CN114588067A - 羟基频哪酮视黄酸酯高油促渗传递体、制备方法及其应用 - Google Patents
羟基频哪酮视黄酸酯高油促渗传递体、制备方法及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本申请提供了一种羟基频哪酮视黄酸酯高油促渗传递体、制备方法及其应用，其中，羟基频哪酮视黄酸酯被大量油脂溶解后被包裹于磷脂酰胆碱和聚山梨醇酯‑80形成的脂球中，特定比例的油脂和聚山梨醇酯‑80能够调控膜材的变形能力，从而使其获得更高的渗透能力，进一步的，磷脂酰胆碱和异壬酸异壬酯的亲肤性和亲脂性使HPR渗透过角质层后更容易滞留在皮肤层内，而不容易透过真皮层进入血液循环。
Description
技术领域
本发明涉及细胞生物领域，尤其涉及一种羟基频哪酮视黄酸酯高油促渗传递体、制备方法及其应用。
背景技术
作为维A家族新一代的抗衰成分，羟基频哪酮视黄酸酯(HPR)有着独特的性质，这主要在于它的特殊化学结构。从结构来看HPR是视黄酸和频哪醇酯化反应的产物，该物质具有维A酸和维A酯的优点。细胞维A酸受体RAR与HPR结合时，可促进细胞增殖、细胞外蛋白和聚糖类的生物合成以及改善细胞代谢等过程，可达到抗皱淡纹的功效。
皮肤角质层具有致密的砖墙结构，会严格限制外来物质的进入。HPR是强脂溶性物质，在水中几乎不溶解，在产品中易析出，因此透皮效率非常低。
目前常规的促渗方法主要包括化学促渗剂、物理促渗如离子导入、微针等，物理促渗对设备要求高且可能破坏皮肤角质层，因而化妆品里较常用的是采用化学促渗剂实现HPR的促渗，如专利CN202110473784.X公开了一种多元醇组合物，包括：泛醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇和聚乙二醇。该多元醇组合物还包括甘油、丁二醇或1,2-己二醇中的任意一种或至少两种的组合，将该多元醇组合物加入至不同功效的护肤基质中，可以显著地改善护肤功效成分的透皮吸收问题，提高产品的功效性，同时还兼具提高产品的吸收性、保湿性、改善产品的涂抹感和黏腻感，该多元醇组合物被用来提高包括HPR在内的活性物的透皮吸收，但从已知的方案看，HPR在这些多元醇中的溶解度较低，很难实现高含量负载，且这几个多元醇使用过程中可能存在热感以及刺激性问题，最为重要的是丙二醇等多元醇主要用于药物的经皮吸收，而非皮肤驻留，经皮促渗剂的引入可能会引起全身刺激性风险。
专利CN202010359684.X公开了一种：一种抗衰纳米组合物，包括以下质量百分含量的组分：0.1～15％脂溶性抗衰活性成分、0.1～20％水溶性抗衰活性成分、1～15％乳化剂、3～30％助乳化剂和去离子水余量，在具有良好的靶向性和透皮吸收作用的同时，增加了各成分的溶解性及稳定性，节约功效成分使用量，降低成本，为消费者提供了一个更全面、有效的抗衰产品，而所述配方中也会添加金属蛋白酶活性抑制剂，包括视黄醇、视黄醇乙酸酯、视黄醇棕榈酸酯、视黄醇丙酸酯、视黄醛和羟基频哪酮视黄酸酯中的至少一种；专利CN201910811369.3公开了一种维生素A纳米包裹体的制备方法及其应用，所述的纳米包裹体具体组成如下：维生素A1-10％；甘油2-70％；磷脂1-10％；抗氧化剂1-10％；油脂1-25％；乳化剂1-15％，以水补足至100％。专利CN202110175444.9公开了一种多效羟基频哪酮视黄酸酯纳米组合物及其制备方法，包括羟基频哪酮视黄酸酯、烟酰胺、甘草亭酸、乳化剂、助乳化剂和多元醇，该纳米组合物三种功效成分合理搭配，协同增效，透过皮肤屏障进入皮肤深层组织，提高了生物利用度，增加了抗衰、祛痘和美白效果。
