JPH02286627A - 眼科用製剤の保存システム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、４級アンモニウム保存剤および非イオン性ポ
リオキシエチル化オクヂルフェノール界面活性剤を含む
、カルボキシル基（ｒ−ｃｏｏｒ−ｒＪ）を有する非ス
テロイド性抗炎症薬（ｒＮｓＡＩＤＪ）の眼科用製剤の
ための、改善された保存システムを用い、眼科的に許容
できる抗生物質、好ましくはトブラマイシンを含有する
、改善された眼科用製剤に係るものである。本発明は、
これらの製剤を用いて、炎症過程、により引き起こされ
るか、それらに関連してかもしくはそれらに合併して起
こる疾病および／または病態、とりわけ、線内症、類嚢
胞黄斑浮腫、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症および結膜炎
、または眼手術もしくは眼外傷によるあらゆる傷害を処
置する方法にも係るものである。

さらに、この製剤は、細菌感染の処置にも用いることが
できる。

［従来の技術］ 眼科用に許容できるためには、製剤が安全性および有効
性に関する一般的なＩ”’ＤＡの必要条件を満たずため
のいくつかの特性を有していなければならない。眼は痛
みに対して非常に感受性が高いので、投与した時に不快
感や刺激を全く感じないか、またはほとんど感じないよ
うな製剤を開発しなければならない。この特色は、とり
わけ使用者特定のＮ５ＡＩＤを含有する眼科用の懸濁剤
は、１９７８年５月２日発行の米国特許第４０８７５３
８号で公げにされている。この懸濁剤は、水性ベースで
あり、塩化ベンザルコニウムを含有することができる。

その他の眼科製剤は、１９８５年１２月１７日発行の米
国特許第４５５９３４３号で公げにされている。この製
剤は、水性ベースであり、Ｎ５ＡＩＤおよび保存剤とし
て塩化ベンザルコニウムを含有する。いく分類似の製剤
り月９８６年８月１９日発行の米国特許第４６０７０３
８号で公げにされている。この製剤は、特定のＮ５ＡＩ
Ｄ（プラノプロフェン）を、既知の保存剤を含む水性ベ
ース処方中に含有する。１９８４年ｌＯ月２日発行の米
国特許第４４７４７５１号では、ゲル化して眼内で薬物
のバイオアベイラビリティ−を増強する眼科製剤が開示
されている。第４４７４７５１号の特許では、多種の有
効成分および賦形剤が公けにされた。この明細書が、上
記のことについて論述した他の特許や、各々に引用され
た文献を考慮した場合、非常に多種の眼科製剤のの服薬
順守を保証するために重要であり、このような製剤がし
ばしば苦痛または炎症を除去するために投与されるとい
う点で重要である。Ｎ５ＡＩＤ化合物の眼科用な使用は
、米国特許第４４５４１５１号で公げにされており、そ
れによると、Ｎ５ＡＩＤ化合物（たとえば、米国特許第
４０８９９６９号；第４２３２０３８号；第４０８７５
３９号および第４０９７５７９号に記載されたもの）は
、ＮａＨ２ＰＯ４’　Ｈ＊Ｏ，ＮａＨ２Ｏ４’　Ｈ２Ｏ
、ＮａＣｌ２、塩化ベンザルコニウム（「ＢＡＣ」）お
よび無菌水から成る製剤の形で例示されている。第４４
５４１５１号に記載されている製剤は有効であるが、Ｎ
５ＡＩＤとＢＡＣの間で複合体を形成しているのが認め
られた。

この複合体形成のために、製剤は、市販品の保存期間中
に望まれる安定性を有さなかった。あまり頻繁に期限の
切れた貯蔵品を入れ替える必要がないように、製剤の包
装、運搬および貯蔵に十分な時間をとると、妥当な最低
保存期間は少なくとも約１年である。

製法が明らかとなる。可能な製剤およびその類似品はか
なりたくさんあるようだが、ある特定の製剤のみしか眼
科的に許容されるための要件を全部溝たさないであろう
。

一般的に、眼科製剤は、溶液、軟膏、懸濁剤等の形聾で
、有効成分および種々の眼科的に許容できる賦形剤を含
有する。賦形剤が眼科的に許容できるものであるために
は、他の賦形剤および有効成分と配合した場合、眼に対
して非刺激的でなければならない。賦形剤は、有効成分
が血液−水バリヤーを透過しおよび／または種々の眼内
構造を通って拡散し、薬理学的に活性を示す部位に至る
のを妨げてはならない。賦形剤はお互いに、または有効
成分と相互に影響を及ぼし合うことがある。

従って、製剤化する場合には、非常に多くの物質が用い
られていることに注意が必要である。これらの物質には
、−船釣に等張化剤、保存剤、界面活性剤、緩衝化シス
テム、キレート試薬、粘稠化剤および池の安定化剤が含
まれる。眼科製剤は無菌でなければならず、また有効な
抗微生物質で防腐されなければならない。

有機水銀化合物（たとえば、チメロサール、酢酸フェニ
ル水銀、硝酸フェニル水銀）は、眼科用液剤の保存剤と
して広く用いられている。しかしながら、これらの化合
物は、水銀に毒性が潜在し、化学的安定性が悪いため、
困難が提起されている。

４級アンモニウム化合物である塩化ベンザルコニウムは
、眼科用液剤に広く用いられており、えり抜きの保存剤
であると考えられている。しかしながら、ＢＡＣは陰イ
オン性薬物（たとえば、サリチル酸塩または硝酸塩等）
と、典型的な配合禁忌であると考えられており、界面活
性剤により不活化されてしまう。

