详细说明也适用于本发明的将医药组合物中的(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂/>-6-酮或其盐稳定化的方法。
本发明中,将医药组合物中的(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐稳定化的方法包括下述将医药组合物中的(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂/>-6-酮或其盐稳定化的方法,其特征在于,在含有(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂/>-6-酮或其盐的医药组合物中,将pH调节为6.5以下。通过所述方法,(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂/>-6-酮的水解得以被抑制,能够抑制作为其水解物的5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂/>-6-酮的生成。
本发明中,将医药组合物中的(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐稳定化的方法还包括下述将(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂/>-6-酮或其盐稳定化的方法,其特征在于,在含有(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂/>-6-酮或其盐的医药组合物中,添加选自由柠檬酸、乙酸、苹果酸、胺、氨基酸及它们的盐组成的组中的1种以上缓冲剂。通过所述方法,在光照射下的(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂/>-6-酮或其盐的分解得以被抑制,(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂/>-6-酮或其盐变得相对于光稳定。
实施例
以下示出制剂例及试验结果,但这些是用于更好地理解本发明,并不限定本发明的范围。
制剂例
以下示出使用了本发明的医药组合物的代表性的制剂例。需要说明的是,下述制剂例中的各成分的配合量(%(w/v))为组合物100mL中的含量(g)。
[表1]
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
[制剂例51]
滴眼剂(100mL中)
[制剂例52]
滴眼剂(100mL中)
[制剂例53]
滴眼剂(100mL中)
需要说明的是,可以对前述制剂例1~53中的AFDX0250、缓冲剂、添加剂的种类、配合量进行适当调节而得到所期望的组合物。
1.稳定性评价试验(1)
研究了pH对包含本发明化合物的医药组合物的稳定性的影响。
1-1.受试制剂的制备
将柠檬酸钠水合物5g溶解于纯化水中,准确地使其为200mL,由此制备2.5%柠檬酸钠水合物溶液。将(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮(AFDX0250)0.075g溶解于纯化水中,准确地使其为150mL,由此制备0.05%AFDX0250溶液。
将2.5%柠檬酸钠水合物溶液各10mL、0.05%AFDX0250溶液各10mL及纯化水各20mL分别混合,利用氢氧化钠或稀盐酸将pH分别调节为5、5.5、6.5及7之后,利用纯化水准确地使其为各50mL,由此制备实施例1、实施例2、实施例4及比较例1。
将2.5%柠檬酸钠水合物溶液20mL、0.05%AFDX0250溶液20mL及纯化水40mL混合,利用氢氧化钠或稀盐酸将pH调节为6之后,利用纯化水准确地使其为100mL,由此制备实施例3。
1-2.试验方法
将上述1-1中制备的各受试制剂3mL填充至容器中,在25℃/40%RH的条件下保存3个月。使用高效液相色谱对保存3个月后的受试制剂中的由AFDX0250的水解产生的5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮(以下,记为“水解物”)的含量进行定量,算出其生成率(%)。需要说明的是,生成率(%)为将受试制剂中包含的AFDX0250的质量作为100%时的比例(%)。
1-3.试验结果及讨论
将试验结果示于表6。
[表6]
由表6可以确认,实施例1~4的制剂与比较例1的制剂相比,水解物的生成率被抑制在低水平。结果确认到,就pH为6.5以下的本发明的医药组合物而言,AFDX0250在医药组合物中具有优异的稳定性。
2.稳定性评价试验(2)
研究了包含本发明化合物的医药组合物相对于光照射的稳定性。
2-1.受试制剂的制备