然而目前报道的研究方案即使是在最优情况下，HPR皮肤驻留率也仅为对比例的2-3倍。纳米组合物在实际的化妆品成品中添加时普遍存在促渗效果不足，甚至完全丢失等问题。从本方案实验人员的多次渗透实验验证来看，纳米组分添加到化妆品中用于促渗时，对辅料的种类、比例和添加方式是有严格要求的，含量、粒径、zeta电位、添加方式等的微小改变可能会带来完全不同的效果，要实现在皮肤中的高驻留量需要针对特定活性物进行专门的配方设计和筛选，可选用的方式包括脂质体以及不同方式促渗的脂质体类似物、纳米乳液/微乳、环糊精、离子促渗、促渗剂联用等，而大部分技术中对于实现HPR高皮肤滞留率的纳米组合物的种类和配比的描述过于宽泛。
发明内容
本发明首要提供了一种促进羟基频哪酮视黄酸酯皮肤渗透的组合物，其目的是针对现有羟基频哪酮视黄酸酯应用方案存在的皮肤滞留率低、促渗效果不稳定等问题，提出一种能够辅助羟基频哪酮视黄酸酯(HPR)透皮吸收的传递体，为此，本发明提供了一种羟基频哪酮视黄酸酯高油促渗传递体，其特征在于，包括以下质量百分比含量组分：甘油38-40％、水26-31％、异壬酸异壬酯19-21％、磷脂酰胆碱3-6％、聚山梨醇酯-804-7％、羟基频哪酮视黄酸酯1.9-2.1％、抗坏血酸棕榈酸酯0.0004-0.012％和生育酚0.0004-0.012％。水为去离子水。
采用以上技术方案的有益效果为：
本发明的传递体具有高皮肤滞留率、高稳定性等特点，可大幅提升羟基频哪酮视黄酸酯在化妆品配方中的抗皱效果，具体的，羟基频哪酮视黄酸酯被大量油脂溶解后被包裹于磷脂酰胆碱和聚山梨醇酯-80形成的脂球中，特定比例的油脂和聚山梨醇酯-80能够调控膜材的变形能力，从而使其获得更高的渗透能力，进一步的，磷脂酰胆碱和异壬酸异壬酯的亲肤性和亲脂性使HPR渗透过角质层后更容易滞留在皮肤层内，而不容易透过真皮层进入血液循环。皮肤渗透试验结果表明，使用该组合物制备的一些护肤品配方的皮肤驻留率显著高于对照组(HPR普通精华乳液)，其皮肤驻留率可达到对照组的8倍以上，而在接收池中并未检测到HPR，说明使用该方案制备HPR精华液在促进渗透的同时不会导致HPR进入血液循环。
较佳的，所述抗坏血酸棕榈酸酯和所述生育酚的成分比例为：1：1-1：3。
本发明还提供了一种羟基频哪酮视黄酸酯高油促渗传递体的制备方法，其特征在于，包括：
步骤(1)：19-21％的将异壬酸异壬酯、3-6％的磷脂酰胆碱、4-7％的聚山梨醇酯-80和0.0004-0.012％的抗坏血酸棕榈酸酯和生育酚，称量好后在50-80℃水浴中加热搅拌，使磷脂酰胆碱完全溶解，得到均一溶液；
步骤(2)：将1.9-2.1％的羟基频哪酮视黄酸酯称量好后投入到步骤(1)所得的溶液中，持续搅拌使羟基频哪酮视黄酸酯完全溶解，得到黄色透明液体；
步骤(3)：将步骤(2)所得黄色透明液体在4-6℃/小时的降温速度下降温至零下10-零下20℃，随后保持24小时；
步骤(4)：将步骤(3)所得溶液在4-6℃/小时的升温速度下升温至40-80℃，持续搅拌1小时；在步骤(3)和步骤(4)中，通过晶型转变析出的晶型与起始原晶型不同进一步增加了分子之间的接触，使得颗粒更加的均匀。
