发明内容
发明目的:为解决现有技术中存在的技术问题,本发明提供了一种4-烷基-吡咯-3-甲酸类化合物的制备方法,利用埃文斯(Evans)辅基的空间效应,来制备化合物4-烷基-吡咯-3-甲酸或者类似的烷基取代的化合物,
为实现上述目的,本发明提供一种手性4-烷基-吡咯-3-甲酸类化合物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
1)将有机锂试剂与(R)-4-苄基-2-噁唑烷酮反应形成锂复合物,然后与N-苄氧羰基吡咯烷-3-甲酸反应,得到化合物5;优选地,该步骤以四氢呋喃或者2-甲基四氢呋喃为溶剂反应;
2)在有机胺的作用下,将化合物5与三氟甲磺酸二丁硼反应后,加入N-溴代丁二酰亚胺,得到化合物7,优选地,该步骤以二氯甲烷为溶剂;
3)将化合物7在正丁基锂作用后,与醛RCHO反应,得到化合物8,其中,醛RCHO中,R为C1-C6的直链烷基、支链烷基或环烷基,优选地,该步骤以四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃为溶剂;
4)将化合物8在镍催化剂作用下,常压氢化,得到化合物9;
5)将化合物9水解,得到化合物2;
其中,步骤1)中的有机锂试剂为正丁基锂或双三甲基硅基氨基锂。优选地,有机锂试剂为双三甲基硅基氨基锂。
步骤1)中,(R)-4-苄基-2-噁唑烷酮、N-苄氧羰基吡咯烷-3-甲酸与有机锂的摩尔比为1:(1.0~1.5):(1.0~1.5),优选地,(R)-4-苄基-2-噁唑烷酮、N-苄氧羰基吡咯烷-3-甲酸与有机锂的摩尔比为1:1.1:1.2。在更优选的方法中,(R)-4-苄基-2-噁唑烷酮、N-苄氧羰基吡咯烷-3-甲酸与有机锂的摩尔比为1:1.1:1.2,有机锂为双三甲基硅基氨基锂。
步骤1)的反应温度为-50~-40℃,反应时间为0.8-2h。
步骤2)中的有机胺为二异丙基乙胺或三乙胺。
步骤2)中,化合物5、三氟甲磺酸二丁硼、有机胺和N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比的摩尔比为1:(1.0~1.5):(1.1~1.6):(1.1~1.4)。优选地,化合物5、三氟甲磺酸二丁硼、有机胺和N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比的摩尔比为1:1.1:1.4:1.1。在更优选的方法中,有机胺为三乙胺,化合物5、三氟甲磺酸二丁硼与三乙胺与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1.1:1.4:1.1。
步骤2)的反应温度为-78℃~-65℃,反应时间为0.5-2h;
步骤3)中,化合物7、正丁基锂与醛RCHO的摩尔比为1:(1.0~1.2):(1.3~2.0),优选地,化合物7、正丁基锂与醛RCHO的摩尔比为1:1.1:1.5。
步骤3)中,先在-78℃~-65℃下反应0.5-1h,然后在0℃搅拌1.5-2h。
步骤4)中,镍催化剂的用量为化合物7的重量的5%~20%,优选地,镍催化剂的用量为化合物7的重量的10%。
镍催化剂可以采购商业化的镍加氢催化剂,也可以使用铝镍合金用NaOH溶液处理获得。
两个起始物料N-苄氧羰基吡咯烷-3-甲酸和(R)-4-苄基-2-噁唑烷酮均为常规的市售化学品,使用前不需预处理。
制备过程中,使用的正丁基锂试剂为1.6mol/L的正己烷溶液,使用的双三甲基硅基氨基锂为1mol/L的四氢呋喃溶液,使用的三氟甲磺酸二丁硼为1mol/L的二氯甲烷溶液,均为常规市售的化学试剂。
制备过程中使用的氢氧化锂溶液可以使用无水氢氧化锂配制,也可以使用一水合氢氧化锂进行配制。
作为乌帕替尼中间体时,化合物2中R为甲基。本发明也可以使用其他的醛RCHO(R为C1-C6的直链烷基、支链烷基、环烷基)制备相应的R取代的化合物2。
在更优选的方法中,按照如下方法制备化合物2:
步骤1:将化合物4溶解在5-倍体积质量比的四氢呋喃中,降温至-40℃以下,将1.2当量的双三甲基硅基氨基锂的四氢呋喃溶液滴加进入,控制滴加速度,温度不高于-40℃,滴加完毕后,搅拌10分钟,将1.1当量的化合物3溶解在3.2倍体积质量比的四氢呋喃中,滴加进入,控制滴加速度,保持温度不高于-40℃。滴加完毕,在-50~-40℃反应1小时,将饱和氯化铵溶液加入,加入乙酸乙酯,静置分层,上层有机相用饱和氯化钠溶液洗涤3次,有机相减压浓缩至干,残余物加入乙酸乙酯,搅拌溶解,加热至40±5℃,将正庚烷滴加进入,降温至5±5℃,搅拌析晶,将析出的固体滤出,用正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂洗涤,在40±5℃真空干燥,得到化合物5。
