CN112778311A - 含氮并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 - Google Patents

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刘强
黄举
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Abstract

本发明涉及含氮并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用。特别地，本发明涉及通式(I)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为P2X3抑制剂在治疗P2X3受体功能障碍疾病中的用途，特别是在治疗神经源性疾病的用途。

Description

含氮并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种含氮并环类衍生物抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
P2X受体(P2X receptors)或称为P2X嘌呤受体(P2X purinoreceptor)是一个阳离子渗透型ATP配体门控离子通道家族，能同细胞外的ATP结合。P2X受体具有七个亚基，以同源三聚体或异源三聚体的形式存在，主要表达于神经***的神经末梢(突触前和突触后)，调节突触传递。P2X3受体是P2X家族成员之一，是感受上呼吸道刺激和触发咳嗽反射的关键感觉受体，被认为在特定感觉神经的致敏(sensitisation)中发挥了关键作用，参与疼痛和咳嗽，并参与骨癌痛的感知，阻断P2X3可以抑制咳嗽的信号刺激。
咳嗽是机体的防御性神经反射，有利于清除呼吸道分泌物和有害因子，但频繁剧烈的咳嗽会对患者等工作、生活和社会活动造成严重影响。咳嗽分为急性、亚急性、慢性咳嗽。慢性咳嗽(Chronic cough)为咳嗽时间>8周，以咳嗽为主要或唯一症状者，胸部影像学检查肺内无明显病变。慢性咳嗽一直被认为是各种疾病的后果，如哮喘/嗜酸性支气管炎、鼻炎和胃食管反酸病。然而，最近的证据表明，慢性咳嗽是一种临床症状，具有独特的内在病理生理学特征的神经过敏。不明原因慢性咳嗽或特发性咳嗽，此类以慢性刺激性干咳为主要表现，对外界刺激较敏感，普遍存在咳嗽高敏感性，咳嗽高敏感性是其生理病理机制。咳嗽相关传入神经异常可能是难治性或原因不明的慢性咳嗽的原因。慢性咳嗽可引起心血管、消化、神经、泌尿、肌肉骨骼等多个***的并发症，如尿失禁、晕厥、失眠、焦虑等。
基于咳嗽高敏综合症的病理生理学特征，治疗应以降低咳嗽敏感性为目的。目前治疗选择有限，包括药物治疗手段和非药物治疗手段。临床研究结果显示神经调节因子类药物加巴喷丁治疗有效，其他药物如阿米替林，巴氯芬、卡马西平、普瑞巴林等亦可选用。严重咳嗽可适当给予镇咳治疗，镇咳药物主要分为中枢性镇咳药和外周性镇咳药。中枢性镇咳药物分为依赖性镇咳药(***类生物碱及其衍生物)和非依赖性镇咳药(人工合成的右美沙芬和喷托维林)，前者具有成瘾性和麻醉性等副作用，后者临床应用十分广泛。外周性镇咳药也称为末梢镇咳药，通过抑制咳嗽反射弧中的某一环节而起到镇咳作用，包括局部***(那可丁、苯佐那酯)和黏膜防护剂(苯丙哌林和莫吉司坦)。
目前，市场上尚未有已批准上市的P2X3受体拮抗剂小分子药物。现在处在临床阶段的P2X3受体拮抗剂药物有默克(Merck&Co)的MK-7264，其用于治疗慢性咳嗽、疼痛和肺纤维化等疾病，其对P2X3/P2X2/3选择性低，安全性好但具有味觉丧失等副作用，目前适应症慢性咳嗽已经入临床III期研究。贝勒斯健康(Bellus Health)的BLU5937，具有较高的选择性，且在I期临床试验中未出现味觉等副作用，2020年7月6日，贝勒斯健康公布了BLU-5937的2期RELIEF试验在难治性慢性咳嗽患者中的主要研究结果：在II期临床研究中，RELIEF试验在任何剂量下均未达到安慰剂调整后咳嗽频率降低的主要终点的统计学意义。但耐受性良好，在所有剂量水平上，包括味觉改变和部分味觉丧失在内的味觉效应均很少见，并且本质上大多是温和的，没有患者报告味觉完全丧失。另外，拜耳(Bayer)的BAY-1817080和BAY-1902607，Shionogi公司的S-600918，适应症慢性咳嗽目前处在临床I/II期。因此，迫切需要开发安全性好、非成瘾麻醉性、具有高选择性的P2X3受体抑制剂药物用于治疗慢性咳嗽等疾病，以满足巨大的市场需求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
Figure BDA0002756352410000021
其中：
M1选自N或CR1；
M2选自N、NR2或CR2；
M3选自N、NR3或CR3；
L1选自键、-(CH2)n1-、-(CH2)n1C(O)(CRaaRbb)n2-、-(CH2)n1C(O)NRaa(CH2)n2-、-(CH2)n1(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)n1O(CH2)n2-、-(CH2)n1O(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)n1S(CH2)n2-、-(CH2)n1S(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)n1(CH2)n2NRcc-、-(CH2)n1NRaa(CRbbRcc)n2-、-(CH2)n1NRaaC(O)-、-(CH2)n1P(O)Raa-、-(CH2)n1S(O)n2-、-(CH2)n1S(O)n2NRaa-或-(CH2)n1NRaaS(O)n2-；
L2选自键、-(CH2)n1-、-(CH2)n1C(O)(CRaaRbb)n2-、-(CH2)n1C(O)NRaa(CH2)n2-、-(CH2)n1(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)n1O(CH2)n2-、-(CH2)n1O(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)n1S(CH2)n2-、-(CH2)n1S(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)n1(CH2)n2NRcc-、-(CH2)n1NRaa(CRbbRcc)n2-、-(CH2)n1NRaaC(O)-、-(CH2)n1P(O)Raa-、-(CH2)n1S(O)n2-、-(CH2)n1S(O)n2NRaa-或-(CH2)n1NRaaS(O)n2-；
环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R1和R5各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaC(O)ORbb、-(CH2)n1NRaaC(O)NRbbRcc、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaa(CH2)n1Rbb、-(CH2)n1C(O)NRaa(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-OC(RaaRbb)n1(CH2)n2Rcc、-(CH2)n1S(O)n2Raa、-(CH2)n1NRaaS(O)n2Rbb、-CH＝CH(CH2)n1Raa、-CH＝CH(CH2)n1NRaaRbb、-CH＝CH(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-CH＝CH(CH2)n1NRaaC(O)NRbbRcc，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
或者，R1和R5连同它们所连接的碳原子链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
R2选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
R3选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
R4选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳基氧基、杂芳基或杂芳基氧基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
Ra选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaC(O)ORbb、-(CH2)n1NRaaC(O)NRbbRcc、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaa(CH2)n1Rbb、-(CH2)n1C(O)NRaa(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-OC(RaaRbb)n1(CH2)n2Rcc、-(CH2)n1S(O)n2Raa、-(CH2)n1NRaaS(O)n2Rbb-CH＝CH(CH2)n1Raa、-CH＝CH(CH2)n1NRaaRbb、-CH＝CH(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-CH＝CH(CH2)n1NRaaC(O)NRbbRcc，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
Raa、Rbb和Rcc各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳基氧基、杂芳基或杂芳基氧基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
或者，Raa、Rbb和Rcc中任意两个链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
x为0～6的整数；
n1为0、1、2或3；且
n2为0、1、2或3。
在本发明一种优选的实施方式中，L1选自键、-(CH2)n1-、-(CH2)n1C(O)(CRaaRbb)n2-、-(CH2)n1C(O)NRaa(CH2)n2-、-(CH2)n1(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)n1O(CH2)n2-、-(CH2)n1O(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)n1S(CH2)n2-、-(CH2)n1S(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)n1(CH2)n2NRcc-、-(CH2)n1NRaa(CRbbRcc)n2-、-(CH2)n1C(O)(CRaaRbb)n2-、-(CH2)n1NRaaC(O)-、-(CH2)n1P(O)Raa-、-(CH2)n1S(O)n2-、-(CH2)n1S(O)n2NRaa-或-(CH2)n1NRaaS(O)n2-；
在本发明进一步优选的实施方式中，L1选自键、-(CH2)n1-、(CH2)n1O(CRaaRbb)n2-、-(CH2)n1S(CRaaRbb)n2-、-(CH2)n1C(O)-、-(CH2)n1NRaa-、-(CH2)n1S(O)n2-、-(CH2)n1C(O)NRaa-、-C(O)NRaa(CH2)n2-或-(CH2)n1NRaaC(O)-。
在本发明一种优选的实施方式中，L2选自键、-(CH2)n1-、-(CH2)n1C(O)(CRaaRbb)n2-、-(CH2)n1C(O)NRaa(CH2)n2-、-(CH2)n1(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)n1O(CH2)n2-、-(CH2)n1O(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)n1S(CH2)n2-、-(CH2)n1S(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)n1(CH2)n2NRcc-、-(CH2)n1NRaa(CRbbRcc)n2-、-(CH2)n1C(O)(CRaaRbb)n2-、-(CH2)n1NRaaC(O)-、-(CH2)n1P(O)Raa-、-(CH2)n1S(O)n2-、-(CH2)n1S(O)n2NRaa-或-(CH2)n1NRaaS(O)n2-；
在本发明进一步优选的实施方式中，L2选自-(CH2)n1-、-(CH2)n1O-、-(CH2)n1S-、-(CH2)n1NRaa-、-(CH2)n1C(O)NRaa-或-(CH2)n1NRaaC(O)-；
在本发明一种优选的实施方式中，环A选自C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
在本发明进一步优选的实施方式中，环A选自C6-10芳基或5-10元杂芳基；
在本发明进一步优选的实施方式中，环A选自苯基、噁二唑基或吡啶基。
在本发明一种优选的实施方式中，R1和R5各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaC(O)ORbb、-(CH2)n1NRaaC(O)NRbbRcc、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaa(CH2)n1Rbb、-(CH2)n1C(O)NRaa(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1C(O)Raa或-OC(RaaRbb)n1(CH2)n2Rcc，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
在本发明进一步优选的实施方式中，R1和R5各自独立的选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)RaaC(O)ORbb、-C(O)NRaa(CH2)n2Rbb或-(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2Rbb，所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，R1和R5连同它们所连接的碳原子链接形成C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、C1-6烷硫基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CRaaRbb)n1ORcc、-(CRaaRbb)n1SRcc和-(CRaaRbb)n1S(O)n2Rcc中的一个或多个取代基所取代。
在本发明进一步优选的实施方式中，R1和R5各自独立的选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)RaaC(O)ORbb、-C(O)NRaa(CH2)n2Rbb或-(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2Rbb，所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，R1和R5连同它们所连接的碳原子链接形成C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、C1-6烷硫基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CRaaRbb)n1ORcc、-(CRaaRbb)n1SRcc和-(CRaaRbb)n1S(O)n2Rcc中的一个或多个取代基所取代。
在本发明一种优选的实施方式中，R2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷基。
在本发明一种优选的实施方式中，R3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
在本发明进一步优选的实施方式中，R3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷基。在本发明一种优选的实施方式中，R4选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、C6-14芳基氧基、5-14元杂芳基或5-14元杂芳基氧基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、C6-14芳基氧基、5-14元杂芳基和5-14元杂芳基氧基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、C6-14芳基氧基、5-14元杂芳基和5-14元杂芳基氧基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明进一步优选的实施方式中，R4优选氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)n1SRaa和-(CH2)n1S(O)n2Raa中的一个或多个取代基所取代。
在本发明进一步优选的实施方式中，R4优选氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1SRaa和-(CH2)n1S(O)n2Raa中的一个或多个取代基所取代。在本发明一种优选的实施方式中，Ra选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
在本发明进一步优选的实施方式中，R4选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基，所述的C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1SRaa和-(CH2)n1S(O)n2Raa中的一个或多个取代基所取代；其中，所述杂芳基含有1-2个选自N、O或S的杂原子，所述杂环基含有1-2个选自N、O或S的杂原子。
在本发明进一步优选的实施方式中，Ra选自氢、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，其中所述的C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
在本发明进一步优选的实施方式中，Ra选氢、卤素、苯基、吡啶基、卤素取代的苯基或卤素取代的吡啶基。
在本发明一种优选的实施方式中，Raa、Rbb和Rcc各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Raa、Rbb和Rcc任意两个链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
Figure BDA0002756352410000081
其中：
环B选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
优选C3-8环烷基、3-8元杂环基或C6-10芳基；
更优选环丙基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢噻喃二氧化合物基、吗啉基或苯基；
Rb选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-3烷硫基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、C6-14芳基氧基、5-14元杂芳基或5-14元杂芳基氧基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、C6-14芳基氧基、5-14元杂芳基和5-14元杂芳基氧基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、卤素、氧代基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或5-10元杂芳基氧基；且
y为0～6的整数。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
Figure BDA0002756352410000091
其中：
环B选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
优选C3-8环烷基、3-8元杂环基或C6-10芳基；
更优选环丙基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢噻喃二氧化合物基、吗啉基或苯基；
Rb选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-3烷硫基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、C6-14芳基氧基、5-14元杂芳基、5-14元杂芳基氧基、-C(O)Raa或-C(O)NRaaRbb，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、C6-14芳基氧基、5-14元杂芳基和5-14元杂芳基氧基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、卤素、氧代基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、5-10元杂芳基氧基、-C(O)Raa或-C(O)NRaaRbb；且
y为0～6的整数。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(III)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
Figure BDA0002756352410000101
其中：
环C选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
Rc选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、C1-6烷硫基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CRaaRbb)n1ORcc、-(CRaaRbb)n1SRcc和-(CRaaRbb)n1S(O)n2Rcc中的一个或多个取代基所取代；优选氢、甲基、乙基、异丙基、卤素、氧代基、
Figure BDA0002756352410000102
Figure BDA0002756352410000103
且
z为0～6的整数。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(III)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
Figure BDA0002756352410000104
其中：
环C选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
Rc选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CRaaRbb)n1ORcc、-(CRaaRbb)n1SRcc或-(CRaaRbb)n1S(O)n2Rcc，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、C1-6烷硫基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CRaaRbb)n1ORcc、-(CRaaRbb)n1SRcc和-(CRaaRbb)n1S(O)n2Rcc中的一个或多个取代基所取代；优选氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、卤素、氧代基、氨基、氰基、甲氧基、环丙基、-OCF3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、
Figure BDA0002756352410000111
Figure BDA0002756352410000112
Figure BDA0002756352410000113
且
z为0～6的整数。
在本发明进一步优选的实施方式中，Rc选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CRaaRbb)n1ORcc、-(CRaaRbb)n1SRcc或-(CRaaRbb)n1S(O)n2Rcc；所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、C1-6烷硫基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CRAARBB)n3ORCC、-(CRAARBB)n3SRCC和-(CRAARBB)n3S(O)n4RCC中的一个或多个取代基所取代；优选氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、氟、氯、溴、碘、氧代基、氨基、氰基、甲氧基、环丙基、-OCF3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、
Figure BDA0002756352410000121
Figure BDA0002756352410000122
RAA、RBB和RCC各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n3为0、1、2或3；且
n4为0、1或2。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(IV)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
Figure BDA0002756352410000123
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(V)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
Figure BDA0002756352410000131
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(VI)和式(VI-A)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
Figure BDA0002756352410000132
其中：
M4选自N或CR6，优选N或CH；
R6选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rd选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；且
t为0～4的整数。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(III-A)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
Figure BDA0002756352410000141
其中：
环D选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
Re选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、C1-6烷硫基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CRaaRbb)n1ORcc、-(CRaaRbb)n1SRcc和-(CRaaRbb)n1S(O)n2Rcc中的一个或多个取代基所取代；优选氢、甲基、乙基、异丙基、卤素、氧代基、
Figure BDA0002756352410000142
Figure BDA0002756352410000143
且
s为0～6的整数。
在本发明一种优选的实施方式中，提供一种式(III-B)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
Figure BDA0002756352410000144
其中：
环D选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；优选C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；更优选5-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
Re选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)n5NRffRgg、-(CH2)n5C(O)NRffRgg、-(CRffRgg)n5ORhh、-(CRffRgg)n5SRhh或-(CRffRgg)n5S(O)n6Rhh；所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、C1-6烷硫基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CRaaRbb)n1ORcc、-(CRaaRbb)n1SRcc和-(CRaaRbb)n1S(O)n2Rcc中的一个或多个取代基所取代；优选氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、氟、氯、溴、碘、氧代基、氨基、氰基、甲氧基、环丙基、吗啉基、-CH2CHF2、-OCF3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、
Figure BDA0002756352410000151
Figure BDA0002756352410000152
Rff、Rgg和Rhh各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n5为0、1、2或3；且
n6为0、1或2。
在本发明一种优选的实施方式中，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环A选自如下基团：
Figure BDA0002756352410000161
在本发明一种优选的实施方式中，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环B选自如下基团：
Figure BDA0002756352410000162
在本发明一种优选的实施方式中，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环C选自如下基团：
Figure BDA0002756352410000163
在本发明一种优选的实施方式中，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环D选自如下基团：
Figure BDA0002756352410000164
Figure BDA0002756352410000171
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(VII)和式(VII-A)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
Figure BDA0002756352410000172
其中：
M5选自N或CR7，优选N或CH；
M6选自O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、NR8或CR8R9，优选O或S(O)2；
R7、R8和R9各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(VIII)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
Figure BDA0002756352410000173
其中：
M7选自N或CR10；优选N或CH；
R10和R11各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1NRaa(CH2)n2ORbb、-(CH2)n1S(O)n2Raa或-(CH2)n1ORaa，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、氧代基、氨基、氰基、甲氧基、环丙基、吗啉基、-OCF3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、
Figure BDA0002756352410000181
Figure BDA0002756352410000182
R12和R13各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢或卤素。
本发明进一步涉及一种制备通式(III-B)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的方法，包含如下步骤：
Figure BDA0002756352410000183
通式(III-1)所示的化合物与通式(III-2)所示的化合物反应，得到通式(III-3)所示的化合物；通式(III-3)所示的化合物与通式(III-4)所示的化合物反应，得到通式(III-B)所示的目标化合物；
其中：
X1为卤素；优选氯或溴；
X2为卤素；优选氯或溴。
本发明进一步涉及一种制备通式(VIII)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的方法，包含如下步骤：
Figure BDA0002756352410000191
通式(VIII-1)所示的化合物与通式(VIII-2)所示的化合物反应，得到通式(VIII-3)所示的化合物；通式(VIII-3)所示的化合物与通式(III-4)所示的化合物反应，得到通式(VIII)所示的目标化合物；
其中：
X3为卤素；优选氯或溴；
X4为卤素；优选氯或溴。
本发明进一步涉及一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的任一所示的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明进一步涉及任一所示的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备P2X3受体抑制剂药物中的应用。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗神经源性疾病的药物中的应用，其中所述神经源性疾病选自妇科疾病、泌尿道疾病状态、呼吸障碍疾病、肺纤维化或疼痛相关疾病或病症等。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗神经源性疾病的方法。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗预制备神经源性疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
本发明还提供了使用本发明的化合物或药物组合物治疗疾病状况的方法，该疾病状况包括但不限于与P2X3受体功能障碍有关的状况。
本发明还涉及治疗哺乳动物中的神经源性疾病的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
在一些实施方案中，本方法涉及诸如妇科疾病、泌尿道疾病状态、呼吸障碍疾病或疼痛相关疾病或病症等。
在一些实施方案中，本方法涉及诸如子宫内膜异位症、膀胱过度活动症、肺纤维化或慢性咳嗽等病症的治疗。
在一些实施方案中，本方法涉及神经性疼痛或子宫肌瘤相关的疼痛和不适。
优选慢性咳嗽和神经性疼痛；
更优选慢性咳嗽。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH2-、“亚乙基”指-(CH2)2-、“亚丙基”指-(CH2)3-、“亚丁基”指-(CH2)4-等。术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为3元/6元、3元/5元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0002756352410000211
等；
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
Figure BDA0002756352410000212
等。
术语“稠环烷基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0002756352410000221
等。
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0002756352410000222
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至8个环原子；进一步优选包含1-3氮原子的3-8元杂环基，任选地，被1-2个氧原子、硫原子、氧代基取代，包括含氮单环杂环基、含氮螺杂环基或含氮稠杂环基。
单环杂环基的非限制性实例包括氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吖庚基、1,4-二氮杂环庚基、吡喃基或四氢噻喃二氧化物基等，优选氧杂环丁基、硫杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、四氢噻喃二氧化物基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、吖庚基、1,4-二氮杂环庚基和哌嗪基；多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0002756352410000231
Figure BDA0002756352410000232
等。
术语“稠杂环基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0002756352410000233
Figure BDA0002756352410000234
等。
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0002756352410000241
Figure BDA0002756352410000242
等。
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure BDA0002756352410000243
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至12元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，包括苯并5-10元杂芳基、苯并3-8元环烷基和苯并3-8元杂烷基，优选苯并5-6元杂芳基、苯并3-6元环烷基和苯并3-6元杂烷基，其中杂环基为含1-3氮原子、氧原子、硫原子的杂环基；或者还包含含苯环的三元含氮稠环。
其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA0002756352410000244
Figure BDA0002756352410000251
等。
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至12元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、哒嗪基、吡嗪基等，优选吡啶基、噁二唑基、***基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、哒嗪基、吡嗪基或噻唑基；更优选吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、噁唑基、噁二唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、哒嗪基、吡嗪基和噁唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA0002756352410000252
Figure BDA0002756352410000253
等。
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基，烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷硫基”指-S-(烷基)和-S-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷硫基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基，烷硫基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烯基羰基”指-C(O)-(烯基)，其中烯基的定义如上所述。烯基羰基的非限制性实例包括：乙烯基羰基、丙烯基羰基、丁烯基羰基。烯基羰基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羰基”指-C(O)-。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氢呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N,N-二甲基甲酰胺。
“DIPEA”指二异丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N,N-二甲基乙酰胺。
“Et2O”指***。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N,N-二异丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“Dppf”指1,1’-双二苯基膦二茂铁。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾。
“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂。
“MeLi”指甲基锂。
“n-BuLi”指正丁基锂。
“NaBH(OAc)3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
实施例1
4-(4-氯苄基)-7-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(2,2,2-三氟甲基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA0002756352410000281
第一步：3-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙腈的制备
Figure BDA0002756352410000282
将LiHMDS的四氢呋喃溶液(26.3mL，26.3mmol)冷却至-78℃，缓慢滴加乙腈(1.43mL，27.5mmol)。混合物在-78℃下将搅拌1小时后，缓慢滴加四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(3.6g，25.0mmol)的四氢呋喃(12mL)溶液。混合物在-78℃下将搅拌1小时后，除去干冰浴，慢慢恢复至环境温度。将混合物倒入冰水(250mL)中并用甲基叔丁基醚萃取三次。将水相冷却到0℃，并用6M HC1调节pH节到3左右。用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，干燥后浓缩，得到淡黄色油状3-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙腈(2.52g，收率：66％)。
1HNMR(400MHz,CDC13)δ3.99-4.06(m,2H),3.54(s,211),3.46(t,2H),2.76-2.86(m,1H),1.70-1.86(m,4H).
第二步：3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-胺的制备
Figure BDA0002756352410000291
室温下将3-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙腈(2.5g，16.3mmol)溶于乙醇(25mL)，再加入冰醋酸(1mL)和水合肼(2.5g，48.9mmol)。将混合物加至热80℃，搅拌反应2h。混合物冷却到室温后，加入碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取三次。有机相用盐水洗涤，干燥后浓缩，得到3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-胺(1.7g，收率：63％)。
MS m/z(ESI):168.1[M+H]+.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.46(s,1H),3.99-4.06(m,2H),3.49(td,2H),2.80(tt,1H),1.69-1.87(m,4H).
第三步：7-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002756352410000292
室温下将3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-胺(1.5g，9.0mmol)溶于乙酸(15mL)，向混合物中加入2-乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(2.1g，9.9mmol)。将混合物加至热100℃，搅拌反应2h。冷却后，将沉淀过滤并用乙醇洗涤，得到白色粉末7-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯(1.9g，收率：75％)。
MS m/z(ESI):292.1[M+H]+.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.06–12.93(m,1H),8.52(s,1H),6.21(s,1H),4.22(q,J＝7.1Hz,2H),3.92(d,J＝10.7Hz,2H),3.44(t,J＝11.2Hz,2H),2.95(t,J＝11.7Hz,1H),1.84(d,J＝13.0Hz,2H),1.76–1.63(m,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).
第四步：4-(4-氯苄基)-7-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002756352410000301
室温下向7-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯(200mg，0.69mmol)的DMF(8mL)的溶液中加入碳酸钾(474mg，3.44mmol)和对氯苄溴(422mg,2.07mmol)。将混合物加至热80℃，搅拌反应2h。冷却后，加入水，将沉淀过滤并用乙酸乙酯洗涤，得到白色粉末4-(4-氯苄基)-7-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯(250mg，收率：87％)。
MS m/z(ESI):416.1[M+H]+.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),7.45(s,4H),6.40(s,1H),5.39(s,2H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),3.89(dt,J＝10.4,3.1Hz,2H),3.42(td,J＝11.7,2.1Hz,2H),2.92(tt,J＝11.5,3.9Hz,1H),1.80(d,J＝13.0Hz,2H),1.63(qd,J＝12.2,4.3Hz,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H).