步骤(5)：按38-40％的甘油称量好后在水浴中预热至40-80℃，随后缓慢倒入到步骤(4)所得的溶液中，持续搅拌获得均一液体；
步骤(6)：按26-31％的去离子水称量好后在水浴中预热至40-80℃，随后缓慢滴入到步骤(5)所得体系中，持续搅拌10min,降温至20-25℃，获得初乳；
步骤(7)：将步骤(6)所得初乳以5℃/小时的升降温速度在-20℃-25℃范围内反复冻融3次；反复冻融在生物领域应用时有利于生物膜的破壁，本步骤中，通过反复冻融，可以提高羟基频哪酮视黄酸酯的包封率。
步骤(8)：将步骤(7)所获得的初乳用微射流均质机进行均质，控制均质压力为15000-30000psi,循环次数为1-5次，出料温度为10-40℃，获得均一透明的羟基频哪酮视黄酸酯高油促渗传递体。
采用以上技术方案的有益效果为：
通过以上组分原料的配比，经过晶型转变和反复冻融，使得颗粒更加均匀，也有利于提高羟基频哪酮视黄酸酯的包封率。
较佳的，均质后的平均粒径为20～100nm。
本发明还提供了一种羟基频哪酮视黄酸酯高油促渗传递体在皮肤细胞抗衰老的应用。其一般应用于皮肤抗皱化妆品中，作为化妆品的一种组成成分，在40℃以下的添加温度下，于该化妆品的最后配制阶段加入即可。
本发明还提供了一种皮肤抗皱化妆品，其特征在于，在护肤类化妆品中加入羟基频哪酮视黄酸酯高油促渗传递体。尤其针对精华液、面膜液和水剂。
较佳的，所述羟基频哪酮视黄酸酯高油促渗传递体的含量比例为1-15％，优选为3-15％。
较佳的，先将1-15份羟基频哪酮视黄酸酯高油修饰传递体与2份以上的多元醇预先混合搅拌均匀，再加入20-30重量份的去离子水稀释，最后加入皮肤抗皱化妆品中。
较佳的，所述多元醇为甘油。
附图说明
图1(a)为受试者凹痕体积图像。
图1(b)为受试者皱纹图像。
图1(c)为受试者细纹图像。
图2(a)为受试者皱纹指标下降趋势图。
图2(b)为受试者细纹指标下降趋势图。
图3为对实施例对比例进行透皮验证的数据对比图。
具体实施方式
以下描述中的优选实施例只作为举例，本领域技术人员可以想到其他显而易见的变型。在以下描述中界定的本发明的基本原理可以应用于其他实施方案、变形方案、改进方案、等同方案以及没有背离本发明的精神和范围的其他技术方案。
羟基频哪酮视黄酸酯高油促渗传递体的制备，其组成比例和制备步骤如下：
(1)按所述质量配比的磷脂酰胆碱、聚山梨醇酯-80、异壬酸异壬酯、抗坏血酸棕榈酸酯和生育酚(维生素E)称量好后在60℃水浴中加热搅拌，使磷脂酰胆碱完全溶解，得到均一溶液；
(2)按所述质量配比的羟基频哪酮视黄酸酯称量好后投入到步骤(1)所得的溶液中，持续搅拌使其完全溶解，得到黄色透明液体；
(3)将步骤(2)所得溶液在5℃/小时的降温速度下降温至-20℃，随后保持24小时；
(4)将步骤(3)所得溶液在5℃/小时的升温速度下升温至50℃，持续搅拌1小时；
(5)按所述质量配比的甘油称量好后在水浴中预热至50℃，随后缓慢倒入到步骤(4)所得的溶液中，持续搅拌获得均一液体；
(6)按所述质量配比的去离子水称量好后在水浴中预热至50℃，随后缓慢滴入到步骤(5)所得体系中，持续搅拌10min,降温至25℃，获得初乳；
(7)将步骤(6)所得初乳以5℃/小时的升降温速度在-20℃-25℃范围内反复冻融3次；
