CN114533660B - 一种牙周局部递送制剂、其制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种牙周局部递送制剂、其制备方法及应用，涉及医用材料技术领域。牙周局部递送制剂的制备方法包括：利用聚乙烯醇和3,4‑二羟基苯丙氨酸进行酯化反应得到PD聚合物，再利用PD聚合物与二氧化锰纳米片反应，利用PD聚合物上的酚羟基螯合金属锰离子。利用DOPA优良的湿粘接性能与二氧化锰纳米片的拟酶活性，构建一种ROS集联响应性和NIR光热响应性的MnO2纳米片贻贝仿生复合材料作为牙周局部递送制剂，能够有效清除牙周炎导致的过量ROS，并进行持续有效的杀菌，改善牙周炎的进展，遏制牙周炎导致的牙周支持组织丧失的问题。

Description

一种牙周局部递送制剂、其制备方法及应用
技术领域
本发明涉及医用材料技术领域，具体而言，涉及一种牙周局部递送制剂、其制备方法及应用。
背景技术
牙周炎是一种由细菌引起的慢性炎症性疾病，是世界第六大流行性疾病，患病率高达50％。牙周炎不仅是成人失牙的主要原因，且还可能增加心血管疾病、糖尿病、类风湿性关节炎、高血压等许多严重***性疾病的风险，严重威胁人类健康。然而，超过30％的重度慢性牙周炎患者对治疗反应不佳，甚至发展为难治性牙周炎，使本就复杂的牙周治疗变得更为棘手。
牙周炎目前的主要治疗方案为机械去除局部刺激或辅以抗生素。然而，机械清创后菌斑生物膜的快速重新定植仍会导致易感患者牙周炎的复发，而抗生素的大量使用则易引起多种全身不良反应。现有常见市售牙周炎局部治疗剂型盐酸米诺环素软膏
Figure BDA0003543181950000011
虽然具备一定的抗菌和抗炎作用，但在口腔独特的环境下，唾液的持续分泌、冲洗和吞咽等活动极易导致局部递送的牙周治疗剂型被过早消耗，使炎症部位难以达到持续有效的治疗浓度。若使用浓度过高的剂型虽可达到一过性的治疗效果，但容易导致潜在的毒副作用。
因此，亟需探寻更加新型有效的治疗策略，使局部递送的剂型能够长期稳固粘附于牙周组织，同时能够高效、持续地清除牙周组织产生的过量自由基并进行持续有效的杀菌，进而纠正牙周炎性微环境，改善牙周炎的结局。
发明内容
本发明的目的在于提供一种牙周局部递送制剂及其制备方法，旨在有效清除牙周炎导致的过量ROS，并进行持续有效的杀菌，改善牙周炎的进展，阻遏牙周炎导致的牙周支持组织丧失等问题。
本发明的另一目的在于提供上述牙周局部递送制剂在制备用于治疗牙周炎的药剂中的应用。
本发明是这样实现的：
第一方面，本发明提供一种牙周局部递送制剂的制备方法，包括：利用聚乙烯醇和3,4-二羟基苯丙氨酸进行酯化反应得到PD聚合物，再利用PD聚合物与二氧化锰纳米片反应，利用PD聚合物上的酚羟基螯合金属锰离子。
在可选的实施方式中，聚乙烯醇和3,4-二羟基苯丙氨酸的摩尔比为4-8:1；优选为5-7:1；
优选地，所述聚乙烯醇的分子量为85-124kDa。
在可选的实施方式中，PD聚合物的制备过程包括：将聚乙烯醇溶解后在催化剂存在的条件下与3,4-二羟基苯丙氨酸反应，控制反应温度为75-85℃，反应时间为12-15h；
优选地，在反应过程中通入惰性气体。
在可选的实施方式中，催化剂为NaHSO4·H2O；
优选地，催化剂与聚乙烯醇的质量比为2-4:1。
在可选的实施方式中，在聚乙烯醇和3,4-二羟基苯丙氨酸反应完成之后，将产品制备成凝胶状态；
优选地，在聚乙烯醇和3,4-二羟基苯丙氨酸反应后得到的溶液进行透析2-4天，之后进行旋蒸、冻干以得到凝胶状态的产品。
在可选的实施方式中，利用PD聚合物上的酚羟基螯合金属锰离子的过程包括：将PD聚合物的形成溶液与二氧化锰溶液反应，反应时间为0.5-1h，使二者充分交联形成PDMO水凝胶。
在可选的实施方式中，控制PD聚合物与二氧化锰的质量比为100:2-6；
优选地，PD聚合物的形成溶液的浓度为150-250mg/mL。
