CN114605331A - 一种尼鲁米特及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Classifications
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
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- C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
Abstract
本发明公开了一种尼鲁米特及其中间体的制备方法，该方法包括如下步骤：在温度为25℃至160℃，以式(Ⅰ)4‑硝基‑3‑三氟甲基苯胺与带氨基保护基团PG的式(Ⅱ)化合物为原料发生缩合和关环反应，分别生成式(Ⅲ)化合物，式(III)不经纯化直接关环生成尼鲁米特(式Ⅳ)；或利用式(III)化合物关环制得尼鲁米特。本发明反应步骤短、操作简单、产率较高、反应条件温和、所用试剂廉价易得，既适合于实验室小规模制备，也适合于工业大规模生产。采用上述路线，为尼鲁米特的制备提供了一个新的构建乙内酰脲环的方法，对开发含此类结构的药物具有重要意义。
Description
技术领域
本发明属于化学药物合成技术领域，具体地涉及雄激素受体拮抗剂，尤其涉及一种式(Ⅳ)的尼鲁米特的制备方法。
背景技术
尼鲁米特是由法国Roussel-Uclaf公司研制、推出的第一代非甾体雄激素受体拮抗剂，能与雄激素受体结合而无雄激素作用，从而阻断雄激素与这些受体结合，起到抗雄激素作用，其体外抗AR活性IC50值为412nM。对***、孕激素、盐或糖皮质激素受体基本无作用，因此减少了抗其他激素的副作用。在体内结构稳定，与受体结合持久，作用时间长，不产生雄激素的副作用。1999年4月30日经美国食品药品管理局(FDA)批准用于***癌，商品名为NILANDRON，化学式为5,5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-2,4-咪唑烷二酮，该药为口服制剂。尼鲁米特(nilutamide，RU 23908)，结构式如下：
式IV(Nilutamide,RU 23908)
报道的尼鲁米特合成路线主要有以下两种：
1)法国Roussel-Uclaf公司报道的专利(FR7533084A)方法，用4-硝基-3-三氟甲基苯胺1为原料和光气反应生成异氰酸酯中间体2，再与2-氨基-2-氰基丙烷反应关环得中间体3，最后经水解得到式IV化合物尼鲁米特。见路线1：
路线1.
该方法中需要用到剧毒物气体光气制得3-三氟甲基-4-氰基苯基异氰酸酯(中间体2)；原料2-氨基-2-氰基丙烷市售不易得，制备又需用到剧毒物氰化物；水解过程中需要有盐酸加热，对设备腐蚀较大等缺点。
2)李倩等报道(中国医药工业杂志，2001,35(8)：455-456)了用化合物1为原料，在硫酸中进行重氮化碘代反应制得相应的碘苯化合物4，在氧化亚铜催化下与5,5-二甲基乙内酰脲在DMF中反应制得尼鲁米特，见路线2：
路线2.
该方法涉及到强酸的使用，容易对生产设备造成腐蚀；引入的碘原子在偶联反应中需要脱去，分子利用率较低；最后一步使用了Ullmann偶联反应中使用的重金属催化剂容易在原料药中残留，原料药质量难以控制。
3)陶晓红等报道(化工生产与技术，2014,21(05)：9-11+7)了以间三氟甲基苯胺5为起始原料，在酸性条件下，与亚硝酸钠和碘化钠发生重氮化碘代反应制得相应的碘代化合物6，化合物6经过硝化反应得到中间体4，在氧化亚铜催化下与5,5-二甲基乙内酰脲在DMF中发生偶联反应制得尼鲁米特，三步反应收率为35％。见路线3：
路线3.