(8)将步骤(7)所获得的初乳用微射流均质机进行均质，控制均质压力为15000-30000psi,循环次数为1-5次，出料温度为25℃，获得均一透明的羟基频哪酮视黄酸酯高油促渗传递体。
经检测，该羟基频哪酮视黄酸酯高油促渗传递体的平均粒径约为52nm，zeta电位为-27mv,pdi为0.176。随后使用该羟基频哪酮视黄酸酯高油促渗传递体配置不同的化妆品成品配方，具体配方如下：
实施例1一种该羟基频哪酮视黄酸酯高油促渗传递体的水分散液
根据表中配比在常温配置实施例1所述的该羟基频哪酮视黄酸酯高油促渗传递体的水分散液，取2份丙二醇溶解在93份去离子水中，随后加入5份本发明制备的羟基频哪酮视黄酸酯高油促渗传递体，获得淡黄色透明的水分散液。
实施例2一种使用该羟基频哪酮视黄酸酯高油促渗传递体制备的精华液
根据表中配比在常温配置实施例2所述的该羟基频哪酮视黄酸酯高油促渗传递体的精华液，取A相成分充分溶解后，加入B相成分，完全溶解后加入C相，3000-4000r/min剪切均质2-3min，随后加入D相(5份本发明制备的羟基频哪酮视黄酸酯高油促渗传递体)搅拌均匀，获得淡黄色半透明的精华液。“to100”被解释为最后补水至100份。
实施例3一种使用该羟基频哪酮视黄酸酯高油促渗传递体制备的精华水
根据表中配比在常温配置实施例3所述的该羟基频哪酮视黄酸酯高油修饰传递体的精华水，取A相成分充分溶解后，加入B相成分(5份本发明制备的羟基频哪酮视黄酸酯高油修饰传递体加入2份甘油搅拌均匀，随后加入20份去离子水)搅拌均匀，获得淡黄色透明的精华水。“to100”被解释为最后补水至100份。
体外离体皮肤渗透实验具体操作方法为：实验时先将猪皮置于生理盐水中解冻；剪成约2.5cm×2.5cm的大小后置于Franz扩散池的接收池与供给池之间，角质层面朝供给池放置；接收池中为生理盐水溶液；在供给池中加入0.02g样品；将组装好的Franz扩散池放入透皮扩散仪中，设置实验条件如下：温度为37℃，搅拌速度为600rpm，透皮时间为24h。透皮结束后，将猪皮从扩散池中取出，用无水乙醇冲洗皮肤三次再用蒸馏水冲洗皮肤三次，最后将皮肤剪碎，置于2mL的组织提取管中，超声60min，上清液用0.22μm有机滤膜过滤后采用HPLC法测定HPR的含量，即为皮肤中HPR的含量。
对比例1
按下表中的比例称取A相成分后混合均匀，在70℃水浴400rpm条件下搅拌20min,使固体成分完全溶解，获得均一溶液，随后将对应比例的B相成分加入A相中，持续搅拌条件下溶解均匀，随后将预热至70℃的C相成分一次性加入AB混合相中，70℃水浴400rpm条件下持续搅拌10min,随后使用高速剪切均质机在10000rpm条件下剪切5min,获得黄色液体，冷却。所得样品进行离体皮肤渗透测试验证，获得HPR在皮肤层中的驻留率。
对比例2
按下表中的比例称取A相成分后混合均匀，在70℃水浴400rpm条件下搅拌20min,使固体成分完全溶解，获得均一溶液，随后将对应比例的B相成分加入A相中，持续搅拌条件下溶解均匀，随后将预热至70℃的C相成分一次性加入AB混合相中，70℃水浴400rpm条件下持续搅拌10min,随后使用高速剪切均质机在10000rpm条件下剪切5min,获得黄色液体，冷却。所得样品进行离体皮肤渗透测试验证，获得HPR在皮肤层中的驻留率。
对比例3
按照如下组分和配比，制备普通的纳米组合物：