步骤2:将化合物5溶解在5倍体积质量比的二氯甲烷中,加入1.4当量的三乙胺,降温至-78℃,将1.1当量三氟甲磺酸二丁硼的二氯甲烷溶液滴加进入,控制滴加速度,保持温度不高于-65℃,滴加完毕,在-78℃再搅拌30分钟,将1.1当量的N-溴代丁二酰亚胺溶解在3倍体积质量比的二氯甲烷中,滴加进入,控制滴加速度,约1小时滴完,滴加完毕,在-78℃搅拌60分钟,将硫酸氢钾溶液滴加进入,加入乙酸乙酯,分出有机相,用硫代硫酸钠溶液洗涤3次,使用硫酸镁干燥,有机相浓缩至干,得到油状物。为化合物7。
步骤3:将化合物7溶解在5倍体积质量比的甲苯中,减压浓缩至干,再加入4倍体积质量比的四氢呋喃将残余物溶解,降温至-78℃,滴加入1.1当量正丁基锂溶液,保持温度不高于-65℃,再滴加1.5当量相应醛的10倍体积比的四氢呋喃溶液,在-78℃搅拌30分钟,再在0℃搅拌2小时,将硫酸氢钾溶液加入,加入甲基叔丁基醚,分出有机相,用饱和氯化钠溶液洗涤3次,直接进行下一步反应。
步骤4:向上步的溶液中加入化合物7的10%重量比的镍催化剂,常压氢化,使用TLC监控反应,至反应完全,将催化剂滤出,滤液直接进行下一步反应。
反应监控方法,使用GF254硅胶板,展开剂为乙酸乙酯:正庚烷=1:1(v/v),使用254nm紫外灯观察。
步骤5:将上步溶液冷却至10℃以下,将2当量氢氧化锂溶解在水中,加入到上步的溶液中,移去冷浴,缓慢升温至20±5℃反应,使用TLC监控反应至反应完全,向反应液中加入甲基叔丁基醚和水,静置分液,水相用甲基叔丁基醚洗涤1次,用0.1mol/L的稀盐酸调节pH至2~3,有白色固体析出,过滤,40±5℃真空干燥,为化合物2。
反应监控方法,使用GF254硅胶板,展开剂为乙酸乙酯:正庚烷=1:1(v/v),使用254nm紫外灯观察。
得到的化合物2,使用质谱确定了分子量,使用旋光仪测量了旋光,与市售的化合物2(乌帕替尼中间体)进行了对比,旋光值相近,证实本方法获得的样品的光学纯度好。
有益效果:与现有技术相比,本发明利用手性辅基的诱导效应,使用固体加氢催化剂将中间体8手性还原,得到目标化合物2。与现有技术相比,可以使用价格低廉的非手性的吡咯烷-3-甲酸作为起始物料,降低了生产成本。避免了硝基甲烷、硼氢化钠等危险试剂的使用,提高了生产过程的安全性。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明,实施例将有助于理解本发明,但是本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1化合物5的合成。
将化合物4(100g,0.56mol,1.0eq.)溶解在四氢呋喃(500ml)中,降温至-40℃以下,将1mol/L双三甲基硅基氨基锂的四氢呋喃溶液(677ml,0.677mol,1.2eq.)滴加进入,控制滴加速度,使反应体系温度不高于-40℃,滴加完毕后,搅拌10分钟,将化合物3(154.7g,0.62mol,1.1eq.)溶解在四氢呋喃(500ml)中,滴加进入,控制滴加速度,保持温度不高于-40℃。滴加完毕,在-50~-40℃反应1小时,将饱和氯化铵溶液(550ml)加入,加入乙酸乙酯(500ml),静置分层,有机相用饱和氯化钠溶液(300ml×3)洗涤,有机相在45℃以下减压浓缩至干,残余物加入乙酸乙酯(320ml),搅拌溶解,加热至40±5℃,将正庚烷(1280ml)滴加进入,降温至5±5℃,搅拌析晶,将析出的固体滤出,用正庚烷和乙酸乙酯(5:1)混合溶剂洗涤,在40±5℃真空干燥,得到化合物5,共201.3g,收率87.3%。ESI-MS(+):409.2[M+H]+
实施例2化合物5的合成。
将化合物4(100g,0.56mol,1.0eq.)溶解在2-甲基四氢呋喃(500ml)中,降温至-40℃以下,将1mol/L双三甲基硅基氨基锂的四氢呋喃溶液(564ml,0.564mol,1.0eq.)滴加进入,控制滴加速度,使反应体系温度不高于-40℃,滴加完毕后,搅拌10分钟,将化合物3(154.7g,0.62mol,1.1eq.)溶解在2-甲基四氢呋喃(500ml)中,滴加进入,控制滴加速度,保持温度不高于-40℃。滴加完毕,在-50~-40℃反应1小时,将饱和氯化铵溶液(450ml)加入,加入乙酸乙酯(500ml),静置分层,有机相用饱和氯化钠溶液(300ml×3)洗涤,有机相在45℃以下减压浓缩至干,残余物加入乙酸乙酯(320ml),搅拌溶解,加热至40±5℃,将正庚烷(1280ml)滴加进入,降温至5±5℃,搅拌析晶,将析出的固体滤出,用正庚烷和乙酸乙酯(5:1)混合溶剂洗涤,在40±5℃真空干燥,得到化合物5,共199.07g,收率86.4%。
实施例3化合物5的合成。