在可选的实施方式中，二氧化锰溶液的制备过程包括：将锰盐的水溶液与四甲基五水合铵溶液混合反应10-15h，反应完后进行离心，将得到的固态中间品进行洗涤、干燥后溶于水中，再进行离心以去除沉淀；其中，四甲基五水合铵溶液是由四甲基五水合铵溶于双氧水而得；
优选地，将四甲基五水合铵溶液加入至锰盐的水溶液中，在1200-1500rpm的转速下搅拌0.5-3min后，继续以600-800rpm搅拌10-14h；
优选地，锰盐的水溶液的制备过程包括：将0.755-0.805g锰盐溶解于20-30mL水；更优选地，锰盐为MnCl2；
优选地，四甲基五水合铵溶液的制备过程包括：将4.3-4.5g四甲基五水合铵溶解于40-50mL、质量分数为2-4％的双氧水中。
第二方面，本发明提供一种牙周局部递送制剂，通过前述实施方式中任一项的制备方法制备而得；
优选地，牙周局部递送制剂为水凝胶的形态。
第三方面，本发明提供前述实施方式中的牙周局部递送制剂在制备用于治疗牙周炎的药剂中的应用。
本发明具有以下有益效果：通过以聚乙烯醇(PVA)为载体，在聚乙烯醇上接枝贻贝粘附蛋白3,4-二羟基苯丙氨酸(DOPA)，并利用DOPA上的酚羟基螯合金属锰离子，利用DOPA优良的湿粘接性能与二氧化锰纳米片的拟酶活性，构建一种ROS集联响应性和NIR光热响应性的MnO2纳米片贻贝仿生复合材料作为牙周局部递送制剂，能够有效清除牙周炎导致的过量ROS，并进行持续有效的杀菌，改善牙周炎的进展，遏制牙周炎导致的牙周支持组织丧失的问题。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为PDMO水凝胶的构建及清除ROS治疗牙周炎的示意图；
图2为MnO2纳米片的扫描电镜图；
图3为PD和PDMO水凝胶的扫描电镜图；
图4为PDMO1水凝胶的Mapping图；
图5为PD、PDMO1、PDMO2和PDMO3的EDS能谱图和不同元素的重量百分比；
图6为PDMO水凝胶的XPS图谱；
图7为利用DPPH测试PDMO水凝胶清除ROS能力的结果图；
图8为利用TMB测试PDMO水凝胶清除羟基自由基能力的结果图；
图9为利用NBT测试PDMO水凝胶清除超氧阴离子能力的结果图；
图10为利用DCFH-DA检测100ng/mL LPS刺激巨噬细胞并加入不同组别水凝胶作用2h后的细胞荧光强度；
图11为利用Ru(dpp)3Cl2检测100ng/mL LPS刺激巨噬细胞并加入不同组别水凝胶作用2h后的细胞荧光强度；
图12为不同组别水凝胶在10min内热图变化；
图13为不同组别水凝胶在10min内温度变化图；
图14为不同组别水凝胶在50分钟内的光热稳定性；
图15为SA与不同组别水凝胶共培养8h后的菌落图和CFU定量计数结果；
图16为EC与不同组别水凝胶共培养8h后的菌落图和CFU定量计数结果；
图17为不同组别水凝胶与P.g共培养24h后的阿尔玛蓝染色定量分析结果；
图18为Raw264.7细胞与不同组别水凝胶共培养1天和3天后细胞增殖情况；
图19为SD大鼠牙周炎模型建立过程的示意图；
图20为将不同组别水凝胶应用于SD大鼠四周后的血常规结果；
图21为将不同组别水凝胶应用于SD大鼠四周后的血生化结果；
图22为将不同组别水凝胶用于治疗SD大鼠牙周炎后的牙槽骨CT三维重建结果；
图23为PDMO水凝胶与PD-CeO2水凝胶分别与DPPH作用30min后的颜色变化和DPPH清除率对比结果。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明实施例提供一种牙周局部递送制剂的制备方法，请参照图1，包括以下步骤：
S1、PD聚合物的合成
利用聚乙烯醇和3,4-二羟基苯丙氨酸进行酯化反应，将3,4-二羟基苯丙氨酸接枝在聚乙烯醇长链上得到PD聚合物。
具体地，3,4-二羟基苯丙氨酸(DOPA)中丰富的还原官能基团(儿茶酚基和氨基)使其在清除ROS方面也表现出优异的性能，与金属离子发生螯合反应后还可表现出协同的抗氧化活性和光热响应性，且作为天然化合物，具备优异的生物安全性，在生物学领域拥有可观的应用前景。