(1)按所述质量配比的1.2-戊二醇、1.2-己二醇、GTCC、棕榈酸异丙酯、椰油醇聚醚-7、聚甘油-10肉豆蔻酸酯称量好后在50-80℃水浴中加热搅拌，使磷脂酰胆碱完全溶解，得到均一溶液；
(2)按所述质量配比的羟基频哪酮视黄酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯、生育酚(维生素E)称量好后投入到步骤(1)所得的溶液中，持续搅拌使其完全溶解，得到黄色透明液体；
(3)按所述质量配比的去离子水称量好后在水浴中预热至50-80℃，随后缓慢滴入到步骤(2)所得体系中，持续搅拌10min,获得初乳；
(4)将步骤(3)所获得的初乳用微射流均质机进行均质，控制均质压力为15000-30000psi,循环次数为1-5次，出料温度为20-50℃，获得均一透明的羟基频哪酮视黄酸酯组合物。
经检测，该组合物的平均粒径约为40nm，zeta电位为-19mv,pdi为0.123。随后使用该组合物配置精华液，精华液配方如下：
根据表中配比在常温配置对比例3所述的该组合物的水分散液，取2份丙二醇溶解在93份去离子水中，随后加入5份对比例3制备的纳米羟基频哪酮视黄酸酯组合物，获得淡黄色透明的水分散液。所得样品进行离体皮肤渗透测试验证，获得HPR在皮肤层中的驻留率。
同时对实施例1-3和对比例1-3的护肤品成品配方进行透皮验证，其结果如图3所示。
可以看出使用本发明制备的羟基频哪酮视黄酸酯高油促渗传递体应用于合适的化妆品配方中时，能够显著增加羟基频哪酮视黄酸酯在皮肤中的驻留量，其驻留倍数是对比例1的8倍以上，能够显著增加产品的抗皱功效。
参照团体标准《《化妆品抗皱功效测试方法》T/ZHCA006-2019》中规定的方法进行功效评估测试。按上述团体标准中规定的受试者要求筛选出32名合格的测试志愿者。
受试部位为外眼角，每次测试前，受试者统一清洗受试部位，并用无屑纸巾吸干，在标准的测试环境中静坐20min，不能喝水和饮料。测试时受试者闭上眼睛呈放松状态。测试样品配方见表3。志愿者每日早晚取黄豆粒大小的测试样品涂抹于外眼角。测量时间点为使用前的0天，使用产品后的14天、28天。测试结果的评判为使用前0天与使用后14天、28天的对比数据。测试环境为：温度20～22℃，湿度：40％～60％。测试过程中的测试条件保持一致。。
受试者局部图像采集如图1所示,其中图1(a)W0、W14、W28分别为使用0天、14天、28天采集的凹痕体积图像，图1(b)W0、W14、W28分别为使用0天、14天、28天采集的皱纹图像，图1(c)W0、W14、W28分别为使用0天、14天、28天采集的细纹图像。
从受试者皮肤局部图可明显观察到，在使用含有羟基频哪酮视黄酸酯高油促渗传递体的样品两周后，受试者眼角皱纹均有明显减少。参阅图2(a)和图2(b)，从受试者皱纹和细纹指标下降趋势图可观察到，在使用含有羟基频哪酮视黄酸酯高油促渗传递体的样品2周和4周后，受试者皱纹和细纹的平均长度、宽度和深度均表现不同程度的减少，所有指标均呈下降趋势。抗皱淡纹效果显著的原因在于，羟基频哪酮视黄酸酯经过处理后，渗透能力增加，起效时间大大减少，能够显著增加产品的抗皱功效。
本领域的技术人员应理解，上述描述所示的本发明的实施例只作为举例而并不限制本发明。本发明的目的已经完整并有效地实现。本发明的功能及结构原理已在实施例中展示和说明，在没有背离所述原理下，本发明的实施方式可以有任何变形或修改。