该方法涉及到硫酸、硝酸两种强酸的使用，容易对生产设备造成腐蚀；第一步反应引入的碘原子在偶联反应中需要脱去，分子利用率较低；硝化反应产生异构体，容易引入杂质，纯化困难；最后一步使用了Ullmann偶联反应，反应中所使用的重金属催化剂容易在原料药中残留，原料药质量难以控制，并导致严重的环境污染问题。
鉴于上述情况，仍需进一步改进获得适用于工业化生产尼鲁米特的新方法。
发明内容
鉴于上述现有技术的缺点，本发明的目的是提供一种式(Ⅳ)尼鲁米特及其中间体的制备方法，用于克服现有技术中制备尼鲁米特的方法成本高，环境污染大，中间体不稳定，操作繁琐和设备腐蚀严重等缺陷。
本发明的第一个方面公开的技术方案：
一种式(Ⅳ)的尼鲁米特的制备方法，其特征在于：
(1)以式(Ⅱ)化合物为原料，在有机溶剂中，加入碱试剂、酰胺缩合试剂，搅拌加热反应；
(2)继续加入式(I)化合物和有机溶剂并反应；
(3)加入碱试剂，继续加热反应，得到式(Ⅳ)化合物；
所得粗品还可以进一步通过重结晶或柱层析的方式纯化制得式(Ⅲ)或式(Ⅳ)化合物；
步骤(1)至(3)的反应温度为25-160℃，反应路线如下：
优选地，上述的PG基团可以为叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)或芴甲氧羰基(Fmoc)；更为优选地，所述PG基团为Boc和Cbz；
就化合物II而言，PG基团为叔丁氧羰基(Boc)时为化合物II-a；PG基团为苄氧羰基(Cbz)时为化合物II-b；PG基团为芴甲氧羰基(Fmoc)时为化合物II-c。
就化合物III而言，PG基团为叔丁氧羰基(Boc)时为化合物III-a；PG基团为苄氧羰基(Cbz)时为化合物III-b；PG基团为芴甲氧羰基(Fmoc)时为化合物III-c。
优选地，制备中间体III所使用的酰胺缩合试剂为1,1-羰基二咪唑(CDI)；
所述反应步骤中碱试剂为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙胺(Et3N)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙烯二胺(DABCO)、甲醇钠(MeONa)、乙醇钠(EtONa)、叔丁醇钠(t-BuONa)、碳酸钾(K2CO3)、碳酸钠(Na2CO3)和碳酸铯(Cs2CO3)中的一种或混合；
优选碱试剂：步骤1为DIPEA，步骤3为DBU；或步骤1为DIPEA，步骤3为Cs2CO3；
所述有机溶剂为甲苯(Tol)、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯(EA)、醋酸异丙酯(IPAc)、甲基乙基酮(MEK)、二氧六环(1,4-dioxane)、吡啶(Pyridine)、丙酮(Acetone)、乙腈(ACN)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的一种或混合，优选EA、ACN、THF或DMF；
反应温度依据所选择的反应溶剂的沸点，可以在55℃-120℃下反应；根据薄层色谱法监控反应进程，式(III)化合物完全转化为式(Ⅳ)化合物停止反应。式(III)化合物可以在反应未完全转化为式(Ⅳ)化合物时进行分离得到。
根据上述条件，以式(I)和式(II)为起始原料，经过缩合反应制得式(III)化合物，式(III)不经过纯化直接发生关环反应，一锅法制得目标化合物式(IV)，该反应条件温和，操作简单，收率较高，适用于工业化生产尼鲁米特及尼鲁米特的衍生物。
本发明的第二个方面公开的技术方案:
式(IV)化合物也可以式(Ⅲ)化合物为原料制得，在碱试剂和含氮杂环的作用下，有机溶剂中，于25℃-160℃温度下，发生关环反应，生成式(Ⅳ)化合物，所得粗品通过重结晶或柱层析纯化制得式(Ⅳ)化合物。
第二个方面所述的碱试剂为DBU、Et3N、DIPEA、DABCO、MeONa、EtONa、t-BuONa、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3中的一种或混合，优选DBU或Cs2CO3；
所述含氮杂环为咪唑、吡唑、1,2,3-三氮唑或1,2,4-三氮唑；
第二个方面所述的有机溶剂为Tol、THF、EA、IPAc、MEK、1,4-dioxane、Pyridine、Acetone、ACN、DMF、DMAc、NMP中的一种或混合，优选EA、ACN、THF或DMF。