第五步：4-(4-氯苄基)-7-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(2,2,2-三氟甲基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000302
室温下向4-(4-氯苄基)-7-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯(40mg，0.096mmol)的四氢呋喃(2mL)的溶液中加入LiOH(42mg，1.0mmol)的水(2mL)溶液。混合物室温搅拌反应3h，然后用1M HCl调节pH至3左右，浓缩至干得到白色固体。向反应瓶中加入DMF(3mL)溶解，在冰浴下依次加入2，2，2-三氟乙胺盐酸盐(26mg，0.192mmol)，DIP乙酸乙酯(62mg，0.48mmol)和HATU(54mg,0.144mmol)，撤去冰浴后搅拌1h。混合物经制备得到白色粉末4-(4-氯苄基)-7-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(2,2,2-三氟甲基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(20mg，收率：45％)。
MS m/z(ESI):469.1[M+H]+.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65–9.47(m,1H),8.60(s,1H),7.39–7.34(m,2H),7.29(dt,J＝7.5,1.1Hz,2H),5.74(d,J＝0.7Hz,1H),5.30(d,J＝1.1Hz,2H),3.92(qd,J＝9.0,7.9Hz,2H),3.84–3.71(m,4H),3.01–2.92(m,1H),2.31(qd,J＝7.1,3.4Hz,4H).
实施例2
4-(4-氯苄基)-5-氟-7-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA0002756352410000311
第一步：1,1-二乙基-1-甲基甲烷三羧酸的制备
Figure BDA0002756352410000312
在100mL圆底烧瓶中加入镁屑(1.3g,53mmol)和8.0mL乙醇。加入四氯化碳0.5mL，在氩气下回流1小时。反应混合物变稠变白。在10毫升乙醇中加入丙二酸二乙酯(8.0g,50mmol)，再加热3小时，得到深绿色溶液。将溶液冷却至室温，在10ml THF中加入6.0mL氯甲酸甲酯。继续加热一个多小时，然后在室温下搅拌一夜。反应用饱和氯化铵淬灭，然后用225毫升乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸镁上干燥，减压浓缩。将合成的透明油加入10毫升正己烷中，在冰箱中冷却一整夜，过滤得到标题化合物(3.40g，收率：29％)。
第二步：5-甲氧基-7-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002756352410000313
实施例2-2的合成参考实施例1-4的方法,以实施例2-1替代2-乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯,得到标题化合物(6.4g,收率81％)。
MS m/z(ESI):322.3[M+H]+.
第三步：5-甲氧基-7-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-4,7-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000321
实施例2-2的合成参考实施例1的方法,以实施例2-2替代实施例1-5，得到标题化合物(6.4g,收率81％)。
MS m/z(ESI):375.3[M+H]+.
第四步：5-羟基-7-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-4,7-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000322
将实施例2-3(1.87g，5.0mmol)溶于水(12mL)和乙腈(12mL)的混合液中，然后加入硝酸铈銨(0.28g,0.5mmol)，上述反应液加热回流3小时，反应结束后，加入饱和食盐水(40mL)，乙酸乙酯(3x 60mL)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，采用硅胶柱层析(己烷：乙酸乙酯，4:1～1:1，v/v)纯化得到标题化合物(1.56g，收率86.7％)。
MS m/z(ESI):361.3[M+H]+.
第五步：5-氟-7-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000323
将实施例2-4(1.56g，4.33mmol)溶于二氯甲烷(24mL)中，加入二乙胺三氟化硫(1.7Ml，13.15mmol)，冰冷却，室温搅拌3小时。滴入蒸馏水(10mL)，冰冷却，用二氯甲烷稀释，蒸馏水(400mL)和饱和盐水(50mL)冲洗。在无水硫酸钠上干燥有机层，然后减压除去溶剂。采用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯，4:1～1:1,v/v)纯化残渣。得到了标题化合物(1.2g，收率76.4％)。
MS m/z(ESI):363.3[M+H]+.
第六步：4-(4-氯苄基)-5-氟-7-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000331
实施例2的合成参照实施例1-5的方法，得到目标化合物(20mg,64％收率).
MS m/z(ESI):487.9[M+H]+.
实施例3
4-(2-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-7-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA0002756352410000332
实施例3的合成参照实施例2的方法,以实施例2-3替代实施例2-5，得到目标化合物(15mg，68％收率)。
MS m/z(ESI):499.9[M+H]+.
实施例4
4-(2-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-7-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA0002756352410000333
第一步：4-(2-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-7-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002756352410000334
实施例4-1的合成方法，参考实施例1-5的合成方法，以2-溴-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺代替对氯苄溴，得到4-(2-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-7-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯(100mg，收率：73％)。
MS m/z(ESI):444.1[M+H]+.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.41(s,1H),8.32(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),8.28(dd,J＝7.5,5.1Hz,1H),7.62(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),5.73(s,1H),4.67(s,2H),4.33(q,J＝8.0Hz,2H),3.84–3.71(m,4H),3.01–2.92(m,1H),2.31(qd,J＝7.1,3.4Hz,4H),1.28(t,J＝8.0Hz,3H).
第二步：4-(2-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-7-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000341
实施例4的合成方法，参考实施例1的合成方法，以实施例4-1为原料，得到标题化合物实施例4(15mg，收率：51％)。
MS m/z(ESI):497.1[M+H]+.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64–9.45(m,1H),8.62(s,1H),8.41(s,1H),8.34–8.25(m,2H),7.62(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),5.75(s,1H),4.67(s,2H),3.92(qd,J＝9.0,7.9Hz,2H),3.84–3.71(m,4H),3.01–2.92(m,1H),2.31(qd,J＝7.1,3.4Hz,4H).
实施例5
4-(2-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(嗎啉-4-羰基)-7-氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA0002756352410000342
第一步：5-硝基-1-((2-(三甲基硅)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0002756352410000343
向5-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(25g，146.10mmol)的无水四氢呋喃溶液(400mL)中分批加入氢化钠(60％，9.35g，233.77mmol)，室温下搅拌3小时，然后降温至零℃，滴加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅(31.13mL，175.32mmol)的无水无水四氢呋喃溶液(120mL)，反应液升温至室温条件下搅拌过夜。待反应结束后加入水淬灭(200mL)，分液后水相用乙酸乙酯萃取(300mL×2)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱纯化(石油醚:二氯甲烷＝1:50～1:10,v/v)得到实施例5-2(27.7g，收率：63％)。
MS m/z(ESI):302.4[M+H]+.
第二步：5-硝基-1-((2-(三甲基硅)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-羧酸的制备
Figure BDA0002756352410000351
将实施例5-2(27g，89.59mmol)溶于四氢呋喃(400mL)和水(100mL)室温条件性下加入一水氢氧化锂LiOH·H2O(5.64g，134.38mmol)，室温下搅拌过夜。反应液浓缩，用1N盐酸水溶液调pH＝2，用乙酸乙酯萃取(300mL×2)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到实施例5-3(25g，收率：97％)。
MS m/z(ESI):288.4[M+H]+.
第三步：吗啉基(5-硝基-1-((2-(三甲基硅)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基酮的制备
Figure BDA0002756352410000352
将实施例5-3(25g,87mmol)，吗啉(8.34g，95.7mmol)和HATU(40.6g，104.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中，二异丙基乙胺(15.7mL，217.51mmol)加入至上述混合液中，室温下搅拌18小时。待反应结束后，加入1M碳酸钠水溶液(300mL)。用DCM(800mL×3)分离提取水层。复合后的有机层用饱和盐水冲洗，无水硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩。残留物通过柱色谱法纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到实施例5-4(26.6g，收率：86％).
MS m/z(ESI):357.4[M+H]+.
第四步：吗啉基(5-硝基-1H-吡唑-3-基)甲基酮的制备
Figure BDA0002756352410000353
在乙酸乙酯(200mL)中加入将实施例5-4(26g,72.94mmol)溶于乙酸乙酯(200mL)中，搅拌下滴入220mL饱和HCl(gas)的乙酸乙酯。溶液在60℃下加热2小时，然后在减压下浓缩。将残渣倒入100mL冰水中，用碳酸钠(固体)中和，直到没有气体释放。然后用乙酸乙酯(200mL×2)萃取得到的混合物。用盐水(100mL)冲洗复合有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤后减压浓缩。粗品经石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脱硅胶层析纯化，得到实施例5-5(10g，收率：60％)。
MS m/z(ESI):227.2[M+H]+.
第五步：吗啉基(5-胺基-1H-吡唑-3-基)甲基酮的制备
Figure BDA0002756352410000361
将实施例5-5(10g，44.21mmol)溶于甲醇(200mL)中，氮气保护下加入1g(10％)湿钯碳，然后在氢气气氛下搅拌反应混合物24小时。溶液在硅藻土上过滤，然后用乙酸乙酯冲洗。滤液浓缩后得到实施例5-6(8.5g，收率：98％)。
MS m/z(ESI):197.2[M+H]+.
实施例5的合成方法参考实施例1，将实施例5-6替代实施例1-3，以2-溴-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺代替对氯苄溴，经3步反应得到实施例5，
MS m/z(ESI):542.8[M+H]+.
实施例6
5-氟-4-(2-((5-氟嘧啶-2-基)氨基)-2-氧乙基)-7-氧-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA0002756352410000362
实施例6的合成参考实施例2的方法，得到目标化合物(16mg,收率：66％).
MS m/z(ESI):515.4[M+H]+.
实施例7
2-(1,1-二氧基四氢-2H-噻吡喃-4-基)-4-(2-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-7-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA0002756352410000363
第一步：4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)-3,6-二氢-2H-噻吡喃1,1-二氧化物的制备
Figure BDA0002756352410000364
向100mL的圆底烧瓶中加入3-溴-1H-吡唑-5-胺(418mg，2.60mmol)，(1,1-二氧基-3,6-二氢-2H-硫吡喃-4-基)硼酸(545mg，3.1mmol)，四(三苯基膦)钯(300mg，0.260mmol)和碳酸钾(1076mg，7.80mmol)，随后加入二氧六环(20mL)和水(4.0mL)，混合物在氮气下100℃搅拌2h，然后冷却至室温并浓缩。经快速硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到实施例7-2(431mg，收率：78％)。
MS m/z(ESI):214.1[M+H]+.
第二步：4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)四氢-2H-噻吡喃1,1-二氧化物的制备
Figure BDA0002756352410000371
室温下将实施例7-2(426mg，2.0mmol)溶于甲醇(20mL)，然后加入湿钯碳(100mg)。混合物在氢气下搅拌3h。将反应液过滤后浓缩得到实施例7-3(430mg，收率：100％)。
MS m/z(ESI):216.1[M+H]+.
第三步：2-(1,1-二氧基四氢-2H-噻吡喃-4-基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002756352410000372
实施例7-4的合成方法，参考实施例1-4的合成方法，以4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)四氢-2H-噻吡喃1,1-二氧化物代替3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-胺，得到实施例7-4(450mg，收率：75％)。
MS m/z(ESI):340.1[M+H]+.
第四步：2-(1,1-二氧基四氢-2H-噻吡喃-4-基)-4-(2-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002756352410000373
实施例7-5的合成方法，参考实施例4-1的合成方法，以2-(1,1-二氧基四氢-2H-噻吡喃-4-基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯代替7-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯，得到实施例7-5(100mg，收率：81％)。
MS m/z(ESI):492.1[M+H]+.
第五步：2-(1,1-二氧基四氢-2H-噻吡喃-4-基)-4-(2-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-7-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000381
实施例7的合成方法，参考实施例1的合成方法，以2-(1,1-二氧基四氢-2H-噻吡喃-4-基)-4-(2-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯代替4-(4-氯苄基)-7-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯，得到实施例7(18mg，收率：56％)。
MS m/z(ESI):545.1[M+H]+.
实施例8
4-((3-(4-氟苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)-7-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(2,2,2-三氟甲基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA0002756352410000382
第一步：4-氟-N-羟基苯酰亚胺的制备
Figure BDA0002756352410000383
室温下向实施例8-1(4-氟苯甲腈)(0.500g，4.13mmol)的乙醇(5mL)溶液中添加盐酸羟胺(0.427g，6.19mmol)和碳酸钾(1.14g，8.26mmol)。反应在室温下搅拌16h。将反应液浓缩，用水稀释，稀盐酸酸化，DCM萃取。有机层干燥并浓缩得到实施例8-2(0.450g，收率：89％)。
MS m/z(ESI):155.1[M+H]+.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(Brs,1H),7.68-7.73(m,2H),7.17-7.27(m，2H),5.84(Brs,2H).
第二步：5-(溴甲基)-3-(4-氟苯基)-1,2,4-恶二唑的制备
Figure BDA0002756352410000384
室温下向实施例8-2(308mg，2mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入溴乙酰溴(0.19mL，2.2mmol)。混合物加热至回流，搅拌8h。冷却后将反应液浓缩，经快速硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到实施例8-3(290mg，收率：57％)。
MS m/z(ESI):257.0[M+H]+.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.82–7.75(m,2H),7.48–7.41(m,2H),4.76(s,2H).
第三步：4-((3-(4-氟苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)-7-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002756352410000391
实施例8-4的合成方法，参考实施例1-5的合成方法，以5-(溴甲基)-3-(4-氟苯基)-1,2,4-恶二唑代替对氯苄溴，得到实施例8-4(93mg，收率：70％)。
MS m/z(ESI):468.1[M+H]+.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),7.82–7.75(m,2H),7.48–7.41(m,2H),5.71(s,1H),5.29(s,2H),4.33(q,J＝8.0Hz,2H),3.84–3.71(m,4H),3.01–2.92(m,1H),2.31(qd,J＝7.1,3.4Hz,4H),1.28(t,J＝8.0Hz,3H).
第四步：4-((3-(4-氟苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)-7-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(2,2,2-三氟甲基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000392
实施例8的合成方法，参考实施例1的合成方法，以实施例8-4代替实施例1-5，得到标题化合物(18mg，收率：41％)。
MS m/z(ESI):522.1[M+H]+.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),7.92–7.68(m,2H),7.56–7.28(m,2H),5.71(s,1H),5.29(s,2H),4.78(q,J＝9.0Hz,2H),3.93–3.57(m,4H),3.11–2.80(m,1H),2.31(qd,J＝7.1,3.4Hz,4H).
实施例9
N2-(环丙甲基)-4-(2-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧乙基)-N2-甲基-7-氧基
-N6-(2,2,2-三氟乙基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2,6-二甲酰胺
Figure BDA0002756352410000393
第一步：N-(环丙烷甲基)-5-硝基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000401
实施例9-1的合成方法，参考实施例5-4，起始原料分别为实施例5-3和环丙基乙胺。
MS m/z(ESI):341.4[M+H]+.
第二步：N-(环丙烷甲基)-N-甲基-5-硝基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000402
将实施例9-1(10g，29.37mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(180mL)中，室温下加入氢化钠(3.58g，52.28mmol)。在室温下搅拌10分钟，加入碘甲烷(4.59g，32.31mmol)。反应产物在室温下搅拌1小时。反应完成后，(100mL)使其淬火。用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，用盐水冲洗，无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，得到实施例9-2(8.3g，粗品)。
MS m/z(ESI):355.4[M+H]+.
实施例9的合成方法参考实施例5.
MS m/z(ESI):524.4[M+H]+.
实施例10
4-(4-氯苄基)-6-氟-7-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-4,7-二氢吡唑并[1,25-a]嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0002756352410000403
第一步：6-氟-7-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002756352410000404
室温下将实施例1-3(1.5g，8.97mmol)溶于乙酸(25mL)，向混合物中加入氟代丙二酸二乙酯(1.76g，9.87mmol)。将混合物加至热100℃，搅拌反应2h。冷却后，将沉淀过滤并用乙醇洗涤，得到7-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.9g，收率：69％)，白色粉末。
MS m/z(ESI):310.17[M+H]+.
第二步：6-氟-7-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002756352410000411
室温下将实施例10-1(1.0g，3.23mmol)溶于DMF(15mL)，向混合物中加入1-(溴甲基)-4-氯苯(1.0g，4.85mmol)和碳酸钾(0.89g，6.47mmol)，将混合物加至热50℃，搅拌反应2h，冷却后，加入30mL的水，将混合物用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，并将合并的萃取物经硫酸钠干燥。旋干粗品用石油醚(30mL)打浆得到实施例10-2(1.1g，收率：79％)白色粉末。
MS m/z(ESI):434.13[M+H]+.
第三步：4-(4-氯苄基)-6-氟-7-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羧酸的制备
Figure BDA0002756352410000412
室温下将实施例10-2(0.2g，0.46mmol)溶于四氢呋喃(6mL)和(1.5mL)，向混合物中加入氢氧化锂(23mg，0.55mmol)。将混合物室温搅拌反应2h。加入1M HCl至pH＝3，将混合物用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，并将合并的萃取物经硫酸钠干燥。旋干粗品用石油醚(10mL)打浆得到实施例10-3(0.14g，收率：75％)白色粉末。
MS m/z(ESI):406.09[M+H]+.
第四步：4-(4-氯苄基)-6-氟-7-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-4,7-二氢吡唑并[1,25-a]嘧啶-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000421
室温下将实施例10-3(30mg，0.074mmol)溶于DMF(1mL)，向混合物中加入HATU(56mg，0.148mmol)和DIPEA(19mg，0.148mmol)；将混合物室温搅拌反应10min；然后再加入2,2,2-三氟乙基-1-胺(10.98mg，0.11mmol)，将混合物室温搅拌反应16h；往反应物中加入10mL的水，将混合物用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，并将合并的萃取物经硫酸钠干燥，旋干，粗品用p-TLC(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到实施例10(20mg，收率：55.6％)白色粉末。
MS m/z(ESI):487.17[M+H]+.
实施例11
4-(4-氯苄基)-6-甲氧基-7-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0002756352410000422
第一步：2-甲氧基丙二酸二乙酯的制备
Figure BDA0002756352410000423
将草酸二乙酯(2.75mL)和甲基甲氧基乙酸酯(2mL)的混合物滴加到45-50℃的甲醇钠(1.64g)在甲苯(35mL)中的浆液中50℃。滴加后，将所得溶液加热至80℃保持2小时，并在冷却下倒入70mL的14％HCl中。所得混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用饱和盐水洗涤，真空干燥，得到2-甲氧基丙二酸二乙酯(1.67g，收率：40.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.96(s,1H),4.16(q,4H),3.30(s,1H),1.60(t,6H).
第二步：6-甲氧基-7-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002756352410000431
室温下将实施例1-3(1.5g，8.97mmol)溶于乙酸(25mL)，向混合物中加入实施例11-1(1.88g，9.87mmol)。将混合物加至热100℃，搅拌反应2h。冷却后，将沉淀过滤并用乙醇洗涤，得到实施例11-2(1.9g，收率：66％)白色粉末。
MS m/z(ESI):322.13[M+H]+.
实施例11的合成参考实施例10的合成方法，将实施例11-2替代实施例10-1。
MS m/z(ESI):499.13[M+H]+.
实施例12
1-(4-氯苄基)-4-氧代-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(2,2,2-三氟甲基)-4,7-二氢吡唑并[5,1-c]三嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0002756352410000432
第一步：4-氧代-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4-二氢吡唑并[5,1-c][1,2,4]三嗪-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002756352410000433
将实施例1-3(1.67g，10mmol)溶于浓盐酸(10mL)中，加入冰(30g)将反应液冷却至0℃，分批缓慢加入亚硝酸钠(0.87g，12.5nnol)，控制反应液内温低于5℃，反应时间约10分钟，过滤，滤液滴加至丙二酸二乙酯(1.6g，10mmol)和乙酸钠(1mg)的乙醇(10mL)溶液中，室温搅拌6小时，过滤。得到实施例12-1(2.4g，收率：81％)。
MS m/z(ESI):293.3[M+H]+.
实施例12的合成参考实施例1的方法，以实施例12-1替代实施例1-4。
MS m/z(ESI):470.8[M+H]+.
实施例13
4-(4-氯苄基)-6-(3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure BDA0002756352410000441
第一步：4-(4-氯苄基)-6-(3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备
Figure BDA0002756352410000442
将实施例1-5(50mg，0.12mmol)加入到甲苯(5mL)中，然后加入N-羟基乙酰亚胺(150mg，2.02mmol)；将反应混合物加热至回流，搅拌16小时后冷却至室温；将反应液浓缩后经制备得到标题混合物(13mg，产率：26％)。
MS m/z(ESI):426.1[M+H]+.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(s,1H),7.39–7.34(m,2H),7.29(dt,J＝7.5,1.1Hz,2H),5.72(s,1H),5.30(d,J＝1.1Hz,2H),3.84–3.77(m,2H),3.79–3.71(m,2H),3.01–2.92(m,1H),2.44(s,2H),2.31(qd,J＝7.1,3.4Hz,4H).
实施例14
4-(4-氯苄基)-1-乙基-6-(吗啉-4-羰基)-1,4-二氢-9H-吡唑啉[1,5-A]嘌呤-9-酮
Figure BDA0002756352410000443
第一步：1-乙基-6-(吗啉-4-羰基)-1,4-二氢-9H-吡唑并[1,5-a]嘌呤-9-酮的制备
Figure BDA0002756352410000444
实施例14-1的合成方法参考实施例1-4，以实施例5-6替代实施例1-3，以1-乙基-4-羟基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯代替2-乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯，得到实施例14-1(0.9g，65％收率)。
MS m/z(ESI):317.0[M+H]+.
第二步：4-(4-氯苄基)-1-乙基-6-(吗啉-4-羰基)-1,4-二氢-9H-吡唑啉[1,5-A]嘌呤-9-酮的制备
Figure BDA0002756352410000451
实施例14的合成方法参考实施例1-5，以实施例14-1替代实施例1-4，得到实施例14(68mg，75％收率)。
MS m/z(ESI):441.2[M+H]+.
实施例15
N-(4-(4-氯苄基)-7-氧代-2-(4-(吡啶-2-氧基)苯基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0002756352410000452
第一步：7-氧代-2-(4-(吡啶-2-氧基)苯基)-4,7-二氢吡唑[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002756352410000453
实施例15-2的合成方法参考实施例1-4，以实施例15-1替代实施例1-3，得到实施例15-2(0.5g，60％收率)。
MS m/z(ESI):377.2[M+H]+.
第二步：4-(4-氯苄基)-1-乙基-6-(吗啉-4-羰基)-1,4-二氢-9H-吡唑啉[1,5-A]嘌呤-9-酮的制备
Figure BDA0002756352410000454
实施例15的合成方法参考实施例1-5，以实施例15-2替代实施例1-4，得到实施例15(36mg，65％收率)。
MS m/z(ESI):556.1[M+H]+.
实施例16
1-(4-氯苄基)-4-氧基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢咪唑[2,1-c][1,2,4]三嗪-3-酰胺
Figure BDA0002756352410000461
第一步：4-溴-1H-咪唑-2-胺的制备
Figure BDA0002756352410000462
实施例16-2的合成可参考实施例5-6，以4-溴-2-硝基-1H-咪唑为原料，还原制备。
实施例16的合成可参考实施例12的合成方法，以实施例16-2替代实施例1-3，经三步反应制备。
MS m/z(ESI):470.8[M+H]+.
实施例17
8-(4-氯苄基)-5-氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-5,8-二氢咪唑[1,2-a]嘧啶-6-酰胺
Figure BDA0002756352410000463
第一步：2-溴-5-氧基-5,8-二氢咪唑[1,2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002756352410000464
将实施例16-2(5g，30.87mmol)加入至甲醇钠(3.34g，61.73mmol)的甲醇(60mL)中，随后加入2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(6.67g，30.87mmol)，上述反应液加热回流15小时，冷却过滤，溶于水中反萃除去有机杂质，调节至pH为4左右，得到实施例17-1(3.1g，收率：35％)。
第二步：2-溴-5-氧基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5,8-二氢咪唑[1,2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002756352410000471
实施例17-2的合成方法参考实施例1。
MS m/z(ESI):340.1[M+H]+.
第三步：2-溴-8-(4-氯苄基)-5-氧-N-(2,2,2-三氟乙基)-5,8-二氢咪唑[1,2-a]嘧啶-6-酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000472
实施例17-3的合成方法参考实施例1-5。
MS m/z(ESI):464.6[M+H]+.
第四步：8-(4-氯苄基)-5-氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-5,8-二氢咪唑[1,2-a]嘧啶-6-酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000473
将2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二恶硼烷(73.5mg，1.6eq)，实施例17-3(100mg，0.22mmol)，碳酸钠(68mg，3.0eq)溶于二甲基亚砜(1mL)组合。搅拌5分钟。加入三叔丁基磷酸四氟硼酸盐(6.4mg，0.1eq)和乙酸钯(II)(2.5mg，0.05eq)。在75-80℃氮气下搅拌45分钟。将混合物冷却至室温，然后用水(30mL)和甲基叔丁基醚(50mL)稀释。用甲基叔丁基醚(50mL×3)清洗水层。用水(60mL)清洗有机物，然后用10％w/w的磷酸水溶液(60mL)清洗。将这些水层结合起来，用甲基叔丁基醚(30mL)清洗。在酸性水层中加入碳酸钠，将pH值调节到12左右。用甲基叔丁基醚(30mL)清洗碱性水层。将混合有机物与饱和氯化钠溶液冲洗干净，在无水硫酸镁上干燥，然后在真空中浓缩得粗品70mg。
上述粗品(70mg)溶于乙醇(2mL)溶液中，加入湿钯碳(7mg)。在氢气下搅拌27小时。过滤，用乙醇清洗。滤液浓缩纯化得到实施例17(25mg，收率：25％)。
MS m/z(ESI):469.8[M+H]+.