多くのＮ５ＡＩＤ（たとえば、ケトロラック、インドメ
タシン、フルルビプロフェン、ジクロフェナックおよび
スブロフエン）が、抗炎症剤として活性があり、類嚢胞
黄斑浮腫の防御能を有するために、眼科用剤として開発
されている。

これらのＮ５ＡＩＤは、４級アンモニウム化合物、たと
えばＢＡＣと配合禁忌であるということは明示されてい
ない。

安定で、透明であり、微生物に対して保存効果がある、
保存剤としてＢＡＣを用いた抗生物質含有Ｎ５ＡＩＤ眼
科用製剤、および−ＣＯＯＨ基を有する眼科用剤のため
の改善された保存システムであって、炎症および感染の
両方に有効であるものの存在が要望され続けている。

［発明の構成］ 本発明の主な目的は、Ｎ５ＡＩＤを眼科的に有効量含有
し、抗生物質、４級アンモニウム保存剤、および非イオ
ン性のポリオキシエチル化オクチルフェノールの安定化
量を全て水性賦形剤中に配合した製剤について記載し、
開示することである。

本発明の特徴は、調製物を、安定すなわち透明で、並び
に抗微生物的および抗生物質的に有効であり、有機水銀
化合物の保存剤を必要としないＮ５ＡＩＤ含有眼科用製
剤を可能にすることである。

その他の特徴は、本発明の眼ｆ」用医薬製剤を用いた、
哺乳類における眼科疾患の処置方法を提供することであ
る。

が解明されている。なぜなら、Ｎ５ＡＩＤは４級アンモ
ニウムと複合体を形成し、−ＣＯＯＨ基を有する他の眼
科製剤との場合のように、保存剤の利用を低下させ、そ
の機能が発揮できなくなる。

従って、このような眼科製剤には、比較的好ましくない
保存剤が用いられてきた。たとえば、オキュフェン眼科
用液、これはＦＤＡが眼科用剤として初めて承認したＮ
５ＡＩＤ（フルルビプロフェン）であるが、これは、保
存システムとしてチメロザール（Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａと共に
）を含有する。

ヨーロッパ公開出願第３０６９８４（１９８９年３月１
５日発行）では、安定で、透明であり、抗微生物効果が
ある、Ｎ５ＡＩＤ並びに、４級アンモニウム保存剤およ
び非イオン性界面活性剤から形成される保存システムを
、全て水性賦形剤中に含有する眼科製剤を開示している
。このヨーロッパ公開出願の製剤は、炎症過程により引
き起こされるか、それに関与するか、または合併して起
こる疾病の処置に有益であるが、ヨーロッパ公開出願の
製剤が感染の予防または排除に有効であると本発明が優
れているのは、炎症過程に関与しているか、またはそれ
に合併しておこる疾病または病態、とりわけ線内症、類
嚢胞黄斑浮腫、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症および結膜
炎、または眼科手術もしくは眼外傷により引き起こされ
たあらゆる傷害の処置に有益である点である。

本発明の、これらおよびその他の目的、利点および特徴
は、組成物、製法および使用法に関して、以下にさらに
詳細に示したものを読めば、当業者の人々には明確なも
のとなる。本明細書の一部を構成している一般構造式に
おいて同様な記号は同様な分子部分を示す。

［実施態様］ 本組成物並びにそれの製造および使用方法を開示し記載
する前に、特定の組成物、成分および方法は当然変更し
得るものであるから、本発明はこのような組成物、成分
または使用方法に限定するものではないと理解すべきで
ある。ここで用いられた用語は、特定の態様を記述する
ことのみを目的とし、限定することを目的としたもので
はなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によっ
てのみ限定されるということら理解すべきである。

この明細書および添付の特許請求の範囲で用いられてい
る、単数形である（特に「類」のような複数形を用いて
いない用語）は、逆のことが文脈上明確につかめなけれ
ば、複数の同じ物をも含めることも注意しておかなけれ
ばならない。従って、たとえば、「薬学的に許容できる
塩」という場合、塩の混合物を含め、ｒＮＳＡＩＤＪと
いう場合、そのようなＮ５ＡｒＤ類の混合物についてい
う場合を含め、「投与の方法」という場合、当業者間で
既知の異なる、１つまたはそれ以上の方法を含める。

（定義） 本明細書で使用されている、ｒＮＳＡＩＤＪなる用語は
、眼科的に許容できる、カルボキシル基を有する非ステ
ロイド性抗炎症剤を意味する。Ｎ５ＡＩＤには、たとえ
ばフルルビプロフェン、ケトロラック、ジクロフェナッ
ク、インドメタシン、スプロフェン並びにそれらの異性
体、エステルお本明細書で使用されている、「抗微生物
的に有効」なる用語は、投与前の製剤の安定性について
言及するものであり、米国薬局方の、微生物パネルによ
る抗微生物剤チャレンジに耐える能力を意味する。

本明細書で使用されている、「界面活性剤」なる用語は
、非イオン性界面活性剤で、好ましくは、以下に記載す
るようなエトキシル化オクチルフェノール化合物を意味
する。

本明細書で使用されている、「４級アンモニウム保存剤
」なる用語は、以下に記載するような４級アンモニウム
化合物を意味する。

よび薬学的に許容できる塩などを包含する。

本明細書で使用されている、「適量」なる用語は、そこ
に述べた機能を発揮するに十分な量を加えることを意味
する。たとえば、溶液を望ましい量（すなわち１００％
）になるようにすることである。

