CN114621986A - 一种生物合成紫杉醇侧链的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备紫杉醇侧链化合物的方法，在酮还原酶和水解酶存在下，催化还原潜手性酮底物并手性拆分得到光学纯的紫杉醇侧链化合物。
Description
技术领域
本发明属于生物制药和生物化工技术领域，具体涉及使用高效的酮还原酶应用于紫杉醇侧链的生物催化合成方法。
背景技术
紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxo1)是由红豆杉(Taxus baccata)的树皮里面分离提取的一种天然分子，它对于治疗转移性卵巢癌、乳腺癌、肺癌等多种癌症具有独特的疗效，被认为是迄今为止人类发现的疗效最好的抗癌药。但是，红豆杉的树皮里的紫杉醇含量极低，仅为0.008％-0.01％，因此从红豆杉的树皮里面提取紫杉醇远远不能满足人类的需求。
1988年，法国科学家Denis博士发现可以从红豆杉的针叶中提取到含量较高的紫杉醇大环结构类似的10-去乙酰基巴卡丁(10-DAB)，并以此为起始原料合成紫杉醇。由于红豆杉的针叶中10-DAB的含量较高达到0.1％，原材料丰富并且具有再生能力，大大缓解了紫杉醇的来源问题，因此以10-DAB为起始原料合成紫杉醇的半合成法受到了广大科学工作者的关注。
紫杉醇的合成除了需要核心骨架10-DAB外，还需要一个多手性中心的侧链。目前，合成此侧链的化学方法主要分两类：一是手性合成，使用手性原料出发通过多步合成制备(J.Org.Chem.,Vol.57,No.15,1992)；二是使用拆分剂拆分外消旋体制备。此两类方法都存在反应步骤较多，总收率低，原子经济性差，三废较多等缺点。因此开发经济适用的紫杉醇侧链的工业化方法，对合成抗癌药物紫杉醇有着很重要的意义。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，开发出了一个高效的酮还原酶并且将其应用于制备光学纯的紫杉醇侧链化合物。该方法操作简单，条件温和，对环境友好，大幅度降低了生产的成本，适合大规模的工业化生产。
本发明紫杉醇侧链化合物的结构式I如下：
本发明提供一种制备式I所示的紫杉醇侧链化合物的方法，其特征在于，在酮还原酶和水解酶存在下，催化还原潜手性酮化合物A并手性拆分得到光学纯的紫杉醇侧链化合物式I。
在上述反应过程中，潜手性酮化合物A的3位碳原子具有S和R两种构型，光学上属于两种构型的外消旋体，上述反应可包括如下步骤：
步骤一，酮还原酶将化合物A的2位酮羰基选择性还原为2R-羟基，此时得到式I和式I’两种光学异构体；
步骤二，水解酶选择性地催化水解化合物式I’；
步骤三，分离纯化得到光学纯的式I化合物。
反应过程如下所示：
进一步的，所述酮还原酶的商品名为YH2078；
进一步的，所述水解酶的商品名为YH1203；
进一步的，添加NAD+或NADP+作为辅酶；
进一步的，添加葡萄糖和葡萄糖脱氢酶或者异丙醇和醇脱氢酶或者甲酸和甲酸脱氢酶实现辅酶的再生。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明旨在提供一种生物催化法制备手性2R-羟基-3S-N-苯甲酰基-苯丙酸甲酯结构式如下：
目标产物的立体选择性：
Ee＝(2R,3S)-(2S,3R)/[(2R,3S)+(2S,3R)]；
Dr＝[(2R,3S)+(2S,3R)]/[(2R,3R)+(2S,3S)]。
所使用的酶制剂列表
实施例1：酮还原酶还原潜手性酮
称取底物化合物A 50g、葡萄糖50g置于2000mL的三口烧瓶，加入1000 mL pH＝7.5，0.2M的PBS缓冲液。将三口烧瓶放入反应锅中，设置转速850rpm 温度30℃。然后分别加入50mg NADP+,1g葡萄糖脱氢酶的酶粉(购自苏州引航生物科技有限公司，商品编号为YH1901)、以及1g酮还原酶酶粉(购自苏州引航生物科技有限公司，商品编号为YH2078)。开始反应，反应过程中用 2M的NaOH溶液将pH维持在7.5左右，HPLC监测。24小时反应转化率>98％。反应结束，反应体系加热至80摄氏度搅拌2小时使酶失活，降至室温，往体系中加入300mL乙酸乙酯搅拌0.5小时，过滤(硅藻土助滤)。滤液分层，取有机相，水相再用150mL乙酸乙酯萃取2次，分层，取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶，得到粗品45克。粗品柱层析纯化得到纯品42 克，EE>99％，Dr＝1:1。