在一些实施例中，聚乙烯醇和3,4-二羟基苯丙氨酸的摩尔比为4-8:1；优选为5-7:1，通过控制聚乙烯醇和3,4-二羟基苯丙氨酸的摩尔比，以进一步提升产品的持续抗菌能力，能够有效清除牙周炎导致的过量ROS。具体地，聚乙烯醇和3,4-二羟基苯丙氨酸的摩尔比可以为4:1、5:1、6:1、7:1、8:1等，也可以为以上相邻比例值之间的任意值。
在一些实施例中，聚乙烯醇的分子量为85-124kDa，聚乙烯醇的分子量控制在上述范围内为宜，分子量过大过小均不利于产品持续抗菌能力的提升。
进一步地，PD聚合物的制备过程包括：将聚乙烯醇溶解后在催化剂存在的条件下与3,4-二羟基苯丙氨酸反应，控制反应温度为75-85℃，反应时间为12-15h。通过进一步控制反应温度和时间以使聚乙烯醇与3,4-二羟基苯丙氨酸充分反应，提升3,4-二羟基苯丙氨酸的接枝率。具体地，反应温度可以为75℃、76℃、77℃、78℃、79℃、80℃、81℃、82℃、83℃、84℃、85℃等，也可以为以上相邻温度值之间的任意值；反应时间可以为12h、13h、14h、15h等，也可以为以上相邻时间值之间的任意值。
在一些实施例中，在反应过程中通入惰性气体，惰性气体可以为氮气等，可以在反应过程中起到保护作用，避免氧化。
具体地，用于溶解聚乙烯醇的溶剂可以为二甲基亚砜(DMSO)，也可以为其他有机溶剂，在此不做限定。
在一些实施例中，催化剂为NaHSO4·H2O；催化剂与聚乙烯醇的质量比为2-4:1。具体地，催化剂与聚乙烯醇的质量比可以为2:1、3:1、4:1等。
在一些实施例中，在聚乙烯醇和3,4-二羟基苯丙氨酸反应完成之后，将产品制备成凝胶状态，以去除未反应的原料，同时有利于制备凝胶状态的产品。
凝胶的制备工艺不做限定，可以采用现有技术中的常见方法。在一些实施例中，在聚乙烯醇和3,4-二羟基苯丙氨酸反应后得到的溶液进行透析2-4天，之后进行旋蒸、冻干以得到凝胶状态的产品。
S2、MnO2纳米片的合成
MnO2纳米片可以采用市购材料，也可以为采用本发明实施例中所提供的合成方法进行制备，使MnO2纳米片以溶液的形式存在为宜，有利于后续和酚羟基的反应。
在一些实施例中，二氧化锰溶液的制备过程包括：将锰盐的水溶液与四甲基五水合铵溶液混合反应10-15h，反应完后进行离心，将得到的固态中间品进行洗涤、干燥后溶于水中，再进行离心以去除沉淀得到MnO2溶液；其中，四甲基五水合铵溶液是由四甲基五水合铵溶于双氧水而得。
需要说明的是，利用四甲基五水合铵溶液和双氧水的双重氧化作用，将锰离子氧化为二氧化锰。
在一些实施例中，反应过程是将四甲基五水合铵溶液加入至锰盐的水溶液中，在1200-1500rpm的转速下搅拌0.5-3min后，继续以600-800rpm搅拌10-14h。
在一些实施例中，锰盐的水溶液的制备过程包括：将0.755-0.805g锰盐溶解于20-30mL水；优选地，锰盐为MnCl2。在其他实施例中，锰盐也可以为硝酸盐。
在一些实施例中，四甲基五水合铵溶液的制备过程包括：将4.3-4.5g四甲基五水合铵溶解于40-50mL、质量分数为2-4％的双氧水中。
S3、PDMO水凝胶的合成
再利用PD聚合物与二氧化锰纳米片反应，利用PD聚合物上的酚羟基螯合金属锰离子，二氧化锰纳米片具有拟酶活性，赋予材料良好的ROS清除活性。
需要补充的是，二氧化锰纳米片具备良好的光热效应，但是二氧化锰纳米片分布不均匀，且难以在作用部位长期停留发挥作用，这大大限制了其应用。本申请中由于水凝胶可以保护其内封装的物质，延长封装物质保留时间并在作用部位持续释放。因此，将二氧化锰纳米片整合入适当的可注射水凝胶可实现更好的抗氧化活性和抗菌效果。
在一些实施例中，利用PD聚合物上的酚羟基螯合金属锰离子的过程包括：将PD聚合物的形成溶液与二氧化锰溶液反应，反应时间为0.5-1h使PD聚合物与锰离子交联成胶。
