CN101585780A - 一种不对称合成手性紫杉醇侧链的方法 - Google Patents

一种不对称合成手性紫杉醇侧链的方法 Download PDF

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Abstract

一种不对称合成手性紫杉醇侧链的方法，涉及一种抗癌新药紫杉醇的侧链的合成方法。不对称合成手性紫杉醇侧链(f)的方法，该方法用催化剂醋酸铑和手性Br

Description

一种不对称合成手性紫杉醇侧链的方法
技术领域
一种不对称合成手性紫杉醇侧链的方法，涉及一种抗癌新药紫杉醇的侧链的合成方法，属于抗癌新药紫杉醇的合成技术领域。
背景技术
紫杉醇(Paclitaxel)商品名为(Taxol)泰素。结构如图所示：
Figure A20091005304800041
Taxol最先是从红豆杉属植物的树皮中分离提取的一种具有独特抗癌活性的紫杉烷二萜类化合物。早在60年代即发现短叶红豆杉树干的粗提物具有抗肿瘤活性，1971年Wall等从中分离得到泰素。美国国立癌症研究所在体外人的癌细胞株筛选中发现它对卵巢癌，乳腺癌和大肠癌疗效突出，对移植性动物肿瘤和黑色素瘤、肺癌也有也有明显的抑制作用。Taxol于1983年进入临床研究。由于其独特的作用机制(通过诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成微管的解聚，从而导致微管束的排列异常，形成星状体，使细胞在有丝***时不能形成正常的有丝***纺锤体，从而抑制了细胞的***和增殖，导致细胞的死亡)，对很多耐药病人有效，被认为是一种最有效的抗癌药物之一。
但是Taxol在使用过程中出现了两个主要问题：一是水溶性很差(0.03mg/ml)，难以制成合适的制剂，生物利用度比较低：二是在红豆杉属的植物中含量很低(最高约0.07％)，加之紫杉醇生长缓慢，树皮剥去后不能再生，树木将死亡，使来源受到限制。目前，Taxol的全合成由美国的三个实验室通过不同的路线获得成功，然而由于合成步骤复杂，成本昂贵，因此尚无工业应用价值。后来人们发现可以利用从红豆杉树叶中提取的102去乙酰巴卡亭III(102DAB)进行半合成，只要在102DAB分子中引入手性紫杉醇侧链f就可得到紫杉醇。法国Potier等首先报道了紫杉醇的半合成，Denis等从紫杉醇母核出发，通过选择性的保护C-7羟基和酯化C-13基，然后加上保护的侧链，去掉保护基就得到紫杉醇，总收率可达55％。由于红豆杉树叶一年可采4次，树叶又能够再生，所以102DAB来源丰富，只要大量合成C13侧链f就能通过半合成的方法获得这种抗癌药物。合成紫杉醇侧链f的方法有多种，但大多合成步骤复杂，产率较低，用不对称催化方法直接合成紫杉醇侧链的更是少数，如文献Shuj Kobayashi.et al J.Am.Chem.Soc.1998，120，431-432。但其反应条件苛刻(反应温度＜-45℃)，反应原料也不易得。
发明内容
本发明的目的是提供一种原料来源广泛，价格低廉，反应条件温和，操作简单，具有较高的工业化价值的紫杉醇侧链的合成方法。
为了达到上述目的，我们通过对催化剂和底物进行筛选，得到了我们所要的与紫杉醇侧链构型相一致的中间产物a，并对所得中间产物a的结构进行简单的保护基的转化，就可以得到紫杉醇侧链，并具有较高的光学纯度。
本发明以重氮乙酸叔丁酯(i)、2，6二氯苄醇(ii)、N-亚苄基-4-甲氧基苯胺(iii)为原料，以醋酸铑和手性
Figure A20091005304800051