实施例18
2-(环戊基氨基)-4-(2-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0002756352410000481
第一步：2-溴-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0002756352410000482
将丁炔二酸二甲酯(0.21g，1.62mmol)和3-溴-1H-吡唑-5-胺(0.2g，1.24mmol)溶解于HOAc(5mL)溶液，将反应液在微波100℃下将搅拌0.5小时。反应液冷却到0℃，抽滤，滤饼用冷的二氯甲烷(2mL)洗涤，干燥后得到白的固体2-溴-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯(0.23g，66％)。
MS m/z(ESI):272.06[M+H]+.
第二步：2-溴-4-(2-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0002756352410000483
将实施例18-2(0.2g，0.74mmol)，2-溴-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(0.34g，1.48mmol)溶于DMF(5mL)，再加入碳酸铯(0.72g，2.22mmol)。将混合物加至热60℃，搅拌反应6h。混合物冷却到室温后，加入饱和的NaCl溶液，用乙酸乙酯萃取三次。有机相用盐水洗涤，干燥后浓缩，得到实施例18-3(0.25g，80％)。
MS m/z(ESI):424.1[M+H]+.
第三步：2-(环戊基氨基)-4-(2-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲基羧酸的制备
Figure BDA0002756352410000491
将实施例18-3(0.2g，0.47mmol)，RuPhos Pd G2(35mg，0.047mmol)和RuPhos((21mg,0.047mmol))，LiHMDS(1M in THF)(2.35Ml，2.35mmol)溶解于无水二氧六环(5mL),随后加入氯化锂(198mg，4.7mmol)，环戊氨(80mg，0.94mmol)。反应液于100℃微波搅拌2小时。加入饱和的NaCl溶液，用乙酸乙酯萃取三次。有机相用盐水洗涤，干燥后浓缩，柱纯化得到实施例18-4(0.12g，60％)。
MS m/z(ESI):429.3[M+H]+.
第四步：2-(环戊基氨基)-4-(2-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羧酸的制备
Figure BDA0002756352410000492
将实施例18-4(0.12g，0.28mmol)溶于MeOH/H2O(1:1，2mL)中，加入氢氧化锂(12mg，0.28mmol)室温搅拌过夜。加入20％醋酸水溶液，调节pH到5.0～6.0。加水和二氯甲烷(3*5mL)萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品实施例18-5(0.1g，产率：86％)。
MS m/z(ESI):413.1[M-H]+.
第五步：2-(环戊基氨基)-4-(2-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000501
室温下向实施例18-5(0.1g，0.24mmol)的DMF(3mL)溶液中，在冰浴下依次加入2，2，2-三氟乙胺盐酸盐(63mg，0.48mmol)，DIPEA(62mg，0.48mmol)和HATU(180mg，0.48mmol)，撤去冰浴后搅拌1h。反应液经制备得到实施例18(6 0mg，55％)。
MS m/z(ESI):456.2[M+H]+.
实施例19
2-(6-(环戊基氨基)-2-异丙基-9-氧吡唑[1,5-α]噻唑并[4,5-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410000502
第一步：4-羟基-2-异丙基噻唑-5-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002756352410000503
将2-甲基丙烷硫代酰胺(1g，9.7mmol)和2-氯丙二酸二乙酯(1.26g，6.5mmol)溶解于无水二氧六环溶液(10mL)，反应液升温90℃条件下搅拌过夜，待反应结束后浓缩，粗品经乙腈(5mL)打浆得实施例19-2(1.6g，77％收率)。
MS m/z(ESI):216.1[M+H]+.
第二步：6-溴-2-异丙基[1,5-α]噻唑并[4,5-d]嘧啶9(4H)-酮的制备
Figure BDA0002756352410000504
实施例19-3的合成方法，参考实施例18-2的合成方法，以4-羟基-2-异丙基噻唑-5-羧酸乙酯代替丁炔二酸二甲酯，得到实施例19-3(1.2g，57％)。
MS m/z(ESI):313.1[M+H]+.
第三步：2-(6-溴-2-异丙基-9-氧吡唑[1,5-α]噻唑并[4,5-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000511
实施例19-4的合成方法，参考实施例18-3的合成方法，以实施例19-3为原料，得到标题化合物实施例19-4(1.3g，67％)。
MS m/z(ESI):465.1[M+H]+.
第四步：2-(6-(环戊基氨基)-2-异丙基-9-氧吡唑[1,5-α]噻唑并[4,5-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000512
实施例19的合成方法，参考实施例18-4的合成方法，以实施例19-4为原料，得到标题化合物实施例19(0.6g，43％)。
MS m/z(ESI):422.1[M+H]+.
实施例20
2-(6-(环戊基氨基)-2-异丙基-9-氧代恶唑并[4,5-d]吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-乙酰胺)
Figure BDA0002756352410000513
第一步：4-羟基-2-异丙基恶唑-5-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002756352410000521
实施例20-2的合成方法，参考实施例19-2的合成方法，以异丁酰胺代替2-甲基丙烷硫代酰胺，得到4-羟基-2-异丙基恶唑-5-羧酸乙酯(1.3g，68％)。
MS m/z(ESI):201.2[M+H]+.
第二步：6-溴-2-异丙基恶唑并[4,5-d]吡唑并[1,5-a]嘧啶-9(4H)-酮的制备
Figure BDA0002756352410000522
实施例20-3的合成方法，参考实施例19-3的合成方法，以4-羟基-2-异丙基恶唑-5-羧酸乙酯代替4-羟基-2-异丙基噻唑-5-羧酸乙酯,得到6-溴-2-异丙基恶唑并[4,5-d]吡唑并[1,5-a]嘧啶-9(4H)-酮(1.1g，52％)。
MS m/z(ESI):297.1[M+H]+.
第三步：2-(6-溴-2-异丙基-9-氧代恶唑并[4,5-d]吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000523
实施例20-4的合成方法，参考实施例19-4的合成方法，以实施例20-3为原料，得到标题化合物实施例20-4(1.4g，69％)。
MS m/z(ESI):449.2[M+H]+.
第四步：2-(6-(环戊基氨基)-2-异丙基-9-氧代恶唑并[4,5-d]吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-乙酰胺)的制备
Figure BDA0002756352410000531
实施例20的合成方法，参考实施例19的合成方法，以实施例20-4为原料，得到标题化合物实施例20(0.3g，27％)。
MS m/z(ESI):454.4[M+H]+.
实施例21
2-(2-(环戊基氨基)-5-氟-9-氧杂唑并[5,1-b]喹唑啉-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410000532
第一步：8-氟-2H-苯并[d][1,3]恶嗪-2,4(1H)-二酮的制备
Figure BDA0002756352410000533
将2-氨基-3-氟苯甲酸(1g，6.5mmol)，三光气(2.3g，7.8mmol)溶解于无水乙酸乙酯溶液(10mL)，后将反应液中加入碳酸钾(2.7，19.5mmol)，反应液在室温条件下搅拌过夜，待反应结束加水和乙酸乙酯(3*20mL)萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱纯化得到目标产物8-氟-2H-苯并[d][1,3]恶嗪-2,4(1H)-二酮(0.5g，产率：42％)。
MS m/z(ESI):182.1[M+H]+.
第二步：5-氟-9-氧代-4,9-二氢吡唑并[5,1-b]喹唑啉-2-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002756352410000541
将5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1g,6.5mmol)溶解于无水DMF溶液(10mL)，冰浴条件下后反应液中加入氢化钠(0.16g,6.5mmol),反应液在冰浴条件下搅拌1小时，后将8-氟-2H-苯并[d][1,3]恶嗪-2,4(1H)-二酮(1.16g，6.5mmol)加入反应液中，1小时后将反应液移至90℃条件下反应5h，待反应结束加水和乙酸乙酯(3*20mL)萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,柱纯化得到目标产物5-氟-9-氧代-4,9-二氢吡唑并[5,1-b]喹唑啉-2-羧酸乙酯(1.1g，产率：63％)。
MS m/z(ESI):276.2[M+H]+.
第三步：5-氟-4-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧乙基)-9-氧代4,9-二氢吡唑并[5,1-b]喹唑啉-2-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002756352410000542
实施例21-4的合成方法，参考实施例18-3的合成方法，以实施例21-3为原料，得到标题化合物实施例21-4(1.1g，64％)。
MS m/z(ESI):428.3[M+H]+.
第四步：5-氟-4-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧乙基)-9-氧代4,9-二氢吡唑并[5,1-b]喹唑啉-2-羧酸的制备
Figure BDA0002756352410000551
实施例21-5的合成方法，参考实施例18-5的合成方法，以实施例21-4为原料，得到标题化合物实施例21-5(0.87g，93％)。
MS m/z(ESI):398.3[M-H]+.
第五步：2-(2-溴-5-氟-9-氧并吡唑并[5,1-b]喹唑啉-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000552
将5-氟-4-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧乙基)-9-氧代4,9-二氢吡唑并[5,1-b]喹唑啉-2-羧酸(1g,2.5mmol)，醋酸锂(0.25g，3.75mmol)，NBS(1.8g,10.0mmol)溶解于无水DMF/H2O溶液(V:V＝9:1,10mL)，后将反应液于100℃微波搅拌2小时，加水和乙酸乙酯(3*20mL)萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,柱纯化得到目标产物2-(2-溴-5-氟-9-氧并吡唑并[5,1-b]喹唑啉-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(0.85g，产率：78％)。
MS m/z(ESI):435.3[M-H]+.
第六步：2-(2-(环戊基氨基)-5-氟-9-氧杂唑并[5,1-b]喹唑啉-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000561
实施例21的合成方法，参考实施例18-4的合成方法，以实施例21-6为原料，得到标题化合物实施例21(0.32g，46％)。
MS m/z(ESI):439.4[M-H]+.
实施例22
2-(2-(环戊基氨基)-9-氧吡唑[1,5-a]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410000562
第一步：2-溴-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,3-d]嘧啶9-(4H)-酮的制备
Figure BDA0002756352410000563
实施例22-2的合成方法，参考实施例18-1的合成方法，以2-氯烟酸甲酯代替丁炔二酸二甲酯，得到2-溴-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,3-d]嘧啶9-(4H)-酮(200mg，61％)。
MS m/z(ESI):264.9[M+H]+.
第二步：2-(2-溴-9-氧吡唑[1,5-a]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000571
实施例22-3的合成方法，参考实施例18-3的合成方法，以实施例22-2为原料，得到标题化合物实施例22-3(0.08g，65％)。
MS m/z(ESI):417.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),8.83(s,1H),8.70(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),8.37(d,J＝3.1Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(td,J＝8.7,3.0Hz,1H),7.47(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),6.83(s,1H),5.31(s,2H).
第三步2-(2-(环戊基氨基)-9-氧吡唑[1,5-a]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000572
实施例22的合成方法，参考实施例18-4的合成方法，以实施例22-3为原料，得到标题化合物实施例22(0.21g，40％)。
MS m/z(ESI):422.1[M+H]+.
实施例23
2-(6-(环戊基氨基)-1-乙基-9-氧代-1,9-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]嘌呤-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410000573
第一步：4-氨基-1-乙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002756352410000581
将实施例23-1(16.6g，166mmol)和乙基甘氨酸乙酯盐酸盐(25g，163mmol)溶于甲苯(100mL)中，上述的混合物在0℃缓慢加入三乙胺(25mL)，在室温下搅拌过夜，将沉积物过滤掉，并在减压下浓缩滤液。将残渣在0℃下缓慢加入乙醇钠的乙醇溶液(1.5mol/L)，搅拌1小时。用氯仿(100mL×3)萃取悬浮液后，用无水硫酸镁干燥有机层，并在减压下浓缩。残渣经乙酸乙酯重结晶得到实施例23-2(18g，62％)。
MS m/z(ESI):184.2[M+H]+.
第二步：4-氯-1-乙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002756352410000582
向亚硝酸叔丁酯(2.95ml，2.46mmol)在乙腈中的溶液中加入氯化亚铜(1.76g，1.77mmol)，然后分批次向混合物中添加实施例23-2(2.5g，1.48mmol)。反应在室温下下搅拌2小时，然后在60℃下加热1小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并用2N稀盐酸稀释，然后用DCM(3x100mL)萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，在硫酸镁干燥，过滤，浓缩并用快速柱层析法纯化得到实施例23-3(2.08g，75％)。
MS m/z(ESI):203.6[M+H]+.
第三步：6-溴-1-乙基-1,4-二氢-9h-吡唑啉[1,5-a]嘌呤-9-酮的制备
Figure BDA0002756352410000583
实施例23-4的合成方法，参考实施例18-1的合成方法，以实施例23-3代替丁炔二酸二甲酯，得到6-溴-1-乙基-1,4-二氢-9h-吡唑啉[1,5-a]嘌呤-9-酮(200mg，61％)。
MS m/z(ESI):283.1[M+H]+.
第四步：2-(6-溴-1-乙基-9-氧-1,9-二氢-4H-吡唑[1,5-A]嘌呤-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000591
实施例23-5的合成方法，参考实施例18-3的合成方法，以实施例23-4代替丁炔二酸二甲酯，得到实施例23-5(310mg，65％)。
MS m/z(ESI):435.2[M+H]+.
第五步：2-(6-(环戊基氨基)-1-乙基-9-氧代-1,9-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]嘌呤-4-基]-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000592
实施例23的合成方法，参考实施例18-4的合成方法，以实施例23-5代替丁炔二酸二甲酯，得到实施例23(22mg，7％)。
MS m/z(ESI):439.4[M+H]+.
实施例24
4-(4-氯苄基)-2-(环戊胺)-7-氧代-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,7-二氢吡唑[1,5-A]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA0002756352410000593
第一步：2-溴-7-氧-4,7-二氢吡唑[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002756352410000594
实施例24-1的合成方法参考实施例1-4，以实施例18-1替代实施例1-3，得到实施例24-1(0.6g，70％收率)。
MS m/z(ESI):286.0[M+H]+.
第二步：2-溴-4-(4-氯苄基)-7-氧-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002756352410000601
实施例24-2的合成方法参考实施例1-5，以实施例24-1替代实施例1-4，得到实施例24-2(0.3g，75％收率)。
MS m/z(ESI):410.1[M+H]+.
第三步：2-溴-4-(4-氯苄基)-7-氧-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,7-二氢吡唑[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000602
实施例24-3的合成方法参考实施例1，以实施例24-2替代实施例1，以四氢-2H-吡喃-4-胺代替2，2，2-三氟乙胺盐酸盐，得到实施例24-3(0.2g，61％收率)。
MS m/z(ESI):465.2[M+H]+.
第四步：4-(4-氯苄基)-2-(环戊胺)-7-氧代-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,7-二氢吡唑[1,5-A]嘧啶-6-甲酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000603
实施例24的合成方法参考实施例18-4，以实施例24-3替代实施例18-3，得到实施例24(25mg，29％收率)。
MS m/z(ESI):470.2[M+H]+.
实施例25
1-(4-氯苄基)-7-(环戊胺)-4-氧代-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4-二氢吡唑[5,1-C][1,2,4]三嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0002756352410000611
第一步：7-溴-4-氧-1,4-二氢吡唑[5,1-c][1,2,4]三嗪-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002756352410000612
实施例25-1的合成方法参考实施例12-1，以实施例18-1替代实施例1-3，得到实施例25-1(0.3g，68％收率)。
MS m/z(ESI):287.0[M+H]+.
实施例25的合成方法参考实施例24，以实施例25-1替代实施例24-1，经3步得到实施例25(34mg，16％收率)。
MS m/z(ESI):471.0[M+H]+.
实施例26
4-(4-氯苄基)-6-(环戊基氨基)-1-乙基-1,4-二氢-9H-吡唑并[1,5-a]嘌呤-9-酮
Figure BDA0002756352410000613
第一步：6-溴-1-乙基-1,4-二氢-9h-吡唑啉[1,5-a]嘌呤-9-酮的制备
Figure BDA0002756352410000614
实施例25-1的合成方法参考实施例1-4，以实施例18-1替代实施例1-3，以1-乙基-4-羟基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯代替2-乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯，得到实施例25-1(0.4g，46％收率)。
MS m/z(ESI):282.1[M+H]+.
第二步：6-溴-4-(4-氯苄基)-1-乙基-1,4-二氢-9h-吡唑啉[1,5-a]嘌呤-9-酮的制备
Figure BDA0002756352410000621
实施例14的合成方法参考实施例1-5，以实施例14-1替代实施例1-4，得到实施例14(68mg，75％收率)。
MS m/z(ESI):406.0[M+H]+.
第三步：4-(4-氯苄基)-6-(环戊基氨基)-1-乙基-1,4-二氢-9H-吡唑并[1,5-a]嘌呤-9-酮的制备
Figure BDA0002756352410000622
实施例26的合成方法参考实施例18-4，以实施例26-2替代实施例18-3，得到实施例26(38mg，35％收率)。
MS m/z(ESI):411.2[M+H]+.
实施例27
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(6-异丙基-5,8-二氧-2-(螺[3.4]辛-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410000623
第一步：1,1-二氯螺[3.4]辛烷-2-酮的制备
Figure BDA0002756352410000631
将亚甲基环戊烷(1g，12.2mmol)，锌粉(1.6g，24.4mmol)溶于***(10mL)，回流条件下，将溶于10mL***的三氯乙酰氯(3.2g，18.3mmol)缓慢滴加到反应溶液中，滴加完毕后继续回流搅拌2h，加水和乙酸乙酯(3*20mL)萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱纯化得到目标产物1,1-二氯螺[3.4]辛烷-2-酮(1.8g，产率：78％)。
第二步：螺[3.4]辛烷-2-酮的制备
Figure BDA0002756352410000632
将锌粉(2.4g，37.5mmol)溶于醋酸(10mL)，冰浴条件下，将溶于10mL醋酸的1,1-二氯螺[3.4]辛烷-2-酮(1.8g，9.38mmol)缓慢滴加到反应溶液中，滴加完毕后置于70℃继续回流搅拌2h，加硅藻土抽滤，***(10mL*3)洗涤滤饼，滤液加水和乙酸乙酯(3*20mL)萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,柱纯化得到目标产物螺[3.4]辛烷-2-酮(0.5g，产率：43％)。
第三步：2-(2-氨基-6-异丙基-5,8-二氧-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000633
将2-(2-溴-6-异丙基-5,8-二氧-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(1g，2.16mmol)，氧化亚铜(0.61g，4.32mmol)，氨水(0.2g，4.32mmol)溶于NMP(10mL)，将反应液置于80℃条件下反应15h，加水和乙酸乙酯(3*20mL)萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,柱纯化得到目标产物2-(2-氨基-6-异丙基-5,8-二氧-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(0.6g，产率：70％)。
MS m/z(ESI):400.2[M+H]+.
第四步：N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(6-异丙基-5,8-二氧-2-(螺[3.4]辛-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000641
将2-(2-氨基-6-异丙基-5,8-二氧-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(0.5g，1.25mmol)，螺[3.4]辛烷-2-酮(0.24g，1.87mmol)，醋酸硼氢化钠(0.8g，3.75mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，将反应液置于60℃条件下反应15h，加水和乙酸乙酯(3*20mL)萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱纯化得到目标产物N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(6-异丙基-5,8-二氧-2-(螺[3.4]辛-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)乙酰胺(0.2g，产率：32％)。
MS m/z(ESI):508.2[M+H]+.
实施例28
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(6-异丙基-5,8-二氧-2-(螺环[2.5]辛烷-6-基氨基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑啉[1,5-A]吡咯[3,4-D]嘧啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410000642
实施例28的合成方法参考实施例27，以螺环[2.5]辛烷-6-酮替代螺[3.4]辛烷-2-酮，经一步得到实施例28(53mg，60％收率)。
MS m/z(ESI):508.2[M+H]+.
实施例29
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(6-异丙基-5,8-二氧-2-(螺[3.3]庚-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410000651
第一步：2-溴-6-异丙基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-5,8-二酮的制备
Figure BDA0002756352410000652
将实施例29-1(5g，23.45mmol)溶解在CH3COOH(60mL)中，3-溴-1H-吡唑-5-胺(3.8g，23.45mmol)，加热回流下搅拌16小时。将析出的固体过滤，收集沉淀的固体，然后用***洗涤，得到实施例29-2(4g，55％)。
MS m/z(ESI):311.01[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.64(s,1H),6.33(s,1H),4.45–4.28(m,3H),1.25(d,J＝6.7Hz,6H).
剩余步数实施例29的合成参照实施例27的方法，得到目标化合物(25mg，50％收率)。
MS m/z(ESI):494.22[M+H]+.
实施例30
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(6-异丙基-5,8-二氧-2-(6,6-二氟)(螺[3.3]庚-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410000653
第一步：(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002756352410000661
在室温下氮气氛下，将(6-氧螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1g，4.44mmol)在DCM(15ml)中的混合物搅拌16h。然后加入DAST(0.5ml)，并将反应室温搅拌16h，加入水(10ml)淬灭反应，并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，粗品通过硅胶柱(PE：EA＝10：1)得到实施例30-1(0.9g，82％收率)为白色固体。
MS m/z(ESI):248.17[M+H]+.
第二步：6,6-二氟螺[3.3]庚-2-胺的制备
Figure BDA0002756352410000662
将实施例30-1(1g，4.04mmol)溶解在4M的盐酸二氧六环(10mL)中，室温搅拌1小时。直接悬干得到实施例30-2(0.5g，84％)。
MS m/z(ESI):148.17[M+H]+.
实施例30剩余的合成参照实施例27的方法，得到目标化合物(20mg，45％收率)。
MS m/z(ESI):530.24[M+H]+.
实施例31
2-(2-(二环[3.1.0]己-3-基氨基)-6-异丙基-5,8-二氧-5,6,7,8-四氢-4h-吡唑啉[1,5-a]吡咯[3,4-d]嘧啶-4-基)-n-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410000663
实施例31的合成方法参考实施例27，以双环[3.1.0]己烷-3-酮替代螺[3.4]辛烷-2-酮，经一步得到实施例29(45mg，58％收率)。
MS m/z(ESI):480.1[M+H]+.
实施例32
N-(4-氟苯基)-2-(6-异丙基-5,8-二氧-2--2-苯基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410000671
第一步：2-溴-N-(4-氟苯基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000672
将4-氟苯胺(1.0g，9.0mmol)，二异丙基乙胺(2.32g，18.0mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，冰浴条件下，将溴乙酰溴(2.15g，10.8mmol)缓慢滴加到反应溶液中，滴加完毕后置于室温条件下搅拌2h，加水和二氯甲烷(3*20mL)萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,柱纯化得到目标产物2-溴-N-(4-氟苯基)乙酰胺(1.8g，产率：87％)。
MS m/z(ESI):231.9[M+H]+.
第二步：2-(2-溴-6-异丙基-5,8-二氧-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000673
实施例32-4的合成方法，参考实施例18-3的合成方法，以实施例29-2为原料，将2-溴-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺替换成2-溴-N-(4-氟苯基)乙酰胺得到标题化合物实施例32-4(0.8g，67％)。
MS m/z(ESI):462.3[M+H]+.
第三步：N-(4-氟苯基)-2-(6-异丙基-5,8-二氧-2--2-苯基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000681
2-(2-溴-6-异丙基-5,8-二氧-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)乙酰胺(50mg，0.10mmol)，苯基硼酸(22mg，0.2mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(8mg,0.01mmol)和碳酸铯(97mg，0.3mmol)在二氧六环(4mL)和水(1mL)中100℃微波搅拌1小时。旋干反应液，制备液相纯化得到白色固体产物N-(4-氟苯基)-2-(6-异丙基-5,8-二氧-2--2-苯基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)乙酰胺(15mg，产率25％)。
MS m/z(ESI):460.4[M+H]+.
实施例33
N-(2,4-二氟苯基)-2-(6-异丙基-5,8-二氧-2--2-苯基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410000682
第一步：2-溴-N-(2,4-二氟苯基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000683
实施例33-2的合成方法，参考实施例32-2的合成方法，将4-氟苯胺替换成2,4-二氟苯胺得到标题化合物实施例33-2(1.9g，84％)。
MS m/z(ESI):249.3[M+H]+.
第二步：2-(2-溴-6-异丙基-5,8-二氧-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(2,4-二氟苯基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000691
实施例33-4的合成方法，参考实施例18-3的合成方法，以实施例29-2为原料，将2-溴-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺替换成成2-溴-N-(2,4-二氟苯基)乙酰胺得到标题化合物实施例33-4(0.7g，62％)。
MS m/z(ESI):480.3[M+H]+.