在实际操作过程中，将冻干的凝胶状态的PD聚合物在去离子水中加热溶解，使PD聚合物的形成溶液的浓度为150-250mg/mL(如150mg/mL、160mg/mL、170mg/mL、180mg/mL、190mg/mL、200mg/mL、210mg/mL、220mg/mL、230mg/mL、240mg/mL、250mg/mL)的水溶液；控制PD聚合物与二氧化锰的质量比为100:2-6(如100:2、100:3、100:4、100:5、100:6)，二氧化锰的质量控制需要测试MnO2溶液中二氧化锰的含量，进而计算所需MnO2溶液的体积。具体地，MnO2溶液中二氧化锰含量的测定是将MnO2溶液蒸干后进行称量。
本发明实施例还提供一种牙周局部递送制剂，通过上述制备方法制备而得，其在PD聚合物上螯合有金属锰离子。
需要说明的是，本发明实施例中所提供的牙周局部递送制剂相比现有现有常见市售牙周炎局部治疗剂型，如盐酸米诺环素软膏
Figure BDA0003543181950000081
本研究所构建的牙周局部递送制剂，在口腔独特的环境下，唾液的持续分泌、冲洗和吞咽等活动下仍能够长期牢固粘附于牙周组织，继而发挥抗ROS和抗炎、抗菌等多重作用，且生物安全性良好，临床应用前景非常好。
在一些实施例中，牙周局部递送制剂为水凝胶的形态，水凝胶可以保护其内封装的物质，延长封装物质保留时间并在作用部位持续释放。
本发明实施例还提供了上述牙周局部递送制剂在制备用于治疗牙周炎的药剂中的应用，可以复配其他原料形成药剂，在此不做限定。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种牙周局部递送制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)PD聚合物的合成：将50mmol、分子量为85-124kDa的PVA在100℃条件下溶于110mL的DMSO溶液中，完全溶解后，加入12g的NaHSO4·H2O催化，待温度降至80℃时，加入3,4-二羟基苯丙氨酸(DOPA)8mmol，在N2的保护下反应13h，反应结束后，待温度降至室温后，在透析袋中透析3天，旋蒸仪去除多余水分后，冻干机中冻干3天。
(2)MnO2纳米片的合成：将0.755g MnCl2溶解于20mL去离子水中，将4.3g四甲基五水合铵(TMAOH)溶解于40mL 3％的H2O2，将TMAOH溶液加入MnCl2溶液中，在1300rpm的转速下快速搅拌1min后，继续以700rpm搅拌12h，离心后用乙醇和去离子水分别洗三次。将黑色沉淀物材料冻干，再将冻干物溶解在去离子水中，浓度为10mg/mL，超声10h，最后将溶液以10000g离心10min，去除沉淀，得到MnO2溶液，取出1mL的MnO2溶液充分干燥后进行称重定量，得到MnO2的浓度为16mg/ml。
(3)PDMO水凝胶的合成：将冻干的PD聚合物在去离子水中加热溶解，使其浓度为200mg/mL，在0.25mL的PD溶液中分别加入MnO2溶液，控制MnO2纳米片的加入量为1mg(PD聚合物与MnO2纳米片的质量比为100:2)，将二者在常温下充分搅拌反应1h，得到PDMO水凝胶记为PDMO1。
实施例2
与实施例1的区别仅在于：控制MnO2纳米片的加入量为2mg，PD聚合物与MnO2纳米片的质量比为100:4，得到的水凝胶记为PDMO2。
实施例3
与实施例1的区别仅在于：控制MnO2纳米片的加入量为3mg，PD聚合物与MnO2纳米片的质量比为100:6，得到的水凝胶记为PDMO3。
实施例4
本实施例提供一种牙周局部递送制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)PD聚合物的合成：将45mmol、分子量为146-186kDa的PVA在100℃条件下溶于100mL的DMSO溶液中，完全溶解后，加入5g的NaHSO4·H2O催化，待温度降至75℃时，加入3,4-二羟基苯丙氨酸(DOPA)6mmol，在N2的保护下反应12h，反应结束后，待温度降至室温后，在透析袋中透析2天，旋蒸仪去除多余水分后，冻干机中冻干2天。