本明細書で使用されている、「処置」または「処置する
こと」なる用語は、哺乳類の疾患および／または症状の
あらゆる処置を意味し、以下のことを含める。

（１）疾患および／または症状の予防、すなわち、疾患
の臨床症状の進展を引き起こさないこと； （１１）疾患および／または症状の阻止、すなわち、臨
床症状の進展を止めること （ｉｉｉ）　　疾患および／または症状の軽減、すなわ
ち、臨床症状の後退を引き起こすこと。

本明細書で使用されている、「有効量」なる用語は、処
置される疾患状態を処置するのに十分な投与量を意味す
る。これは患者、疾患および行なイつれる処置に応じて
変化する。

本明細書で使用されている、「安定化」なる用語は、製
剤を、最低の妥当な保存期間、たとえば少なくとも１年
間、透明で、抗微生物的に有効に保つことを意味する。

「ケトロラック・トロメタミン」は、化合物（±）−５
−ベンゾイル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ビローロー［
１，２−ａ］−ビロール−Ｉ−カルボン酸２−アミノ−
２−ヒドロキシメチル−１３プロパンジオール塩を意味
し、これは（±）−５ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−ピローリジン−■−カルボン酸と、２−アミノ−
２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール
（１１）としても知られ、以下の構造式（１）で表わさ
れる 「トブラマイシン」は、ストレプトミセス・チネブラリ
ウス（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｔｉｎｅｂｒａｒｉ
ｕｓ）により産生される抗生物質を意味し、０−３−ア
ミノ−３デオキシ−ａ−Ｄ−グルコピラノシル−（１→
６）−Ｏ−［２，６−ジアミツー２．３．６−ドリデオ
キシーａ−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（ｌ→４）」
−２−デオキシ−Ｄ−ストレプトアミンとしても知られ
ている。トブラマイシンは以下の構造式（■）で表わさ
れる。： Ｈ トブラマイシンは、水溶性のアミノグリコンド系の抗生
物質であり、ダラム陰性およびダラム陽性の両方の細菌
に対して広範な抗菌スペクトルを有する。そのようなア
ミノグリコシド系抗生物質間、たとえば少なくとも１年
間、好ましくは２〜３年間またはそれ以上、抗微生物的
に有効でなければならない。本発明の製剤に使用される
成分は、典型的なものは市販されているか、または当業
者には既知の方法で容易に製造することができる。

医薬用眼科製剤は、典型的なものでは、有効成分（たと
えば本発明のＮ５ＡＩＤ）を有効量、たとえば０．００
１−１０重量／容量％、好ましくは０．００２〜５重量
／容量％、最も好ましくは０゜００５〜１％含有する。

有効成分の量は、特定の製剤および目的の疾病の病態に
応じて変わる。溶質の全濃度は、できれば、その結果で
きる溶液が涙液と等張であり（これは必ずしも必要では
ないカリ、ｐＨが６〜８の範囲内にあるようにしなけれ
ばならない。

本発明の製剤は、上述の成分を以下の眼位の範囲内で含
有する溶液として調製する： 成分　　　　　　　　　　　重量／容量％有効成分＊　
　　　　　　　　　０．００１〜１Ｏ８０保存剤　　　
　　　　　　　　０．００１〜１．０は、眼感染の処置
に有効であり、眼科手術の前後で予防薬として使用され
る。

（製剤） 本発明の製剤は、有効成分としてＮ５ＡＩＤを眼科処置
に有効な量で、第２の有効成分として眼科的に許容でき
る抗生物質を眼科処置に有効な量で、４級アンモニウム
保存剤、非イオン性ポリオキシエチル化オクヂルフェノ
ール界面活性剤を安定化量で含有し、所望により他の賦
形剤、たとえばキレート試薬、等張化剤、緩衝化システ
ム、粘稠化剤、およびその他の安定化剤を含有する。

Ｎ５ＡＩＤは、フルルビプロフェン、ケトロラック、ジ
クロフェナック、インドメタシン、スプロフエン、並び
にそれらの異性体、エステルおよび薬学的に許容できる
塩であるのが好ましい。抗生物質は、トブラマイシンで
あるのが好ましい。

眼科用液剤および懸淘剤は、典型的なものでは、油性賦
形剤ではなく水性賦形剤を含有する。眼科用製剤は、無
菌でなければならず、多回投与による療法を目的とする
場合は、最低の妥当な保存則界面活性剤　　　　　　　
　　０．００１〜１．０その他の賦形剤　　　　　　　
　０〜ｌ０００精製水　　　　　　　適量加えて１００
％とする＊有効成分は、Ｎ５ＡＩＤと抗生物質を配合し
たものである。

所望により他の賦形剤、たとえばキレート試薬および等
張化剤を、以下の眼位の範囲内で用いる成分　　　　　
　　　　　　　重量／容量％キレート試薬　　　　　　
　　　０．０１−１．０等張化剤　　　　　　　適量加
えて涙液と等張にする ＩＮ水酸化ナトリウム　適量加えてｐＨ６，０〜または
ＩＮ塩酸　　　　８０とする Ｎ５ＡＩＤの眼科用液剤は、成分が以下の比率で配合さ
れているのが好ましい。

成分　　　　　　　　　　　　重量／容量％Ｎ５ＡＩＤ
　　　　　　　　　　　　　Ｏ，５０抗生物質　　　　
　　　　　　　　０．３０Ｂ　Ａ　Ｃ（５０％水溶液）
　　　　　　　　０．０２オクトキノノール（７０％水
溶液）ｏ、ｏｉＥ　Ｄ　Ｔ　Ａ　Ｎａ２Ｏ，１０ 塩化ナトリウム／　　　適量加えて涙液と等張ホウ素／
ホウ素　　　　にする ナトリウム ＩＮ水酸化ナトリウム　適量加えてＩ）Ｈ７，４±また
はＩＮ塩酸　　　　０．４にする 精製水　　　　　　　適量加えて１００％にする本発明
は、主に、有効成分として４級アンモニウム化合物と複
合体を形成することができる、眼科的に許容できる薬物
（それらのエステルおよび薬学的に許容できる塩を含む
）、とりわけカルボキシル基を有するＮ５ＡＩＤを含有
する製剤に係るものである。