第三步：N-(2,4-二氟苯基)-2-(6-异丙基-5,8-二氧-2--2-苯基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000692
实施例33-5的合成方法，参考实施例32的合成方法，以实施例33-4为原料，得到标题化合物实施例33(20mg，35％)。
MS m/z(ESI):478.4[M+H]+.
实施例34
2-(2-环己基-6-异丙基-5,8-二氧-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410000701
第一步：4-羟基-1-异丙基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002756352410000702
在室温下氮气氛下将异丙胺(8.2mL，99.9mmol)和丙烯酸乙酯(10.8mL，99.9mmol)在乙醇(15mL)中的混合物搅拌16h。然后依次加入草酸二乙酯(13.6mL，99.9mmol)和乙醇钠(20％的乙醇溶液，37mL，99.9mmol)，并将反应加热回流2h，此后形成黄色沉淀。使反应混合物冷却至室温，并通过真空过滤收集沉淀物。然后将固体溶于沸水中，并在70℃下用2M HCl水溶液酸化至pH＝3。使所得溶液冷却至室温，并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，得到11g(75％收率)的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.10(d,6H),1.20(t,3H),3.66(s,2H),4.09(q,2H),4.24-4.43(m,1H).
第二步：2-环己基-6-异丙基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-5,8-二酮的制备
Figure BDA0002756352410000703
将实施例34-1(1g，4.69mmol)溶解在CH3COOH(20mL)中，3-环己基-1H-吡唑-5-胺(775mg，4.69mmol)，加热回流下搅拌16小时。将析出的固体过滤，收集沉淀的固体，然后用***洗涤，得到实施例34-2(0.9g，61％)。
MS m/z(ESI):315.17[M+H]+.
第三步：2-(2-环己基-6-异丙基-5,8-二氧-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000711
将实施例34-2(50mg，0.16mmol)，2-溴-N-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺(75mg,0.32mmol)和K2CO3(110mg，,0.8mmol)，DMF(5mL)在100mL圆底烧瓶中充分混合，并置于磁力搅拌器室温反应3h。反应完成后(TLC，DCM:MeOH＝10:1)，经过爬大板得到实施例34(37mg，50％)。
MS m/z(ESI):468.21[M+H]+.
实施例35
(R)-2-(2-环己基-5,8-二氧-6-(1,1,1-三氟-3-甲氧基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410000712
第一步：3-环己基-3-氧代丙烷腈的制备
Figure BDA0002756352410000713
将LiHMDS的四氢呋喃溶液(39mL，38.4mmol)冷却至-78℃，缓慢滴加乙腈(1.84mL，38.4mmol)。混合物在-78℃下将搅拌1小时后，缓慢滴加环己烷甲酸乙酯(5g，32.0mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。混合物在-78℃下搅拌1小时后，除去干冰浴，慢慢恢复至环境温度。将混合物倒入冰水(250mL)中并用甲基叔丁基醚萃取三次。将水相冷却到0℃，并用6M HC1调节pH节到3左右。用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，干燥后浓缩，得到淡黄色油状3-环己基-3-氧代丙烷腈(3.82g，收率：78％)。
MS m/z(ESI):152.3[M+H]+.
第二步：3-环己基-1H-吡唑-5-胺的制备
Figure BDA0002756352410000721
室温下将3-环己基-3-氧代丙烷腈(3.8g，25.2mmol)溶于乙醇(25mL)，再加入冰醋酸(1mL)和水合肼(12.5g，252mmol)。将混合物加至热80℃，搅拌反应2h。混合物冷却到室温后，加入碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取三次。有机相用盐水洗涤，干燥后浓缩，柱相纯化得到得到3-环己基-1H-吡唑-5-胺(3.6g，收率：86％)。
MS m/z(ESI):166.2[M+H]+.
第三步：(R)-2-溴-1,1,1-三氟-3-甲氧基丙烷的制备
Figure BDA0002756352410000722
将(R)-2-溴-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(1.0g，5.2mmol)，三甲基氧鎓四氟硼酸(1.54g，10.4mmol)，1,8-双二甲氨基萘(2.24g，10.4mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，将反应液置于室温条件下反应15h，加1M的HCl水溶液和二氯甲烷(3*20mL)萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,柱纯化得到目标产物(R)-2-溴-1,1,1-三氟-3-甲氧基丙烷(0.8g，产率：74％)。
第三步：(R)-2-氨基-1,1,1-三氟-3-甲氧基丙烷的制备
Figure BDA0002756352410000723
将(R)-2-溴-1,1,1-三氟-3-甲氧基丙烷(0.8g，3.9mmol)溶于氨甲醇(10mL)，将反应液置闷罐中，于100℃条件下反应15h，反应液浓缩，加水溶液和二氯甲烷(3*20mL)萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到目标产物2-氨基-1,1,1-三氟-3-甲氧基丙烷(0.5g，产率：89％)。
MS m/z(ESI):144.2[M+H]+.
第四步：(R)-4-羟基-5-氧代-1-(1,1,1-三氟-3-甲氧基丙烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002756352410000731
将(R)-2-氨基-1,1,1-三氟-3-甲氧基丙烷(0.5g，3.5mmol)，丙烯酸乙酯(0.35g，3.5mmol)溶于乙醇(10mL)，氮气保护下，反应液于室温条件下反应15h，后将草酸二乙酯(0.52g，3.5mmol)和乙醇钠(0.24g，3.5mmol)依次加入反应液中，反应液回流搅拌3h有大量固体产生，过滤，滤饼溶于水(10mL)，用2M的盐酸调节pH到3，乙酸乙酯(3*20mL)萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,得到目标产物(R)-4-羟基-5-氧代-1-(1,1,1-三氟-3-甲氧基丙烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(0.8g，产率：80％)。
MS m/z(ESI):298.2[M+H]+.
第五步：(R)-2-环己基-6-(1,1,1-三氟-3-甲氧基丙烷-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-5,8-二酮的制备
Figure BDA0002756352410000732
实施例35-8的合成方法，参考实施例18-2的合成方法，以实施例35-3和35-7为原料，得到标题化合物实施例35-8(0.52mg，46％)。
MS m/z(ESI):399.2[M+H]+.
第六步：(R)-2-(2-环己基-5,8-二氧代-6-(1,1,1-三氟-3-甲氧基丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000733
实施例35的合成方法，参考实施例18-3的合成方法，以实施例35-8为原料，得到标题化合物实施例35(0.12mg，23％)。
MS m/z(ESI):551.2[M+H]+.
实施例36
(S)-2-(2-环己基-6-(1-(甲硫基)丙-2-基)-5,8-二氧基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑啉[1,5-A]吡咯[3,4-D]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410000741
实施例36的合成方法，参考实施例35的合成方法，以3-(4-氯苯基)环丁烷-1-胺代替实施例35-6，经3步反应得到实施例36。
MS m/z(ESI):513.0[M+H]+.
实施例37
(S)-2-(2-环己基-6-(1-(甲磺基)丙-2-基)-5,8-二恶英-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑啉[1,5-A]吡咯[3,4-D]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410000742
第一步：(S)-2-(2-环己基-6-(1-(甲磺基)丙-2-基)-5,8-二恶英-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑啉[1,5-A]吡咯[3,4-D]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000743
冰浴条件下，向实施例36(26mg，0.05mmol)的DCM(2mL)溶液中加入mCPBA(86mg，0.5mmol)，混合物室温搅拌反应2小时。反应液过滤经制备HPLC纯化得到实施例37(10mg，38％)。
MS m/z(ESI):545.1[M+H]+.
实施例38
2-(2-环己基-5,8-二氧杂-6-(螺[3.3]庚-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410000751
实施例38的合成参照实施例34的方法，得到目标化合物(28mg，45％收率)。
MS m/z(ESI):519.24[M+H]+.
实施例39
2-(6-环己基-1-乙基-9-氧代-1,9-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]嘌呤-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410000752
第一步：6-环己基-1-乙基-1,4-二氢-9H-吡唑并[1,5-α]嘌呤-9-酮的制备
Figure BDA0002756352410000753
实施例39-2的合成方法，参考实施例18-2的合成方法，以实施例35-3和23-2为原料，得到标题化合物实施例39-2(1.52g，46％)。
MS m/z(ESI):286.2[M+H]+.
第二步：2-(6-环己基-1-乙基-9-氧代-1,9-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]嘌呤-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000761
实施例39的合成方法，参考实施例18-3的合成方法，以实施例39-2为原料，得到标题化合物实施例39(56mg，38％)。
MS m/z(ESI):438.2[M+H]+.
实施例40
2-(6-环己基-2-异丙基-9-氧杂恶唑[4,5-d]吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410000762
第一步：6-环己基-2--异丙基恶唑[4,5-d]吡唑并[1,5-a]嘧啶-9(4H)-酮的制备
Figure BDA0002756352410000763
实施例40-2的合成方法，参考实施例18-2的合成方法，以实施例35-3和20-2为原料，得到标题化合物实施例40-2(1.38g，56％)。
MS m/z(ESI):301.2[M+H]+.
第二步：2-(6-环己基-2-异丙基-9-氧杂恶唑[4,5-d]吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000771
实施例40-3的合成方法，参考实施例18-3的合成方法，以实施例40-2为原料，得到标题化合物实施例40(36mg，26％)。
MS m/z(ESI):453.2[M+H]+.
实施例41
2-(6-环己基-2-异丙基-9-氧杂唑并[1,5-a]噻唑并[4,5-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410000772
第一步：6-环己基-2-异丙基[1,5-α]噻唑并[4,5-d]嘧啶9(4H)-酮的制备
Figure BDA0002756352410000773
实施例41-2的合成方法，参考实施例18-2的合成方法，以实施例35-3和19-2为原料，得到标题化合物实施例41-2(1.44g，48％)。
MS m/z(ESI):317.2[M+H]+.
第二步：2-(6-环己基-2-异丙基-9-氧杂唑并[1,5-a]噻唑并[4,5-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000781
实施例41的合成方法，参考实施例18-3的合成方法，以实施例41-2为原料，得到标题化合物实施例41(23mg，28％)。
MS m/z(ESI):469.2[M+H]+.
实施例42
2-(2-环己基-5-氟-9-氧杂唑并[5,1-b]喹唑啉-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410000782
第一步：2-(2-环己基-5-氟-9-氧杂唑并[5,1-b]喹唑啉-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000783
实施例42的合成方法，参考实施例32的合成方法，以实施例21-6和环己烷硼酸频那醇酯为原料，得到标题化合物实施例42(0.86g，68％)。
MS m/z(ESI):438.2[M+H]+.
实施例43
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(9-氧-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410000791
第一步：N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(9-氧-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000792
实施例43的合成方法，参考实施例32的合成方法，以实施例22-2为原料，得到标题化合物实施例43(0.12g，52％)。
MS m/z(ESI):415.2[M+H]+.
实施例44
乙基9-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-7-异丙基-5,8-二氧代-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑[1，2-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-羧酸
Figure BDA0002756352410000793
第一步：3-氰基-2-氧代丙酸乙酯的制备
Figure BDA0002756352410000794
实施例44-2的合成方法，参考实施例35-2的合成方法，以实施例44-1为原料，得到标题化合物实施例44-2(3.2g，68％)。
MS m/z(ESI):142.1[M+H]+.
第二步：5-氨基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002756352410000801
实施例44-3的合成方法，参考实施例35-3的合成方法，以实施例44-2为原料，得到标题化合物实施例44-3(2.6g，83％)。
MS m/z(ESI):156.1[M+H]+.
第三步：(7-异丙基-5,8-二氧-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002756352410000802
实施例44-4的合成方法，参考实施例35-8的合成方法，以实施例44-3为原料，得到标题化合物实施例44-4(1.2g，38％)。
MS m/z(ESI):305.1[M+H]+.
第四步：乙基9-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-7-异丙基-5,8-二氧代-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑[1，2-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-羧酸的制备
Figure BDA0002756352410000803
实施例44的合成方法，参考实施例18-3的合成方法，以实施例44-4为原料，得到标题化合物实施例44(52mg，36％)。
MS m/z(ESI):457.2[M+H]+.
实施例45
N-(环丙基甲基)-9-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-7-异丙基-N-甲基-5,8-二氧代-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-羧酰胺
Figure BDA0002756352410000811
第一步：9-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-7-异丙基-5,8-二氧代-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑[1,2-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-羧酸的制备
Figure BDA0002756352410000812
实施例45-2的合成方法，参考实施例18-5的合成方法，以实施例44为原料，得到标题化合物实施例45-2(1.2g，90％)。
MS m/z(ESI):427.2[M-H]+.
第二步：N-(环丙基甲基)-9-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-7-异丙基-N-甲基-5,8-二氧代-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-羧酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000813
实施例45的合成方法，参考实施例18的合成方法，以实施例45-2为原料，得到标题化合物实施例45(0.23g，56％)。
MS m/z(ESI):496.2[M+H]+.
实施例46
2-(2-环己基-6-异丙基-5,8-二氧-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410000821
第一步：2-溴-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000822
实施例46-2的合成方法，参考实施例32-2的合成方法，以实施例46-1为原料，得到标题化合物实施例46-2(1.2g，89％)。
MS m/z(ESI):236.8[M+H]+.
第二步：2-(2-环己基-6-异丙基-5,8-二氧-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000823
实施例46的合成方法，参考实施例18-3的合成方法，以实施例34-2为原料，将2-溴-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺替换成2-溴-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺得到标题化合物实施例46(0.2g，43％)。
MS m/z(ESI):469.2[M+H]+.
实施例47
2-(2-环己基-6-异丙基-5,8-二氧-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410000831
第一步：2-溴-N-(5-氟噻唑-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000832
实施例47-2的合成方法，参考实施例32-2的合成方法，以实施例47-1为原料，得到标题化合物实施例47-2(1.6g，83％)。
MS m/z(ESI):238.8[M+H]+.
第二步：2-(2-环己基-6-异丙基-5,8-二氧-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000833
实施例47的合成方法，参考实施例18-3的合成方法，以实施例34-2为原料，将2-溴-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺替换成2-溴-N-(5-氟噻唑-2-基)乙酰胺得到标题化合物实施例47(0.18g，38％)。
MS m/z(ESI):473.2[M+H]+.
实施例48
2-(2-环己基-5-(吗啉-4-羰基)-7-氧并吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(7H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410000841
第一步：2-环己基-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯
Figure BDA0002756352410000842
实施例48-2的合成方法，参考实施例18-2的合成方法，以实施例35-3为原料得到标题化合物实施例48-2(1.1g，52％)。
MS m/z(ESI):276.2[M+H]+.
第二步：2-环己基-4-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧乙基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0002756352410000843
实施例48-3的合成方法，参考实施例18-3的合成方法，以实施例48-2为原料得到标题化合物实施例48-3(1.1g，52％)。
MS m/z(ESI):276.2[M+H]+.
第三步：2-环己基-4-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧乙基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羧酸的制备
Figure BDA0002756352410000844
实施例48-4的合成方法，参考实施例18-5的合成方法，以实施例48-3为原料得到标题化合物实施例48-4(0.92g，89％)。
MS m/z(ESI):412.2[M-H]+.
第四步：2-(2-环己基-5-(吗啉-4-羰基)-7-氧并吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(7H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000851
实施例48-4的合成方法，参考实施例18的合成方法，以实施例48-4为原料得到标题化合物实施例48(0.26g，48％)。
MS m/z(ESI):483.2[M+H]+.
实施例49
2-(2-环己基-6-(吗啉-4-羰基)-7-氧并吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(7H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410000852
实施例49的合成参照实施例1的方法，得到目标化合物(15mg，68％收率)。MS m/z(ESI):483.21[M+H]+.
实施例50
2-(2-环己基-7-氧代-5-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(7H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410000853
第一步：2-(2-环己基-7-氧代-5-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(7H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000861
实施例50的合成方法，参考实施例18的合成方法，以实施例48-4为原料得到标题化合物实施例50(0.83g，38％)。
MS m/z(ESI):481.2[M+H]+.
实施例51
2-(2-环己基-5-(六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-羰基)-7-氧并吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(7H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410000862
第一步：2-(2-环己基-5-(六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-羰基)-7-氧并吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(7H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000863
实施例51的合成方法，参考实施例18的合成方法，以实施例48-4为原料得到标题化合物实施例51(0.32g，23％)。
MS m/z(ESI):509.2[M+H]+.
实施例52
2-(2-环己基-5-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)-7-氧并吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(7H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410000871
第一步：2-(2-环己基-5-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)-7-氧并吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(7H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000872
实施例52的合成方法，参考实施例18的合成方法，以实施例48-4为原料得到标题化合物实施例52(0.42g，33％)。
MS m/z(ESI):511.2[M+H]+.
实施例53
2-(2-环己基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-7-氧并吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(7H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410000873
第一步：2-(2-环己基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-7-氧并吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(7H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000881
实施例53的合成方法，参考实施例18的合成方法，以实施例48-4为原料得到标题化合物实施例53(0.36g，25％)。
MS m/z(ESI):496.2[M+H]+.
实施例54
叔丁基4-(2-环己基-4-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基)哌嗪-1-羧酸盐
Figure BDA0002756352410000882
第一步：叔丁基4-(2-环己基-4-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基)哌嗪-1-羧酸盐的制备
Figure BDA0002756352410000883
实施例54的合成方法，参考实施例18的合成方法，以实施例48-4为原料得到标题化合物实施例54(0.44g，39％)。
MS m/z(ESI):582.2[M+H]+.
实施例55
2-(2-环己基-7-氧代-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(7H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410000891
第一步：2-(2-环己基-7-氧代-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(7H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000892
实施例55的合成方法，参考实施例18的合成方法，以实施例48-4为原料得到标题化合物实施例55(0.33g，36％)。
MS m/z(ESI):495.2[M+H]+.
实施例56
2-环己基-4-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(2-甲氧乙基)-N-甲基-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-羧酰胺
Figure BDA0002756352410000893
第一步：2-环己基-4-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(2-甲氧乙基)-N-甲基-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-羧酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000901
实施例56的合成方法，参考实施例18的合成方法，以实施例48-4为原料得到标题化合物实施例56(0.33g，36％)。
MS m/z(ESI):485.2[M+H]+.
实施例57
2-环己基-4-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基-N-甲基-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羧酰胺
Figure BDA0002756352410000902
第一步：2-环己基-4-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基-N-甲基-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羧酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000903
实施例57的合成方法，参考实施例18的合成方法，以实施例48-4为原料得到标题化合物实施例57(0.42g，48％)。
MS m/z(ESI):469.2[M+H]+.
实施例58
2-环己基-4-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧乙基)-N-甲基-7-氧代-N-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羧酰胺
Figure BDA0002756352410000911
第一步：2-环己基-4-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧乙基)-N-甲基-7-氧代-N-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羧酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000912
实施例58的合成方法，参考实施例18的合成方法，以实施例48-4为原料得到标题化合物实施例58(0.42g，48％)。
MS m/z(ESI):539.2[M+H]+.
实施例59
2-环己基-4-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧乙基)-N-甲基-7-氧代-N-(吡啶-2-基甲基)-4,7-二氢吡唑[1,5-a]嘧啶-5-羧酰胺
第一步：2-环己基-4-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧乙基)-N-甲基-7-氧代-N-(吡啶-2-基甲基)-4,7-二氢吡唑[1,5-a]嘧啶-5-羧酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000913
实施例59的合成方法，参考实施例18的合成方法，以实施例48-4为原料得到标题化合物实施例59(0.34g，38％)。
MS m/z(ESI):518.2[M+H]+.
实施例60
2-环己基-4-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-甲基-N-(2-吗啉代乙基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-羧酰胺
Figure BDA0002756352410000921
第一步：2-环己基-4-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-甲基-N-(2-吗啉代乙基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-羧酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000922
实施例60的合成方法，参考实施例18的合成方法，以实施例48-4为原料得到标题化合物实施例60(0.21g，32％)。
MS m/z(ESI):540.6[M+H]+.
实施例61
2-(2-环己基-7-氧代-6-(哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(7H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410000923
实施例61的合成参照实施例1的方法，得到目标化合物(10mg，48％收率)。
MS m/z(ESI):481.21[M+H]+.
实施例62
2-(2-环己基-6-(六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-羰基)-7-氧并吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(7H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410000931
实施例62的合成参照实施例1的方法，得到目标化合物(9mg，58％收率)。
MS m/z(ESI):509.22[M+H]+.
实施例63
2-(2-环己基-6-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)-7-氧并吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(7H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410000932
实施例63的合成参照实施例1的方法，得到目标化合物(12mg，57％收率)。
MS m/z(ESI):511.24[M+H]+.
实施例64
2-(2-环己基-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-7-氧并吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(7H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410000933
实施例64的合成参照实施例1的方法，得到目标化合物(10mg，53％收率)。
MS m/z(ESI):496.24[M+H]+.
实施例65
2-(2-环己基-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-7-氧并吡唑并[4-(2-环己基-4-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氨基))叔丁基](-2-氧代乙基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羰基)哌嗪-1-甲酸
Figure BDA0002756352410000941
实施例65的合成参照实施例1的方法，得到目标化合物(11mg，53％收率)。
MS m/z(ESI):582.28[M+H]+.
实施例66
2-(2-环己基-7-氧代-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(7H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410000942
实施例66的合成参照实施例1的方法，得到目标化合物(12mg，58％收率)。
MS m/z(ESI):495.21[M+H]+.
实施例67
2-环己基-4-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(2-甲氧乙基)-N-甲基-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酰胺
Figure BDA0002756352410000943
实施例67的合成参照实施例1的方法，得到目标化合物(10mg，50％收率)。
MS m/z(ESI):485.22[M+H]+.
实施例68
2-环己基-4-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-异丙基-N-甲基-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酰胺
Figure BDA0002756352410000951
实施例68的合成参照实施例1的方法，得到目标化合物(9mg，48％收率)。
MS m/z(ESI):469.23[M+H]+.
实施例69
2-环己基-4-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧乙基)-N-甲基-7-氧代-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酰胺
Figure BDA0002756352410000952
实施例69的合成参照实施例1的方法，得到目标化合物(11mg，48％收率)。
MS m/z(ESI):511.24[M+H]+.
实施例70
2-环己基-4-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧乙基)-N-甲基-7-氧代-N-(吡啶-2-基甲基)-4,7-二氢吡唑[1,5-a]嘧啶-6-羧酰胺
Figure BDA0002756352410000953
实施例70的合成参照实施例1的方法，得到目标化合物(13mg，45％收率)。
MS m/z(ESI):518.24[M+H]+.
实施例71
2-环己基-4-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-甲基-N-(2-吗啉代乙基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酰胺
Figure BDA0002756352410000961
实施例71的合成参照实施例1的方法，得到目标化合物(15mg，55％收率)。
MS m/z(ESI):540.27[M+H]+.
实施例72
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(6-(吗啉-4-羰基)-7-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(7H)-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410000962
实施例72的合成参照实施例1的方法，得到目标化合物(11mg，45％收率)。
MS m/z(ESI):485.19[M+H]+.
实施例73
2-(2-(环己-1-烯-1-基)-6-异丙基-5,8-二氧-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410000963
第一步：2-(2-(环己-1-烯-1-基)-6-异丙基-5,8-二氧-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000971
实施例73的合成方法，参考实施例32的合成方法，以实施例32-4为原料，得到标题化合物实施例73(0.08g，32％)。
MS m/z(ESI):465.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),8.38(d,J＝3.1Hz,1H),8.01(s,1H),7.74(td,J＝8.7,3.1Hz,1H),6.77(s,1H),6.52(d,J＝3.9Hz,1H),5.48(s,2H),4.38(s,2H),4.30(p,J＝6.7Hz,1H),2.44(s,2H),2.19(s,2H),1.87–1.50(m,4H),1.24(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例74
2-(2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-6-异丙基-5,8-二氧-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410000972
第一步：2-(2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-6-异丙基-5,8-二氧-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000973
实施例74的合成方法，参考实施例32的合成方法，以实施例32-4为原料，得到标题化合物实施例74(0.05g，22％)。
MS m/z(ESI):501.2[M+H]+.
实施例75
2-(2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-异丙基-5,8-二氧-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410000981
第一步：2-(2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-异丙基-5,8-二氧-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000982
实施例75的合成方法，参考实施例32的合成方法，以实施例32-4为原料，得到标题化合物实施例75(0.06g，28％)。
MS m/z(ESI):493.2[M+H]+.
实施例76
2-(2-(环戊-1-烯-1-基)-6-异丙基-5,8-二氧-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410000983
第一步：2-(2-(环戊-1-烯-1-基)-6-异丙基-5,8-二氧-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000991
实施例76的合成方法，参考实施例32的合成方法，以实施例32-4为原料，得到标题化合物实施例76(0.03g，35％)。
MS m/z(ESI):451.2[M+H]+.
实施例77
2-(2-(4,4-二氟环戊-1-烯-1-基)-6-异丙基-5,8-二氧-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410000992
第一步：2-(2-(4,4-二氟环戊-1-烯-1-基)-6-异丙基-5,8-二氧-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410000993
实施例77的合成方法，参考实施例32的合成方法，以实施例32-4为原料，得到标题化合物实施例77(0.015g，15％)。
MS m/z(ESI):486.2[M+H]+.