(2)MnO2纳米片的合成：将0.755g MnCl2溶解于20mL去离子水中，将4.3g四甲基五水合铵(TMAOH)溶解于50mL3％的H2O2，将TMAOH溶液加入MnCl2溶液中，在1200rpm的转速下快速搅拌1min后，继续以600rpm搅拌12h，离心后用乙醇和去离子水分别洗三次。将黑色沉淀物材料冻干，再将冻干物溶解在去离子水中，浓度为10mg/mL，超声10h，最后将溶液以8800g离心10min，去除沉淀，得到MnO2溶液。
(3)PDMO水凝胶的合成：具体过程参照实施例1，仅改变反应时间为0.5h。
实施例5
本实施例提供一种牙周局部递送制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)PD聚合物的合成：将55mmol、分子量为89-98kDa的PVA在100℃条件下溶于120mL的DMSO溶液中，完全溶解后，加入8g的NaHSO4·H2O催化，待温度降至85℃时，加入3,4-二羟基苯丙氨酸(DOPA)11mmol，在N2的保护下反应15h，反应结束后，待温度降至室温后，在透析袋中透析4天，旋蒸仪去除多余水分后，冻干机中冻干3天。
(2)MnO2纳米片的合成：将0.805g MnCl2溶解于30mL去离子水中，将4.5g四甲基五水合铵(TMAOH)溶解于45mL3％的H2O2，将TMAOH溶液加入MnCl2溶液中，在1500rpm的转速下快速搅拌1min后，继续以800rpm搅拌12h，离心后用乙醇和去离子水分别洗三次。将黑色沉淀物材料冻干，再将冻干物溶解在去离子水中，浓度为10mg/mL，超声10h，最后将溶液以10000g离心10min，去除沉淀，得到MnO2溶液。
(3)PDMO水凝胶的合成：具体过程参照实施例1，仅改变反应时间为1.0h。
对比例1
与实施例1的区别仅在于：将MnO2纳米片替换为等量的CeO2纳米颗粒。
对比例2
将不同配比的PDMO水凝胶与现有常见市售牙周炎局部治疗剂型盐酸米诺环素软膏
Figure BDA0003543181950000111
进行对比，比较他们抗炎、抗菌、牙周治疗效果等的差异。
试验例1
对实施例中制备得到的PD和PDMO进行材料表征。
(1)测试实施例中制备的MnO2纳米片的扫描电镜图，如图2所示，可以看出MnO2纳米片呈现均匀的纳米级片装结构，直径约为200-300nm。
(2)测试实施例1中制备得到的PD和PDMO1水凝胶的扫描电镜图，如图3所示。
从图3可以看出，PD和PDMO1水凝胶均为疏松的多孔结构，且可以看到MnO2纳米片均匀附着于PD上。
(3)测试实施例1中制备得到的PDMO1水凝胶的Mapping图，如图4所示。
从图4可以看出，Mn元素均匀分散于PDMO水凝胶中，证明MnO2纳米片均匀分散于PDMO水凝胶。
(4)测试实施例1中制备得到的PD和实施例1-3中制备的PDMO1、PDMO2和PDMO3水凝胶的能谱图以及不同元素所占的重量百分比，结果如图5所示。图5中，A表示PD的测试结果，B表示PDMO1水凝胶的测试结果，C表示PDMO2水凝胶的测试结果，D表示PDMO3水凝胶的测试结果。
从图5可以看出，三种PDMO水凝胶均含有Mn元素，证明MnO2纳米片均存在于PDMO水凝胶中，且其含量逐渐增加。
(5)测试实施例1中制备得到的PDMO1水凝胶的XPS衍射图谱，结果如图6所示。
从图6可以看出，MnO2纳米片中Mn离子表现为三价和四价共存，且其比例为Mn3+：Mn4+＝84％：16％，以上结果证明Mn离子具备良好的电子转移能力，具备良好的抗氧化性能。
试验例2
测试实施例中制备得到材料的抗氧化性能。
(1)用1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)、无水乙醇和稀释后的材料放入EP管中，观察颜色的变化，并与常用市售牙周制剂派力奥