反应温度控制在25℃至160℃之间，根据反应溶剂的沸点来决定。
作为优选方案的式(Ⅲ)化合物，所述PG为氨基保护基团，优选为叔丁氧羰基。
本发明的第三个方面公开了一种合成尼鲁米特的中间体，其特征在于，化学式为式(III)，所述PG为叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)或芴甲氧羰基(Fmoc)；优选Boc,
与现有技术相比，本发明的有益效果：
反应步骤短、操作简单、产率较高、反应条件温和、所用试剂廉价易得，既适合于实验室小规模制备，也适合于工业大规模生产。采用上述路线，为尼鲁米特的制备提供了一个新的方法，对开发含此类结构药物具有重要意义。
具体实施方式
以下通过实施例以进一步阐明本发明；应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本发明所用的原料、仪器设备和试剂均有商品化的产品可供选择，并可从市场上购买得到。
实施例中所述TLC为薄层色谱。
所述HPLC为高效液相色谱。
实施例1
氮气保护下，向250ml三颈瓶中加入化合物Ⅱ-a(10.0g，0.049mol)，加入溶剂无水THF(3V,30ml)，加入1,1-羰基二咪唑CDI(8.8g，0.054mol)，加入DIPEA(7.6g，0.059mol)并控制温度在60℃，搅拌至固体完全溶解。反应0.5小时后，加入化合物Ⅰ(10.6g，0.052mol)的THF溶液1.5ml，反应0.5小时，加入DBU(9.0g，0.059mol)。继续加热搅拌65h，TLC，停止反应。加入柠檬酸水溶液(柠檬酸34g溶于52ml水中)，静置分液，有机相浓缩得粗品重量，经重结晶得到化合物Ⅳ，烘干得到红褐色的固体8.01克，收率51.5％，m.p.148.3-149.2℃。1H-NMR(400M，DMSO-d6)：δ(ppm)8.793(s，1H)，8.293-8.272(d，1H，J＝8.4Hz)，8.168-8.163(d，1H，J＝2.0Hz)，8.045-8.018(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，1.390(s，6H)；13C-NMR(400M，DMSO-d6)：δ(ppm)176.311，153.565，137.071，131.682，126.963，125.820，123.721，122.523-122.186，121.003，58.561，25.121；[M-H]＝316.0
实施例2
氮气保护下，向250ml三颈瓶中加入化合物Ⅱ-a(10.0g，0.049mol)，加入溶剂无水EA(3.0V，30ml)，加入1,1-羰基二咪唑CDI(8.8g，0.054mol)，加入DIPEA(7.6g，0.059mol)并控制温度在60℃，搅拌至固体完全溶解。反应0.5小时后，加入化合物Ⅰ(10.6g，0.052mol)的EA溶液1.5ml，反应0.5小时，加入DBU(9.0g，0.059mol)。继续加热搅拌65h，TLC，停止反应。加入柠檬酸水溶液(柠檬酸34g溶于52ml水中)，静置分液，有机相浓缩得粗品重量，经重结晶得到化合物Ⅳ，烘干得到类白色的固体9.02克，收率58.0％，m.p.154.7-155.1℃。
实施例3
氮气保护下，向250ml三颈瓶中加入化合物Ⅱ-a(10.0g，0.049mol)，加入溶剂无水乙腈(3.0V，30ml)，加入1,1-羰基二咪唑CDI(8.8g，0.054mol)，加入DIPEA(7.6g，0.059mol)并控制温度在60℃，搅拌至固体完全溶解。反应0.5小时后，加入化合物Ⅰ(10.6g，0.052mol)的ACN溶液1.5ml，反应0.5小时，加入DBU(9.0g，0.059mol)。继续加热搅拌65h，TLC，停止反应。加入柠檬酸水溶液(柠檬酸34g溶于52ml水中)，静置分液，有机相浓缩得粗品重量，经重结晶得到化合物Ⅳ，烘干得到红褐色的固体12.10克，收率77.9％，m.p.154.6-155.0℃。
实施例4