本発明を実施するのに有用なＮ５ＡＩＤには、たとえば
ケトロラック（および１９８４年６月１２日発行のウォ
ーターベリーに対する米国特許第４４５４１５１号で、
眼科的に有効であると記載されているその他の化合物（
該当部分を引用して本明細書の開示に含める）インドメ
タシン、フルＧＡＦからイゲバルＣＡ３９７という商品
名で製造および発売されている、オクトキシノール４０
（オクトキシノール４０の７０％水溶液）がある。

オクトキンノール４０は非イオン性の重合体の界面活性
物質である。より具体的には、これはＧＡＦから市販さ
れている非イオン性ポリオキシエチル化オクチルフェノ
ール界面活性物質である。

所望により用いる賦形剤のうち、本発明の製剤に有用な
キレート試薬には、硫酸８−ヒドロキンキノリン、クエ
ン酸および、好ましくはエデト酸二ナトリウムがある。

特定の条件下では、キレート試薬は、必須金属イオンを
微生物が利用できないようにする能力があるｆ二めに、
抗微生物効果を増強することができる。

本発明の製剤において、所望により使用される緩衝化シ
ステムは、たとえばクエン酸塩、ホウ酸塩またはリン酸
塩に基づくものである。

本発明の製剤において、所望により使用される等張化剤
には、デキストロース、塩化カリウムおよび／または塩
化ナトリウムがあり、塩化ナトリルビプロフェンナトリ
ウム、ジクロフェナックおよびスプロフェンなどがあり
、それのエステルおよび薬学的に許容できる塩も含まれ
る。

Ｎ５ＡＩＤに加えて、眼科的に許容できる形態の抗生物
質の形の別の有効成分があり、トブラマイシンが好まし
い。抗生物質は眼科処置に有効な量で含有する。抗生物
質のトブラマイシンは、Ｎ５ＡＩＤの角膜透過性に干渉
しない。

本発明の製剤に有用な保存剤には、４級アンモニウム化
合物、たとえば臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩
化セチルピリジニウム、好ましくは塩化ベンザルコニウ
ムがある。

本発明の製剤に有用な非イオン性界面活性剤には、ポリ
オキシエチル化オクチルフェノール界面活性剤が好まし
く、ポリオキンエチレン水素化植物性浦、たとえば日本
の花王株式会社からエマノンＣＨ−６０という商品名で
製造および発売されている、ポリエチレン６０水素化ひ
まし油、好ましくはエトキシル化オクヂルフェノール化
合物、たとえばオクチノールＩＯおよび最も好ましくは
ラムが好ましい。

本発明の製剤において、所望により使用される粘稠化剤
には、セルロース誘導体、たとえばヒドロキシプロピル
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウムおよびヒトロキンエチルセルロースがある。

本発明の製剤に有用な、所望により用いるその他の賦形
剤には、抗酸化剤のような安定化剤、たとえばメタ重硫
酸ナトリウムおよびアスコルビン酸があり、これは使用
するＮ５ＡＩＤに依存して変わる。

これらの製剤は、溶質（たとえばＮ５ＡＩＤ。

保存剤、界面活性剤、キレート試薬および緩衝化剤）を
適当量の水に溶解し、Ｉ）Ｈを約６〜８、好ましくは６
．８〜８，０、最も好ましくは７４に調整し、最終的に
１００％になるように水を加え、当業界では既知の、任
意の適当な方法で無菌化して調製する。

本発明の保存システムを組み入れた眼科用製剤は、その
化合物の少なくとも最低の妥当な保存期間中は、物理的
に安定であり（すなわち透明なままである）、機能的に
安定である（すなわち抗微生物的な有効性を維持してい
る）。抗生物質を製剤中に含有しても、Ｎ５ＡＩＤの拡
散速度には影響を及ぼさない。

（好ましい製剤） 本発明の眼科用製剤は、有効成分としてＮ５ＡＩＤを眼
科処置に有効量、および上述の好ましい保存システムを
抗微生物的に有効量含有するのが好ましい。

本発明の保存剤は、塩化ベンザルコニウムであるのが好
ましい。

本発明の界面活性剤は、オクトキシノール４０が好まし
く、これはとりわけ、塩化ベンザルコニウムと組み合わ
せて用いる場合に好ましい。

本発明のキレート試薬は、エデト酸二ナトリウムが好ま
しく、これはとりわけ、塩化ベンザルコニウムおよびオ
クトキシノール４０と組み合わせて用いる場合に好まし
い。

抗生物質は、Ｎ５ＡＩＤの角膜の透過性に干渉上述の製
剤に準じた眼科用液剤中、含有する抗生物質がトブラマ
イシンの場合、Ｎ５ＡＩＤがケトロラック・トロメタミ
ンであるのが最も好ましい。

（効用および投与） 本発明は、Ｎ５ＡＩＤ眼科製剤および哺乳類の眼科疾病
のための有益な方法に対するものである。

これらの疾病は、炎症過程により引き起こされる、あら
ゆる眼傷害により引き起こされるか、関連して起こるか
、または合併して起こり、とりわけ線内症、類嚢胞黄斑
浮腫、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症および結膜炎、たは
眼手術もしくは眼外傷などがある。