将化合物4(100g,0.56mol,1.0eq.)溶解在四氢呋喃(500ml)中,降温至-40℃以下,将1mol/L双三甲基硅基氨基锂的四氢呋喃溶液(790ml,0.790mol,1.4eq.)滴加进入,控制滴加速度,使反应体系温度不高于-40℃,滴加完毕后,搅拌10分钟,将化合物3(140.7g,0.56mol,1.0eq.)溶解在四氢呋喃(500ml)中,滴加进入,控制滴加速度,保持温度不高于-40℃。滴加完毕,在-50~-40℃反应1小时,将饱和氯化铵溶液(640ml)加入,加入乙酸乙酯(500ml),静置分层,有机相用饱和氯化钠溶液(300ml×3)洗涤,有机相在45℃以下减压浓缩至干,残余物加入乙酸乙酯(320ml),搅拌溶解,加热至40±5℃,将正庚烷(1280ml)滴加进入,降温至5±5℃,搅拌析晶,将析出的固体滤出,用正庚烷和乙酸乙酯(5:1)混合溶剂洗涤,在40±5℃真空干燥,得到化合物5,共209.81g,收率91.0%。
实施例4化合物5的合成。
将化合物4(100g,0.56mol,1.0eq.)溶解在四氢呋喃(500ml)中,降温至-40℃以下,将1mol/L双三甲基硅基氨基锂的四氢呋喃溶液(846ml,0.846mol,1.5eq.)滴加进入,控制滴加速度,使反应体系温度不高于-40℃,滴加完毕后,搅拌10分钟,将化合物3(211g,0.85mol,1.5eq.)溶解在四氢呋喃(700ml)中,滴加进入,控制滴加速度,保持温度不高于-40℃。滴加完毕,在-50~-40℃反应1小时,将饱和氯化铵溶液(680ml)加入,加入乙酸乙酯(500ml),静置分层,有机相用饱和氯化钠溶液(300ml×3)洗涤,有机相在45℃以下减压浓缩至干,残余物加入乙酸乙酯(320ml),搅拌溶解,加热至40±5℃,将正庚烷(1280ml)滴加进入,降温至5±5℃,搅拌析晶,将析出的固体滤出,用正庚烷和乙酸乙酯(5:1)混合溶剂洗涤,在40±5℃真空干燥,得到化合物5,共203.67g,收率88.4%。
实施例5化合物5的合成。
将化合物4(100g,0.56mol,1.0eq.)溶解在四氢呋喃(500ml)中,降温至-40℃以下,将1mol/L双三甲基硅基氨基锂的四氢呋喃溶液(677ml,0.677mol,1.2eq.)滴加进入,控制滴加速度,使反应体系温度不高于-40℃,滴加完毕后,搅拌10分钟,将化合物3(182.9g,0.73mol,1.3eq.)溶解在四氢呋喃(500ml)中,滴加进入,控制滴加速度,保持温度不高于-40℃。滴加完毕,在-50~-40℃反应1小时,将饱和氯化铵溶液(540ml)加入,加入乙酸乙酯(500ml),静置分层,有机相用饱和氯化钠溶液(300ml×3)洗涤,有机相在45℃以下减压浓缩至干,残余物加入乙酸乙酯(320ml),搅拌溶解,加热至40±5℃,将正庚烷(1280ml)滴加进入,降温至5±5℃,搅拌析晶,将析出的固体滤出,用正庚烷和乙酸乙酯(5:1)混合溶剂洗涤,在40±5℃真空干燥,得到化合物5,共203.4g,收率88.3%。
实施例6化合物5的合成。
将化合物4(100g,0.56mol,1.0eq.)溶解在四氢呋喃(500ml)中,降温至-70℃以下,将1.6mol/L正丁基锂的正己烷溶液(423ml,0.677mol,1.2eq.)滴加进入,控制滴加速度,使反应体系温度不高于-40℃,滴加完毕后,搅拌10分钟,将化合物3(154.7g,0.62mol,1.1eq.)溶解在四氢呋喃(500ml)中,滴加进入,控制滴加速度,保持温度不高于-40℃。滴加完毕,在-50~-40℃反应1小时,将饱和氯化铵溶液(540ml)加入,加入乙酸乙酯(500ml),静置分层,有机相用饱和氯化钠溶液(300ml×3)洗涤,有机相在45℃以下减压浓缩至干,残余物加入乙酸乙酯(320ml),搅拌溶解,加热至40±5℃,将正庚烷(1280ml)滴加进入,降温至5±5℃,搅拌析晶,将析出的固体滤出,用正庚烷和乙酸乙酯(5:1)混合溶剂洗涤,在40±5℃真空干燥,得到化合物5,共186.0g,收率80.7%。
实施例7化合物7的合成。
将化合物5(150g,0.367mol,1eq.)溶解在二氯甲烷(750ml)中,加入三乙胺(71.4ml,0.514mol,1.4eq.),降温至-78℃,将1mol/L的三氟甲磺酸二丁硼的二氯甲烷溶液(404ml,0.404mol,1.1eq)滴加进入,控制滴加速度,保持温度不高于-65℃,滴加完毕,在-78℃再搅拌30分钟,将N-溴代丁二酰亚胺(71.9g,0.404mol,1.1eq.)溶解在二氯甲烷(220ml)中,滴加进入,控制滴加速度,约1小时滴完,滴加完毕,在-78℃搅拌60分钟,将10%硫酸氢钾溶液(900ml)滴加进入,加入乙酸乙酯(750ml),分出有机相,用硫代硫酸钠溶液(250ml×3)洗涤,使用硫酸镁干燥,有机相在45℃以下减压浓缩至干,得到油状物。为化合物7,共136.98g,收率76.5%。ESI-MS(+):487.1[M+H]+,489.1.