酸为催化剂对三个组分直接进行不对称合成，得到的中间产物a在化学结构上进行保护基转化就可得到与紫杉醇侧链结构构型相一致的产物(如图)。
Figure A20091005304800052
Figure A20091005304800061
式中：PMP＝对甲氧基苯基，TBSCl＝叔丁基二甲基氯硅烷，TBS＝叔丁基二甲基，DMF＝N，N二甲基甲酰胺，CAN＝硝酸铈铵，Et3N＝三乙基胺，TBAF＝四丁基氟化铵，THF＝四氢呋喃。
具体步骤如下：
第1步，中间产物(a)的合成：在N2保护下，将原料2，6二氯苄醇(ii)、N-亚苄基-4-甲氧基苯胺(iii)、催化剂醋酸铑和
Figure A20091005304800062
酸加入反应瓶中，在-20℃～30℃下，用蠕动泵将重氮乙酸叔丁酯(i)加入其中，1～2小时将重氮乙酸叔丁酯(i)加完后室温下搅拌0.5～1小时，得到中间产物(a)，然后用柱层析方法将中间产物(a)分离纯化；上述反应的投料摩尔比为重氮乙酸叔丁酯(i)∶2，6二氯苄醇(ii)∶N-亚苄基-4-甲氧基苯胺(iii)∶醋酸铑∶
Figure A20091005304800063
酸＝1～2∶1～2∶1～1.5∶0.005～0.05∶0.01～0.1；
第2步，化合物(b)的合成：在N2保护下，将中间产物(a)溶于甲醇溶液中，加入Pd/C和甲酸铵，室温搅拌12～24小时，停止搅拌，过滤，用甲醇洗涤Pd/C 3～5次，收集滤液旋干后加水洗涤，用乙酸乙酯萃取3～5次，无水硫酸钠干燥，旋干得到白色固体化合物(b)，上述反应投料摩尔比为中间产物(a)∶Pd/C∶甲酸铵＝1∶0.5～2∶5～10；
第3步，化合物(c)的合成：在N2保护下，将化合物(b)溶于N，N二甲基甲酰胺溶液中，搅拌下加入叔丁基二甲基氯硅烷和咪唑，20℃～40℃温度下搅拌12～15小时，加入水洗涤，用乙酸乙酯萃取3～5次，收集萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋干得白色固体化合物(c)，上述反应投料摩尔比为化合物(b)∶叔丁基二甲基氯硅烷∶咪唑＝1∶1.5～2.5∶2.5～5；
第4步，化合物(d)的合成：在N2保护下，将化合物(c)溶于乙腈溶液中，在冰浴下加入硝酸铈铵的乙腈水溶液，乙腈水溶液由乙腈∶水＝3～5∶1份质量比组成，0℃下搅拌8～10小时后加入碳酸氢钠饱和水溶液调节PH为8～9，用乙酸乙酯萃取该溶液3～5次，收集萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋干得到的橙色油状物溶于二氯甲烷溶液中，在N2保护下加入三乙胺和苯甲酰氯，室温搅拌3～4小时，旋干溶剂，用柱层析方法分离得到白色固体化合物(d)；上述反应的投料摩尔比为化合物(c)∶硝酸铈铵∶三乙胺∶苯甲酰氯＝1∶3～5∶2～3∶1.5～2；
第5步，化合物(e)的合成：在N2保护下，将化合物(d)溶于四氢呋喃溶液中，加入四丁基氟化铵，室温搅拌1～2小时，加水洗涤后用乙酸乙酯萃取3～5次，无水硫酸钠干燥，收集滤液旋干得到白色固体化合物(e)；上述反应的投料摩尔比为化合物(d)∶四丁基氟化铵＝1∶1.2～1.5；
第6步，目标物紫杉醇侧链(f)的合成：在N2保护下，将底物化合物(e)溶于二氯甲烷溶液中，加入三氟醋酸，室温搅拌12～15小时，旋干溶剂，加入乙酸乙酯，析出固体目标物(f)，过滤得到白色固体目标物(f)；上述反应的投料摩尔比为化合物(e)∶三氟醋酸＝1∶5～10。
本发明的优点：