本発明の方法は、治療用および予防用の両方である。た
とえば、手術前または傷害を受けてすぐ、すなわち炎症
が進展する前に投与した場合、炎症の進展を予防する。

眼科疾病と称する任意の疾病を患っている眼に直接投与
した場合、すでに進展した炎症過程を抑制する。

本発明の製剤は、トブラマイシンのような抗生しないも
のが好ましい。トブラマイシンが、好ましい抗生物質で
ある。

本発明の眼科用液剤は、Ｎ５ＡＩＤ、塩化ベンザルコニ
ウム、オクトキシノール４０およびエデト酸二ナトリウ
ムを含有し、第２の有効成分としてトブラマイシンを含
有するのが好まし円好ましい眼科用Ｎ５ＡＩＤ／抗生物
質液剤には、以下の製剤がある： 成分　　　　　　　　　　　　重量／容量％Ｎ５ＡＩＤ
０．０５ 抗生物質　　　　　　　　　　　　０．３０ＢＡＣ（５
０％水溶液）　　　　　　０２０オクトキシノール４０
（７０％水溶液）　００１ＥＤＴＡ　Ｎａｔ　　　　　
　　　　　　Ｏ、１０塩化ナトリウム／ホウ酸　適量加
えて涙液と等／ホウ酸ナトリウム　　　張にする ＩＮ水酸化ナトリウム　　適量加えてｐＨ７，４±また
はＩＮ塩酸　　　　　０．４調整する精製水　　　　　
　　　　適量加えて１００％とする 物質を含有するので、細菌感染を軽減および／または予
防するのに有益な抗菌特性を提供する。

眼科製剤の典型的な投与は、眼瞼か、もしくは眼球と眼
瞼の間の間隙（盲嚢）に点眼して局所適用するか、眼科
用液剤、懸局液もしくは軟膏を局所適用するか、または
結膜下に注射して行う。

投与量は、当然、滴剤濃度、患者の病態および処置に対
する個人の反応強度に依存して異なる。

しかしながら、典型的な投与量範囲は、ケトロラック・
トリタタミ２０．５重量／容量％およびトブラマイシン
０．３重量／容量％を含有している液剤の約２〜ｌＯ滴
／日である。

眼科製剤、それらの調製および投与に関してさらに詳細
な説明が必要な場合は、レミントンズ・ファーマシュー
ティカル・サイエンシズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ）第１
５ｇ１４８９〜１５０４頁（１９７５年）を参照された
い。

（試験） 眼科製剤、たとえば本発明の液剤の典型的な試験には、
物理的安定性、化学的安定性、および保存剤効果を調べ
る試験があり、これらは、最初製造した時点で、および
一定の期間を経た後（たとえば２年後）の両方に実施す
る。

眼における耐性が良好であると解明した場合、これらは
通常安全であり、臨床的に許容できると考えられる。

物理学的安定性は、一定期間の経過後、溶液を観察して
決定する。許容範囲内で外観（たとえば色および透明度
）に変化がなく、ｐＨが一定値を維持していれば、液剤
は物理的に安定であると考えられる。化学的安定性は、
通例の溶液の化学分析で調べ、一定期間の後、それの有
効成分、保存剤、および賦形剤に変化がないことを確認
する。

投与前の製剤の保存剤効果は、米国薬局方に記載の方法
で試験する。これによると、液剤は、微生物パネルでヂ
ャレンジし、微生物がその中で生存するか否かで決定す
る。

［実施例］ 以下の実施例は、当業者が本発明をより明快に分量の精
製水を加えて１００％容量にする。次いで液剤を無菌化
する。

その他のＮ５ＡＩＤ、たとえば上述のものを、この実施
例の製剤の調製において、有効成分として使用すること
ができる。

実施例２ この実施例では、Ｎ５ＡＩＤおよび抗生物質を含有する
、−船釣な眼科用医薬製剤の調製について説明する。

成分　　　　　　　　　　　重量／容量％ＮＳＡ　Ｉ　
Ｄ　　　　　　　　　　　　　Ｏ，５０抗生物質　　　
　　　　　　　　　　０．３Ｂ　Ａ　Ｃ（５０％水溶液
）　　　　　　　　０．０１オクトキシノール（７０％
水溶液）　　　０．０２Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａ　Ｎ　ａ、　　
　　　　　　　　　０　、２０塩化ナトリウム　　　　
　　　　　　０．１８ホウ酸　　　　　　　　　　　　
　０．９ホウ酸ナトリウム　　　　　　　　　０．４５
実施例３ この実施例では、Ｎ５ＡＩＤケトロラツク・ト理解し、
実践することができるように提示する。

これらは本発明の範囲を限定するものではなく、単に説
明し、例示するためのものであると考えるべきである。

実施例１ この実施例では、Ｎ５ＡＩＤケトロラツク・トロメタミ
ンおよび抗生物質トルブタミンを含有する、代表的な眼
科用医薬製剤の調製について説明する。

成分 ケトロラック・ トブラマイシン Ｂ　Ａ　Ｃ（５０％水溶液） オクトキシノール４０（７０％水溶液）Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａ
　Ｎ　ａ　を 塩化ナトリウム ホウ酸 ホウ酸ナトリウム 上記の成分を混合し、 製氷を加える。ｐ）（は７ 重量／容量％ トロメタミン　　　　０．５０ ０．０２ ０．０１ ０．１０ これらが溶解するまで精 ４±０，４に調製し、十 ０メタミンおよびトブラマイシンを含有する、代表的な
眼科用医薬製剤の調製について説明する。