实施例8化合物7的合成。
将化合物5(150g,0.367mol,1eq.)溶解在二氯甲烷(750ml)中,加入三乙胺(56.2ml,0.403mol,1.1eq.),降温至-78℃,将1mol/L的三氟甲磺酸二丁硼的二氯甲烷溶液(404ml,0.404mol,1.1eq)滴加进入,控制滴加速度,保持温度不高于-65℃,滴加完毕,在-78℃再搅拌30分钟,将N-溴代丁二酰亚胺(71.9g,0.404mol,1.1eq.)溶解在二氯甲烷(220ml)中,滴加进入,控制滴加速度,约1小时滴完,滴加完毕,在-78℃搅拌60分钟,将10%硫酸氢钾溶液(900ml)滴加进入,加入乙酸乙酯(750ml),分出有机相,用硫代硫酸钠溶液(250ml×3)洗涤,使用硫酸镁干燥,有机相在45℃以下减压浓缩至干,得到油状物。为化合物7,共140.22g,收率78.3%。
实施例9化合物7的合成。
将化合物5(150g,0.367mol,1eq.)溶解在二氯甲烷(750ml)中,加入三乙胺(81.7ml,0.588mol,1.6eq.),降温至-78℃,将1mol/L的三氟甲磺酸二丁硼的二氯甲烷溶液(404ml,0.404mol,1.1eq)滴加进入,控制滴加速度,保持温度不高于-65℃,滴加完毕,在-78℃再搅拌30分钟,将N-溴代丁二酰亚胺(71.9g,0.404mol,1.1eq.)溶解在二氯甲烷(220ml)中,滴加进入,控制滴加速度,约1小时滴完,滴加完毕,在-78℃搅拌60分钟,将10%硫酸氢钾溶液(900ml)滴加进入,加入乙酸乙酯(750ml),分出有机相,用硫代硫酸钠溶液(250ml×3)洗涤,使用硫酸镁干燥,有机相在45℃以下减压浓缩至干,得到油状物。为化合物7,共138.23g,收率77.2%。
实施例10化合物7的合成。
将化合物5(150g,0.367mol,1eq.)溶解在二氯甲烷(750ml)中,加入三乙胺(71.5ml,0.514mol,1.4eq.),降温至-78℃,将1mol/L的三氟甲磺酸二丁硼的二氯甲烷溶液(367ml,0.367mol,1eq)滴加进入,控制滴加速度,保持温度不高于-65℃,滴加完毕,在-78℃再搅拌30分钟,将N-溴代丁二酰亚胺(71.9g,0.404mol,1.1eq.)溶解在二氯甲烷(220ml)中,滴加进入,控制滴加速度,约1小时滴完,滴加完毕,在-78℃搅拌60分钟,将10%硫酸氢钾溶液(900ml)滴加进入,加入乙酸乙酯(750ml),分出有机相,用硫代硫酸钠溶液(250ml×3)洗涤,使用硫酸镁干燥,有机相在45℃以下减压浓缩至干,得到油状物。为化合物7,共139.57g,收率78.0%。
实施例11化合物7的合成。
将化合物5(150g,0.367mol,1eq.)溶解在二氯甲烷(750ml)中,加入三乙胺(71.5ml,0.514mol,1.4eq.),降温至-78℃,将1mol/L的三氟甲磺酸二丁硼的二氯甲烷溶液(551ml,0.551mol,1.5eq)滴加进入,控制滴加速度,保持温度不高于-65℃,滴加完毕,在-78℃再搅拌30分钟,将N-溴代丁二酰亚胺(71.9g,0.404mol,1.1eq.)溶解在二氯甲烷(220ml)中,滴加进入,控制滴加速度,约1小时滴完,滴加完毕,在-78℃搅拌60分钟,将10%硫酸氢钾溶液(900ml)滴加进入,加入乙酸乙酯(750ml),分出有机相,用硫代硫酸钠溶液(250ml×3)洗涤,使用硫酸镁干燥,有机相在45℃以下减压浓缩至干,得到油状物。为化合物7,共132.86g,收率74.2%。
实施例12化合物7的合成。
将化合物5(150g,0.367mol,1eq.)溶解在二氯甲烷(750ml)中,加入三乙胺(71.5ml,0.514mol,1.4eq.),降温至-78℃,将1mol/L的三氟甲磺酸二丁硼的二氯甲烷溶液(477ml,0.477mol,1.3eq)滴加进入,控制滴加速度,保持温度不高于-65℃,滴加完毕,在-78℃再搅拌30分钟,将N-溴代丁二酰亚胺(71.9g,0.404mol,1.1eq.)溶解在二氯甲烷(220ml)中,滴加进入,控制滴加速度,约1小时滴完,滴加完毕,在-78℃搅拌60分钟,将10%硫酸氢钾溶液(900ml)滴加进入,加入乙酸乙酯(750ml),分出有机相,用硫代硫酸钠溶液(250ml×3)洗涤,使用硫酸镁干燥,有机相在45℃以下减压浓缩至干,得到油状物。为化合物7,共129.82g,收率72.5%。