1.本发明的原料，重氮乙酸脂可由天然氨基酸(甘氨酸及其衍生物)一步制得，醇和亚胺均可在市场上购得，来源广泛，价格低廉。
2.本发明将多个组分通过一步反应构建结构复杂的中间产物a，并能通过催化剂进行手性控制，这就大大缩短了合成此类化合物的步骤，符合原子经济性和绿色化学的要求。
3.本发明合成的中间产物a通过简单的保护基转换就可制得药物紫杉醇的关键中间体，反应条件温和，实验操作简单，具有较高的工业化使用价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步叙述。
实施例1
中间产物(a)的合成
在N2氛围下，将2，6二氯苄醇(22mmol)，N-苯亚甲基-4甲氧基苯基亚胺(20mmol)，醋酸铑(0.1mmol)和R-Binal磷酸(0.4mmol)在0℃下加入二氯甲烷20ml，用蠕动泵将重氮乙酸叔丁酯(22mmol)加入到上述原料组成的反应体系中，时间设定为1.5小时。加完重氮乙酸叔丁酯后室温搅拌0.5小时，而后用柱层析方法(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶100～乙酸乙酯∶正己烷＝1∶20)分离得到中间产物(a)产物dr值67：33ee值88％，收率为72％。
化合物(b)的合成
在N2氛围下，将中间产物(a)(5mmol)溶于20ml甲醇溶液中，加10％Pd/C(2.5g)，甲酸铵(20mmol)，室温搅拌12小时。停止搅拌，过滤，用甲醇洗涤Pd/C 3次，收集滤液旋干后加水20ml洗涤，用乙酸乙酯萃取(20ml*3)，无水硫酸钠干燥，旋干得到白色固体b 1.00g，收率为58％。在乙酸乙酯∶正己烷＝10∶1溶液中重结晶得到ee＞99％的产物b 0.81g。
化合物(c)的合成
在N2环境中，将化合物(b)(2.5mmol)溶于5ml N，N二甲基甲酰胺溶液中，搅拌下加入叔丁基二甲基氯硅烷(3mol)和咪唑(6mmol)，30℃温度下搅拌12小时，加入10ml水洗涤，用乙酸乙酯萃取10ml*5，收集萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋干得白色固体c 1.06g，，收率93％。
化合物(d)的合成
在N2氛围下，将化合物(c)(2mmol)溶于5ml乙腈溶液中，在冰浴下加入硝酸铈铵(6mmol)的乙腈水溶液(2ml)(乙腈∶水＝5∶1)，0℃下搅拌10小时后加入碳酸氢钠饱和水溶液调节PH为8～9，用乙酸乙酯萃取(20ml*4)，收集收集萃取液，用无水硫酸钠干燥，选干得到的橙色油状物溶于5ml二氯甲烷溶液中，在N2环境中加入三乙胺(4mmol)和苯甲酰氯(2.4mmol)，室温搅拌4小时，旋干溶剂，用柱层析方法分离得到化合物(d)0.32g(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶40～乙酸乙酯∶正己烷＝1∶10)，收率为45％。
化合物(e)的合成
在N2环境中，将化合物(d)(0.8mmol)溶于2ml四氢呋喃溶液中，加入四丁基氟化铵(1mmol)，室温搅拌1小时，加水2ml洗涤后用乙酸乙酯萃取3ml*3，
无水硫酸钠干燥，收集滤液旋干得到白色固体e 0.26g收率94％。
目标物紫杉醇侧链(f)的合成
在N2环境中，将化合物(e)(0.7mmol)溶于3ml二氯甲烷溶液中，加入三氟醋1.5ml酸，室温搅拌12小时，旋干溶剂，加入1ml乙酸乙酯，析出固体。过滤得到产物f0.15g，收率78％。
实施例2
中间产物(a)的合成