Claims (9)
1.一种羟基频哪酮视黄酸酯高油促渗传递体，其特征在于，包括以下质量百分比含量组分：甘油38-40％、水26-31％、异壬酸异壬酯19-21％、磷脂酰胆碱3-6％、聚山梨醇酯-804-7％、羟基频哪酮视黄酸酯1.9-2.1％、抗坏血酸棕榈酸酯0.0004-0.012％和生育酚0.0004-0.012％。
2.根据权利要求1所述羟基频哪酮视黄酸酯高油促渗传递体，其特征在于，所述抗坏血酸棕榈酸酯和所述生育酚的成分比例为：1：1-1：3。
3.一种羟基频哪酮视黄酸酯高油促渗传递体的制备方法，其特征在于，包括：
步骤(1)：19-21％的将异壬酸异壬酯、3-6％的磷脂酰胆碱、4-7％的聚山梨醇酯-80和0.0004-0.012％的抗坏血酸棕榈酸酯和生育酚，称量好后在50-80℃水浴中加热搅拌，使磷脂酰胆碱完全溶解，得到均一溶液；
步骤(2)：将1.9-2.1％的羟基频哪酮视黄酸酯称量好后投入到步骤(1)所得的溶液中，持续搅拌使羟基频哪酮视黄酸酯完全溶解，得到黄色透明液体；
步骤(3)：将步骤(2)所得黄色透明液体在4-6℃/小时的降温速度下降温至零下10-零下20℃，随后保持24小时；
步骤(4)：将步骤(3)所得溶液在4-6℃/小时的升温速度下升温至40-80℃，持续搅拌1小时；
步骤(5)：按38-40％的甘油称量好后在水浴中预热至40-80℃，随后缓慢倒入到步骤(4)所得的溶液中，持续搅拌获得均一液体；
步骤(6)：按26-31％的去离子水称量好后在水浴中预热至40-80℃，随后缓慢滴入到步骤(5)所得体系中，持续搅拌10min,降温至20-25℃，获得初乳；
步骤(7)：将步骤(6)所得初乳以5℃/小时的升降温速度在-20℃-25℃范围内反复冻融3次；
步骤(8)：将步骤(7)所获得的初乳用微射流均质机进行均质，控制均质压力为15000-30000psi,循环次数为1-5次，出料温度为10-40℃，获得均一透明的羟基频哪酮视黄酸酯高油促渗传递体。
4.根据权利要求3所述羟基频哪酮视黄酸酯高油促渗传递体，其特征在于，均质后的平均粒径为20～100nm。
5.一种权利要求1～4任一项所记载的羟基频哪酮视黄酸酯高油促渗传递体在皮肤细胞抗衰老的应用。
6.一种皮肤抗皱化妆品，其特征在于，包括权利要求1～4任一项所记载的羟基频哪酮视黄酸酯高油促渗传递体。
7.根据权利要求6所述羟基频哪酮视黄酸酯高油促渗传递体，其特征在于，所述羟基频哪酮视黄酸酯高油促渗传递体的含量比例为1-15％，优选为3-15％。
8.根据权利要求7所述羟基频哪酮视黄酸酯高油促渗传递体，其特征在于，先将1-15份羟基频哪酮视黄酸酯高油修饰传递体与2份以上的多元醇预先混合搅拌均匀，再加入20-30重量份的去离子水稀释，最后加入皮肤抗皱化妆品中。
9.根据权利要求8所述羟基频哪酮视黄酸酯高油促渗传递体，其特征在于，所述多元醇为甘油。
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2022
- 2022-03-18 CN CN202210270727.6A patent/CN114588067A/zh active Pending
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