实施例13化合物7的合成。
将化合物5(150g,0.367mol,1eq.)溶解在二氯甲烷(750ml)中,加入三乙胺(71.5ml,0.514mol,1.4eq.),降温至-78℃,将1mol/L的三氟甲磺酸二丁硼的二氯甲烷溶液(404ml,0.404mol,1.1eq)滴加进入,控制滴加速度,保持温度不高于-65℃,滴加完毕,在-78℃再搅拌30分钟,将N-溴代丁二酰亚胺(65.4g,0.367mol,1eq.)溶解在二氯甲烷(200ml)中,滴加进入,控制滴加速度,约1小时滴完,滴加完毕,在-78℃搅拌60分钟,将10%硫酸氢钾溶液(900ml)滴加进入,加入乙酸乙酯(750ml),分出有机相,用硫代硫酸钠溶液(250ml×3)洗涤,使用硫酸镁干燥,有机相在45℃以下减压浓缩至干,得到油状物。为化合物7,共130.92g,收率73.2%。
实施例14化合物7的合成。
将化合物5(150g,0.367mol,1eq.)溶解在二氯甲烷(750ml)中,加入三乙胺(71.5ml,0.514mol,1.4eq.),降温至-78℃,将1mol/L的三氟甲磺酸二丁硼的二氯甲烷溶液(404ml,0.404mol,1.1eq)滴加进入,控制滴加速度,保持温度不高于-65℃,滴加完毕,在-78℃再搅拌30分钟,将N-溴代丁二酰亚胺(91.5g,0.514mol,1.4eq.)溶解在二氯甲烷(275ml)中,滴加进入,控制滴加速度,约1小时滴完,滴加完毕,在-78℃搅拌60分钟,将10%硫酸氢钾溶液(900ml)滴加进入,加入乙酸乙酯(750ml),分出有机相,用硫代硫酸钠溶液(250ml×3)洗涤,使用硫酸镁干燥,有机相在45℃以下减压浓缩至干,得到油状物。为化合物7,共134.86g,收率75.35%。
实施例15化合物7的合成。
将化合物5(150g,0.367mol,1eq.)溶解在二氯甲烷(750ml)中,加入二异丙基乙胺(89.6ml,0.514mol,1.4eq.),降温至-78℃,将1mol/L的三氟甲磺酸二丁硼的二氯甲烷溶液(404ml,0.404mol,1.1eq)滴加进入,控制滴加速度,保持温度不高于-65℃,滴加完毕,在-78℃再搅拌30分钟,将N-溴代丁二酰亚胺(71.9g,0.404mol,1.1eq.)溶解在二氯甲烷(220ml)中,滴加进入,控制滴加速度,约1小时滴完,滴加完毕,在-78℃搅拌60分钟,将10%硫酸氢钾溶液(900ml)滴加进入,加入乙酸乙酯(750ml),分出有机相,用硫代硫酸钠溶液(250ml×3)洗涤,使用硫酸镁干燥,有机相在45℃以下减压浓缩至干,得到油状物。为化合物7,共128.83g,收率71.98%。
实施例16使用乙醛由化合物7制备化合物2。
将化合物7(100g,0.205mol)溶解在甲苯(500ml)中,减压浓缩至干,再加入四氢呋喃(400ml)将残余物溶解,降温至-78℃,滴加入正丁基锂溶液(141ml,0.226mol,1.1eq.),控制滴加速度,保持温度不高于-65℃,将乙醛(17.3ml,0.308mol,1.5eq.)溶解于四氢呋喃(173ml)中,滴加进入,控制滴加速度,保持温度不高于-65℃,滴加完毕,在-78℃搅拌30分钟,再在0℃搅拌2小时,将1mol/L硫酸氢钾溶液(500ml)加入,加入甲基叔丁基醚(300ml),分出有机相,用饱和氯化钠溶液洗涤(300ml×3),直接进行下一步反应。
向上步的溶液中加入雷尼镍(10g),常压氢化,使用TLC监控反应,至反应完全,将催化剂雷尼镍滤出,滤液直接进行下一步反应。
将上步溶液冷却至10℃以下,将一水合氢氧化锂(17.22g,0.410mol,2eq.)溶解在水(155ml)中,加入到上步的溶液中,移去冷浴,缓慢升温至20±5℃反应,使用TLC监控反应至反应完全,向反应液中加入甲基叔丁基醚(300ml)和水(600ml),静置分液,水相用甲基叔丁基醚(150ml)洗涤1次,用0.1mol/L的稀盐酸调节pH至2~3,有白色固体析出,过滤,40±5℃真空干燥,共37.16g,收率65.3%,为化合物2。
ESI-MS(+):278.2[M+H]+
旋光[α]D=﹢32.7°(0.1mol/L NaOH溶液,C=0.1g/ml)
实施例17使用乙醛由化合物7制备化合物2。