氮气保护下，向20ml平行反应仪试管中加入化合物Ⅰ(1.06g，0.0052mol)和化合物Ⅱ-a(1.00g，0.0049mol)，加入EA(4.5ml)，加入CDI(0.88g，0.0054mol)，加入DIPEA(0.76g，0.0059mol)并控制温度在60℃，搅拌至固体完全溶解。反应1h后，在平行反应试管中加入碱DBU(0.90g，0.0059mol)。继续加热搅拌65h，停止反应。将试管中溶液浓缩干，得粗品重量。向粗品中加入EA，待完全溶清，柱层析得化合物Ⅳ，淡黄色固体为0.65g，收率为41.9％。
实施例5
氮气保护下，向20ml平行反应仪试管中加入化合物Ⅰ(1.06g，0.0052mol)和化合物Ⅱ-a(1.00g，0.0049mol)，加入EA(4.5ml)，加入CDI(0.88g，0.0054mol)，加入DIPEA(0.76g，0.0059mol)并控制温度在60℃，搅拌至固体完全溶解。反应1h后，在平行反应试管中加入碱TEA(0.60g，0.0059mol)。继续加热搅拌65h，停止反应。取样，HPLC，转化率小于1.0％。
实施例6
氮气保护下，向20ml平行反应仪试管中加入化合物Ⅰ(1.06g，0.0052mol)和化合物Ⅱ-a(1.00g，0.0049mol)，加入EA(4.5ml)，加入CDI(0.88g，0.0054mol)，加入DIPEA(0.76g，0.0059mol)并控制温度在60℃，搅拌至固体完全溶解。反应1h后，在平行反应试管中加入碱DIPEA(0.76g，0.0059mol)。继续加热搅拌65h，停止反应。取样，HPLC，转化率为1.3％。
实施例7
氮气保护下，向20ml平行反应仪试管中加入化合物Ⅰ(1.06g，0.0052mol)和化合物Ⅱ-a(1.00g，0.0049mol)，加入EA(4.5ml)，加入CDI(0.88g，0.0054mol)，加入DIPEA(0.76g，0.0059mol)并控制温度在60℃，搅拌至固体完全溶解。反应1h后，在平行反应试管中加入碱DaBCO(0.66g，0.0059mol)。继续加热搅拌65h，停止反应。取样，HPLC，转化率小于1.0％。
实施例8
氮气保护下，向20ml平行反应仪试管中加入化合物Ⅰ(1.06g，0.0052mol)和化合物Ⅱ-a(1.00g，0.0049mol)，加入EA(4.5ml)，加入CDI(0.88g，0.0054mol)，加入DIPEA(0.76g，0.0059mol)并控制温度在60℃，搅拌至固体完全溶解。反应1h后，在平行反应试管中加入碱MeONa(0.0.32g，0.0059mol)。继续加热搅拌65h，停止反应。将试管中溶液浓缩干，得粗品重量。向粗品中加入EA，待完全溶清，柱层析得化合物Ⅳ，淡黄色固体为0.14g，收率为9.0％。
实施例9
氮气保护下，向20ml平行反应仪试管中加入化合物Ⅰ(1.06g，0.0052mol)和化合物Ⅱ-a(1.00g，0.0049mol)，加入EA(4.5ml)，加入CDI(0.88g，0.0054mol)，加入DIPEA(0.76g，0.0059mol)并控制温度在60℃，搅拌至固体完全溶解。反应1h后，在平行反应试管中加入碱EtONa(0.40g，0.0059mol)。继续加热搅拌65h，停止反应。将试管中溶液浓缩干，得粗品重量。向粗品中加入EA，待完全溶清，柱层析得化合物Ⅳ，淡黄色固体为0.12g，收率为7.4％。
实施例10
氮气保护下，向20ml平行反应仪试管中加入化合物Ⅰ(1.06g，0.0052mol)和化合物Ⅱ-a(1.00g，0.0049mol)，加入EA(4.5ml)，加入CDI(0.88g，0.0054mol)，加入DIPEA(0.76g，0.0059mol)并控制温度在60℃，搅拌至固体完全溶解。反应1h后，在平行反应试管中加入碱(CH3)3CONa(0.57g，0.0059mol)。继续加热搅拌65h，停止反应。将试管中溶液浓缩干，得粗品重量。向粗品中加入EA，待完全溶清，柱层析得化合物Ⅳ，淡黄色固体为0.40g，收率为25.8％。
实施例11
氮气保护下，向20ml平行反应仪试管中加入化合物Ⅰ(1.06g，0.0052mol)和化合物Ⅱ-a(1.00g，0.0049mol)，加入EA(4.5ml)，加入CDI(0.88g，0.0054mol)，加入DIPEA(0.76g，0.0059mol)并控制温度在60℃，搅拌至固体完全溶解。反应1h后，在平行反应试管中加入碱Cs2CO3(1.92g，0.0059mol)。继续加热搅拌65h，停止反应。将试管中溶液浓缩干，得粗品重量。向粗品中加入EA，待完全溶清，柱层析得化合物Ⅳ，淡黄色固体为0.92g，收率为58.4％。