在N2氛围下，将2，6二氯苄醇(22mmol)，N-苯亚甲基-4甲氧基苯基亚胺中(20mmol)醋酸铑(0.1mmol)R-Binal磷酸(0.4mmol)在0℃下加入二氯甲烷20ml，用蠕动泵将重氮乙酸叔丁酯(22mmol)加入到反应体系中，时间设定为1.5小时。加完重氮乙酸叔丁酯后室温搅拌0.5小时，而后用柱层析方法(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶100～乙酸乙酯∶正己烷＝1∶20)分离得到产物dr值67：33ee值88％，收率为71％。
化合物(b)的合成
在N2氛围下，将中间产物(a)(5mmol)溶于20ml甲醇溶液中，加10％Pd/C(2.5g)，甲酸铵(20mmol)，室温搅拌12小时。停止搅拌，过滤，用甲醇洗涤Pd/C 3次，收集滤液旋干后加水20ml洗涤，用乙酸乙酯萃取(20ml*3)，无水硫酸钠干燥，旋干得到白色固体b 0.91g，收率为53％。在乙酸乙酯∶正己烷＝10∶1溶液中重结晶得到ee＞99％的产物b0.76g。
化合物(c)的合成
在N2环境中，将化合物(b)(2mmol)溶于5ml N，N二甲基甲酰胺溶液中，搅拌下加入叔丁基二甲基氯硅烷(2.5mol)和咪唑(5mmol)，30℃温度下搅拌12小时，加入10ml水洗涤，用乙酸乙酯萃取10ml*5，收集萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋干得白色固体c 0.848g，，收率93％。
化合物(d)的合成
在N2氛围下，将化合物(c)(1.8mmol)溶于5ml乙腈溶液中，在冰浴下加入硝酸铈铵(6mmol)的乙腈水溶液(2ml)(乙腈∶水＝5∶1)，0℃下搅拌10小时后加入碳酸氢钠饱和水溶液调节PH为8～9，用乙酸乙酯萃取(20ml*4)，收集收集萃取液，用无水硫酸钠干燥，选干得到的橙色油状物溶于5ml二氯甲烷溶液中，在N2环境中加入三乙胺(4mmol)和苯甲酰氯(2.4mmol)，室温搅拌4小时，旋干溶剂，用柱层析方法分离得到产物d 0.27g(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶40～乙酸乙酯∶正己烷＝1∶10)，收率为42％。
化合物(e)的合成
在N2环境中，将化合物(d)(0.8mmol)溶于2ml四氢呋喃溶液中，加入四丁基氟化铵(1mmol)，室温搅拌1小时，加水2ml洗涤后用乙酸乙酯萃取3ml*3，无水硫酸钠干燥，收集滤液旋干得到白色固体e 0.27g收率97％。
目标物紫杉醇侧链(f)的合成
在N2环境中，将化合物(e)(0.7mmol)溶于3ml二氯甲烷溶液中，加入三氟醋1.5ml酸，室温搅拌12小时，旋干溶剂，加入1ml乙酸乙酯，析出固体。过滤得到产物f0.14，收率75％。
上述实施例1和2的中间产物a的结构鉴定：
1H-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)7.01-7.21(8H，m)，6.54-6.56(2H，d)，6.37-6.39(2H，d)，4.87-4.89(1H，d)，4.61-4.64(2H，m)，3.99-4.00(1H，d)，3.57(3H，s)，1.31(9H，s)；
13C-NMR(CDCl3，100MHz，δppm)169.30，151.94，141.30，139.48，136.92，132.18，130.04，128.20，128.13，127.20，127.12，114.85，114.52，82.22，81.97，66.77，60.49，55.55，27.90。