将化合物7(100g,0.205mol)溶解在甲苯(500ml)中,减压浓缩至干,再加入四氢呋喃(400ml)将残余物溶解,降温至-78℃,滴加入正丁基锂溶液(128ml,0.205mol,1eq.),控制滴加速度,保持温度不高于-65℃,将乙醛(17.3ml,0.308mol,1.5eq.)溶解于四氢呋喃(173ml)中,滴加进入,控制滴加速度,保持温度不高于-65℃,滴加完毕,在-78℃搅拌30分钟,再在0℃搅拌2小时。将1mol/L硫酸氢钾溶液(500ml)加入,加入甲基叔丁基醚(300ml),分出有机相,用饱和氯化钠溶液洗涤(300ml×3),直接进行下一步反应。
向上步的溶液中加入雷尼镍(10g),常压氢化,使用TLC监控反应,至反应完全,将催化剂雷尼镍滤出,滤液直接进行下一步反应。
将上步溶液冷却至10℃以下,将一水合氢氧化锂(17.22g,0.410mol,2eq.)溶解在水(155ml)中,加入到上步的溶液中,移去冷浴,缓慢升温至20±5℃反应,使用TLC监控反应至反应完全,向反应液中加入甲基叔丁基醚(300ml)和水(600ml),静置分液,水相用甲基叔丁基醚(150ml)洗涤1次,用0.1mol/L的稀盐酸调节pH至2~3,有白色固体析出,过滤,40±5℃真空干燥,共30.90g,收率54.3%,为化合物2。
实施例18使用乙醛由化合物7制备化合物2。
将化合物7(100g,0.205mol)溶解在甲苯(500ml)中,减压浓缩至干,再加入四氢呋喃(400ml)将残余物溶解,降温至-78℃,滴加入正丁基锂溶液(154ml,0.246mol,1.2eq.),控制滴加速度,保持温度不高于-65℃,将乙醛(17.3ml,0.308mol,1.5eq.)溶解于四氢呋喃(173ml)中,滴加进入,控制滴加速度,保持温度不高于-65℃,滴加完毕,在-78℃搅拌30分钟,再在0℃搅拌2小时,将1mol/L硫酸氢钾溶液(500ml)加入,加入甲基叔丁基醚(300ml),分出有机相,用饱和氯化钠溶液洗涤(300ml×3),直接进行下一步反应。
向上步的溶液中加入雷尼镍(10g),常压氢化,使用TLC监控反应,至反应完全,将催化剂雷尼镍滤出,滤液直接进行下一步反应。
将上步溶液冷却至10℃以下,将一水合氢氧化锂(17.22g,0.410mol,2eq.)溶解在水(155ml)中,加入到上步的溶液中,移去冷浴,缓慢升温至20±5℃反应,使用TLC监控反应至反应完全,向反应液中加入甲基叔丁基醚(300ml)和水(600ml),静置分液,水相用甲基叔丁基醚(150ml)洗涤1次,用0.1mol/L的稀盐酸调节pH至2~3,有白色固体析出,过滤,40±5℃真空干燥,共37.67g,收率66.2%,为化合物2。
实施例19使用乙醛由化合物7制备化合物2。
将化合物7(100g,0.205mol)溶解在甲苯(500ml)中,减压浓缩至干,再加入四氢呋喃(400ml)将残余物溶解,降温至-78℃,滴加入正丁基锂溶液(141ml,0.226mol,1.1eq.),控制滴加速度,保持温度不高于-65℃,将乙醛(15.0ml,0.267mol,1.3eq.)溶解于四氢呋喃(150ml)中,滴加进入,控制滴加速度,保持温度不高于-65℃,滴加完毕,在-78℃搅拌30分钟,再在0℃搅拌2小时,将1mol/L硫酸氢钾溶液(500ml)加入,加入甲基叔丁基醚(300ml),分出有机相,用饱和氯化钠溶液洗涤(300ml×3),直接进行下一步反应。
向上步的溶液中加入雷尼镍(10g),常压氢化,使用TLC监控反应,至反应完全,将催化剂雷尼镍滤出,滤液直接进行下一步反应。
将上步溶液冷却至10℃以下,将一水合氢氧化锂(17.22g,0.410mol,2eq.)溶解在水(155ml)中,加入到上步的溶液中,移去冷浴,缓慢升温至20±5℃反应,使用TLC监控反应至反应完全,向反应液中加入甲基叔丁基醚(300ml)和水(600ml),静置分液,水相用甲基叔丁基醚(150ml)洗涤1次,用0.1mol/L的稀盐酸调节pH至2~3,有白色固体析出,过滤,40±5℃真空干燥,共35.96g,收率63.2%,为化合物2。
实施例20使用乙醛由化合物7制备化合物2。
将化合物7(100g,0.205mol)溶解在甲苯(500ml)中,减压浓缩至干,再加入四氢呋喃(400ml)将残余物溶解,降温至-78℃,滴加入正丁基锂溶液(141ml,0.226mol,1.1eq.),控制滴加速度,保持温度不高于-65℃,将乙醛(23.1ml,0.410mol,2eq.)溶解于四氢呋喃(231ml)中,滴加进入,控制滴加速度,保持温度不高于-65℃,滴加完毕,在-78℃搅拌30分钟,再在0℃搅拌2小时,将1mol/L硫酸氢钾溶液(500ml)加入,加入甲基叔丁基醚(300ml),分出有机相,用饱和氯化钠溶液洗涤(300ml×3),直接进行下一步反应。