实施例12
氮气保护下，向20ml平行反应仪试管中加入化合物Ⅰ(1.06g，0.0052mol)和化合物Ⅱ-a(1.00g，0.0049mol)，加入EA(4.5ml)，加入CDI(0.88g，0.0054mol)，加入DIPEA(0.76g，0.0059mol)并控制温度在60℃，搅拌至固体完全溶解。反应1h后，在平行反应试管中加入碱NaOH(0.24g，0.0059mol)。继续加热搅拌65h，停止反应。取样，HPLC，转化率小于1.0％。
实施例13
氮气保护下，向20ml平行反应仪试管中加入化合物Ⅰ(1.06g，0.0052mol)和化合物Ⅱ-a(1.00g，0.0049mol)，加入Toluene(4.5ml)，加入CDI(0.88g，0.0054mol)，加入DIPEA(0.76g，0.0059mol)并控制温度在60℃，搅拌至固体完全溶解。反应1h后，在平行反应试管中加入碱DBU(0.90g，0.0059mol)。继续加热搅拌75h，停止反应。将试管中溶液浓缩干，得粗品重量。向粗品中加入EA，待完全溶清，柱层析得化合物Ⅳ，淡黄色固体为0.29g，收率为18.7％。
实施例14
氮气保护下，向20ml平行反应仪试管中加入化合物Ⅰ(1.06g，0.0052mol)和化合物Ⅱ-a(1.00g，0.0049mol)，加入THF(4.5ml)，加入CDI(0.88g，0.0054mol)，加入DIPEA(0.76g，0.0059mol)并控制温度在60℃，搅拌至固体完全溶解。反应1h后，在平行反应试管中加入碱DBU(0.90g，0.0059mol)。继续加热搅拌75h，停止反应。将试管中溶液浓缩干，得粗品重量。向粗品中加入EA，待完全溶清，柱层析得化合物Ⅳ，淡黄色固体为0.34g，收率为21.9％。
实施例15
氮气保护下，向20ml平行反应仪试管中加入化合物Ⅰ(1.06g，0.0052mol)和化合物Ⅱ-a(1.00g，0.0049mol)，加入EA(4.5ml)，加入CDI(0.88g，0.0054mol)，加入DIPEA(0.76g，0.0059mol)并控制温度在60℃，搅拌至固体完全溶解。反应1h后，在平行反应试管中加入碱DBU(0.90g，0.0059mol)。继续加热搅拌75h，停止反应。将试管中溶液浓缩干，得粗品重量。向粗品中加入EA，待完全溶清，柱层析得化合物Ⅳ，淡黄色固体为0.20g，收率为12.9％。
实施例16
氮气保护下，向20ml平行反应仪试管中加入化合物Ⅰ(1.06g，0.0052mol)和化合物Ⅱ-a(1.00g，0.0049mol)，加入MEK(4.5ml)，加入CDI(0.88g，0.0054mol)，加入DIPEA(0.76g，0.0059mol)并控制温度在60℃，搅拌至固体完全溶解。反应1h后，在平行反应试管中加入碱DBU(0.90g，0.0059mol)。继续加热搅拌75h，停止反应。将试管中溶液浓缩干，得粗品重量。向粗品中加入EA，待完全溶清，柱层析得化合物Ⅳ，淡黄色固体为0.38g，收率为24.5％。
实施例17
氮气保护下，向20ml平行反应仪试管中加入化合物Ⅰ(1.06g，0.0052mol)和化合物Ⅱ-a(1.00g，0.0049mol)，加入Dioxane(4.5ml)，加入CDI(0.88g，0.0054mol)，加入DIPEA(0.76g，0.0059mol)并控制温度在60℃，搅拌至固体完全溶解。反应1h后，在平行反应试管中加入碱DBU(0.90g，0.0059mol)。继续加热搅拌75h，停止反应。取样，HPLC，转化率为62.2％。
实施例18
氮气保护下，向20ml平行反应仪试管中加入化合物Ⅰ(1.06g，0.0052mol)和化合物Ⅱ-a(1.00g，0.0049mol)，加入Pyridine(4.5ml)，加入CDI(0.88g，0.0054mol)，加入DIPEA(0.76g，0.0059mol)并控制温度在60℃，搅拌至固体完全溶解。反应1h后，在平行反应试管中加入碱DBU(0.90g，0.0059mol)。继续加热搅拌75h，停止反应。将试管中溶液浓缩干，得粗品重量。向粗品中加入EA，待完全溶清，柱层析得化合物Ⅳ，淡黄色固体为0.20g，收率为12.9％。
实施例19