Claims (1)

1.一种不对称合成手性紫杉醇侧链的方法，其特征在于：手性紫杉醇侧链(f)通过下例反应得到：
Figure A2009100530480002C1
式中PMP＝对甲氧基苯基，TBSCl＝叔丁基二甲基氯硅烷，TBS＝叔丁基二甲基，DMF＝N，N二甲基甲酰胺，CAN＝硝酸铈铵，Et3N＝三乙基胺，TBAF＝四丁基氟化铵，THF＝四氢呋喃；
第1步，中间产物(a)的合成：在N2保护下，将原料2，6二氯苄醇(ii)、N-亚苄基-4-甲氧基苯胺(iii)、催化剂醋酸铑和
Figure A2009100530480002C2
酸加入反应瓶中，在-20℃～30℃下，用蠕动泵将重氮乙酸叔丁酯(i)加入其中，1～2小时将重氮乙酸叔丁酯(i)加完后室温下搅拌0.5～1小时，得到中间产物(a)，然后用柱层析方法将中间产物(a)分离纯化；上述反应的投料摩尔比为重氮乙酸叔丁酯(i)∶2，6二氯苄醇(ii)∶N-亚苄基-4-甲氧基苯胺(iii)∶醋酸铑∶
Figure A2009100530480002C3
酸＝1～2∶1～2∶1～1.5∶0.005～0.05∶0.01～0.1；
第2步，化合物(b)的合成：在N2保护下，将中间产物(a)溶于甲醇溶液中，加入Pd/C和甲酸铵，室温搅拌12～24小时，停止搅拌，过滤，用甲醇洗涤Pd/C 3～5次，收集滤液旋干后加水洗涤，用乙酸乙酯萃取3～5次，无水硫酸钠干燥，旋干得到白色固体化合物(b)，上述反应投料摩尔比为中间产物(a)∶Pd/C∶甲酸铵＝1∶0.5～2∶5～10；
第3步，化合物(c)的合成：在N2保护下，将化合物(b)溶于N，N二甲基甲酰胺溶液中，搅拌下加入叔丁基二甲基氯硅烷和咪唑，20℃～40℃温度下搅拌12～15小时，加入水洗涤，用乙酸乙酯萃取3～5次，收集萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋干得白色固体化合物(c)，上述反应投料摩尔比为化合物(b)∶叔丁基二甲基氯硅烷∶咪唑＝1∶1.5～2.5∶2.5～5；
第4步，化合物(d)的合成：在N2保护下，将化合物(c)溶于乙腈溶液中，在冰浴下加入硝酸铈铵的乙腈水溶液，乙腈水溶液由乙腈∶水＝3～5∶1份质量比组成，0℃下搅拌8～10小时后加入碳酸氢钠饱和水溶液调节PH为8～9，用乙酸乙酯萃取该溶液3～5次，收集萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋干得到的橙色油状物溶于二氯甲烷溶液中，在N2保护下加入三乙胺和苯甲酰氯，室温搅拌3～4小时，旋干溶剂，用柱层析方法分离得到白色固体化合物(d)；上述反应的投料摩尔比为化合物(c)∶硝酸铈铵∶三乙胺∶苯甲酰氯＝1∶3～5∶2～3∶1.5～2；
第5步，化合物(e)的合成：在N2保护下，将化合物(d)溶于四氢呋喃溶液中，加入四丁基氟化铵，室温搅拌1～2小时，加水洗涤后用乙酸乙酯萃取3～5次，无水硫酸钠干燥，收集滤液旋干得到白色固体化合物(e)；上述反应的投料摩尔比为化合物(d)∶四丁基氟化铵＝1∶1.2～1.5；
第6步，目标物紫杉醇侧链(f)的合成：在N2保护下，将底物化合物(e)溶于二氯甲烷溶液中，加入三氟醋酸，室温搅拌12～15小时，旋干溶剂，加入乙酸乙酯，析出固体目标物(f)，过滤得到白色固体目标物(f)；上述反应的投料摩尔比为化合物(e)∶三氟醋酸＝1∶5～10。
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