实施例78
2-(2-(4,4-二甲基环戊-1-烯-1-基)-6-异丙基-5,8-二氧-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001001
第一步：2-(2-(4,4-二甲基环戊-1-烯-1-基)-6-异丙基-5,8-二氧-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001002
实施例78的合成方法，参考实施例32的合成方法，以实施例32-4为原料，得到标题化合物实施例78(0.032g，35％)。
MS m/z(ESI):479.2[M+H]+.
实施例79
2-(6-(1,3-二甲氧基丙烷-2-基)-2-(甲硫基)-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001003
第一步：1-(1,3-二甲氧基丙烷-2-基)-4-羟基-5-氧代2,5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0002756352410001011
实施例79-2的合成方法，参考实施例35-7的合成方法，以实施例79-1为原料，得到标题化合物实施例79-2(1.55g，75％)。
MS m/z(ESI):260.2[M+H]+.
第二步：6-(1,3-二甲氧基丙烷-2-基)-2-(甲硫基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-5,8-二酮的制备
Figure BDA0002756352410001012
实施例79-3的合成方法，参考实施例35-8的合成方法，以实施例79-2和3-(甲硫基)-1H-吡唑-5-胺为原料，得到标题化合物实施例79-3(0.86g，42％)。
MS m/z(ESI):339.1[M+H]+.
第三步：2-(6-(1,3-二甲氧基丙烷-2-基)-2-(甲硫基)-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001013
实施例79的合成方法，参考实施例35的合成方法，以实施例79-3为原料，得到标题化合物实施例79(0.21g，52％)。
MS m/z(ESI):491.2[M+H]+.
实施例80
2-(6-(1,3-双(甲硫基)丙烷-2-基)-2-环己基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001021
第一步：1-(1,3-双(甲硫基)丙-2-基)-4-羟基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0002756352410001022
实施例80-2的合成方法，参考实施例35-7的合成方法，以实施例80-1为原料，得到标题化合物实施例80-2(1.25g，63％)。
MS m/z(ESI):292.[M+H]+.
第二步：6-(1,3-双(甲硫基)丙-2-基)-2-环己基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-5，8-二酮的制备
Figure BDA0002756352410001023
实施例80-3的合成方法，参考实施例35-8的合成方法，以实施例80-2为原料，得到标题化合物实施例80-3(0.82g，39％)。
MS m/z(ESI):407.1[M+H]+.
第三步：2-(6-(1,3-双(甲硫基)丙烷-2-基)-2-环己基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001031
实施例80的合成方法，参考实施例35的合成方法，以实施例80-3为原料，得到标题化合物实施例80(0.21g，52％)。
MS m/z(ESI):559.2[M+H]+.
实施例81
2-(2-(3-环丙基苯基)-6-异丙基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001032
第一步：2-(2-(3-环丙基苯基)-6-异丙基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001033
实施例81的合成方法，参考实施例32的合成方法，以实施例32-4为原料，得到标题化合物实施例81(0.028g，31％)。
MS m/z(ESI):501.2[M+H]+.
实施例82
2-(2-(4-环丙基苯基)-6-异丙基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001041
第一步：2-(2-(4-环丙基苯基)-6-异丙基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001042
实施例82的合成方法，参考实施例32的合成方法，以实施例32-4为原料，得到标题化合物实施例82(0.032g，35％)。
MS m/z(ESI):501.2[M+H]+.
实施例83
N-(5-氟吡啶-2--2-基)-2-(6-异丙基-2-(4-(甲硫基)苯基)-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001043
第一步：N-(5-氟吡啶-2--2-基)-2-(6-异丙基-2-(4-(甲硫基)苯基)-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001051
实施例83的合成方法，参考实施例32的合成方法，以实施例32-4为原料，得到标题化合物实施例83(0.017g，19％)。
MS m/z(ESI):507.2[M+H]+.
实施例84
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(6-异丙基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001052
第一步：N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(6-异丙基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001053
实施例84的合成方法，参考实施例32的合成方法，以实施例32-4为原料，得到标题化合物实施例84(0.013g，16％)。
MS m/z(ESI):529.2[M+H]+.
实施例85
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(6-异丙基-5,8-二氧-2-(3-乙烯基苯基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001061
第一步：N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(6-异丙基-5,8-二氧-2-(3-乙烯基苯基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001062
实施例85的合成方法，参考实施例32的合成方法，以实施例32-4为原料，得到标题化合物实施例85(0.032g，36％)。
MS m/z(ESI):487.2[M+H]+.
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.56(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),8.49(s,1H),8.32(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),8.28(dd,J＝7.5,5.0Hz,1H),7.99(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.65–7.58(m,2H),7.55(t,J＝7.5Hz,1H),7.41–7.32(m,3H),7.20(s,1H),6.85(dd,J＝16.7,10.0Hz,1H),5.67(dd,J＝10.0,2.7Hz,1H),5.44(dd,J＝16.8,2.6Hz,1H),4.63(s,2H).
实施例86
2-(2-(3-乙炔基苯基)-6-异丙基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001063
第一步：2-(2-(3-乙炔基苯基)-6-异丙基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001071
实施例86的合成方法，参考实施例32的合成方法，以实施例32-4为原料，得到标题化合物实施例86(0.032g，36％)。
MS m/z(ESI):485.2[M+H]+.
实施例87
2-(2-(2-环丙基-5-甲基吡啶-4-基)-6-异丙基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001072
第一步：2-(2-(2-环丙基-5-甲基吡啶-4-基)-6-异丙基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001073
实施例87的合成方法，参考实施例32的合成方法，以实施例32-4为原料，得到标题化合物实施例87(0.016g，26％)。
MS m/z(ESI):516.2[M+H]+.
实施例88
2-(2-(2-环丙基吡啶-4-基)-6-异丙基-5,8-二氧-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001081
第一步：2-(2-(2-环丙基吡啶-4-基)-6-异丙基-5,8-二氧-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001082
实施例88的合成方法，参考实施例32的合成方法，以实施例32-4为原料，得到标题化合物实施例88(0.021g，28％)。
MS m/z(ESI):502.2[M+H]+.
实施例89
2-(2-(3-环丙基吡啶-4-基)-6-异丙基-5,8-二氧-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001083
第一步：2-(2-(3-环丙基吡啶-4-基)-6-异丙基-5,8-二氧-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001091
实施例89的合成方法，参考实施例32的合成方法，以实施例32-4为原料，得到标题化合物实施例89(0.026g，29％)。
MS m/z(ESI):502.2[M+H]+.
实施例90
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(6-异丙基-2-(5-(甲硫基)吡啶-2-基)-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001092
第一步：N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(6-异丙基-2-(5-(甲硫基)吡啶-2-基)-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001093
实施例90的合成方法，参考实施例32的合成方法，以实施例32-4为原料，得到标题化合物实施例90(0.032g，31％)。
MS m/z(ESI):508.2[M+H]+.
实施例91
2-(2-(5-环丙基吡啶-2-基)-6-异丙基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001101
第一步：2-(2-(5-环丙基吡啶-2-基)-6-异丙基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001102
实施例91的合成方法，参考实施例32的合成方法，以实施例32-4为原料，得到标题化合物实施例91(0.042g，35％)。
MS m/z(ESI):502.2[M+H]+.
实施例92
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(6-异丙基-2-(4-(甲硫基)吡啶-3-基)-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001103
第一步：N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(6-异丙基-2-(4-(甲硫基)吡啶-3-基)-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001111
实施例92的合成方法，参考实施例32的合成方法，以实施例32-4为原料，得到标题化合物实施例92(0.026g，25％)。
MS m/z(ESI):508.2[M+H]+.
实施例93
2-(2-(4-环丙基吡啶-3-基)-6-异丙基-5,8-二氧-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001112
第一步：2-(2-(4-环丙基吡啶-3-基)-6-异丙基-5,8-二氧-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001113
实施例93的合成方法，参考实施例32的合成方法，以实施例32-4为原料，得到标题化合物实施例93(0.029g，26％)。
MS m/z(ESI):502.2[M+H]+.
实施例94
2-(2-(6-环丙基吡啶-3-基)-6-异丙基-5,8-二氧-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001121
第一步：2-(2-(6-环丙基吡啶-3-基)-6-异丙基-5,8-二氧-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001122
实施例94的合成方法，参考实施例32的合成方法，以实施例32-4为原料，得到标题化合物实施例94(0.035g，33％)。
MS m/z(ESI):502.2[M+H]+.
实施例95
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(6-异丙基-2-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001123
第一步：N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(6-异丙基-2-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001131
实施例95的合成方法，参考实施例32的合成方法，以实施例32-4为原料，得到标题化合物实施例95(0.022g，18％)。
MS m/z(ESI):508.2[M+H]+.
实施例96
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(6-异丙基-2-(4-甲基-6-(甲硫基)吡啶-3-基)-5,8-二氧代-5,6,7，8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001132
第一步：N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(6-异丙基-2-(4-甲基-6-(甲硫基)吡啶-3-基)-5,8-二氧代-5,6,7，8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001133
实施例96的合成方法，参考实施例32的合成方法，以实施例32-4为原料，得到标题化合物实施例96(0.026g，21％)。
MS m/z(ESI):522.2[M+H]+.
实施例97
2-(2-(6-环丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-异丙基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001141
第一步：2-(2-(6-环丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-异丙基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001142
实施例97的合成方法，参考实施例32-的合成方法，以实施例32-4为原料，得到标题化合物实施例97(0.018g，19％)。
MS m/z(ESI):516.2[M+H]+.
实施例98
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(6-异丙基-2-(6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-3-基)-5,8-二氧代-5,6,7，8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001143
第一步：N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(6-异丙基-2-(6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-3-基)-5,8-二氧代-5,6,7，8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001151
实施例98的合成方法，参考实施例32的合成方法，以实施例32-4为原料，得到标题化合物实施例98(0.035g，31％)。
MS m/z(ESI):522.2[M+H]+.
实施例99
2-(2-(4-环丙基-6-甲基吡啶-3-基)-6-异丙基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001152
第一步：2-(2-(4-环丙基-6-甲基吡啶-3-基)-6-异丙基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001153
实施例99的合成方法，参考实施例32的合成方法，以实施例32-4为原料，得到标题化合物实施例99(0.028g，23％)。
MS m/z(ESI):516.2[M+H]+.
实施例100
2-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂-5-基)-6-异丙基-5,8-二氧杂-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001161
第一步：2-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂-5-基)-6-异丙基-5,8-二氧杂-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001162
实施例100的合成方法，参考实施例32的合成方法，以实施例32-4为原料，得到标题化合物实施例100(0.042g，39％)。
MS m/z(ESI):505.2[M+H]+.
实施例101
2-(2-(苯并二氢吡喃-6-基)-6-异丙基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-D]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001163
第一步：2-(2-(苯并二氢吡喃-6-基)-6-异丙基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-D]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001164
实施例101的合成方法，参考实施例32的合成方法，以实施例32-4为原料，得到标题化合物实施例101(0.012g，15％)。
MS m/z(ESI):517.2[M+H]+.
实施例102
2-(2-(二环[4.2.0]辛-1(6)，2,4,7-四烯-3-基)-6-异丙基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001171
第一步：2-(2-(二环[4.2.0]辛-1(6)，2,4,7-四烯-3-基)-6-异丙基-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001172
实施例102的合成方法，参考实施例32的合成方法，以实施例32-4为原料，得到标题化合物实施例102(0.022g，19％)。
MS m/z(ESI):485.2[M+H]+.
实施例103
2-(2-(2-苯并[d]噻唑-6-基)-6-异丙基-5,8-二氧-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001173
第一步：2-(2-(2-苯并[d]噻唑-6-基)-6-异丙基-5,8-二氧-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001181
实施例103的合成方法，参考实施例32的合成方法，以实施例32-4为原料，得到标题化合物实施例103(0.026g，21％)。
MS m/z(ESI):518.2[M+H]+.
实施例104
2-(2-(2-(1H-吲哚-5-基)-6-异丙基-5,8-二氧-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001182
第一步：2-(2-(2-(1H-吲哚-5-基)-6-异丙基-5,8-二氧-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001183
实施例104的合成方法，参考实施例32的合成方法，以实施例32-4为原料，得到标题化合物实施例104(0.033g，29％)。
MS m/z(ESI):500.2[M+H]+.
实施例105
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(6-异丙基-5,8-二氧-2-(喹啉-6-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001191
第一步：N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(6-异丙基-5,8-二氧-2-(喹啉-6-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001192
实施例105的合成方法，参考实施例32的合成方法，以实施例32-4为原料，得到标题化合物实施例105(0.026g，21％)。
MS m/z(ESI):512.2[M+H]+.
实施例106
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(6-异丙基-2-(5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001193
第一步：N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(6-异丙基-2-(5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001194
实施例106的合成方法，参考实施例32的合成方法，以实施例32-4为原料，得到标题化合物实施例106(0.028g，23％)。
MS m/z(ESI):532.2[M+H]+.
实施例107
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(6-异丙基-2-(7-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-5,8-二氧-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001201
第一步：N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(6-异丙基-2-(7-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-5,8-二氧-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001202
实施例107的合成方法，参考实施例32的合成方法，以实施例32-4为原料，得到标题化合物实施例107(0.012g，13％)。
MS m/z(ESI):532.2[M+H]+.
实施例108
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(6-异丙基-2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001203
第一步：N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(6-异丙基-2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-5,8-二氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001211
实施例108的合成方法，参考实施例32的合成方法，以实施例32-4为原料，得到标题化合物实施例108(0.022g，18％)。
MS m/z(ESI):514.2[M+H]+.
实施例109
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(2-甲基-9-氧吡唑啉[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9h)-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001212
实施例109的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例109(11mg)。
MS m/z(ESI):353.3[M+H]+.
实施例110
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(9-氧代-2-乙烯基吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9h)-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001213
实施例110的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例110(12mg)。
MS m/z(ESI):365.3[M+H]+.
实施例111
2-(2-环己基-9-氧吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9h)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001221
实施例111的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例111(6.7mg)。
MS m/z(ESI):421.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),8.77(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.66(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),8.37(d,J＝3.2Hz,1H),8.03–7.98(m,1H),7.75–7.70(m,1H),7.40(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),6.46(s,1H),5.29(s,2H),2.76–2.67(m,1H),2.01–1.94(m,2H),1.81–1.76(m,2H),1.73–1.67(m,1H),1.52–1.34(m,5H).
实施例112
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(9-氧代-2-(三氟甲基)吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9h)-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001222
实施例112的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例112(10mg)。
MS m/z(ESI):407.3[M+H]+.
实施例113
2-(2-(叔丁基)-9-氧吡唑并[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9h)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001231
实施例113的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例113(15mg)。
MS m/z(ESI):395.4[M+H]+.
实施例114
2-(2-乙基-9-氧吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9h)-基)-n-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001232
实施例114的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例114(13mg)。
MS m/z(ESI):367.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),8.78(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.67(dd,J＝4.0,1.6Hz,1H),8.37(d,J＝2.8Hz,1H),8.03–7.97(m,1H),7.75–7.70(m,1H),7.41(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),6.42(s,1H),5.30(s,2H),2.71(q,J＝7.6Hz,2H),1.26(d,J＝7.6Hz,3H).
实施例115
2-(2-氰基-9-氧吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9h)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001233
实施例115的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例115(12mg)。
MS m/z(ESI):364.3[M+H]+.
实施例116
2-(2-环丁基-9-氧吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9h)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001241
实施例116的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例116(20mg)。
MS m/z(ESI):393.4[M+H]+.
实施例117
2-(2-氯-9-氧吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9h)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001242
实施例117的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例117(20mg)。
MS m/z(ESI):373.7[M+H]+.
实施例118
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(2-甲氧基-9-氧吡唑啉[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9h)-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001243
实施例118的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例118(15mg)。
MS m/z(ESI):369.3[M+H]+.
实施例119
2-(2-环丙基-9-氧吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9h)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001251
实施例119的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例119(15mg)。
MS m/z(ESI):379.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),8.77(dd,J＝4.7,1.8Hz,1H),8.65(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),8.37(d,J＝3.1Hz,1H),8.09–7.95(m,1H),7.74(td,J＝8.7,3.1Hz,1H),7.40(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),6.32(s,1H),5.26(s,2H),2.03(td,J＝8.1,3.9Hz,1H),1.15–0.95(m,2H),0.84(dt,J＝4.7,3.1Hz,2H).
实施例120
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(2-(甲硫基)-9-氧吡唑啉[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9h)-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001252
实施例120的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例120(15mg)。
MS m/z(ESI):385.4[M+H]+.
实施例121
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(2-(2-甲基吡啶-4-基)-9-氧吡唑啉[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9h)-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001261
实施例121的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例121(15mg)。
MS m/z(ESI):430.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),9.05(s,1H),8.82(s,1H),8.72(d,J＝7.9Hz,1H),8.38(d,J＝3.0Hz,1H),8.26(d,J＝8.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.74(d,J＝9.4Hz,1H),7.54–7.36(m,2H),7.21(s,1H),5.37(s,2H),2.54(s,3H).
实施例122
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(9-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑[1,5-A]吡啶[2,3-D]嘧啶-4(9H)-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001262
实施例122的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例122(13mg)。
MS m/z(ESI):423.4[M+H]+.
实施例123
N-(环丙基甲基)-4-(2-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧乙基)-N-甲基-9-氧-4,9-二氢吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002756352410001263
实施例123的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例123(13mg)。
MS m/z(ESI):450.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),8.83(dt,J＝4.3,1.9Hz,1H),8.74–8.68(m,1H),8.36(d,J＝3.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.73(td,J＝8.8,3.2Hz,1H),7.46(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),6.78(d,J＝16.8Hz,1H),5.37(s,2H),3.51(d,J＝7.0Hz,2H),3.28(s,3H),0.85(t,J＝6.6Hz,1H),0.54–0.48(m,1H),0.45(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),0.31(t,J＝4.9Hz,1H),0.22(d,J＝5.0Hz,1H).
实施例124
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(2-异丙基-9-氧吡唑啉[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9h)-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001271
实施例124的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例124(10mg)。
MS m/z(ESI):381.4[M+H]+.
实施例125
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(2-(甲磺基)-9-氧吡唑啉[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001272
实施例125的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例125(6mg)。
MS m/z(ESI):417.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.49(s,1H),8.32(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),8.28(dd,J＝7.5,5.0Hz,1H),8.04(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.62(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H),6.88(s,1H),5.25(s,2H),3.42(s,3H).
实施例126
2-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-9-氧吡唑啉[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9h)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001281
实施例126的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例126(6mg)。
MS m/z(ESI):444.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),9.05(s,1H),8.82(s,1H),8.72(d,J＝7.9Hz,1H),8.38(d,J＝3.0Hz,1H),8.26(d,J＝8.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.74(d,J＝9.4Hz,1H),7.54–7.36(m,2H),7.21(s,1H),5.37(s,2H),2.54(d,6H).
实施例127
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(2-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)-9-氧吡唑啉[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001282
实施例127的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例127(5mg)。
MS m/z(ESI):462.5[M+H]+.
实施例128
2-(2-(azetidine-1-羰基)-9-氧吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9h)-基)-n-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001283
实施例128的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例128(20mg)。
MS m/z(ESI):422.4[M+H]+.
实施例129
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(5-氧代-8-(三氟甲基)吡唑[1,5-a]嘧啶[4,5-d]嘧啶-10(5h)-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001291
实施例129的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例129(10mg)。
MS m/z(ESI):408.3[M+H]+.
实施例130
2-(2-(6-环丙基吡啶-3-基)-9-氧吡唑啉[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9h)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001292
实施例130的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例130(10mg)。
MS m/z(ESI):456.5[M+H]+.
实施例131
2-(2-溴-6-异丙基-9-氧吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9h)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001293
实施例131的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例131(11mg)。
MS m/z(ESI):460.3[M+H]+.
实施例132
2-(2-溴-7-异丙基-9-氧吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9h)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001301
实施例132的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例132(11mg)。
MS m/z(ESI):460.3[M+H]+.
实施例133
2-(2-溴-6-甲基-9-氧吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9h)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001302
实施例133的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例133(9mg)。
MS m/z(ESI):432.2[M+H]+.
实施例134
2-(6-氯-9-氧-2-(三氟甲基)吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9h)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001311
实施例134的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例134(8mg)。
MS m/z(ESI):441.7[M+H]+.
实施例135
2-(8-溴-5-氧吡唑[1,5-a]嘧啶[4,5-d]嘧啶-10(5h)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001312
实施例135的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例135(8mg)。
MS m/z(ESI):419.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),9.50(s,1H),9.26(s,1H),8.37(d,J＝3.2Hz,1H),8.05–7.99(m,1H),7.79–7.72(m,1H),6.98(s,1H),5.29(s,2H).
实施例136
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(2-(oxetan-3-基氨基)-9-氧吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001313
实施例136的合成方法，参考实施例18-4的合成方法，得到标题化合物实施例136(8mg)。
MS m/z(ESI):410.4[M+H]+.
实施例137
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(9-氧代-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001321
实施例137的合成方法，参考实施例18-4的合成方法，得到标题化合物实施例137(8mg)。
MS m/z(ESI):424.4[M+H]+.
实施例138
2-(2-(环丙氨基)-9-氧吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001322
实施例138的合成方法，参考实施例18-4的合成方法，得到标题化合物实施例138(8mg)。
MS m/z(ESI):394.4[M+H]+.
实施例139
2-(2-(环己胺)-9-氧吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001323
实施例139的合成方法，参考实施例18-4的合成方法，得到标题化合物实施例139(8mg)。
MS m/z(ESI):436.5[M+H]+.
实施例140
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(6-甲基-9-氧代-2-(三氟甲基)吡唑啉[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001331
实施例140的合成方法，参考实施例18-3的合成方法，得到标题化合物实施例140(8mg)。
MS m/z(ESI):421.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),9.50(s,1H),9.26(s,1H),8.37(d,J＝3.2Hz,1H),8.05–7.99(m,1H),7.79–7.72(m,1H),6.98(s,1H),5.29(s,2H).
实施例141
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(6-甲基-9-氧代-2-(三氟甲基)吡唑啉[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001332
实施例141的合成方法，参考实施例18-3的合成方法，得到标题化合物实施例141(8mg)。
MS m/z(ESI):429.9[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),8.65(d,J＝8.4Hz,1H),8.38(d,J＝3.2Hz,1H),8.06–7.98(m,1H),7.77–7.72(m,1H),7.44(d,J＝8.2Hz,1H),6.62(s,1H),5.24(s,2H),1.33(s,9H).
实施例142
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(9-氧代-2-(prop-1-en-2-基)吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001341
实施例142的合成方法，参考实施例18-4的合成方法，得到标题化合物实施例142(8mg)。
MS m/z(ESI):379.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.49(s,1H),8.32(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),8.28(dd,J＝7.5,5.0Hz,1H),8.04(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.62(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H),6.88(s,1H),5.41(q,J＝1.1Hz,2H),5.25(s,2H),2.22(t,J＝1.0Hz,3H).
实施例143
2-(2-环戊基-9-氧吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001342
实施例143的合成方法，参考实施例32的合成方法，得到标题化合物实施例143(8mg)。
MS m/z(ESI):407.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),8.78(dd,J＝4.7,1.9Hz,1H),8.66(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),8.37(d,J＝3.1Hz,1H),8.12–7.94(m,1H),7.73(td,J＝8.7,3.1Hz,1H),7.41(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),6.77(s,1H),5.30(s,2H),2.75(d,J＝8.3Hz,2H),2.53(m,,1H),2.53(d,J＝6.9Hz,2H),1.82–1.62(m,4H).
实施例144
2-(2-(环戊基-1-烯-1-基)-9-氧吡唑啉[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001351
实施例144的合成方法，参考实施例32的合成方法，得到标题化合物实施例144(8mg)。
MS m/z(ESI):405.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),8.78(dd,J＝4.7,1.9Hz,1H),8.66(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),8.37(d,J＝3.1Hz,1H),8.12–7.94(m,1H),7.73(td,J＝8.7,3.1Hz,1H),7.41(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),6.77(s,1H),6.61–6.41(m,1H),5.30(s,2H),2.75(d,J＝8.3Hz,2H),2.53(d,J＝6.9Hz,2H),2.14–1.82(m,2H).
实施例145
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(9-氧代-2-(四氢-2H-硫吡啉-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001352
实施例145的合成方法，参考实施例32的合成方法，得到标题化合物实施例145(8mg)。
MS m/z(ESI):439.5[M+H]+.
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.56(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),8.49(s,1H),8.32(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),8.28(dd,J＝7.5,5.0Hz,1H),7.97(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.62(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H),6.25(s,1H),4.63(s,2H),3.05(pd,J＝6.9,0.7Hz,1H),2.94–2.88(m,1H),2.88(d,J＝7.2Hz,1H),2.84(d,J＝7.1Hz,1H),2.84–2.78(m,1H),2.30(qd,J＝7.1,1.7Hz,4H).
实施例146
2-(2-(2,2-二氟乙酰基)哌啶-4-基)-9-氧吡唑啉[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001361
实施例146的合成方法，参考实施例32和实施例18的合成方法，得到标题化合物实施例146(8mg)。
MS m/z(ESI):500.5[M+H]+.
实施例147
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(2-(4-甲基吡啶-3-基)-9-氧吡唑啉[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001362
实施例147的合成方法，参考实施例32和实施例18的合成方法，得到标题化合物实施例147(8mg)。
MS m/z(ESI):430.4[M+H]+.