将柠檬酸钠水合物4g溶解于纯化水中,准确地使其为200mL,由此制备2%柠檬酸钠水合物溶液。将AFDX0250 0.02g溶解于纯化水中,准确地使其为200mL,由此制备0.01%AFDX0250溶液。将氨丁三醇10g溶解于纯化水中,准确地使其为100mL,由此制备10%氨丁三醇溶液。将硼酸10g溶解于纯化水中,准确地使其为200mL,由此制备5%硼酸溶液。将羟丙甲纤维素5g溶解于纯化水中,准确地使其为100mL,由此制备5%羟丙甲纤维素溶液。
将2%柠檬酸钠水合物溶液10mL、0.01%AFDX0250溶液10mL及纯化水50mL混合,利用氢氧化钠或稀盐酸将pH调节为6之后,利用纯化水准确地使其为100mL,由此制备实施例5。
在实施例5的组成中分别配合乙酸钠水合物1g、10%氨丁三醇溶液10mL、ε-氨基己酸1g、甘氨酸1g、L-谷氨酰胺1g、DL-苹果酸1g、5%羟丙甲纤维素溶液20mL,除此以外,通过与实施例5的制备方法同样的方法来制备实施例6、实施例7、实施例8、实施例9、实施例10、实施例11及实施例12。需要说明的是,纯化水的添加量根据添加物的配合量而适当地变更。
在实施例7的组成中分别配合氯化钠0.75g、甘油2g、甘露糖醇4g、丙二醇2g、5%羟丙甲纤维素20mL,除此以外,通过与实施例7的制备方法同样的方法来制备实施例13、实施例14、实施例15、实施例16及实施例17。需要说明的是,纯化水的添加量根据添加物的配合量而适当地变更。
在实施例5的组成中分别配合磷酸二氢钠水合物3g、5%硼酸溶液20mL、L-抗坏血酸1g、丙酮酸乙酯1g,除此以外,通过与实施例5的制备方法同样的方法来制备比较例2、比较例3、比较例4及比较例5。需要说明的是,纯化水的添加量根据添加物的配合量而适当地变更。
2-2.试验方法
将上述2-1中制备的各受试制剂3mL填充至容器中,在1000lux/hr、120万lux·hr的条件下曝光或用铝箔遮光。使用高效液相色谱对曝光或遮光时的、(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮(AFDX0250)的含量进行定量,算出其残留率(%)。需要说明的是,残留率(%)为将受试制剂中包含的AFDX0250的质量作为100%时的比例(%)。
2-3.试验结果及讨论
将试验结果示于表7~10。
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
由表7~10可以确认,实施例5~17的制剂与比较例2~5的制剂相比,即使在光的照射下也显示出AFDX0250的高残留率。特别是在包含柠檬酸钠水合物、和氨丁三醇、ε-氨基己酸、L-谷氨酰胺或DL-苹果酸的实施例7、8、10、11及13~17中,残留率高。另一方面,在包含柠檬酸钠水合物和L-抗坏血酸的比较例4中,即便是在遮光下,残留率也低。结果确认到,本发明的医药组合物相对于光具有优异的稳定性。
3.稳定性评价试验(3)
研究了包含本发明化合物的医药组合物相对于光照射的稳定性。
3-1.受试制剂的制备
将柠檬酸钠水合物2.5g、柠檬酸水合物0.2g、氯化钠7.8g溶解于纯化水中,准确地使其为100mL,由此制备2.5%柠檬酸钠水合物/0.2%柠檬酸水合物/7.8%氯化钠溶液。将AFDX0250 0.01g溶解于纯化水中,准确地使其为100mL,由此制备0.01%AFDX0250溶液。将氨丁三醇5g溶解于纯化水中,准确地使其为100mL,由此制备5%氨丁三醇溶液。对该5%氨丁三醇溶液进行稀释,制备0.5%、0.05%氨丁三醇溶液。
将2.5%柠檬酸钠水合物/0.2%柠檬酸水合物/7.8%氯化钠溶液10mL、0.01%AFDX0250溶液10mL及纯化水混合,利用氢氧化钠或稀盐酸将pH调节为6之后,利用纯化水准确地使其为100mL,由此制备实施例18。
在实施例18的组成中配合0.05%、0.5%、5%氨丁三醇溶液10mL或20mL,除此以外,通过与实施例18的制备方法同样的方法来制备实施例19~23。需要说明的是,纯化水的添加量根据添加物的配合量而适当地变更。
3-2.试验方法
将上述3-1中制备的各受试制剂填充至容器中,在1000lux/hr、120万lux·hr的条件下曝光或用铝箔遮光。使用高效液相色谱对曝光或遮光时的、AFDX0250的含量进行定量,算出其残留率(%)。需要说明的是,残留率(%)为将受试制剂中包含的AFDX0250的质量作为100%时的比例(%)。
3-3.试验结果及讨论
将试验结果示于表11。
[表11]
由表11可以确认,实施例18~23的制剂即使在光的照射下也显示出AFDX0250的高残留率。结果确认到,本发明的医药组合物相对于光具有优异的稳定性。
4.稳定性评价试验(4)
研究了温度对包含本发明化合物的医药组合物的稳定性的影响。
4-1.受试制剂的制备
通过与实施例18的制备方法同样的方法来制备实施例24~27。需要说明的是,AFDX0250及各添加物的配合量如表12所示,纯化水的添加量根据添加物的配合量而适当地变更。
4-2.试验方法