向上步的溶液中加入雷尼镍(10g),常压氢化,使用TLC监控反应,至反应完全,将催化剂雷尼镍滤出,滤液直接进行下一步反应。
将上步溶液冷却至10℃以下,将一水合氢氧化锂(17.22g,0.410mol,2eq.)溶解在水(155ml)中,加入到上步的溶液中,移去冷浴,缓慢升温至20±5℃反应,使用TLC监控反应至反应完全,向反应液中加入甲基叔丁基醚(300ml)和水(600ml),静置分液,水相用甲基叔丁基醚(150ml)洗涤1次,用0.1mol/L的稀盐酸调节pH至2~3,有白色固体析出,过滤,40±5℃真空干燥,共40.02g,收率70.3%,为化合物2。
实施例21使用乙醛由化合物7制备化合物2。
将化合物7(100g,0.205mol)溶解在甲苯(500ml)中,减压浓缩至干,再加入四氢呋喃(400ml)将残余物溶解,降温至-78℃,滴加入正丁基锂溶液(141ml,0.226mol,1.1eq.),控制滴加速度,保持温度不高于-65℃,将乙醛(17.3ml,0.308mol,1.5eq.)溶解于四氢呋喃(173ml)中,滴加进入,控制滴加速度,保持温度不高于-65℃,滴加完毕,在-78℃搅拌30分钟,再在0℃搅拌2小时,将1mol/L硫酸氢钾溶液(500ml)加入,加入甲基叔丁基醚(300ml),分出有机相,用饱和氯化钠溶液洗涤(300ml×3),直接进行下一步反应。
向上步的溶液中加入雷尼镍(5g),常压氢化,使用TLC监控反应,至反应完全,将催化剂雷尼镍滤出,滤液直接进行下一步反应。
将上步溶液冷却至10℃以下,将一水合氢氧化锂(17.22g,0.410mol,2eq.)溶解在水(155ml)中,加入到上步的溶液中,移去冷浴,缓慢升温至20±5℃反应,使用TLC监控反应至反应完全,向反应液中加入甲基叔丁基醚(300ml)和水(600ml),静置分液,水相用甲基叔丁基醚(150ml)洗涤1次,用0.1mol/L的稀盐酸调节pH至2~3,有白色固体析出,过滤,40±5℃真空干燥,共33.69g,收率59.2%,为化合物2。
实施例22使用乙醛由化合物7制备化合物2。
将化合物7(100g,0.205mol)溶解在甲苯(500ml)中,减压浓缩至干,再加入四氢呋喃(400ml)将残余物溶解,降温至-78℃,滴加入正丁基锂溶液(141ml,0.226mol,1.1eq.),控制滴加速度,保持温度不高于-65℃,将乙醛(17.3ml,0.308mol,1.5eq.)溶解于四氢呋喃(173ml)中,滴加进入,控制滴加速度,保持温度不高于-65℃,滴加完毕,在-78℃搅拌30分钟,再在0℃搅拌2小时,将1mol/L硫酸氢钾溶液(500ml)加入,加入甲基叔丁基醚(300ml),分出有机相,用饱和氯化钠溶液洗涤(300ml×3),直接进行下一步反应。
向上步的溶液中加入雷尼镍(20g),常压氢化,使用TLC监控反应,至反应完全,将催化剂雷尼镍滤出,滤液直接进行下一步反应。
将上步溶液冷却至10℃以下,将一水合氢氧化锂(17.22g,0.410mol,2eq.)溶解在水(155ml)中,加入到上步的溶液中,移去冷浴,缓慢升温至20±5℃反应,使用TLC监控反应至反应完全,向反应液中加入甲基叔丁基醚(300ml)和水(600ml),静置分液,水相用甲基叔丁基醚(150ml)洗涤1次,用0.1mol/L的稀盐酸调节pH至2~3,有白色固体析出,过滤,40±5℃真空干燥,共36.82g,收率64.7%,为化合物2。
实施例23使用异丁醛由化合物7制备化合物2b。
将化合物7(100g,0.205mol)溶解在甲苯(500ml)中,减压浓缩至干,再加入四氢呋喃(400ml)将残余物溶解,降温至-78℃,滴加入正丁基锂溶液(141ml,0.226mol,1.1eq.),控制滴加速度,保持温度不高于-65℃,将异丁醛(28.1ml,0.308mol,1.5eq.)溶解于四氢呋喃(230ml)中,滴加进入,控制滴加速度,保持温度不高于-65℃,滴加完毕,在-78℃搅拌30分钟,再在0℃搅拌2小时,将1mol/L硫酸氢钾溶液(500ml)加入,加入甲基叔丁基醚(300ml),分出有机相,用饱和氯化钠溶液洗涤(300ml×3),直接进行下一步反应。