成分　　　　　　　　　　　重量／容量％ケトロラック
・トロメクミン　　　　０．５０トブラマイシン　　　
　　　　　　０．３０Ｂ　Ａ　Ｃ（５０％水溶液）　　
　　　　　　０．０１オクトキシノール４０（７０％水
溶液）　　０．０１ＥＤＴＡ　Ｎａｔ　　　　　　　　
　　　Ｏ，２０塩化ナトリウム　　　　　　　　　　０
，１８ホウ酸　　　　　　　　　　　　　０９ホウ酸ナ
トリウム　　　　　　　　　０．４５その他のＮ５Ａｒ
Ｄ、たとえば上述のものを、任意のこれらの実施例の製
剤の調製において、有効成分として使用することができ
る。

実施例４ この実施例では、Ｎ５ＡＩＤフルルビプロフエンナトリ
ウムを含有する、代表的な眼科用医薬製剤の調製につい
て説明する。

成分　　　　　　　　　　　重量／容量％フルルビプロ
フェンナトリウム　　００３Ｂ　Ａ　Ｃ（５０％水溶液
）　　　　　　　　０．０２オクトキシノール４０（７
０％水溶液）　　０．０１Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａ　Ｎ　ａ２０
　、１０ 塩化ナトリウム　　　　　　　　　０．１８ホウ酸　　
　　　　　　　　　　０．９ホウ酸ナトリウム　　　　
　　　　　０．４５上記の成分を混合し、それらが溶解
するまで精製水を加える。ｐ）（を７．４％０．４に調
製し、十分な量の精製水を加えて１００％容量とする。

次いで液剤を無菌化する。

その他の眼科用薬およびＮ５ＡＩＤ、たとえば上述のも
のを、この実施例の製剤の調製において、有効成分とし
て使用することができる。

実施例５ ＝３５− たは種類により変わる。ケトロラックのようなＮ５ＡＩ
Ｄおよびトブラマイシンのような抗生物質は、一般的に
１眼あたり約１〜２滴し、この滴は、約２５μρの製剤
を含有している。一般的には、この滴を１日あたり３〜
４回投与する。

実施例６ トブラマイシンが、ケトロラックのウサギ角膜透過性に
変化をきたすかどうかを測定するため、イン・ビトロで
、トブラマイシンの存在下のケトロラックのウサギ角膜
透過性を評価した。ケトロラック透過性に及ぼすトブラ
マイシン効果の評価は、２対の実験で行った。

（装置） ８．０酎ガラス製受容セルおよびテフロン製供与セルか
ら成る、変法フランツ拡散セルを、透過実験に用いた。

側面のアームが、受容相の試料採取を行う。供与セルは
角膜の湾曲に合うように凹んでいる。０．３１１ρ容量
の供与溶液を、角膜の上皮側に入れる。この供与液の蒸
発は、供与セルの開口部上のガラスカバーをシリコーン
グリースで本発明の製剤の物理的安定性は、たとえば前
述の実施例に従い透明な製剤を調製し、製剤を無菌容器
中に密閉し、１力月後、および５力月後に液剤の透明度
を観察して測定する。この方法では、透明なままであっ
た液剤は、安定であると考えられる。

上記の方法で試験した場合、本発明の製剤は安定である
ことが明らかとなった。本発明の非イオン性界面活性剤
以外の界面活性剤を用いた製剤は、透明なままではなく
、従って安定ではなかった。

本発明の製剤の保存剤効果は、たとえば前述の実施例に
従って製剤を調製し、米国薬局方抗微生物ヂャレンジに
供して測定する。

本発明の製剤は、上述の方法に準じて試験した場合、保
存剤効果を示す。

本発明の製剤は、自由に流れることができる液体であり
、常法、たとえば点眼器を用いて直接眼に投与すること
ができる。有効成分の投与量は、処置される疾病もしく
は病態の個々のおよび／ま密封して防いだ。実験の間中
、角膜の湾曲を保証するために、ガラス製拡散セルの試
料採取口の上に１Ｏｘ（ｌのラテックス球を置いた。そ
うすることにより、角膜が湾曲した、しわのない膜を維
持するに十分な圧力が与えられることになる。受容セル
を取り巻く水ジャケットを３７°Ｃの水を循環させた。

受容セルの底に磁石の撹拌棒を置き、受容液が均一にな
るようにした。

（角膜標本） 体重３．５〜４に９のニューシーラント白ウサギを実験
に用いる。ウサギは、耳介周縁の血管にＴ−６１ユーザ
ナシア液（アメリカン・ヘキスト・コーポレーション、
アニマルヘルス部、ツマ−ビル、ニューシャーシー）を
急速注入して屠殺した。

角膜は、周囲の強膜組織２〜４Ｈと一緒に注意深く採り
、以下の成分を水中に含有し、ｐＨを７．４に調製した
。緩衝液中に置いた・０．５７％塩化ナトリウム、０．
３６１％炭酸水素ナトリウム、０．０４％塩化カリウム
、０．０２３％二塩基性リン酸カリウム、０．００７％
硫酸マグネシウム、０．０８％塩化カルシウムおよび０
．１３３％アデノシン。この緩衝液は全実験の受容溶液
として用いた。これは、拡散実験の間中、角膜を完全な
形で維持できる能力のあるものということに基づいて選
択した。

（実験方法） 新鮮な角膜は、テフロン製供与セルの上部および底部の
間に置き、次にこのユニットをガラス製受容セル上にの
せる。受容セルは、無菌の脱気した緩衝液で満たし、拡
散セル全体をひっくり返して、気泡が試料採取口から逃
げるようにして、全ての気泡を角膜の下から追い出した
。供与溶液を角膜上に入れた後、供与溶液から０．３ｘ
Ｑの試料を以下の時間に採取した。１５．３０．４５．
６０および１２０分。採取した０　、　３　ｍＱは、各
測定時間に、再び新鮮緩衝液中に入れる。