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.80(s,1H),8.59–8.51(m,2H),8.49(s,1H),8.32(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),8.28(dd,J＝7.5,5.1Hz,1H),7.99(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.62(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.43–7.34(m,2H),7.17(s,1H),4.63(s,2H),2.62(d,J＝0.7Hz,3H).
实施例148
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(2-(3-(甲硫基)吡啶-4-基)-9-氧吡唑啉[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001363
实施例148的合成方法，参考实施例32和实施例18的合成方法，得到标题化合物实施例148(8mg)。
MS m/z(ESI):462.5[M+H]+.
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.73–8.65(m,2H),8.56(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),8.49(s,1H),8.34–8.25(m,2H),7.99(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.62(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.54(d,J＝7.5Hz,1H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H),7.21(s,1H),4.63(s,2H),2.58(s,2H).
实施例149
3,5-二氟-4-(4-(2-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧乙基)-9-氧代-4,9-二氢吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002756352410001371
实施例149的合成方法，参考实施例32和实施例18的合成方法，得到标题化合物实施例149(8mg)。
MS m/z(ESI):508.4[M+H]+.
实施例150
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-9-氧吡唑啉[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001372
实施例150的合成方法，参考实施例32的合成方法，得到标题化合物实施例150(8mg)。
MS m/z(ESI):430.4[M+H]+.
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.96(d,J＝1.5Hz,1H),8.56(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),8.49(s,1H),8.32(td,J＝7.8,1.5Hz,2H),8.28(dd,J＝7.5,5.1Hz,1H),7.99(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.62(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.41(dd,J＝7.4,0.9Hz,1H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H),7.18(s,1H),4.63(s,2H),2.68(d,J＝0.7Hz,3H).
实施例151
4-(2-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧乙基)-N，N-二甲基-9-氧代-4,9-二氢吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002756352410001381
实施例151的合成方法，参考实施例18的合成方法，得到标题化合物实施例151(8mg)。
MS m/z(ESI):410.4[M+H]+.
实施例152
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(9-氧-2-(哌啶-1-羰基)吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001382
实施例152的合成方法，参考实施例18的合成方法，得到标题化合物实施例152(8mg)。
MS m/z(ESI):450.4[M+H]+.
实施例153
4-(2-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧乙基)-9-氧-N-(吡啶-3-基)-4,9-二氢吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002756352410001383
实施例153的合成方法，参考实施例18的合成方法，得到标题化合物实施例153(8mg)。
MS m/z(ESI):459.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),10.89(s,1H),9.03(d,J＝2.4Hz,1H),8.86(dd,J＝4.7,1.9Hz,1H),8.76(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),8.35(dd,J＝14.0,3.8Hz,2H),8.26(d,J＝8.7Hz,1H),8.02(d,J＝8.7Hz,1H),7.73(td,J＝8.7,3.0Hz,1H),7.49(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),7.41(dd,J＝8.2,4.8Hz,1H),7.08(s,1H),5.44(s,2H).
实施例154
N-(环丙基甲基)-4-(2-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧乙基)-9-氧代-4,9-二氢吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002756352410001391
实施例154的合成方法，参考实施例18的合成方法，得到标题化合物实施例154(8mg)。
MS m/z(ESI):436.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),8.84(dd,J＝4.7,1.9Hz,1H),8.81–8.67(m,2H),8.37(d,J＝3.1Hz,1H),8.00(d,J＝8.1Hz,1H),7.72(td,J＝8.7,3.1Hz,1H),7.46(dd,J＝7.9,4.6Hz,1H),6.91(s,1H),5.41(s,2H),3.14(t,J＝6.4Hz,2H),1.07(s,1H),0.47–0.37(m,2H),0.31–0.19(m,2H).
实施例155
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(2-(吗啉-4-羰基)-9-氧吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001392
实施例155的合成方法，参考实施例18的合成方法，得到标题化合物实施例155(8mg)。
MS m/z(ESI):452.4[M+H]+.
实施例156
2-(2-环己基-7-(二甲氨基)-9-氧吡唑啉[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001401
第一步：2-(7-溴-2-环己基-9-氧吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001402
实施例156-1的合成方法，参考实施例18-3的合成方法，得到标题化合物(180mg)。
MS m/z(ESI):435.5[M+H]+.
第二步：2-(2-环己基-7-(二甲氨基)-9-氧吡唑啉[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001403
实施例156的合成方法，参考实施例18-4的合成方法，得到标题化合物(10mg)。
MS m/z(ESI):464.5[M+H]+.
实施例157
2-环己基-4-(2-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧乙基)-N-甲基-9-氧代-4,9-二氢吡唑啉[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
Figure BDA0002756352410001411
第一步：2-环己基-4-(2-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧乙基)-9-氧代-4,9-二氢吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001412
氮气保护下将实施例156-1(50mg，0.1mmol)、PdCl2dppf(3.6mg，5mol％)、Mo(CO)6(9.7mg，0.037mmol)和甲胺盐酸盐(13.6mg，0.2mmo)混合后，加入干燥的DMF(2mL)，室温搅拌1分钟，加入DBU(33mg，0.22mmol)，微波下120摄氏度反应3小时，待反应结束后，冷却至室温，用二氯甲烷稀释，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，无水硫酸钠干燥，浓缩纯化得到实施例157(26mg，收率54％)。
MS m/z(ESI):478.5[M+H]+.
实施例158
2-(2-环己基-7-(4-氟苯氧基)-9-氧吡唑啉[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001413
第一步：2-(2-环己基-7-(4-氟苯氧基)-9-氧吡唑啉[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001421
氮气保护下将实施例156-1(50mg，0.1mmol)、对氟苯酚(22.4mg，0.2mmol)CuI(1mg，0.005mmol)、2,2,6,6-四甲基庚烷-3,5-二酮(18.4mg，0.01mmol)、Cs2CO3(65mg，0.2mmol)，140摄氏度反应24小时，待反应结束后，冷却至室温，用二氯甲烷稀释，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，无水硫酸钠干燥，浓缩纯化得到实施例158(21mg，收率40％)。
MS m/z(ESI):531.5[M+H]+.
实施例159
2-(2-环己基-7-((4-氟苯基)氨基)-9-氧吡唑啉[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001422
实施例159的合成方法，参考实施例18-4的合成方法，得到标题化合物(16mg)。
MS m/z(ESI):530.6[M+H]+.
实施例160
2-(2-环己基-6-(二甲氨基)-9-氧吡唑啉[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001423
第一步：2-(6-氯-2-环己基-9-氧吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001431
实施例160-1的合成方法，参考实施例18-3的合成方法，得到标题化合物(180mg)。
MS m/z(ESI):454.9[M+H]+.
第二步：2-(2-环己基-6-(二甲氨基)-9-氧吡唑啉[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001432
将实施例160-1(45mg，0.1mmol)、二甲胺(10mg)、三氟甲磺酸锂(24mg，0.15mmol)和Pd-CN(5.0wt％Pd)催化剂加入到装有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中。反应混合物在80℃搅拌条件下回流12h。反应结束后，用乙酸乙酯萃取，水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，纯化得到实施例160(15mg，产率33％)。
MS m/z(ESI):464.5[M+H]+.
实施例161
2-环己基-4-(2-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧乙基)-N-甲基-9-氧代-4,9-二氢吡唑啉[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA0002756352410001433
实施例161的合成方法，参考实施例157的合成方法，得到标题化合物(18mg)。
MS m/z(ESI):478.5[M+H]+.
实施例162
2-(2-环己基-6-(4-氟苯氧基)-9-氧吡唑啉[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001441
实施例162的合成方法，参考实施例158的合成方法，得到标题化合物(17mg)。
MS m/z(ESI):531.5[M+H]+.
实施例163
2-(2-环己基-6-((4-氟苯基)氨基)-9-氧吡唑啉[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001442
实施例163的合成方法，参考实施例160的合成方法，得到标题化合物(20mg)。
MS m/z(ESI):530.6[M+H]+.
实施例164
2-(2-环己基-7-甲基-9-氧吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001443
实施例164的合成方法，参考实施例18-3的合成方法，得到标题化合物实施例164(8mg)。
MS m/z(ESI):435.5[M+H]+.
实施例165
N-(环丙基甲基)-4-(2-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧乙基)-N-甲基-9-氧-4,9-二氢吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002756352410001451
实施例165的合成方法，参考实施例18的合成方法，得到标题化合物实施例165(8mg)。
MS m/z(ESI):458.5[M+H]+.
实施例166
2-(2-环丙基-6-甲基-9-氧吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001452
实施例166的合成方法，参考实施例18-3的合成方法，得到标题化合物实施例166(8mg)。
MS m/z(ESI):393.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.51(d,J＝8.0Hz,1H),8.37(d,J＝2.8Hz,1H),8.03–7.98(m,1H),7.76–7.06(m,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),6.25(s,1H),5.25(s,2H),2.55(s,3H),2.05–1.97(m,1H),1.04–0.99(m,2H),0.86–0.79(m,2H).
实施例167
2-(6-氯-2-环丙基-9-氧吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001461
实施例167的合成方法，参考实施例18-3的合成方法，得到标题化合物实施例167(18mg)。
MS m/z(ESI):413.8[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),8.63(d,J＝8.4Hz,1H),8.39–8.37(m,1H),8.05–7.99(m,1H),7.77–7.73(m,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,1H),6.36(s,1H),5.20(s,2H),1.99–1.95(m,1H),1.07–1.00(m,2),0.84–0.79(m,2H).
实施例168
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(2-异丙基-6-甲基-9-氧吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001462
实施例168的合成方法，参考实施例18-3的合成方法，得到标题化合物实施例168(10mg)。
MS m/z(ESI):395.4[M+H]+.
实施例169
2-(2-(叔丁基)-6-甲基-9-氧吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001463
实施例169的合成方法，参考实施例18-3的合成方法，得到标题化合物实施例169(9mg)。
MS m/z(ESI):409.4[M+H]+.
实施例170
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(6-甲基-2-(甲硫基)-9-氧吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001471
实施例170的合成方法，参考实施例18-3的合成方法，得到标题化合物实施例170(11mg)。
MS m/z(ESI):399.4[M+H]+.
实施例171
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(6-甲基-2-(4-甲基吡啶-3-基)-9-氧吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001472
实施例171的合成方法，参考实施例18-3的合成方法，得到标题化合物实施例171(11mg)。
MS m/z(ESI):444.4[M+H]+.
实施例172
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(6-甲基-2-(3-甲硫基)吡啶-4-基)-9-氧吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001473
实施例172的合成方法，参考实施例18-3的合成方法，得到标题化合物实施例172(12mg)。
MS m/z(ESI):476.5[M+H]+.
实施例173
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(6-甲基-9-氧代-2-(四氢-2H-硫代吡喃-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001481
实施例173的合成方法，参考实施例18-3的合成方法，得到标题化合物实施例173(10mg)。
MS m/z(ESI):453.5[M+H]+.
实施例174
N-(环丙基甲基)-4-(2-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧乙基)-N，6-二甲基-9-氧代-4,9-二氢吡唑啉[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002756352410001482
实施例174的合成方法，参考实施例18-3的合成方法，得到标题化合物实施例174(10mg)。
MS m/z(ESI):464.5[M+H]+.
实施例175
N-(环丙基甲基)-4-(2-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧乙基)-6-甲基-9-氧代-4,9-二氢吡唑啉[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002756352410001491
实施例175的合成方法，参考实施例18-3的合成方法，得到标题化合物实施例175(16mg)。
MS m/z(ESI):450.5[M+H]+.
实施例176
2-(2-(叔丁基)-9-氧代-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶基[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001492
第一步：2-(叔丁基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,3-d]嘧啶9(4H)-酮的制备
Figure BDA0002756352410001493
实施例176-2的合成方法，参考实施例18-1的合成方法，以实施例176-1为原料，得到标题化合物实施例176-2(0.22g，44％)。
MS m/z(ESI):311.2[M+H]+；
第二步：2-(2-(叔丁基)-9-氧代-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶基[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001501
实施例176的合成方法，参考实施例18-3的合成方法，以实施例176-2为原料，得到标题化合物实施例176(0.14g，66％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),8.91(d,J＝8.0Hz,1H),8.37(d,J＝2.8Hz,1H),8.01-7.98(m,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.76-7.71(m,1H),6.68(s,1H),5.27(s,2H),1.34(s,9H).
MS m/z(ESI):463.2[M+H]+.
实施例177
2-(2-(叔丁基)-6-乙基-9-氧杂唑并[1,5-a]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001502
第一步：2-(2-(叔丁基)-6-乙基-9-氧杂唑并[1,5-a]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001503
实施例177的合成方法，参考实施例32-5的合成方法，以实施例141和乙基硼酸为原料，得到标题化合物实施例177(0.10g，32％)。
MS m/z(ESI):423.2[M+H]+.
实施例178
2-(2-(叔丁基)-6-异丙基-9-氧并吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001511
第一步：2-(2-(叔丁基)-9-氧代-6-(丙-1-烯-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶基[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001512
实施例178-1的合成方法，参考实施例32-5的合成方法，以实施例141为原料，得到标题化合物实施例178-1(0.12g，68％)。
MS m/z(ESI):435.2[M+H]+；
第二步：2-(2-(叔丁基)-6-异丙基-9-氧并吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001513
实施例178的合成方法，参考实施例7-3的合成方法，以实施例178-1为原料，得到标题化合物实施例178(0.08g，88％)。
MS m/z(ESI):435.2[M+H]+.
实施例179
2-(2-(叔丁基)-6-环丙基-9-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001521
第一步：2-(2-(叔丁基)-6-环丙基-9-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001522
实施例179的合成方法，参考实施例32-5的合成方法，以实施例141为原料，得到标题化合物实施例179(0.11g，77％)。
MS m/z(ESI):435.2[M+H]+.
实施例180
2-(2,6-二叔丁基-9-氧并吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-乙酰胺)
Figure BDA0002756352410001523
第一步：2-(2,6-二叔丁基-9-氧并吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-乙酰胺)的制备
Figure BDA0002756352410001531
实施例180的合成方法，参考实施例32-5的合成方法，以实施例141为原料，得到标题化合物实施例180(0.15g，36％)。
MS m/z(ESI):451.2[M+H]+.
实施例181
2-(2-(叔丁基)-6-甲氧基-9-氧杂唑并[1,5-a]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001532
第一步：2-(叔丁基)-6-甲氧基[1,5-a]吡啶并[2,3-d]嘧啶9(4H)-酮的制备
Figure BDA0002756352410001533
实施例181-1的合成方法，参考实施例18-1的合成方法，以实施例176-1为原料，得到标题化合物实施例181-1(0.18g，33％)。
MS m/z(ESI):273.2[M+H]+.
第二步：2-(2-(叔丁基)-6-甲氧基-9-氧杂唑并[1,5-a]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001541
实施例181-2的合成方法，参考实施例18-3的合成方法，以实施例181-1为原料，得到标题化合物实施例181(0.08g，58％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),8.45(d,J＝8.8Hz,1H),8.37(d,J＝2.8Hz,1H),8.07-8.01(m,1H),7.77-7.71(m,1H),6.75(d,J＝8.8Hz,1H),6.56(s,1H),5.24(s,2H),3.88(s,3H),1.33(s,9H).
MS m/z(ESI):425.2[M+H]+.
实施例182
2-(2-(叔丁基)-9-氧代-6-(三氟甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶基[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(4-氟苯基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001542
第一步：2-(2-(叔丁基)-6-羟基-9-氧吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺制备
Figure BDA0002756352410001543
实施例182-1的合成方法，参考实施例32-5的合成方法，以实施例141和乙基硼酸为原料，得到标题化合物实施例182-1(0.23g，68％)。
MS m/z(ESI):411.2[M+H]+.
第二步：2-(2-(叔丁基)-9-氧代-6-(三氟甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶基[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(4-氟苯基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001551
将2-(2-(叔丁基)-9-氧代-6-(三氟甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶基[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(4-氟苯基)乙酰胺(0.10g，0.24mmol)和1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(0.15g，0.48mmol)溶解于硝基甲烷(2mL)溶液，将反应液于100℃下将搅拌5小时。反应液冷，浓缩，柱分离纯化得2-(2-(叔丁基)-9-氧代-6-(三氟甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶基[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(4-氟苯基)乙酰胺(0.06g，36％)。
MS m/z(ESI):478.2[M+H]+.
实施例183
2-(6-氨基-2-(叔丁基)-9-氧并吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001552
第一步：2-(6-氨基-2-(叔丁基)-9-氧并吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺制备
Figure BDA0002756352410001553
将177-3(0.10g，0.23mmol)和氨水(2.0mL)溶解于NMP(2mL)溶液，将反应液于100℃下将搅拌5小时。反应液冷，浓缩，柱分离纯化得2-(6-氨基-2-(叔丁基)-9-氧并吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(0.065g，44％)。
MS m/z(ESI):410.2[M+H]+.
实施例184
2-(2-(叔丁基)-6-氰基-9-氧杂唑并[1,5-a]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(4-氟苯基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001561
第一步：2-(2-(叔丁基)-6-氰基-9-氧杂唑并[1,5-a]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(4-氟苯基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001562
将实施例141(0.10g，0.23mmol)和Zn(CN)2(55mg，0.46mmol)，Pd(PPh3)4(25mg，0.02mmol)溶解于NMP(2mL)溶液，将反应液于140℃微波下将搅拌1小时。反应液冷，浓缩，制备分离纯化得2-(2-(叔丁基)-6-氰基-9-氧杂唑并[1,5-a]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(4-氟苯基)乙酰胺(0.032g，28％)。
MS m/z(ESI):420.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),8.86(d,J＝7.9Hz,1H),8.52–7.42(m,4H),6.67(d,J＝2.0Hz,1H),5.28(s,2H),1.33(s,9H).
实施例185
2-(叔丁基)-4-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-9-氧代-4,9-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶[2，3-d]嘧啶-6-羧酰胺
Figure BDA0002756352410001571
第一步：2-(叔丁基)-4-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-9-氧代-4,9-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶[2，3-d]嘧啶-6-羧酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001572
将实施例184(0.10g，0.24mmol溶解于5mol/L盐酸水溶液，将反应液于50℃下将搅拌1小时。反应液冷，浓缩，制备分离纯化得2-(叔丁基)-4-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-9-氧代-4,9-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶[2，3-d]嘧啶-6-羧酰胺(0.028g，29％)。
MS m/z(ESI):438.2[M+H]+.
实施例186
N-(5-氟吡啶-2--2-基)-2-(2-甲基-9-氧代-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001573
实施例186的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例186(6.5mg)。
MS m/z(ESI):421.1[M+H]+.
实施例187
2-(2-乙基-9-氧代-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶并-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001581
实施例187的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例187(16.5mg)。
MS m/z(ESI):435.11[M+H]+.
实施例188
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(2-异丙基-9-氧代-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001582
实施例188的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例188(15mg)。
MS m/z(ESI):449.11[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),8.42–8.32(m,1H),8.02(s,1H),7.75(t,J＝9.2Hz,1H),6.94(d,J＝1.8Hz,1H),6.83(d,J＝9.1Hz,1H),5.97(d,J＝9.0Hz,1H),5.46(d,J＝41.6Hz,2H),4.09–4.02(m,1H),1.32(dd,J＝25.9,6.7Hz,6H).
实施例189
2-(2-环丙基-9-氧代-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001583
实施例189的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例189(18mg)。
MS m/z(ESI):447.11[M+H]+.
实施例190
2-(2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-9-氧代-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶基[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001591
实施例190的合成方法，参考实施例18-3的合成方法，得到标题化合物实施例190(16mg)。
MS m/z(ESI):490.15[M+H]+.
实施例191
2-(2-氨基-9-氧代-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶并-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001592
实施例191的合成方法，参考实施例18-4的合成方法，得到标题化合物实施例191(12mg)。
MS m/z(ESI):422.15[M+H]+.
实施例192
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(2-(氧杂环丁-3-基氨基)-9-氧代-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001593
实施例192的合成方法，参考实施例18-4的合成方法，得到标题化合物实施例192(13mg)。
MS m/z(ESI):478.12[M+H]+.
实施例193
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-9-氧代-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001601
实施例193的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例193(17mg)。
MS m/z(ESI):498.11[M+H]+.
实施例194
2-(2-(2-，2,5-二甲基吡啶-4-基)-9-氧代-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶基[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001602
实施例194的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例193(15mg)。
MS m/z(ESI):512.11[M+H]+.
实施例195
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(2-(3-甲基异恶唑-5-基)-9-氧代-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001603
实施例195的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例195(16mg)。
MS m/z(ESI):488.10[M+H]+.
实施例196
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(6-甲氧基-2-甲基-9-氧并吡唑并[1,5-a]吡啶基[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001611
实施例196的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例196(16mg)。
MS m/z(ESI):383.12[M+H]+.
实施例197
2-(2-乙基-6-甲氧基-9-氧并吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001612
实施例197的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例197(18mg)。
MS m/z(ESI):397.13[M+H]+.
实施例198
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(2-异丙基-6-甲氧基-9-氧并吡唑并[1,5-a]吡啶基[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001613
实施例198的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例198(14mg)。
MS m/z(ESI):411.15[M+H]+.
实施例199
2-(2-环丙基-6-甲氧基-9-氧并吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001621
实施例199的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例199(18mg)。
MS m/z(ESI):409.13[M+H]+.
实施例200
2-(2-(4,4-二氟环己基)-6-甲氧基-9-氧吡唑并[1,5-a]吡啶基[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001622
实施例200的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例200(12mg)。
MS m/z(ESI):487.16[M+H]+.
实施例201
2-(2-氨基-6-甲氧基-9-氧并吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001623
实施例201的合成方法，参考实施例18-4的合成方法，得到标题化合物实施例201(13mg)。
MS m/z(ESI):384.12[M+H]+.
实施例202
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(6-甲氧基-2-(氧杂环丁-3-基氨基)-9-氧吡唑并[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001631
实施例202的合成方法，参考实施例18-4的合成方法，得到标题化合物实施例202(14mg)。
MS m/z(ESI):440.12[M+H]+.
实施例203
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(6-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-9-氧并吡唑并[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001632
实施例203的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例203(14mg)。
MS m/z(ESI):460.15[M+H]+.
实施例204
2-(2-(2-，2,5-二甲基吡啶-4-基)-6-甲氧基-9-氧吡唑并[1,5-a]吡啶基[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001633
实施例204的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例204(14mg)。
MS m/z(ESI):474.15[M+H]+.
实施例205
2-(8-(叔丁基)-5-氧并吡唑并[1,5-a]嘧啶基[4,5-d]嘧啶-10(5H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001641
实施例205的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例205(14mg)。
MS m/z(ESI):396.15[M+H]+.
实施例206
2-(8-环丙基-5-氧并吡唑并[1,5-a]嘧啶基[4,5-d]嘧啶-10(5H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001642
实施例206的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例206(16mg)。
MS m/z(ESI):380.12[M+H]+.
实施例207
2-(8-环戊基-5-氧并吡唑并[1,5-a]嘧啶基[4,5-d]嘧啶-10(5H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001643
实施例207的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例207(17mg)。
MS m/z(ESI):408.15[M+H]+.
实施例208
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(8-(6-甲基吡啶-3-基)-5-氧吡唑并[1,5-a]嘧啶[4,5-d]嘧啶-10(5H)-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001651
实施例208的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例208(18mg)。
MS m/z(ESI):431.4[M+H]+.
实施例209
2-(8-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-5-氧-2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶基[4,5-d]嘧啶-10(5H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001652
实施例209的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例209(15mg)。
MS m/z(ESI):513.15[M+H]+.
实施例210
2-(8-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-2-异丙基-5-氧吡唑并[1,5-a]嘧啶基[4,5-d]嘧啶-10(5H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001661
实施例210的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例210(15mg)。
MS m/z(ESI):487.15[M+H]+.
实施例211
2-(2-氨基-8-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-5-氧吡唑并[1,5-a]嘧啶基[4,5-d]嘧啶-10(5H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001662
实施例211的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例211(14mg)。
MS m/z(ESI):460.15[M+H]+.
实施例212
2-(2-环丙基-7-甲基-9-氧吡唑[1,5-a]吡啶[3,4-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001663
第一步:5-((1-(叔丁氧羰基)-3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基)-2-甲基异烟酸甲酯的制备
Figure BDA0002756352410001671
将5-氨基-3-环丙基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(200mg,0.90mmol)和5-氯-2-甲基异烟酸甲酯(183mg,0.99mmol)溶于DMF(6mL)中，加入碳酸钾(371mg,2.69mmol)和醋酸铜(16mg,0.09mmol)，上述反应液升温至150摄氏度搅拌16小时，反应结束后，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥后浓缩，纯化得到实施例212-1(260mg,产率77.8％)。
第二步:2-环丙基-7-甲基吡唑啉[1,5-a]吡啶[3,4-d]嘧啶-9(4H)-酮的制备
Figure BDA0002756352410001672
实施例212-2的合成方法，参考实施例18-1的合成方法，得到标题化合物实施例212-2(160mg)。
MS m/z(ESI):241.3[M+H]+.