氮气保护下，向20ml平行反应仪试管中加入化合物Ⅰ(1.06g，0.0052mol)和化合物Ⅱ-a(1.00g，0.0049mol)，加入Acetone(4.5ml)，加入CDI(0.88g，0.0054mol)，加入DIPEA(0.76g，0.0059mol)并控制温度在60℃，搅拌至固体完全溶解。反应1h后，在平行反应试管中加入碱DBU(0.90g，0.0059mol)。继续加热搅拌75h，停止反应。将试管中溶液浓缩干，得粗品重量。向粗品中加入EA，待完全溶清，柱层析得化合物Ⅳ，淡黄色固体为0.10g，收率为6.5％。
实施例20
氮气保护下，向20ml平行反应仪试管中加入化合物Ⅰ(1.06g，0.0052mol)和化合物Ⅱ-a(1.00g，0.0049mol)，加入ACN(4.5ml)，加入CDI(0.88g，0.0054mol)，加入DIPEA(0.76g，0.0059mol)并控制温度在60℃，搅拌至固体完全溶解。反应1h后，在平行反应试管中加入碱DBU(0.90g，0.0059mol)。继续加热搅拌75h，停止反应。将试管中溶液浓缩干，得粗品重量。向粗品中加入EA，待完全溶清，柱层析得化合物Ⅳ，淡黄色固体为0.14g，收率为9.0％。
实施例21
氮气保护下，向20ml平行反应仪试管中加入化合物Ⅰ(1.06g，0.0052mol)和化合物Ⅱ-a(1.00g，0.0049mol)，加入DMF(4.5ml)，加入CDI(0.88g，0.0054mol)，加入DIPEA(0.76g，0.0059mol)并控制温度在60℃，搅拌至固体完全溶解。反应1h后，在平行反应试管中加入碱DBU(0.90g，0.0059mol)。继续加热搅拌75h，停止反应。加入柠檬酸水溶液(柠檬酸3.4g溶于5.2ml水中)，静置分液，有机相浓缩得粗品重量。向粗品中加入EA，待完全溶清，柱层析得化合物Ⅳ，淡黄色固体为0.28g，收率为18.1％。
实施例22
氮气保护下，向20ml平行反应仪试管中加入化合物Ⅰ(1.06g，0.0052mol)和化合物Ⅱ-a(1.00g，0.0049mol)，加入NMP(4.5ml)，加入CDI(0.88g，0.0054mol)，加入DIPEA(0.76g，0.0059mol)并控制温度在60℃，搅拌至固体完全溶解。反应1h后，在平行反应试管中加入碱DBU(0.90g，0.0059mol)。继续加热搅拌75h，停止反应。加入柠檬酸水溶液(柠檬酸3.4g溶于5.2ml水中)，静置分液，有机相浓缩得粗品重量。向粗品中加入EA，待完全溶清，柱层析得化合物Ⅳ，淡黄色固体为0.12g，收率为7.7％。
实施例23
氮气保护下，向10ml史莱克管中加入化合物Ⅲ-a(1.0g，0.0026mol)，加入EA(4.0ml)，加入DBU(0.9g，0.0059mol)。搅拌加热至60℃，反应45h，停止反应。将史莱克管中溶液浓缩干，得粗品，向粗品中加入EA，待完全溶清，柱层析得化合物Ⅳ淡黄色固体0.07g，收率为7.6％。
实施例24
氮气保护下，向10ml史莱克管中加入化合物Ⅲ-a(1.0g，0.0026mol)和咪唑(0.5g，0.0078mol)，加入EA(4.0ml)，加入DBU(0.9g，0.0059mol)。搅拌加热至60℃，反应45h，停止反应。将史莱克管中溶液浓缩干，得粗品，向粗品中加入EA，待完全溶清，柱层析得化合物Ⅳ淡黄色固体0.19g，收率为20.7％。
实施例25
氮气保护下，向10ml史莱克管中加入化合物Ⅲ-a(1.0g，0.0026mol)和吡唑(0.5g，0.0073mol)，加入EA(4.0ml)，加入DBU(0.9g，0.0059mol)。搅拌加热至60℃，反应48h，停止反应。加入柠檬酸水溶液(柠檬酸3.4g溶于5.2ml水中)，静置分液，有机相浓缩得粗品重量。向粗品中加入EA，待完全溶清，柱层析得化合物Ⅳ淡黄色固体0.51g，收率为32.9％。
实施例26
氮气保护下，向10ml史莱克管中加入化合物Ⅲ-a(1.0g，0.0026mol)和1，2，3-三氮唑(0.5g，0.0072mol)，加入EA(4.0ml)，加入DBU(0.9g，0.0059mol)。搅拌加热至60℃，反应48h，停止反应。加入柠檬酸水溶液(柠檬酸3.4g溶于5.2ml水中)，静置分液，有机相浓缩得粗品重量。向粗品中加入EA，待完全溶清，柱层析得化合物Ⅳ淡黄色固体0.56g，收率为36.1％。
实施例27