实施例2：酮还原酶还原潜手性酮
称取底物化合物A 50g、异丙醇50g置于2000mL的三口烧瓶，加入1000 mL pH＝7.5，0.2M的PBS缓冲液。将三口烧瓶放入反应锅中，设置转速850rpm 温度30℃。然后分别加入50mg NADP+,1g醇脱氢酶的酶粉(购自苏州引航生物科技有限公司，商品编号为YH2023)、以及1g酮还原酶酶粉(购自苏州引航生物科技有限公司，商品编号为YH2078)。开始反应，HPLC监测。20 小时反应转化率>98％。反应结束，反应体系加热至80摄氏度搅拌2小时使酶失活，降至室温，往体系中加入300mL乙酸乙酯搅拌0.5小时，过滤(硅藻土助滤)。滤液分层，取有机相，水相再用150mL乙酸乙酯萃取2次，分层，取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶，得到粗品42克。粗品柱层析纯化得到纯品38克，EE>99％，Dr＝1:1。
实施例3：酮还原酶还原潜手性酮
称取底物化合物A 50g、甲酸20g置于2000mL的三口烧瓶，加入1000 mL pH＝7.5，0.2M的PBS缓冲液。将三口烧瓶放入反应锅中，设置转速850rpm 温度30℃。然后分别加入50mg NADP+,1g甲酸脱氢酶的酶粉(购自苏州引航生物科技有限公司，商品编号为YH1805)、以及1g酮还原酶酶粉(购自苏州引航生物科技有限公司，商品编号为YH2078)。开始反应，HPLC监测。20 小时反应转化率>98％。反应结束，反应体系加热至80摄氏度搅拌2小时使酶失活，降至室温，往体系中加入300mL乙酸乙酯搅拌0.5小时，过滤(硅藻土助滤)。滤液分层，取有机相，水相再用150mL乙酸乙酯萃取2次，分层，取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶，得到粗品43克。粗品柱层析纯化得到纯品39克，EE>99％，Dr＝1:1。
实施例4：通过水解酶拆分得到光学纯产品
称取实施例1-3制得的Dr＝1:1的产品50g加入1000mL pH＝7.5，0.2M 的PBS缓冲液。将三口烧瓶放入反应锅中，设置转速850rpm温度30℃。然后分别加入0.5g水解酶酶粉(购自苏州引航生物科技有限公司，商品编号为YH1412)。开始反应，HPLC监测。10小时反应转化率>99％。反应结束，反应体系加热至80摄氏度搅拌2小时使酶失活，降至室温，往体系中加入200mL 乙酸乙酯搅拌0.5小时，过滤(硅藻土助滤)。滤液分层，取有机相，水相再用150mL乙酸乙酯萃取2次，分层，取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶，得到粗品22克。粗品柱层析纯化得到纯品19克，EE>99％，Dr> 99:1。
以上所述仅为本发明的示例性实施例，并非因此限制本发明专利保护范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (6)
1.一种制备式I所示的紫杉醇侧链化合物的方法，其特征在于，在酮还原酶和水解酶存在下，催化还原潜手性酮化合物A并手性拆分得到光学纯的紫杉醇侧链化合物式I，所述化合物A和化合物式I具有如下所述的结构：
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，反应过程包括如下步骤：
步骤一，酮还原酶将化合物A的2位酮羰基选择性还原为2R-羟基，此时得到式I和式I’两种光学异构体；
步骤二，水解酶选择性地催化水解化合物式I’；
步骤三，分离纯化得到光学纯的式I化合物；
所述化合物式I’具有如下所述的结构：
3.如权利要求1或2任一项所述的方法，其特征在于，所述酮还原酶的商品名为YH2078。
4.如权利要求1或2任一项所述的方法，其特征在于，所述水解酶的商品名为YH1412。
5.如权利要求1或2任一项所述的方法，其特征在于，添加NAD+或NADP+作为辅酶。
6.如权利要求1或2任一项所述的方法，其特征在于，添加葡萄糖和葡萄糖脱氢酶或者异丙醇和醇脱氢酶或者甲酸和甲酸脱氢酶实现辅酶的再生。
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