Figure BDA0003543181950000121
进行对比。结果如图7所示，图7中A表示加入不同材料后DPPH溶液颜色变化，B表示利用酶标仪分析加入不同材料后DPPH溶液颜色的OD值(****P<0.0001)。
从图7中A可以看出，PD、PDMO组颜色发生了变化，PDMO组比PD组颜色变化更明显。图7中B为每个组的定量分析，证明PDMO水凝胶清除ROS的能力明显增加，且优于市售牙周制剂派力奥
Figure BDA0003543181950000122
(2)利用3,3',5,5'-四甲基联苯胺(TMB)验证材料的清除羟基自由基(OH-)的能力：称取0.02g的TMB溶于10ml的无水乙醇，称取0.002g的FeSO4溶于10ml的去离子水中，将3％过氧化氢1Mm，材料稀释至20mg/ml，在EP管分别加入H2O2、FeSO4溶液和TMB，观察溶液颜色的变化，并用酶标仪获取OD值。结果如图8所示，图8中A表示加入不同材料后TMB溶液颜色变化，图8中B表示利用酶标仪分析加入不同材料后TMB溶液颜色的OD值。
从图8中A可以看出，PDMO组比PD组颜色变化更明显，并且PDMO1、PDMO2、PDMO3的DPPH溶液颜色依次变浅。图8中B为每个组的定量分析，证明PDMO水凝胶清除OH-的能力较PD明显增加，且随加入MnO2量增加而增加，且均优于市售牙周制剂派力奥
Figure BDA0003543181950000131
(3)采用硝基四氮唑蓝(NBT)验证材料的清除超氧阴离子(O2-)的能力，结果如图9所示。图9中A表示加入不同材料后NBT溶液颜色变化，B表示利用酶标仪分析加入不同材料后NBT溶液颜色的OD值(**P<0.01，****P<0.0001)。
从图9可以看出，PD溶液具备一定的清除O2-的能力，加入MnO2后的PDMO水凝胶的O2-清除能力逐渐增强。
(4)为了验证材料对于细胞的抗氧化应激效果，分别将Raw264.7细胞以1×105铺板后，用LPS刺激细胞将材料共培养6h后，用DCFH-DA荧光探针观察ROS的清除效果，结果见图10。
如图10所示，加入派力奥
Figure BDA0003543181950000132
和PD水凝胶后可在一定程度上改善细胞的氧化状态，在加入PDMO水凝胶后可进一步改善细胞的氧化应激状态，证明PDMO水凝胶具备良好的抗氧化能力。
(5)验证材料对于细胞的抗氧化应激效果：分别将细胞Raw264.7以1×105铺板后，用LPS刺激细胞将材料共培养后，进一步用Ru(dpp)3Cl2荧光探针观察ROS的清除效果，结果如图11所示。
从图11可以看出，加入派力奥
Figure BDA0003543181950000133
和PD水凝胶后可在一定程度上改善细胞的氧化状态，在加入PDMO水凝胶后可进一步改善细胞的氧化应激状态，进一步证明PDMO水凝胶具备良好的抗氧化能力。
试验例3
测试本发明实施例制备得到PDMO水凝胶的近红外光热响应性。
测试方法：采用近红外激发器(波长为808nm)进行检测，将材料放入24孔板中，分组后分别在近红外光下照射10min，在每一分钟用近红外相机拍照记录，图12为不同组别水凝胶在1.4W/cm2的808nm近红外光下照射10min内每分钟的热图变化。图13为对应的每个时间点温度变化的定量分析，图14为重复5个周期不同组别水凝胶的温度变化，以上结果表明PDMO水凝胶具备良好的近红外光热响应性能。
试验例4
测试本发明实施例制备得到PDMO水凝胶的抗菌作用。
(1)将不同组别水凝胶分别与金黄色葡糖球菌(SA)和大肠杆菌(EC)共培养8小时后，然后将材料和细菌混合溶液进行铺板，观察菌落形成单位(CFU)，结果如图15和图16所示。
从图15和图16可以看出，在三种组别的PDMO水凝胶的CFU明显少于control、PVA、PD和商用派力奥组，而PD组CFU少于control、PVA以及派力奥组。以上实验结果证明PD具备一定的抗菌能力，而PDMO水凝胶具备更加优异的抗菌性能。