氮气保护下，向10ml史莱克管中加入化合物Ⅲ-a(1.0g，0.0026mol)和1，2，4三氮唑(0.5g，0.0072mol)，加入EA(4.0ml)，加入DBU(0.9g，0.0059mol)。搅拌加热至60℃，反应48h，停止反应。加入柠檬酸水溶液(柠檬酸3.4g溶于5.2ml水中)，静置分液，有机相浓缩得粗品重量。向粗品中加入EA，待完全溶清，柱层析得化合物Ⅳ淡黄色固体0.54g，收率为34.8％。
实施例28
氮气保护下，向25ml史莱克管中加入化合物Ⅰ(1.06g，0.0052mol)和化合物Ⅱ-a(1.00g，0.0049mol)，加入DMF(4.5ml)，加入CDI(0.88g，0.0054mol)，加入DIPEA(0.76g，0.0059mol)并控制温度在115℃，搅拌至固体完全溶解。反应1h后，在史莱克管中加入碱DBU(0.90g，0.0059mol)。继续加热搅拌10h，停止反应。加入柠檬酸水溶液(柠檬酸3.4g溶于5.2ml水中)，静置分液，有机相浓缩得粗品重量。向粗品中加入EA，待完全溶清，柱层析得化合物Ⅳ，淡黄色固体为0.93g，收率为60.0％。
实施例29
氮气保护下，向25ml史莱克管中加入化合物Ⅰ(0.91g，0.0044mol)和化合物Ⅱ-b(1.00g，0.0042mol)，加入EA(4.5ml)，加入CDI(0.75g，0.0046mol)，加入DIPEA(0.65g，0.0050mol)并控制温度在60℃，搅拌至固体完全溶解。反应1h后，在平行反应试管中加入碱DBU(0.76g，0.0050mol)。继续加热搅拌47h，停止反应。加入柠檬酸水溶液(柠檬酸3.4g溶于5.2ml水中)，静置分液，有机相浓缩得粗品重量。向粗品中加入EA，待完全溶清，柱层析得化合物Ⅳ，淡黄色固体为0.60g，收率为38.7％。
实施例30
氮气保护下，向25ml史莱克管中加入化合物Ⅰ(0.68g，0.0033mol)和化合物Ⅱ-c(1.00g，0.0031mol)，加入EA(4.5ml)，加入CDI(0.55g，0.0034mol)，加入DIPEA(0.48g，0.0037mol)并控制温度在60℃，搅拌至固体完全溶解。反应1h后，在平行反应试管中加入碱DBU(0.56g，0.0037mol)。继续加热搅拌47h，停止反应。加入柠檬酸水溶液(柠檬酸3.4g溶于5.2ml水中)，静置分液，有机相浓缩得粗品重量。向粗品中加入EA，待完全溶清，柱层析得化合物Ⅳ，淡黄色固体为0.38g，收率为24.5％。
实施例31
氮气保护下，向25ml史莱克管中加入化合物Ⅰ(1.06g，0.0052mol)和化合物Ⅱ-a(1.00g，0.0049mol)，加入EA(4.5ml)，加入CDI(0.88g，0.0054mol)，加入DIPEA(0.76g，0.0059mol)并控制温度在115℃，搅拌至固体完全溶解。反应1h后，在史莱克管中加入碱DBU(2.24g，0.0147mol)。继续加热搅拌48h，停止反应。将史莱克管中溶液浓缩干，得粗品，向粗品中加入EA，待完全溶清，柱层析得化合物Ⅳ淡黄色固体0.12g，收率为7.4％。
实施例32
氮气保护下，向250ml三颈瓶中加入化合物Ⅰ(10.6g，0.052mol)和化合物Ⅱ-a(10.0g，0.049mol)，加入EA(45ml)，加入CDI(8.8g，0.054mol)，加入DIPEA(7.6g，0.059mol)并控制温度在60℃，搅拌至固体完全溶解。反应1h后，在三颈瓶中加入碱Cs2CO3(19.2g，0.059mol)。继续加热搅拌92h，TLC，停止反应。抽滤，除去Cs2CO3，加入柠檬酸水溶液(柠檬酸10g溶于16ml水中)，静置分液，有机相浓缩得粗品重量，经重结晶得到化合物Ⅳ，烘干得到固体7.01克，收率45.2％。
实施例33
氮气保护下，向250ml三颈瓶中加入化合物Ⅰ(10.6g，0.052mol)和化合物Ⅱ-a(10.0g，0.049mol)，加入DMF(45ml)，加入CDI(8.8g，0.054mol)，加入DIPEA(7.6g，0.059mol)并控制温度在60℃，搅拌至固体完全溶解。反应1h后，在三颈瓶中加入碱DBU(9.0g，0.059mol)。继续加热搅拌3h，TLC，停止反应。加入柠檬酸水溶液(柠檬酸34g溶于52ml水中)，有大量固体析出，抽滤，得粗品重量，经重结晶得到化合物Ⅲ，烘干得到固体14.2克，收率74.1％，m.p.186.2-189.5℃。1H-NMR(400M，DMSO-d6)：δ(ppm)10.304(s，1H)，8.329(s，1H)，8.147(s，2H)，7.193(s，1H)，1.311(m，15H)；13C-NMR(400M，DMSO-d6)：δ(ppm)161.850，144.995，141.529，128.094，124.039，123.409，123.079，121.326，118.393-118.274，78.956，57.065，28.584，25.148；[M-H]-＝390.1