（試験溶液の調製） ■、トブラマイシン存在下のケトロラック角膜拡散、お
よび用量の影響を測定するために、賦形剤に生理食塩水
を用いた。これは、賦形剤によりしたもので、放射性化
学的純度は９８％である）。

非イオン化した１４０−グリセリンを選択した試験溶液
（上記のＩａおよびｂ）に加えた。対照として、さに２
種の等張溶液をｐＨ７，４で調製した：（１）リン酸緩
衝化生理食塩水、（２）０．６％トブラマイシンリン酸
緩衝化生理食塩水溶液。各試験溶液２．０ｘＱに、Ｌ４
Ｃ−グリセロール１０μｇを加えた。

一定時間間隔て、受容溶液０　、３　ｍ１２を採取し、
シンチレーションカウンターにかけた（ベックマンモデ
ルＬＳ８１００）。

（分析方法） １、ケトロラックの定量はＨＰＬＣ（高速液体クロマト
グラフィー）で行った。移動相は、メタノール、水およ
び氷酢酸（６５：３４：１）から成る。

装置は、スペクトラ・フィジックス８４．４０ＵＶ／ビ
ス検出器、スペクトラ・フィジックス４２７０積分器、
スペクトラ・フィジックス８７００溶媒配送システム、
ディナテック自動試料採取装置およびファツトマン・パ
ーティジル０ＤＳ３．１０ミクロンカラムから成る。移
動相の流速は！。

実験が複雑化することを防ぐためである。以下の溶液は
等張であり、ｐＨは７．４で調製した。（ａ）０．５％
ケトロラック・トロメタミン、０．７９％塩化ナトリウ
ム、精製水；（ｂ）溶液（ａ）に０．１５％トブラマイ
シンを加えたちの；（Ｃ）溶液（ａ）に０３０％トブラ
マイシンを加えたちの：（ｄ）溶液（ａ）に０．６０％
トブラマイシンを加えたもの。

２．０．３０％トブラマイシン（臨床的に許容でき、効
果が認められる濃度）を、より複雑な賦形剤と投与する
場合、ケトロラックの角膜拡散に影響を及ぼすかどうか
を評価するために、以下の成分を含有するｐＩ（７，４
の等張溶液を調製した；（ａ）０．５％ケトロラック・
トロメタミン、０．７９％塩化ナトリウム、エデト酸二
ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、精製水；（ｂ）溶
液（ａ）に０．３０％トブラマイシンを加えたもの。

（１４Ｃ−グリセリンの透過） 透過実験中の角膜の完全性を監視するために、４Ｃ−グ
リセリンの透過を評価した（１４０−グリセリン１５．
７６ｍｃｉ／ミリモルはＮＥＮから入手０１Ｑ／分、試
料注入屋は５０μｇ、および吸収波長は２５４ｎｍであ
る。各試料１００μｇは１５０μσの移動相で希釈した
。

２、トブラマイシンの定量は、シバＥＭＩＴ）ブラマイ
シンアッセイキットを用いて行った。このアッセイは、
ヒト血清または血しよう中のトブラマイシンの定量分析
を目的とした、エンザイムイムノアッセイであり、検出
限界は１．０μ！？／ｆｆＱである。このアッセイは、
試料中の遊離の薬物と、グルコース−６−リン酸デヒド
ロゲナーゼ（Ｇ６−Ｐ−ＤＨ）でラベルした薬物とが抗
体部位で鏡台することに基づいている。Ｇ−６−Ｐ−Ｄ
Ｈの活性は、それに抗体が結合すると低下するので、ト
ブラマイシン濃度は、酵素活性により測定できる。活性
酵素は、酸化型のニコチンアミド・アデニン・ジヌクレ
オチド（ＮＡＤ）をＮＡＤＨに変換する。この変換の結
果、吸収に変化が生じ、これを分光光度測定法により測
定する。

各実験は、対照と組み合わせて実施した。すなわち、１
匹のウサギから採取した１個の角膜はケトロラック（対
照）溶液で処理し、もう１個の角膜はケト口ラックおよ
びトブラマイシンの溶液で処理した。トブラマイシンを
含有している試験溶液は、各々３回ずつ実験して評価し
た。単純な等張性の賦形剤を用いた実験では、９種の対
照の角膜に関するデータが得られた。これらは対照の角
膜であるので、各々の角膜は異なったウサギから採った
ものである。従って、各測定時間に示された偏差は、こ
の種の実験に固有の、生物学的かつ実験的偏差を示して
いることになる。

実験期間中の角膜の完全性は、１４０−グリセリンの透
過により決定した。１４Ｃ−グリセリンの透過プロフィ
ールに変化をきたせば、それは角膜に変化または損傷を
生じたためであると考えることができる。賦形剤は、角
膜損傷が特定の化合物に帰するものなのか、または配合
剤に帰するものかを評価するために選択した。対照とし
て用いたリン酸緩衝化生理食塩水では、′４Ｃ−グリセ
リンの透過が２または３倍に増加したので、角膜の器質
変化を示しているのであろう。第１表は、ケト口膜透過
ケト口ラックの全ミリグラム数の平均を比較した。全ケ
ースで、トブラマイシン含有溶液は、対照溶液と同等で
あった。