(2)将不同组别水凝胶和牙龈卟啉单胞菌(P.g)共培养24小时后，对材料和细菌混合溶液进行阿尔玛蓝检测，结果见图17。
从图17可以看出，三组PDMO水凝胶和派力奥中P.g增殖数量明显少于control、PVA、PD组，也证明PDMO水凝胶具备优异的抗菌性能。
试验例5
测试本发明实施例制备得到PDMO水凝胶的体外生物相容性。
对不同组别水凝胶的生物安全性能进行了评估，将材料与Raw264.7细胞共培养1天和3天后利用CCK8观察细胞增殖情况，如图18所示，1天和3天的结果均显示无明显的细胞毒性，证明PDMO水凝胶具备良好的生物相容性。
试验例6
测试本发明实施例制备得到的PDMO水凝胶的体内生物安全性和牙周炎治疗效果。
选择4-6周雄性SD大鼠，适应性喂养一周后，在左侧上颌第一磨牙用0.2mm的正畸丝围绕牙颈部一圈，并固定后，建立牙周炎模型，如图19所示。建模10天后，进行给药，每三天给药一次，给药后进行近红外照射。给药四周后进行取材，并且取每只鼠的血液进行血常规、血生化检测和分析，评价PDMO水凝胶的体内生物安全性。实验结果如图20、图21所示，可以看出，PDMO水凝胶无明显的血液毒性，对心脏、肝脏、肾脏等主要脏器均无明显毒性，证明PDMO水凝胶具备良好的生物相容性。
然后取材进行牙槽骨CT扫描，并进行三维重建，比较釉牙骨质界到牙槽嵴顶的距离，实验结果如图22所示，可以看出，PDMO2水凝胶具备最佳的牙槽骨重建能力。
试验例7
测试实施例1和对比例1中制备得到水凝胶材料的抗氧化性能。利用DPPH、无水乙醇和稀释后的材料放入EP管中，观察颜色的变化。结果如图23所示，PDMO1水凝胶组颜色发生的变化比PD-CeO2组颜色变化更明显，且PDMO1水凝胶组的DPPH清除率较PD-CeO2组更高，证明PDMO水凝胶清除ROS的能力优于PD-CeO2。
试验例8
测试实施例1-3和市售牙周局部制剂派力奥
Figure BDA0003543181950000151
的抗炎、抗菌、牙周炎治疗效果等进行对比。如图7，图8，图10，图11所示，3种PDMO水凝胶的抗氧化性能均优于派力奥。如图15，图16所示，3种PDMO水凝胶对金黄色葡糖球菌(SA)和大肠杆菌(EC)的抗菌能力均优于派力奥。如图22所示，PDMO2水凝胶较派力奥具备更佳的牙槽骨重建能力。以上结果证明，本发明所构建PDMO水凝胶较常见市售牙周制剂具备更佳的抗炎、抗菌、牙周炎治疗效果。
综上所述，本发明提供一种牙周局部递送制剂、其制备方法及应用，通过以聚乙烯醇(PVA)为载体，在聚乙烯醇上接枝贻贝粘附蛋白3,4-二羟基苯丙氨酸(DOPA)，并利用DOPA上的酚羟基螯合金属锰离子，利用DOPA优良的湿粘接性能与二氧化锰纳米片的拟酶活性，构建一种ROS集联响应性和NIR光热响应性的MnO2纳米片贻贝仿生复合材料作为牙周局部递送制剂，具有以下优点：
(1)具有良好的可注射性和塑形能力，操作便捷，适用于不同形状的牙周缺损；
(2)具有良好的粘接性，可牢固粘附于牙周组织持续缓释Mn离子；
(3)具有高效的ROS清除活性和抗炎作用；
(4)具有良好的近红外光热响应性和抗菌效果；
(5)具有良好的生物安全性；
(6)具有良好的牙周治疗效果和牙槽骨重建能力。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (21)

1.一种牙周局部递送制剂的制备方法，其特征在于，包括：利用聚乙烯醇和3,4-二羟基苯丙氨酸进行酯化反应得到PD聚合物，再利用所述PD聚合物与二氧化锰纳米片反应，利用PD聚合物上的酚羟基螯合金属锰离子。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述聚乙烯醇和所述3,4-二羟基苯丙氨酸的摩尔比为4-8:1。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述聚乙烯醇和所述3,4-二羟基苯丙氨酸的摩尔比为5-7:1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述聚乙烯醇的分子量为85-124kDa。