第三步:2-环丙基-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-2-氧乙基)-7-甲基吡唑啉[1,5-a]吡啶[3,4-d]嘧啶-9(4H)-酮的制备
Figure BDA0002756352410001673
实施例212的合成方法，参考实施例18-3的合成方法，得到标题化合物实施例212(90mg)。
MS m/z(ESI):378.4[M+H]+.
实施例213
2-(2-环丙基-6-异丙基-5,9-二氧-5,9-二氢吡唑[1,5-a]吡啶[3,4-d]嘧啶-4(6H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001681
第一步:5-羟基-6-氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-4-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002756352410001682
将吡咯烷-2-酮(7.6mL，100mmol)和草酸二乙酯(14mL，103mmol)放入100mL的茄形瓶中，加入乙醇钾(41.5mL，24％乙醇溶液，106mmol)，上述反应液升温至90摄氏度，搅拌过夜，反应结束后，加入21mL盐酸水溶液(5M)和20mL饱和食盐水，甲苯20mL萃取，浓缩后乙酸乙酯重结晶得到实施例213-1(13.3g，产率72％)。
第二步:3-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002756352410001683
实施例213-1(11.5g，62.1mmol)溶于二甲苯(75mL)中，加入湿钯碳(2.9g)，反应液回流过夜，反应结束后过滤，得到实施力213-2(8.3g，86％)。
MS m/z(ESI):206.1[M+Na]+.
第三步:3-羟基-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002756352410001684
向实施例213-2(1.00g,5.46mmol)的DMSO(30mL)中的溶液中添加甲基镁(28.7mL6-10％甲醇溶液，16.4mmol)，并将反应加热至60摄氏度搅拌0.75小时，反应混合物减压浓缩去除所有甲醇，加入用2-碘丙烷(2.03mL,27.3mmol)处理该反应，并在60摄氏度下搅拌3小时。LCMS显示出11％的原料剩余，70％以上转化为N-和O-烷基化产物(2:1)。用350mL乙醇酸乙酯(EtOAc)稀释反应，加入125ml 1N盐酸，分离相。用二氯甲烷(100mL)清洗水层一次。将结合的有机层再用1N HCl洗涤两次，分离有机层。用10％的NaHSO3水溶液(3×100mL)冲洗有机层，然后用盐水冲洗。有机层在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩，经反相色谱法纯化得到(568mg，46％)。
MS m/z(ESI):226.2[M+H]+.
第四步:2-环丙基-6-异丙基-4,6-二氢吡唑[1,5-a]吡啶[3,4-d]嘧啶-5,9-二酮的制备
Figure BDA0002756352410001691
实施例213-4的合成方法，参考实施例18-1的合成方法，得到标题化合物实施例213-4(60mg)。
MS m/z(ESI):285.3[M+H]+.
第五步:2-环丙基-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-2-氧乙基)-6-异丙基-4,6-二氢吡唑[1,5-a]吡啶[3,4-d]嘧啶-5,9-二酮的制备
Figure BDA0002756352410001692
实施例213的合成方法，参考实施例18-3的合成方法，得到标题化合物实施例213(40mg)。
MS m/z(ESI):422.4[M+H]+.
实施例214
2-(8-环丙基-3-甲基-5-氧吡唑[1'，5'：1,2]嘧啶[4,5-c]哒嗪-10(5H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001701
实施例214的合成方法，参考实施例18-3的合成方法，得到标题化合物实施例214(12mg)。
MS m/z(ESI):394.4[M+H]+.
实施例215
2-(7-(叔丁基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-9H-二吡唑[1,5-a:3'，4'-d]嘧啶-9-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001702
实施例214的合成方法，参考实施例18-3的合成方法，得到标题化合物实施例214(12mg)。
MS m/z(ESI):398.4[M+H]+.
实施例216
2-(7-(叔丁基)-3-乙基-4-氧代-4H，9H异恶唑[3,4-d]吡唑[1,5-a]嘧啶-9-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001703
第一步：3-((1-(叔丁氧羰基)-3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-基)氨基)-5-乙基异恶唑-4-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0002756352410001711
将叔丁基5-氨基-3-(叔丁基)-1H-吡唑-1-羧酸盐(200mg，0.84mmol)和5-乙基-3-(甲基亚砜基)异恶唑-4-羧酸甲酯(181.6mg，0.84mmol)溶于乙醇溶液(6mL)中，加热回流过夜，反应结束后，浓缩直接用于下一步反应。
第二步:7-(叔丁基)-3-乙基-4H，9H异恶唑[3,4-d]吡唑[1,5-a]嘧啶-4-酮的制备
Figure BDA0002756352410001712
实施例214的合成方法，参考实施例18-1的合成方法，得到标题化合物实施例(80mg)。
MS m/z(ESI):261.3[M+H]+.
第三步:2-(7-(叔丁基)-3-乙基-4-氧代-4H，9H异恶唑[3,4-d]吡唑[1,5-a]嘧啶-9-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001713
实施例216的合成方法，参考实施例18-3的合成方法，得到标题化合物实施例(26mg)。
MS m/z(ESI):413.4[M+H]+.
实施例217
2-(6-(叔丁基)-1-乙基-9-氧代-1,9-二氢-4H-吡唑[1,5-a]嘌呤-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001721
实施例217的合成方法，参考实施例216的合成方法，得到标题化合物实施例(20mg)。
MS m/z(ESI):412.4[M+H]+.
实施例218
2-(6-(叔丁基)-1-乙基-9-氧代-1,9-二氢-4H-二吡唑[1,5-a:4'，3'-d]嘧啶-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001722
实施例218的合成方法，参考实施例216的合成方法，得到标题化合物实施例(25mg)。
MS m/z(ESI):412.4[M+H]+.
实施例219
2-(6-(叔丁基)-2-异丙基-9-氧吡唑[1,5-a]噻唑[4,5-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001723
实施例219的合成方法，参考实施例19-4的合成方法，得到标题化合物实施例(16mg)。
MS m/z(ESI):443.5[M+H]+.
实施例220
2-(2-(叔丁基)-5-氧代咪唑[1,2-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-10(5H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001731
实施例220的合成方法，参考实施例18-3的合成方法，得到标题化合物实施例(18mg)。
MS m/z(ESI):395.4[M+H]+.
实施例221
2-(2-(叔丁基)-6-乙氧基-9-氧吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001732
第一步:2-(2-(叔丁基)-6-乙氧基-9-氧吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001733
向实施例141(60mg，0.14mmol)的乙醇(1mL)溶液中加入叔丁醇钾(47.1mg，0.42mmol)，上述反应液加热回流12小时，待反应结束后，减压浓缩，纯化得到实施例221(25mg，产率41％)。
MS m/z(ESI):439.5[M+H]+.
实施例222
2-(2-(叔丁基)-6-异丙氧基-9-氧吡唑啉[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001741
实施例222的合成方法，参考实施例221的合成方法，得到标题化合物实施例(18mg)。
MS m/z(ESI):453.5[M+H]+.
实施例223
2-(2-(叔丁基)-6-环丙氧基-9-氧吡唑啉[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001742
实施例223的合成方法，参考实施例221的合成方法，得到标题化合物实施例(19mg)。
MS m/z(ESI):451.5[M+H]+.
实施例224
2-(2-(叔丁基)-9-氧代-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001743
实施例224的合成方法，参考实施例221的合成方法，得到标题化合物实施例(20mg)。
MS m/z(ESI):493.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),8.56(d,J＝8.5Hz,1H),8.37(d,J＝3.0Hz,1H),8.16–7.93(m,1H),7.74(t,J＝8.9Hz,1H),6.90(d,J＝8.6Hz,1H),6.57(s,1H),5.28(s,2H),5.09(q,J＝8.9Hz,2H),1.34(s,9H).
实施例225
2-(2-(叔丁基)-6-(二氟甲氧基)-9-氧吡唑啉[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001751
实施例225的合成方法，参考实施例221的合成方法，得到标题化合物实施例(17mg)。
MS m/z(ESI):461.4[M+H]+.
实施例226
2-(2-(叔丁基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-9-氧吡唑啉[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001752
实施例226的合成方法，参考实施例221的合成方法，得到标题化合物实施例(28mg)。
MS m/z(ESI):469.5[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),8.45(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),8.39(d,J＝3.1Hz,1H),8.05(d,J＝9.2Hz,1H),7.75(t,J＝9.0Hz,1H),6.92–6.67(m,1H),6.56(d,J＝1.7Hz,1H),5.23(s,2H),4.64–4.20(m,2H),3.65–3.40(m,2H),3.11(d,J＝1.7Hz,3H),1.34(s,9H).
实施例227
(S)-2-(2-(叔丁基)-6-((1-甲氧基丙烷-2-基)氧基)-9-氧吡唑啉[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001761
实施例227的合成方法，参考实施例221的合成方法，得到标题化合物实施例(12mg)。
MS m/z(ESI):483.5[M+H]+.
实施例228
2-(2-(叔丁基)-6-(2-羟基乙氧基)-9-氧吡唑啉[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001762
实施例228的合成方法，参考实施例221的合成方法，得到标题化合物实施例(26mg)。
MS m/z(ESI):454.5[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),8.63–8.28(m,2H),8.03(s,1H),7.74(t,J＝8.8Hz,1H),6.74(d,J＝8.6Hz,1H),6.55(s,1H),5.22(s,2H),4.33(t,J＝4.8Hz,2H),3.58(s,2H),1.33(s,9H).
实施例229
2-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-9-氧代-7-(三氟甲基)吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001763
实施例229的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例(26mg)。
MS m/z(ESI):512.4[M+H]+.
实施例230
2-(2-(叔丁基)-9-氧代-6-((三氟甲基)磺酰基)吡唑啉[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001771
第一步：2-(2-(叔丁基)-9-氧代-6-((三氟甲基)磺酰基)吡唑啉[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001772
向实施例141(100mg，0.23mmol)的DMSO(1mL)溶液中加入K2S2O5(103.7mg，0.46mmol)，四丁基溴化铵(82.7mg，256.5mmol),甲酸钠(34.9mg,0.51mmol)，醋酸靶(3.8mg，11.7mmol)和邻二氮菲(6.3mg，34.0mmol)。上述反应液加热至70摄氏度搅拌3小时，待反应结束后，降温至23摄氏度，加入对甲苯磺酸三氟甲酯(84.1mg，0.35mmol)继续搅拌18小时，减压浓缩，纯化得到实施例230(25mg，产率20％)。
MS m/z(ESI):527.5[M+H]+.
实施例231
2-(2-(叔丁基)-6-(异丙基氨基)-9-氧吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001781
第一步：2-(2-(叔丁基)-6-(异丙基氨基)-9-氧吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001782
将实施例141(100mg，0.23mmol，1.00当量)、碳酸钾(64.3mg，0.46mmol，2.00当量)、异丙基氨(13.8mg，0.23mmol，1.00当量)的DMF(1mL)溶液在80℃下搅拌1.5h。待反应结束用10毫升水淬火。用EtOAc(3×30ml)提取，有机层合并，无水硫酸钠上干燥并在真空下浓缩。纯化得到实施例231(56mg，产率56％).
MS m/z(ESI):452.5[M+H]+.
实施例232
2-(2-(叔丁基)-6-吗啉-9-氧吡唑啉[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001783
实施例232的合成方法，参考实施例231的合成方法，得到标题化合物实施例232(13mg)。
MS m/z(ESI):504.5[M+H]+.
实施例233
2-(2-(环己胺)-9-氧代-6-(三氟甲基)吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001791
实施例233的合成方法，参考实施例18-4的合成方法，得到标题化合物实施例(21mg)。
MS m/z(ESI):480.5[M+H]+.
实施例234
2-(2-氨基-8-(叔丁基)-5-氧代吡唑[1,5-a]嘧啶[4,5-d]嘧啶-10(5H)基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001792
第一步：2-(2-氨基-8-(叔丁基)-5-氧代吡唑[1,5-a]嘧啶[4,5-d]嘧啶-10(5H)基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001793
实施例234-1的合成方法，参考实施例43的合成方法。
将实施例234-1(200mg，0.45mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，向反应混合物中加入80％纯度(97.7mg，0.45mmol)的m-CPBA。在室温下搅拌30分钟后，LC-MS分析表明原料完全氧化，在反应混合物中加入1，4-二恶烷(10毫升)和7N氨(MeOH)(0.64毫升，4.5毫摩尔)。对反应管进行密封，并在65摄氏度下对其进行加热。减压浓缩,纯化得到实施例234(45mg，产率为21％)。
MS m/z(ESI):411.4[M+H]+.
实施例235
2-(8-(叔丁基)-2-(异丙基氨基)-5-氧吡唑[1,5-a]嘧啶[4,5-d]嘧啶-10(5H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001801
实施例235的合成方法，参考实施例234的合成方法，得到标题化合物实施例(26mg)。
MS m/z(ESI):453.5[M+H]+.
实施例236
2-(2-(叔丁基)-7-氧代-5-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(7H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001802
第一步：2-(叔丁基)-5-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备
Figure BDA0002756352410001803
将3-氧代-3-(吡啶-2-基)丙酸乙酯(2g，0.01mol)和5-叔丁基-2H-吡唑-3-基胺(1g，1eq)在140℃下一起加热2h；冷却至室温后，将固体残渣与乙氧基乙酸和通过过滤收集的固体搅拌，得到实施例236-1(1.84g)。
MS m/z(ESI):269.3[M+H]+.
第二步：2-(2-(叔丁基)-7-氧代-5-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(7H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001811
实施例236的合成方法，参考实施例1-5的合成方法，以2-溴-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺代替对氯苄溴，得到实施例236(31mg，产率52％).
MS m/z(ESI):421.4[M+H]+.
实施例237
2-(6-(叔丁基)-1-(2,2-二氟乙基)-9-氧代-1,9-二氢-4H-吡唑啉[1,5-a]嘌呤-4-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001812
实施例237的合成方法，参考实施例216的合成方法，得到标题化合物实施例(20mg)。
MS m/z(ESI):448.4[M+H]+.
实施例238
2-(2-(4,4-二氟环己基)-9-氧代-6-(三氟甲基)吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001813
实施例238的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例(20mg)。
MS m/z(ESI):525.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),8.92(d,J＝8.0Hz,1H),8.37(s,1H),7.99(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(t,J＝8.6Hz,1H),6.65(s,1H),5.28(s,2H),2.96(t,J＝11.5Hz,1H),2.17–1.95(m,6H),1.83–1.67(m,2H).
实施例239
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(2-(3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基)-9-氧代-6-(三氟甲基)吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001821
实施例239的合成方法，参考实施例13的合成方法，得到标题化合物实施例(20mg)。
MS m/z(ESI):489.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),9.02(d,J＝8.3Hz,1H),8.42(d,J＝37.1Hz,2H),7.92(d,J＝8.3Hz,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(s,1H),5.38(d,J＝39.1Hz,2H),1.24(s,3H).
实施例240
2-(8-(叔丁基)-5-氧代-2-(三氟甲基)吡唑[1,5-a]嘧啶[4,5-d]嘧啶-10(5H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001822
实施例240的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例208(18mg)。
MS m/z(ESI):464.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),9.62(s,1H),8.38(s,1H),8.03-7.98(m,1H),7.77-7.73(m,1H),6.85(s,1H),5.30(s,2H),1.34(s,9H).
实施例241
2-(2-(叔丁基)-6-(乙基磺基)-9-氧吡唑啉[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001831
实施例241的合成方法，参考实施例230的合成方法，得到标题化合物实施例241(27mg)。
MS m/z(ESI):487.5[M+H]+.
实施例242
2-(2-(叔丁基)-9-氧代-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡唑[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001832
实施例242的合成方法，参考实施例231的合成方法，得到标题化合物实施例242(13mg)。
MS m/z(ESI):492.5[M+H]+.
实施例243
2-(8-(叔丁基)-5-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡唑[1,5-a]嘧啶[4,5-d]嘧啶-10(5H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001833
实施例243的合成方法，参考实施例234的合成方法，得到标题化合物实施例243(24mg)。
MS m/z(ESI):493.4[M+H]+.
实施例244
2-(2-(叔丁基)-6-((2-甲氧乙基)氨基)-9-氧吡唑啉[1,5-a]吡啶[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001841
实施例244的合成方法，参考实施例231的合成方法，得到标题化合物实施例244(33mg)。
MS m/z(ESI):468.5[M+H]+.
实施例245
2-(2-氰基-9-氧代-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶并-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001842
第一步：2-溴-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,3-d]嘧啶9(4H)-酮的制备
Figure BDA0002756352410001843
实施例245-2的合成方法，参考实施例18-1的合成方法，以实施例245-1为原料，得到标题化合物实施例245-2(0.42g，46％)。
MS m/z(ESI):333.0[M+H]+；
第二步：2-(2-溴-9-氧代-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶基[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001851
实施例245-3的合成方法，参考实施例18-3的合成方法，以实施例245-2为原料，得到标题化合物实施例245-3(0.38g，66％)。
MS m/z(ESI):485.0[M+H]+.
第三步：2-(2-氰基-9-氧代-6-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶基[2,3-d]嘧啶-4(9H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0002756352410001852
在室温下将实施例245-3(300mg，0.619mmol)和Zn(CN)2(300mg，2.56mmol)，Pd2(dba)3(20mg，0.022mmol)，Pd(dppf)Cl2(30mg，0.036mmol)和Zn粉(10mg，0.154mmol)溶在DMA(10mL)中，向里鼓氮气2分钟。然后微波加热140度反应8小时。冷却至室温，并用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用饱和食盐水洗两遍。将有机相干燥(Na2SO4)，减压浓缩，送p-HPLC(FA)得到100mg(38％收率)的标题化合物。
MS m/z(ESI):432.1[M+H]+.
实施例246
2-(5-氧代-2-(三氟甲基)吡唑[1,5-a]嘧啶[4,5-d]嘧啶-10(5H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001861
实施例246的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例246(18mg)。
MS m/z(ESI):408.1[M+H]+.
实施例247
2-(8-溴-5-氧代-2-(三氟甲基)吡唑[1,5-a]嘧啶[4,5-d]嘧啶-10(5H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001862
实施例247的合成方法，参考实施例43的合成方法，得到标题化合物实施例247(12mg)。
MS m/z(ESI):486.0[M+H]+.
实施例248
2-(8-氰基-5-氧代-2-(三氟甲基)吡唑[1,5-a]嘧啶[4,5-d]嘧啶-10(5H)-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002756352410001863
实施例248的合成方法，参考实施例245的合成方法，得到标题化合物实施例248(16mg)。
MS m/z(ESI):433.1[M+H]+.