向上步的溶液中加入雷尼镍(10g),常压氢化,使用TLC监控反应,至反应完全,将催化剂雷尼镍滤出,滤液直接进行下一步反应。
将上步溶液冷却至10℃以下,将一水合氢氧化锂(17.22g,0.410mol,2eq.)溶解在水(155ml)中,加入到上步的溶液中,移去冷浴,缓慢升温至20±5℃反应,使用TLC监控反应至反应完全,向反应液中加入甲基叔丁基醚(300ml)和水(600ml),静置分液,水相用甲基叔丁基醚(150ml)洗涤1次,用0.1mol/L的稀盐酸调节pH至2~3,有白色固体析出,过滤,40±5℃真空干燥,共28.29g,收率45.2%,为化合物2b。
ESI-MS(+):306.2[M+H]+
实施例24使用环己烷基甲醛由化合物7制备化合物2c。
将化合物7(100g,0.205mol)溶解在甲苯(500ml)中,减压浓缩至干,再加入四氢呋喃(400ml)将残余物溶解,降温至-78℃,滴加入正丁基锂溶液(141ml,0.226mol,1.1eq.),控制滴加速度,保持温度不高于-65℃,将环己烷基甲醛(37.3ml,0.308mol,1.5eq.)溶解于四氢呋喃(373ml)中,滴加进入,控制滴加速度,保持温度不高于-65℃,滴加完毕,在-78℃搅拌30分钟,再在0℃搅拌2小时,将1mol/L硫酸氢钾溶液(500ml)加入,加入甲基叔丁基醚(300ml),分出有机相,用饱和氯化钠溶液洗涤(300ml×3),直接进行下一步反应。
向上步的溶液中加入雷尼镍(10g),常压氢化,使用TLC监控反应,至反应完全,将催化剂雷尼镍滤出,滤液直接进行下一步反应。
将上步溶液冷却至10℃以下,将一水合氢氧化锂(17.22g,0.410mol,2eq.)溶解在水(155ml)中,加入到上步的溶液中,移去冷浴,缓慢升温至20±5℃反应,使用TLC监控反应至反应完全,向反应液中加入甲基叔丁基醚(300ml)和水(600ml),静置分液,水相用甲基叔丁基醚(150ml)洗涤1次,用0.1mol/L的稀盐酸调节pH至2~3,有白色固体析出,过滤,40±5℃真空干燥,共26.48g,收率37.4%,为化合物2c。
ESI-MS(+):346.2[M+H]+,368.3[M+Na]+
实施例25使用环丙基甲醛由化合物7制备化合物2d。
将化合物7(100g,0.205mol)溶解在甲苯(500ml)中,减压浓缩至干,再加入四氢呋喃(400ml)将残余物溶解,降温至-78℃,滴加入正丁基锂溶液(141ml,0.226mol,1.1eq.),控制滴加速度,保持温度不高于-65℃,将环丙基甲醛(23.0ml,0.308mol,1.5eq.)溶解于四氢呋喃(230ml)中,滴加进入,控制滴加速度,保持温度不高于-65℃,滴加完毕,在-78℃搅拌30分钟,再在0℃搅拌2小时,将1mol/L硫酸氢钾溶液(500ml)加入,加入甲基叔丁基醚(300ml),分出有机相,用饱和氯化钠溶液洗涤(300ml×3),直接进行下一步反应。
向上步的溶液中加入雷尼镍(10g),常压氢化,使用TLC监控反应,至反应完全,将催化剂雷尼镍滤出,滤液直接进行下一步反应。
将上步溶液冷却至10℃以下,将一水合氢氧化锂(17.22g,0.410mol,2eq.)溶解在水(155ml)中,加入到上步的溶液中,移去冷浴,缓慢升温至20±5℃反应,使用TLC监控反应至反应完全,向反应液中加入甲基叔丁基醚(300ml)和水(600ml),静置分液,水相用甲基叔丁基醚(150ml)洗涤1次,用0.1mol/L的稀盐酸调节pH至2~3,有白色固体析出,过滤,40±5℃真空干燥,共20.46g,收率32.9%,为化合物2d。
ESI-MS(+):326.2[M+Na]+
实施例26化合物2旋光值测定。
采购市售的化合物2作为参比,使用WZZ-2B自动旋光仪测定各实施例获得的样品的旋光值。
使用0.1mol/L的NaOH溶液作为溶剂,样品浓度为0.1g/ml
实施例 |
旋光值 |
市售样品 |
32.6° |
16 |
32.7° |
17 |
32.3° |
18 |
32.4° |
19 |
32.5° |
20 |
32.1° |
21 |
32.3° |
22 |
32.5° |
本发明提供了一种手性4-烷基-吡咯-3-甲酸类化合物的制备思路及方法,具体实现该技术方案的方法和途径很多,以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。