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述PD聚合物的制备过程包括：将聚乙烯醇溶解后在催化剂存在的条件下与所述3,4-二羟基苯丙氨酸反应，控制反应温度为75-85℃，反应时间为12-15h。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在反应过程中通入惰性气体。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为NaHSO4•H2O。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂与所述聚乙烯醇的质量比为2-4:1。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在所述聚乙烯醇和所述3,4-二羟基苯丙氨酸反应完成之后，将产品制备成凝胶状态。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，在所述聚乙烯醇和所述3,4-二羟基苯丙氨酸反应后得到的溶液进行透析2-4天，之后进行旋蒸、冻干以得到凝胶状态的产品。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，利用所述PD聚合物上的酚羟基螯合金属锰离子的过程包括：将所述PD聚合物的形成溶液与二氧化锰纳米片的溶液反应，反应时间为0.5-1h，使二者充分交联形成PDMO水凝胶。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，控制所述PD聚合物与二氧化锰的质量比为100:2-6。
13.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述PD聚合物的形成溶液的浓度为150-250mg/mL。
14.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述二氧化锰纳米片的溶液的制备过程包括：将锰盐的水溶液与四甲基五水合铵溶液混合反应10-15h，反应完后进行离心，将得到的固态中间品进行洗涤、干燥后溶于水中，再进行离心以去除沉淀；其中，所述四甲基五水合铵溶液是由四甲基五水合铵溶于双氧水而得。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，将所述四甲基五水合铵溶液加入至所述锰盐的水溶液中，在1200-1500 rpm的转速下搅拌0.5-3min后，继续以600-800 rpm搅拌10-14h。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述锰盐的水溶液的制备过程包括：将0.755-0.805g锰盐溶解于20-30mL水。
17.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于，所述锰盐为MnCl2。
18.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述四甲基五水合铵溶液的制备过程包括：将4.3-4.5g四甲基五水合铵溶解于40-50mL、质量分数为2-4%的双氧水中。
19.一种牙周局部递送制剂，其特征在于，通过权利要求1-18中任一项所述的制备方法制备而得。
20.根据权利要求19所述的牙周局部递送制剂，其特征在于，所述牙周局部递送制剂为水凝胶的形态。
21.权利要求19或20中所述的牙周局部递送制剂在制备用于治疗牙周炎的药剂中的应用。
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