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
测试例1、本发明化合物在稳定表达HEK293-hP2X3受体细胞中对钙离子流动能力影响的测定
实验目的：
测量化合物对HEK293-hP2X3受体的抑制作用。
实验仪器：
384孔-试验板(Corning；3712)
移液管(Axygen)
FLIPR(Molecular Devices)
实验试剂：
DMEM(Invitrogen；11965)
胎牛血清(Biowest；S1810-500)
透析血清(S-FBS-AU-065；Serana)
青霉素及链霉素(Biowest；L0022-100)
潮霉素B(CABIOCHEM；400052)
Matrigel(BD；354230)
DMSO(Sigma；D2650)
HBSS(Invitrogen；14065)
HEPES(Invitrogen；15630080)
Probenecid(Sigma；P8761)
BSA(renview；FA016)
胰蛋白酶(HDB；0458)
稳转细胞：HEK293-hP2X3(由康龙化成(北京)新药技术股份有限公司提供)
实验方法：
1.缓冲液制备：1x HBSS，20mM HEPES，2.5mM probenecid(probenecid为400mMstock in 1M NaOH)，0.1％BSA。实验当天新鲜加入Probenecid和BSA。实验缓冲液包括染料缓冲液和化合物稀释缓冲液。
2.细胞用胰蛋白酶消化后，以1×104个细胞/well的密度播种到384孔-试验板孵育16-24小时(至少过夜)。
3.丢弃培养液，并加入20μL染料。37℃避光孵育60min，读取钙信号。
4.实验前制备拮抗剂。将5μL/well浓度5x拮抗剂化合物加入384孔-试验板中，室温下避光孵育15min。将试验板转移至FLIPR，加入5μL/well 6x浓度的激动剂化合物。使用FLIPR读取数值并保存数据。总化验体积为30μL，包括20μL/well染料缓冲液、5μL/well 5x浓度的试验化合物和5μL/well 6x浓度的激动剂化合物。
实验数据处理方法：
通过FLIPR读取钙信号值。实验中每个采样时间点的计算后的输出结果是340/510nm与380/510nm波长信号的比值。最大值减去最小值的计算来源自比值信号曲线。
使用GraphPad prism拟合百分比抑制率和十点浓度数据至参数非线性逻辑公式计算出化合物的IC50值。
实验结果：
本发明实施例化合物对HEK293-hP2X3受体细胞功能钙流试验的结果如表1所示：
表1
化合物名称 HEK293-hP2X3 IC<sub>50</sub>(nM)
实施例22-3 29.1
实施例110 56.4
实施例111 45.9
实施例142 60.5
实施例176 47.5
实施例181 50.4
实验结论：
通过以上方案得出，本发明所示的化合物在HEK293-hP2X3受体细胞功能钙流试验中显示出良好的抑制作用。
测试例2、本发明化合物在稳定表达1321N1-hP2X3受体细胞中对钙离子流动能力影响的测定
实验目的：
测量化合物对1321N1-hP2X3细胞活性的抑制作用
实验仪器：
384孔-试验板(Corning；3712)
384孔-化合物板(Corning；3657)
384孔-试验板(LABCYTE；P-05525)
FLIPR(Molecular Devices)
实验试剂：
DMEM(Gibco；11965)
FBS(Gibco；10099-141)
透析血清(S-FBS-AU-065；Serana)
青霉素及链霉素(Biowest；L0022-100)
潮霉素B(Invitrogen，10687010)
Matrix(Thermo；5416)
DMSO(Sigma；D2650)
HBSS(Invitrogen；14025)
HEPES(Invitrogen；15630080)
Probenecid(Sigma；P8761)
Versene(Gibco；15040066)
G418(Sigma；G5013)
Figure BDA0002756352410001891
Calcium 4Assay Kit(Molecular Devices；R8141)
α，β-meATP(Sigma；M6517)
ATP hydrolytic enzyme(Sigma；A7646)
稳转细胞：1321N1-hP2X3(由上海睿智化学研究有限公司提供)
实验方法：
1.试剂配制：
缓冲液制备：准备assay buffer并稀释Dye成1X；Assay buffer：1*HBSS+20mMHEPES
细胞培养基：DMEM+10％FBS+75μg/mL潮霉素B+300μg/mL G418；
铺板培养基：DMEM+10％DPBS；
0.5*Dye：10*Dye stock+1.25Probenecid+1*assay buffer+0.5U/mL ATPhydrolytic enzyme。
2.细胞株培养于细胞培养基中，37℃，5％CO2至70％～90％融合度，弃培养基，取出细胞，加2mL Versene，置37℃培养箱2-5min，加10mL铺板培养基收集细胞，细胞计数，细胞用胰蛋白酶消化后，以1×104个细胞/well的密度播种到384孔-试验板孵育16-24小时(至少过夜)。
3.丢弃培养液，加入30μL染料，37℃避光孵育60min。
4.用DMSO将化合物粉末溶解成20mM储备液，准备检测需要浓度的180X化合物并梯度稀释10个浓度点。
5.准备3X化合物板：用ECHO转移500nL 180X compound到化合物板(FLIPR用的source板)中，每孔加入30μl assay buffer，轻微振摇20-40分钟。
6.上机检测：每孔取15μL 3X化合物加入细胞板，FLIPR仪器加样，检测钙信号。15分钟后，每孔加22.5μL 3X激动剂(EC80浓度)，检测钙信号。
实验数据处理方法：
通过FLIPR读取钙信号值。实验中每个采样时间点的计算后的输出结果是340/510nm与380/510nm波长信号的比值。最大值减去最小值的计算来源自比值信号曲线。
使用GraphPad prism拟合百分比抑制率和十点浓度数据至参数非线性逻辑公式计算出化合物的IC50值。
实验结果：
本发明实施例化合物对1321N1-hP2X3受体细胞功能钙流试验的结果如表2所示：
表2
化合物名称 1321N1-hP2X3 IC<sub>50</sub>(nM)
实施例22-3 12.20
实施例110 24.21
实施例128 36.34
实施例132 21.96
实施例141 25.27
实施例145 23.55
实施例147 68.53
实施例148 28.60
实施例154 24.55
实施例166 19.19
实施例167 25.27
实施例176 26.70
实施例181 39.10
实施例184 50.50
实施例188 23.18
实施例224 68.67
实施例228 81.52
实施例238 93.00
实施例240 88.77
实验结论：
通过以上方案得出，本发明所示的化合物在1321N1-hP2X3受体细胞功能钙流试验中显示出良好的抑制作用。
测试例3、本发明化合物在稳定表达P2X2/3受体细胞中对钙离子流动能力影响的测定
实验目的：
测量化合物对P2X2/3受体的抑制作用。
实验仪器：
384孔-试验板(Corning；3712)
384孔-化合物板(Corning；3657)
384孔-试验板(LABCYTE；P-05525)
移液管(Axygen)
FLIPR(Molecular Devices)
实验试剂：
DMEM(Invitrogen；11965)
胎牛血清(Biowest；S1810-500)
透析血清(S-FBS-AU-065；Serana)
青霉素及链霉素(Biowest；L0022-100)
潮霉素B(CABIOCHEM；400052)
Matrigel(BD；354230)
DMSO(Sigma；D2650)
HBSS(Invitrogen；14065)
HEPES(Invitrogen；15630080)
Probenecid(Sigma；P8761)
BSA(renview；FA016)
胰蛋白酶(HDB；0458)
FBS(Gibco；10099-141)
Matrix(Thermo；5416)
Versene(Gibco；15040066)
G418(Sigma；G5013)
Figure BDA0002756352410001911
Calcium 4Assay Kit(Molecular Devices；R8141)
α，β-meATP(Sigma；M6517)
ATP hydrolytic enzyme(Sigma；A7646)
稳转细胞：1321N1-hP2X2/3(由上海睿智化学研究有限公司提供)
实验方法一：
1.缓冲液制备：1x HBSS，20mM HEPES，2.5mM probenecid(probenecid为400mMstock in 1M NaOH)，0.1％BSA。实验当天新鲜加入Probenecid和BSA。实验缓冲液包括染料缓冲液和化合物稀释缓冲液。
2.细胞用胰蛋白酶消化后，以1×104个细胞/well的密度播种到384孔-试验板孵育16-24小时(至少过夜)。
3.丢弃培养液，并加入20μL染料。37℃避光孵育60min，读取钙信号。
4.实验前制备拮抗剂。将5μL/well浓度5x拮抗剂化合物加入384孔-试验板中，室温下避光孵育15min。将试验板转移至FLIPR，加入5μL/well 6x浓度的激动剂化合物。使用FLIPR读取数值并保存数据。总化验体积为30uL，包括20μL/well染料缓冲液、5μL/well 5x浓度的试验化合物和5μL/well 6x浓度的激动剂化合物。
实验方法二：
1.试剂配制：
缓冲液制备：准备assay buffer并稀释Dye成1X；Assay buffer：1*HBSS+20mMHEPES；
细胞培养基：DMEM+10％FBS+75μg/mL潮霉素B+150μg/mL G418；
铺板培养基：DMEM+10％DPBS；
0.5*Dye：10*Dye stock+1.25Probenecid+1*assay buffer+0.5U/mL ATPhydrolytic enzyme。
2.细胞株培养于细胞培养基中，37℃，5％CO2至70％～90％融合度，弃培养基，取出细胞，加2mL Versene，置37℃培养箱2-5min，加10mL铺板培养基收集细胞，细胞计数，细胞用胰蛋白酶消化后，以1×104个细胞/well的密度播种到384孔-试验板孵育16-24小时(至少过夜)。
3.丢弃培养液，加入30μL染料。37℃避光孵育60min。
4.用DMSO将化合物粉末溶解成20mM储备液，准备检测需要浓度的180X化合物并梯度稀释10个浓度点。
5.准备3X化合物板：用ECHO转移500nl 180X compound到化合物板(FLIPR用的source板)中，每孔加入30ul assay buffer，轻微振摇20-40分钟。
6.上机检测：每孔取15μL 3X化合物加入细胞板(FLIPR仪器加样)，检测钙信号。15分钟后，每孔加22.5μL 3X激动剂(EC80浓度)，检测钙信号。
实验数据处理方法：
通过FLIPR读取钙信号值。实验中每个采样时间点的计算后的输出结果是340/510nm与380/510nm波长信号的比值。最大值减去最小值的计算来源自比值信号曲线。
使用GraphPad prism拟合百分比抑制率和十点浓度数据至参数非线性逻辑公式计算出化合物的IC50值。
实验结果：
通过上述两种实验方案均可测量化合物对P2X2/3受体的抑制作用，本发明采用实验方法二进行实施例化合物对1321N1-hP2X2/3受体细胞功能钙流的试验，结果如表3所示：
表3
Figure BDA0002756352410001921
Figure BDA0002756352410001931
实验结论：
通过以上方案得出，本发明所示的化合物在P2X2/3受体细胞功能钙流试验中显示出较小的抑制作用。
测试例4、Balb/C小鼠药代动力学测定
1.研究目的：
以Balb/C小鼠为受试动物，研究以下化合物实施例，在5mg/kg剂量下口服给药在小鼠体内血浆的药代动力学行为。
2.试验方案
2.1试验药品：
本发明实施例，自制。
2.2试验动物：
Balb/C Mouse 6只/实施例，雄性，上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号(SCXK(沪)2013-0006N0.311620400001794)。
2.3药物配制：
称取5g羟乙基纤维素(HEC，CMC-Na，粘度：800-1200Cps)，溶于1000mL纯净水，加入10g Tween80。混合均匀成澄清溶液。
2.4给药：
Balb/C小鼠，雄性；禁食一夜后分别p.o.，剂量为5mg/kg，给药体积10mL/kg。
2.5样品采集：
小鼠给药前和给药后，在0、0.5、1、2、4、6、8和24小时，采用眼眶采血0.04mL，置于EDTA-K2试管中，4℃6000rpm离心6min分离血浆，于-80℃保存。
2.6样品处理：
1)血浆样品20μL加入160μL乙腈沉淀，混合后3500×g离心5～20分钟。
2)取处理后上清溶液100μL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度。
2.6液相分析
·液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
·质谱条件：AB Sciex API 4000质谱仪
·色谱柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50×4.6mm
·移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
·流速：0.8mL/min
·洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：
Figure BDA0002756352410001941
3.试验结果与分析
药代动力学主要参数用WinNonlin 8.2计算得到，小鼠药代实验结果见下表4：
表4小鼠药代实验结果
Figure BDA0002756352410001942
注：5％EtOH-75％PG-10％Solutol HS15-10％Water
实验结论：
从表中小鼠药代实验结果可以看出，本发明实施例化合物表现出良好的代谢性质，暴露量AUC和最大血药浓度Cmax都表现良好。
测试例5、肝微粒体代谢稳定性试验
1.实验目的：检测实施例化合物在小鼠和人肝微粒体中的稳定性情况。
2.实验步骤：
2.1配制化合物工作液
化合物的工作液配制：将化合物储备溶液加入磷酸缓冲液，终浓度为20μM。
2.2配制肝微粒体工作液
用100mM磷酸缓冲液稀释至终浓度为0.625mg/mL。
2.3准备NADPH和UDPGA
称取NADPH(还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)和UDPGA(尿苷二磷酸葡萄糖醛酸)，加入100mM磷酸缓冲液，终浓度均为20mM。
2.4准备打孔剂
称取1mg Alamethicin(丙甲菌素)加入200μL DMSO，配制成5mg/mL的溶液，再用磷酸缓冲液稀释至终浓度为50μg/mL。
2.5配制反应终止液
终止液：含有100ng/mL的盐酸拉贝洛尔和400ng/mL甲苯磺丁脲为内标的冷乙腈。
2.6孵育流程
在96孔板中依次加入400μL配制好的肝微粒体、25μL化合物工作液和25μLAlamethicin，于37℃预孵育10min。随后加入50μL配制好的NADPH/UDPGA启动反应，37℃孵育，反应体系的总体积为500μL，各成分最终含量如下：
成分 含量
肝微粒体 0.5mg/mL
实施例化合物 1μM
NADPH 2mM
UDPGA 2mM
Alamethicin 2.5μg/mL
2.7样品分析
2.7.1色谱条件：
仪器：岛津LC-30AD；
色谱柱：
Figure BDA0002756352410001951
C18(50*4.6mm，5μm粒径)；
流动相：A：0.1％甲酸溶液，B：甲醇
冲洗梯度：0.2～1.6min 5％A到95％A，3.0～3.1min 95％A到5％A
运行时间：4.0min。
2.7.2质谱条件：
仪器：API5500型液相色谱质谱联用仪，AB Sciex公司；
离子源：电喷雾离子化源(ESI)；
干燥气体：N2，温度500℃；
电喷雾电压：5000V；
检测方式：正离子检测；
扫描方式：反应监测(MRM)方式。
3.实验结果：
表5：实施例化合物肝微粒体代谢稳定性结果
Figure BDA0002756352410001952
Figure BDA0002756352410001961
4.实验结论：
以上数据显示，本发明实施例化合物在小鼠和人的肝微粒体中代谢稳定性良好。
测试例6、血浆蛋白结合率实验
1.实验目的：检测实施例化合物在血浆中的血浆蛋白结合情况。
2.实验仪器及材料：
液相质谱联用仪、离心机、涡旋仪、移液枪、连续加液器、96孔板、组织匀浆机(组织样品分析时使用)、50％的甲醇水溶液、加入内标的乙腈溶液、空白基质(血浆、尿液或组织匀浆液等)
3.实验步骤：
3.1待测物储备液A的配制：用DMSO将实施例化合物配制成1mM溶液A；
3.2血浆溶液B的配制：取溶液A加入到血浆溶液中，配制成5μM溶液B；
3.3处理流程
1)在膜内加入200μL溶液B；
2)在膜外加入350μLPBS；
3)在37℃水浴锅内孵育6h；
4)样品进行处理稀释并进质谱检测。
4.色谱条件：
仪器：岛津LC-20AD；
色谱柱：Phenomenex
Figure BDA0002756352410001962
C18(50*4.6mm，5μm粒径)；
流动相：
A：乙腈，B：0.1％甲酸溶液
0～0.5min：5％A→90％A；
2.0～2.1min：90％A→5％A；
流速：0.8mL/min；
运行时间：5.0min；
进样体积：5μL。
5.质谱条件：
仪器：API4000型液相色谱质谱联用仪，美国AB公司；
离子源为电喷雾离子化源(ESI)；
干燥气体(N2)温度500℃；
电喷雾电压为5500V；
检测方式为正离子检测；
扫描方式为选择反应监测(MRM)方式；扫描时间为0.1s。
6.实验结果：
表6：实施例化合物血浆蛋白结合率结果
Figure BDA0002756352410001971
7.实验结论：
以上数据显示，本发明实施例化合物显示出高血浆蛋白结合率，种属差异小。

Claims (44)

1.一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure FDA0002756352400000011
其中：
M1选自N或CR1；
M2选自N、NR2或CR2；
M3选自N、NR3或CR3；
L1选自键、-(CH2)n1-、-(CH2)n1C(O)(CRaaRbb)n2-、-(CH2)n1C(O)NRaa(CH2)n2-、-(CH2)n1(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)n1O(CH2)n2-、-(CH2)n1O(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)n1S(CH2)n2-、-(CH2)n1S(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)n1(CH2)n2NRcc-、-(CH2)n1NRaa(CRbbRcc)n2-、-(CH2)n1NRaaC(O)-、-(CH2)n1P(O)Raa-、-(CH2)n1S(O)n2-、-(CH2)n1S(O)n2NRaa-或-(CH2)n1NRaaS(O)n2-；
L2选自键、-(CH2)n1-、-(CH2)n1C(O)(CRaaRbb)n2-、-(CH2)n1C(O)NRaa(CH2)n2-、-(CH2)n1(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)n1O(CH2)n2-、-(CH2)n1O(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)n1S(CH2)n2-、-(CH2)n1S(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)n1(CH2)n2NRcc-、-(CH2)n1NRaa(CRbbRcc)n2-、-(CH2)n1NRaaC(O)-、-(CH2)n1P(O)Raa-、-(CH2)n1S(O)n2-、-(CH2)n1S(O)n2NRaa-或-(CH2)n1NRaaS(O)n2-；
环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R1和R5各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaC(O)ORbb、-(CH2)n1NRaaC(O)NRbbRcc、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaa(CH2)n1Rbb、-(CH2)n1C(O)NRaa(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-OC(RaaRbb)n1(CH2)n2Rcc、-(CH2)n1S(O)n2Raa、-(CH2)n1NRaaS(O)n2Rbb、-CH＝CH(CH2)n1Raa、-CH＝CH(CH2)n1NRaaRbb、-CH＝CH(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-CH＝CH(CH2)n1NRaaC(O)NRbbRcc，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，R1和R5连同它们所连接的碳原子链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R2选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R3选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R4选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳基氧基、杂芳基或杂芳基氧基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
Ra选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaC(O)ORbb、-(CH2)n1NRaaC(O)NRbbRcc、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaa(CH2)n1Rbb、-(CH2)n1C(O)NRaa(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-OC(RaaRbb)n1(CH2)n2Rcc、-(CH2)n1S(O)n2Raa、-(CH2)n1NRaaS(O)n2Rbb-CH＝CH(CH2)n1Raa、-CH＝CH(CH2)n1NRaaRbb、-CH＝CH(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-CH＝CH(CH2)n1NRaaC(O)NRbbRcc，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
Raa、Rbb和Rcc各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳基氧基、杂芳基或杂芳基氧基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，Raa、Rbb和Rcc中任意两个链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
x为0～6的整数；
n1为0、1、2或3；且
n2为0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，L1选自键、-(CH2)n1-、-(CH2)n1C(O)(CRaaRbb)n2-、-(CH2)n1C(O)NRaa(CH2)n2-、-(CH2)n1(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)n1O(CH2)n2-、-(CH2)n1O(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)n1S(CH2)n2-、-(CH2)n1S(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)n1(CH2)n2NRcc-、-(CH2)n1NRaa(CRbbRcc)n2-、-(CH2)n1C(O)(CRaaRbb)n2-、-(CH2)n1NRaaC(O)-、-(CH2)n1P(O)Raa-、-(CH2)n1S(O)n2-、-(CH2)n1S(O)n2NRaa-或-(CH2)n1NRaaS(O)n2-；
优选键、-(CH2)n1-、-(CH2)n1O(CRaaRbb)n2-、-(CH2)n1S(CRaaRbb)n2-、-(CH2)n1C(O)-、-(CH2)n1NRaa-、-(CH2)n1S(O)n2-、-(CH2)n1C(O)NRaa-、-C(O)NRaa(CH2)n2-或-(CH2)n1NRaaC(O)-；
Raa～Rcc、n1和n2如权利要求1所述。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，L2选自键、-(CH2)n1-、-(CH2)n1C(O)(CRaaRbb)n2-、-(CH2)n1C(O)NRaa(CH2)n2-、-(CH2)n1(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)n1O(CH2)n2-、-(CH2)n1O(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)n1S(CH2)n2-、-(CH2)n1S(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)n1(CH2)n2NRcc-、-(CH2)n1NRaa(CRbbRcc)n2-、-(CH2)n1C(O)(CRaaRbb)n2-、-(CH2)n1NRaaC(O)-、-(CH2)n1P(O)Raa-、-(CH2)n1S(O)n2-、-(CH2)n1S(O)n2NRaa-或-(CH2)n1NRaaS(O)n2-；
优选-(CH2)n1-、-(CH2)n1O-、-(CH2)n1S-、-(CH2)n1NRaa-、-(CH2)n1C(O)NRaa-或-(CH2)n1NRaaC(O)-；
Raa～Rcc、n1和n2如权利要求1所述。
4.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环A选自C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；优选C6-10芳基或5-10元杂芳基；更优选苯基、噁二唑基或吡啶基。
5.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R1和R5各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaC(O)ORbb、-(CH2)n1NRaaC(O)NRbbRcc、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaa(CH2)n1Rbb、-(CH2)n1C(O)NRaa(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1C(O)Raa或-OC(RaaRbb)n1(CH2)n2Rcc，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)RaaC(O)ORbb、-C(O)NRaa(CH2)n2Rbb或-(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2Rbb，所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，R1和R5连同它们所连接的碳原子链接形成C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、C1-6烷硫基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CRaaRbb)n1ORcc、-(CRaaRbb)n1SRcc和-(CRaaRbb)n1S(O)n2Rcc中的一个或多个取代基所取代；
Raa～Rcc、n1和n2如权利要求1所述。
6.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R1和R5各自独立的选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)RaaC(O)ORbb、-C(O)NRaa(CH2)n2Rbb或-(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2Rbb，所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，R1和R5连同它们所连接的碳原子链接形成C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、C1-6烷硫基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CRaaRbb)n1ORcc、-(CRaaRbb)n1SRcc和-(CRaaRbb)n1S(O)n2Rcc中的一个或多个取代基所取代。
7.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷基。
8.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷基。
9.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R4选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、C6-14芳基氧基、5-14元杂芳基或5-14元杂芳基氧基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、C6-14芳基氧基、5-14元杂芳基和5-14元杂芳基氧基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、C6-14芳基氧基、5-14元杂芳基和5-14元杂芳基氧基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)n1SRaa和-(CH2)n1S(O)n2Raa中的一个或多个取代基所取代。
10.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R4选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1SRaa和-(CH2)n1S(O)n2Raa中的一个或多个取代基所取代。
11.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R4选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基，所述的C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1SRaa和-(CH2)n1S(O)n2Raa中的一个或多个取代基所取代；其中，所述杂芳基含有1-2个选自N、O或S的杂原子，所述杂环基含有1-2个选自N、O或S的杂原子。
12.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，Ra选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，其中所述的C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
更优选氢、卤素、苯基、吡啶基、卤素取代的苯基或卤素取代的吡啶基。
13.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，Raa、Rbb和Rcc各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Raa、Rbb和Rcc任意两个链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
14.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，进一步如通式(II)所示：
Figure FDA0002756352400000071
其中：
环B选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
优选C3-8环烷基、3-8元杂环基或C6-10芳基；
更优选环丙基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢噻喃二氧化物基、吗啉基或苯基；
Rb选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-3烷硫基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、C6-14芳基氧基、5-14元杂芳基或5-14元杂芳基氧基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、C6-14芳基氧基、5-14元杂芳基和5-14元杂芳基氧基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、卤素、氧代基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或5-10元杂芳基氧基；且
y为0～6的整数。
15.根据权利要求13所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，Rb选自氢、卤素、氧代基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、5-10元杂芳基氧基、-C(O)Rdd或-C(O)NRddRee；
Rdd和Ree各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
16.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，进一步如通式(III)所示：
Figure FDA0002756352400000091
其中：
环C选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
Rc选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、C1-6烷硫基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CRaaRbb)n1ORcc、-(CRaaRbb)n1SRcc和-(CRaaRbb)n1S(O)n2Rcc中的一个或多个取代基所取代；优选氢、甲基、乙基、异丙基、卤素、氧代基、
Figure FDA0002756352400000092
Figure FDA0002756352400000093
且
z为0～6的整数。
17.根据权利要求16所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，Rc选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CRaaRbb)n1ORcc、-(CRaaRbb)n1SRcc或-(CRaaRbb)n1S(O)n2Rcc；
优选氢、甲基、乙基、异丙基、氟、氯、溴、碘、氧代基、-N(CH3)2、-C(O)NHCH3、
Figure FDA0002756352400000101
18.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，进一步如通式(III)所示：
Figure FDA0002756352400000102
其中：
环C选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
Rc选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CRaaRbb)n1ORcc、-(CRaaRbb)n1SRcc或-(CRaaRbb)n1S(O)n2Rcc；所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、C1-6烷硫基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CRAARBB)n3ORCC、-(CRAARBB)n3SRCC和-(CRAARBB)n3S(O)n4RCC中的一个或多个取代基所取代；优选氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、氟、氯、溴、碘、氧代基、氨基、氰基、甲氧基、环丙基、-OCF3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、
Figure FDA0002756352400000103
Figure FDA0002756352400000104
Figure FDA0002756352400000111
RAA、RBB和RCC各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n3为0、1、2或3；且
n4为0、1或2。
19.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，进一步如通式(IV)所示：
Figure FDA0002756352400000112
20.根据权利要求12所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，进一步如通式(V)所示：
Figure FDA0002756352400000113
21.根据权利要求15所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，进一步如通式(VI)和通式(VI-A)所示：
Figure FDA0002756352400000121
其中：
M4选自N或CR6；优选N或CH；
R6选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rd选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；且
t为0～4的整数。
22.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，进一步如通式(III-A)所示：
Figure FDA0002756352400000122
其中：
环D选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
Re选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、C1-6烷硫基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CRaaRbb)n1ORcc、-(CRaaRbb)n1SRcc和-(CRaaRbb)n1S(O)n2Rcc中的一个或多个取代基所取代；优选氢、甲基、乙基、异丙基、卤素、氧代基、
Figure FDA0002756352400000131
Figure FDA0002756352400000132
且
s为0～6的整数。
23.根据权利要求16、19-22任一项所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环B、Rb和y如权利要求13所定义。
24.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，进一步如通式(III-B)所示：
Figure FDA0002756352400000133
其中：
环D选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；优选C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；更优选5-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
Re选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)n5NRffRgg、-(CH2)n5C(O)NRffRgg、-(CRffRgg)n5ORhh、-(CRffRgg)n5SRhh或-(CRffRgg)n5S(O)n6Rhh；所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷基、C1-6烷硫基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CRaaRbb)n1ORcc、-(CRaaRbb)n1SRcc和-(CRaaRbb)n1S(O)n2Rcc中的一个或多个取代基所取代；优选氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、氟、氯、溴、碘、氧代基、氨基、氰基、甲氧基、环丙基、-OCF3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、
Figure FDA0002756352400000141
Figure FDA0002756352400000142
Rff、Rgg和Rhh各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
s为0～6的整数；
n5为0、1、2或3；且
n6为0、1或2。
25.根据权利要求24所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，Re选自-CH2CHF2、吗啉基、
Figure FDA0002756352400000151
Figure FDA0002756352400000152
26.根据权利要求12-20或22-23所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环A选自如下基团：
Figure FDA0002756352400000153
27.根据权利要求12-23所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环B选自如下基团：
Figure FDA0002756352400000154
28.根据权利要求12-23所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环B选自如下基团：
Figure FDA0002756352400000155
Figure FDA0002756352400000161
29.根据权利要求12-23所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环B为
Figure FDA0002756352400000162
30.根据权利要求12-23所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环B为
Figure FDA0002756352400000163
31.根据权利要求16-18所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环C选自如下基团：
Figure FDA0002756352400000164
32.根据权利要求22-25所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环D选自如下基团：
Figure FDA0002756352400000165
33.根据权利要求21所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，进一步如通式(VII)和通式(VII-A)所示：
Figure FDA0002756352400000171
其中：
M5选自N或CR7；优选N或CH；
M6选自O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、NR8或CR8R9；优选O或S(O)2；
R7、R8和R9各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
34.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，进一步如通式(VIII)所示：
Figure FDA0002756352400000172
其中：
M7选自N或CR10；优选N或CH；
R10和R11各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb或-(CH2)n1ORaa，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、氟、氯、甲基、异丙基、-N(CH3)2、-C(O)NHCH3、
Figure FDA0002756352400000181
R12和R13各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、氟、氯、溴或碘。
35.根据权利要求34所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R11选自乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、氧代基、氨基、氰基、甲氧基、环丙基、-OCF3、-C(O)NH2、
Figure FDA0002756352400000182
Figure FDA0002756352400000183
36.根据权利要求34所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R10和R11各自独立地选自C1-6卤代烷基、3-8元杂环基、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1NRaa(CH2)n2ORbb或-(CH2)n1S(O)n2Raa；进一步优选三氟甲基、吗啉基、
Figure FDA0002756352400000184
37.根据权利要求1～36任一所示的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自如下化合物：
Figure FDA0002756352400000191
Figure FDA0002756352400000201
Figure FDA0002756352400000211
Figure FDA0002756352400000221
Figure FDA0002756352400000231
Figure FDA0002756352400000241
Figure FDA0002756352400000251
Figure FDA0002756352400000261
Figure FDA0002756352400000271
Figure FDA0002756352400000281
38.一种制备根据权利要求24所述的通式(III-B)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的方法，其特征在于，包含如下步骤：
Figure FDA0002756352400000282
通式(III-1)所示的化合物与通式(III-2)所示的化合物反应，得到通式(III-3)所示的化合物；通式(III-3)所示的化合物与通式(III-4)所示的化合物反应，得到通式(III-B)所示的目标化合物；
其中：
X1为卤素；优选氯或溴；
X2为卤素；优选氯或溴。
39.一种制备根据权利要求34所述的通式(VIII)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的方法，其特征在于，包含如下步骤：
Figure FDA0002756352400000291
通式(VIII-1)所示的化合物与通式(VIII-2)所示的化合物反应，得到通式(VIII-3)所示的化合物；通式(VIII-3)所示的化合物与通式(III-4)所示的化合物反应，得到通式(VIII)所示的目标化合物；
其中：
X3为卤素；优选氯或溴；
X4为卤素；优选氯或溴。
40.一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1～37任一所示的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
41.根据权利要求1～37任一所示的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求40所述的药物组合物在制备P2X3抑制剂药物中的应用。
42.根据权利要求1～37任一所示的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求40所述的药物组合物在制备治疗神经源性疾病中的应用；其中所述神经源性疾病选自妇科疾病、泌尿道疾病状态、呼吸障碍疾病或疼痛相关疾病或病症等。
43.根据权利要求42所述的用途，其中所述疾病选自子宫内膜异位症、膀胱过度活动症、肺纤维化或慢性咳嗽。
44.根据权利要求42所述的用途，其中所述疼痛相关疾病或病症选自神经性疼痛或子宫肌瘤相关的疼痛或不适。
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