各測定時間における、０３０％トブラマイシンを含有す
る眼科用製剤および含有しない眼科用製剤の、角膜透過
ケト口ラックの全ミリグラム数の平均を比較した。この
比較においても、試験溶液は対照溶液と同等であった。

６０分後にケト口ラックの拡散が２〜３倍に増加したこ
とを示した製剤を用いた実験では、すなわち、透過が増
強された。

本発明を、特定の態様に関して記載してきたが、当業者
は、種々の変更を行うことができ、本発明の真の精神お
よび範囲から逸脱することなく、同等のもので代用する
ことができるということを理解すべきである。さらに、
特定の状況、素材、事物の組み合わせ、方法、方法段階
または複数の段階を、本発明の目的、精神および範囲に
適合するように、多くの変更を行うことができる。この
ような変更は、全て、ここに添付した特許請求の範ラッ
ク・トロメタミン、もしくは０．６％トブラマイシン、
またはそれらの配合剤を含有している溶液での１４０−
グリセリン透過は、緩衝液単独での透過と差異はない。

これらの結果から、角膜の完全性は、ケト口ラック・ト
ロメタミンまたはトブラマイシンにより変化しないとい
うことが示唆される。

第１表 リン酸緩衝化生理食塩水　　　　　２．１０　　７．３
６ケトロラツク・トロメタミン の生理食塩水溶液 ２．４７ ８．６０ トブラマイシン（０，６％）のリン酸 緩衝化生理食塩水溶液 １．８３ ケト口ラック・トロメタミンと トブラマイシン（０，６％）の生理食 塩水溶液 ２、Ｏｌ ６．０３ 各測定時間におけるケト口ラック単独で含有する簡単な
溶液、および各々０１５％、０３０％、０．６０％トブ
ラマイシンを含有する溶液の、角回内にあることを意図
するものである。

特許出願人　シンテックス（ニー・ニス・エイ）インコ
ーホレイテッド

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. （１）眼科処置有効量の、眼科的に許容できる非ステロ
   イド性抗炎症剤系カルボキシル基含有薬、眼科処置有効
   量の、眼科的に許容できる抗生物質、 ４級アンモニウム性保存剤、 安定化量の非イオン性ポリオキシエチル化オクチルフェ
   ノール系界面活性剤、および 水性賦形剤 を含む、眼科的に許容できる非ステロイド性抗炎症薬製
   剤。
2. （２）４級アンモニウム性保存剤が塩化ベンザルコニウ
   ムである、請求項１記載の眼科的に許容できる非ステロ
   イド性抗炎症薬製剤。
3. （３）非イオン性ポリオキシエチル化オクチルフェノー
   ル系界面活性剤がオクトキシノール４０であって、抗生
   物質がトブラマイシンである、請求項１記載の眼科的に
   許容できる非ステロイド性抗炎症薬製剤。
4. （４）エデト酸二ナトリウムを含有する、請求項１記載
   の眼科的に許容できる非ステロイド性抗炎症薬製剤。
5. （５）眼科的に許容できる、非ステロイド性抗炎症剤系
   カルボキシル基含有薬が、ケトロラック、インドメタシ
   ン、フルルビプロフェン、ジクロフェナックおよびスプ
   ロフェンから選択されたものである、請求項１記載の眼
   科的に許容できる非ステロイド性抗炎症薬製剤。
6. （６）眼科的に許容できる非ステロイド性抗炎症剤系カ
   ルボキシル基含有薬がケトロラック・トロメタミンであ
   る、請求項５記載の眼科的に許容できる非ステロイド性
   抗炎症薬製剤。
7. （７） ▲数式、化学式、表等があります▼ から成る、請求項１記載の眼科的に許容できる非ステロ
   イド性抗炎症薬製剤。
8. （８） ▲数式、化学式、表等があります▼ から成る、請求項７記載の眼科的に許容できる非ステロ
   イド性抗炎症薬製剤。
9. （９）保存剤が塩化ベンザルコニウムであり、界面活性
   剤がオクトキシノール４０である、請求項７記載の眼科
   的に許容できる非ステロイド性抗炎症薬製剤。
10. （１０）さらに、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を含む、請求項８記載の眼科的に許容できる非ステロイ
    ド性抗炎症薬製剤。
11. （１１） ▲数式、化学式、表等があります▼ から成る、請求項９記載の眼科的に許容できる非ステロ
    イド性抗炎症薬製剤。
12. （１２）眼科疾病を患う哺乳類に、眼科処置有効量の、
    眼科的に許容できる非ステロイド性抗炎症剤系カルボキ
    シル基含有薬、眼科処置有効量の、抗生物質、４級アン
    モニウム性保存剤、安定化量の非イオン性ポリオキシエ
    チル化オクチルフェノール系界面活性剤、および水性賦
    形剤を含む製剤を投与することからなる、眼科疾患処置
    方法。
13. （１３）保存剤が塩化ベンザルコニウムであり、界面活
    性剤がオクトキシノール４０である、請求項１２記載の
    眼科疾患処置方法。
14. （１４）眼科的に許容できる非ステロイド性抗炎症剤系
    カルボキシル基含有薬が、ケトロラック、インドメタシ
    ン、フルルビプロフェン、ジクロフェナックおよびスプ
    ロフェンから選択したものである、請求項１２記載の眼
    科疾患処置方法。
15. （１５）眼科的に許容できる非ステロイド性抗炎症剤系
    カルボキシル基含有薬がケトロラック・トロメタミンで
    あって、抗生物質がトブラマイシンである、請求項１２
    記載の眼科疾患処置方法。
16. （１６）眼科的に許容できる非ステロイド性抗炎症薬製
    剤が、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を含む請求項１５記載の眼科疾患処置方法。