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (16)
1.一种式(Ⅳ)的尼鲁米特的制备方法，其特征在于：
(1)以式(Ⅱ)化合物为原料，在有机溶剂中，加入碱试剂、酰胺缩合试剂，搅拌加热反应；
(2)继续加入式(I)化合物和有机溶剂并反应；
(3)加入碱试剂，继续加热反应，得到式(Ⅳ)化合物；
步骤(1)至(3)的反应温度为25-160℃，反应路线如下：
2.根据权利要求1所述的一种式(Ⅳ)的尼鲁米特的制备方法，其特征在于：所述反应步骤中酰胺缩合试剂为1,1-羰基二咪唑。
3.根据权利要求1所述的一种式(Ⅳ)的尼鲁米特的制备方法，其特征在于：所述碱试剂为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙烯二胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠和碳酸铯中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的一种式(Ⅳ)的尼鲁米特的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的碱试剂为N,N-二异丙基乙胺，步骤(3)中的碱试剂为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯的混合；或步骤(1)为N,N-二异丙基乙胺，步骤(3)为碳酸铯。
5.根据权利要求1所述的一种式(Ⅳ)的尼鲁米特的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲基乙基酮、二氧六环、吡啶、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的一种式(Ⅳ)的尼鲁米特的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。
7.根据权利要求1中所述的一种式(Ⅳ)的尼鲁米特的制备方法，其特征在于，所述PG基团为叔丁氧羰基、苄氧羰基或芴甲氧羰基。
8.根据权利要求1中所述的一种式(Ⅳ)的尼鲁米特的制备方法，其特征在于，所述PG基团为叔丁氧羰基或苄氧羰基。
9.根据权利要求1中所述的一种式(Ⅳ)的尼鲁米特的制备方法，其特征在于，所述PG为叔丁氧羰基。
10.一种式(Ⅳ)的尼鲁米特的制备方法，其特征在于：以式(Ⅲ)化合物为原料，在碱试剂和含氮杂环的作用下，有机溶剂中，于25℃-160℃下，发生关环反应，生成式(Ⅳ)化合物，
11.根据权利要求10所述的一种式(Ⅳ)的尼鲁米特的制备方法，其特征在于：所述碱试剂为DBU、Et3N、DIPEA、DABCO、MeONa、EtONa、t-BuONa和Cs2CO3中的一种或多种。
12.根据权利要求10所述的一种式(Ⅳ)的尼鲁米特的制备方法，其特征在于：所述碱试剂为DBU或Cs2CO3。
13.根据权利要求10所述的一种式(Ⅳ)的尼鲁米特的制备方法，其特征在于：所述含氮杂环为咪唑、吡唑、1,2,3-三氮唑或1,2,4-三氮唑。
14.根据权利要求10所述的一种式(Ⅳ)的尼鲁米特的制备方法，其特征在于：所述反应步骤中有机溶剂为Tol、THF、EA、IPAc、MEK、1,4-dioxane、Pyridine、Acetone、ACN、DMF、DMAc、NMP中的一种或多种。
15.根据权利要求10所述的一种式(Ⅳ)的尼鲁米特的制备方法，其特征在于：所述反应步骤中有机溶剂为EA、ACN或THF。
16.一种合成尼鲁米特的中间体，其特征在于：化学式为式(III)，所述PG为叔丁氧羰基、苄氧羰基或芴甲氧羰基，
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