将上述4-1中制备的各受试制剂于-20℃及5℃的各温度保存3个月。使用高效液相色谱对各温度的保存3个月后的受试制剂中的AFDX0250的含量进行定量,算出其残留率(%)。需要说明的是,残留率(%)为将保存前的受试制剂中包含的AFDX0250的含量作为100%时的比例(%)。
4-3.试验结果及讨论
将试验结果示于表12。
[表12]
由表12可以确认,实施例24~27的制剂于-20℃及5℃的低温显示出AFDX0250的高残留率。结果确认到,在将本发明的医药组合物于低温保存的情况下,AFDX0250在医药组合物中具有优异的稳定性。
5.稳定性评价试验(5)
研究了温度对包含本发明化合物的医药组合物的稳定性的影响。
5-1.受试制剂的制备
通过与实施例5的制备方法同样的方法来制备实施例28~31。需要说明的是,AFDX0250及各添加物的配合量如表13所示,纯化水的添加量根据添加物的配合量而适当地变更。另外,实施例28、实施例29及实施例31分别将pH调节为5、5.5及6.5。
5-2.试验方法
将上述5-1中制备的各受试制剂在5℃及25℃/40%RH的各条件下保存6个月。使用高效液相色谱对保存6个月后的受试制剂中的AFDX0250的含量进行定量,算出其残留率(%)。需要说明的是,残留率(%)为将保存前的受试制剂中包含的AFDX0250的含量作为100%时的比例(%)。
5-3.试验结果及讨论
将试验结果示于表13。
[表13]
由表13可以确认,就实施例28~31的制剂而言,于5℃及25℃时AFDX0250的残留率高。结果确认到,在将pH为6.5以下的本发明的医药组合物于室温附近保存的情况下,AFDX0250在医药组合物中具有优异的稳定性。
6.稳定性评价试验(6)
研究了包含本发明化合物的医药组合物在高温保存下的稳定性。
6-1.受试制剂的制备
通过与实施例5的制备方法同样的方法来制备实施例32~35及比较例6。需要说明的是,AFDX0250及各添加物的配合量如表14所示,纯化水的添加量根据添加物的配合量而适当地变更。另外,实施例32、实施例33、实施例35及比较例6分别将pH调节为5、5.5、6.5及7。
6-2.试验方法
将上述6-1中制备的各受试制剂于50℃保存,在1、2及4周后采样。使用高效液相色谱对各时间点的受试制剂中的AFDX0250的含量进行定量,算出其残留率(%)。需要说明的是,残留率(%)为将保存前的受试制剂中包含的AFDX0250的含量作为100%时的比例(%)。
6-3.试验结果及讨论
将试验结果示于表14。
[表14]
由表14可以确认,实施例32~35的制剂与比较例6的制剂相比,于50℃的高温显示出AFDX0250的高残留率。结果确认到,在将pH为6.5以下的本发明的医药组合物于高温保存的情况下,AFDX0250在医药组合物中具有优异的稳定性。
产业上的可利用性
Claims (17)
2.如权利要求1所述的医药组合物,其pH为5~6.5。
3.如权利要求1或2所述的医药组合物,其包含苹果酸或其盐、氨丁三醇或其盐、ε-氨基己酸或其盐、或者L-谷氨酰胺或其盐中的任意物质。
4.如权利要求1或2所述的医药组合物,其中,缓冲剂为柠檬酸或其盐、及氨丁三醇或其盐。
6.如权利要求1或2所述的医药组合物,其中,医药组合物中的缓冲剂的含量为0.2~3%(w/v)。
8.如权利要求4所述的医药组合物,其中,医药组合物中的柠檬酸或其盐的含量为0.05~1.5%(w/v),
医药组合物中的氨丁三醇或其盐的含量为0.05~1.5%(w/v)。
9.如权利要求1或2所述的医药组合物,其用于眼局部施予。
10.如权利要求9所述的医药组合物,其中,眼局部施予为滴眼施予、结膜囊内施予、玻璃体内施予、结膜下施予或特农氏囊下施予。
11.如权利要求1或2所述的医药组合物,其为滴眼剂、眼凝胶剂或注射剂。
12.如权利要求1或2所述的医药组合物,其于50℃以下保存。
13.将医药组合物中的(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐稳定化的方法,其特征在于,在含有0.001~3%(w/v)的(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐的医药组合物中,以在医药组合物中的含量为0.1~3%(w/v)的方式添加:
柠檬酸或其盐;以及
乙酸或其盐、苹果酸或其盐、氨丁三醇或其盐、ε-氨基己酸或其盐、甘氨酸或其盐、或者L-谷氨酰胺或其盐中的任意物质,
将pH调节为4~6.5。
14.如权利要求13所述的方法,其中,添加苹果酸或其盐、氨丁三醇或其盐、ε-氨基己酸或其盐、或者L-谷氨酰胺或其盐中的任意物质。
15.如权利要求13或14所述的方法,其中,添加氨丁三醇或其盐。
17.如权利要求15所述的方法,其中,医药组合物中的柠檬酸或其盐的含量为0.05~1.5%(w/v),
医药组合物中的氨丁三醇或其盐的含量为0.05~1.5%(w/v)。
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