CN110698529A - 一种依普利酮中间体△9,11烯酯的制备方法 - Google Patents
一种依普利酮中间体△9,11烯酯的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种依普利酮中间体△9,11烯酯的制备方法,包括原料与甲磺酰氯通过酯化反应生成甲磺酸酯;甲磺酸酯通过消除反应得到依普利酮中间体。本发明具有以下优点:工艺收率90%左右,产品纯度明显高于现有文献报道的纯度。本发明实施例生成的△11,12烯酯和内酯杂质较少,收率高,是一条经济环保的合成路线,是对现有技术的极大改进,而且适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及制药技术领域,尤其涉及一种依普利酮中间体△9,11烯酯的制备方法。
背景技术
依普利酮(Eplerenone),1984年由瑞士Ciba-GeigyAg公司制备,于2002年美国FDA批准,于2004年在美国首次上市,商品名Inspra。依普利酮是一种选择性醛固酮受体拮抗剂,主要用于治疗原发性高血压和心肌梗塞后心力衰竭的药物。其对醛固酮选择性好,半衰期长,耐受性好。依普利酮可以提高急性心脏病发作后的充血性心力衰竭患者的生存率。
坎利酮是生产螺内酯的原料,有数十年的生产历史,工艺成熟。依普利酮常见的合成方法是采用坎利酮为原料,通过发酵引入羟基得到11a-羟基坎利酮,然后以11a-羟基坎利酮为原料,合成依普利酮,工艺路线如下:
在上述合成路线中,需要经过化合物Ⅰ脱羟基得到化合物Ⅲ。专利文献WO1997021720A2中提到了此步工艺,采用化合物Ⅰ和甲磺酰氯反应,生成甲磺酸酯,在甲酸、乙酸酐、甲酸钾中脱除磺酸酯,得到82.1%的化合物Ⅲ,产物中含有7.4%的△11,12烯酯和5.7%的内酯等杂质。
杂质结构式如下:
在专利文献WO1997021720A2中还提到其它脱磺酸酯的方法,比如乙酸和乙酸钠100℃消除甲磺酸酯,得到70.4%的化合物Ⅲ,产物中含有12.3%的△11,12烯酯和10.8%的内酯等杂质以及5.7%未反应的原料。比如加热消除甲磺酸酯方法,△11,12烯酯和内酯杂质都很大。
专利文献CN1749266A中提到采用三氯氧磷或五氯化磷消除11a-羟基,由化合物Ⅰ制备化合物Ⅲ。采用三氯氧磷消除羟基,收率60%,采用五氯化磷消除羟基,收率45%,这两种方法的收率都太低,没有工业化意义。工艺路线如下:
专利文献CN104725461A中对上述脱羟基工艺进行了改进,采用三卤化硼和五氯化磷共同使用脱除羟基,能够减少△11,12烯酯和内酯杂质生成。对于此工艺,发明人进行了试验验证,验证结果表明:由化合物Ⅰ制备化合物Ⅲ的过程中,会有大量的原料发生降解,生成的杂质较多,反应选择性并不好,收率只有60~70%,因此该工艺不具备大规模工业化生产的条件。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的在于提出一种依普利酮中间体△9,11烯酯的制备方法,以解决依普利酮中间体△9,11烯酯制备过程中收率低、杂质多的技术问题。
基于上述目的,本发明提供了一种依普利酮中间体△9,11烯酯的制备方法,包括:
原料与甲磺酰氯通过酯化反应生成甲磺酸酯;
甲磺酸酯通过消除反应得到依普利酮中间体△9,11烯酯;
其中,所述原料的结构式为
所述甲磺酸酯的结构式为
所述依普利酮中间体△9,11烯酯的结构式为
在本发明的一些实施例中,原料与甲磺酰氯通过酯化反应生成甲磺酸酯,包括:
将原料置于有机溶剂中,加入甲磺酰氯和缚酸剂,通过酯化反应生成甲磺酸酯。
在本发明的一些实施例中,所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、正己烷、正庚烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃、二氧六环中的一种。
在本发明的一些实施例中,所述缚酸剂选自三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、咪唑、二异丙基乙胺、二甲氨基吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种。
在本发明的一些实施例中,所述缚酸剂与所述中间体原料的质量比为0.2~1:1。
在本发明的一些实施例中,酯化反应的反应温度为0~30℃,反应时间为1~5小时。
在本发明的一些实施例中,所述甲磺酸酯通过消除反应得到依普利酮中间体△9,11烯酯,包括:
将所述甲磺酸酯置于三氟乙酸溶剂中,加入碱和酸酐,通过消除反应得到依普利酮中间体△9,11烯酯。
在本发明的一些实施例中,所述碱选自乙酸钾、乙酸钠、甲酸钾、甲酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种,所述碱与所述甲磺酸酯的质量比为0.2~2:1。
在本发明的一些实施例中,所述酸酐选自醋酐、三氟乙酸酐、甲磺酸酐中的一种,所述酸酐与所述甲磺酸酯的质量比为0.5~2:1。
在本发明的一些实施例中,消除反应的反应温度为20~60℃,反应时间为15~30小时。
从上面所述可以看出,本发明实施例提供的依普利酮中间体△9,11烯酯的制备方法从原料出发,与甲磺酰氯反应得到甲磺酸酯,在三氟乙酸溶剂中,在碱和醋酐的作用下,高效消除甲磺酸酯,从而得到△9,11烯酯(即依普利酮中间体),得到的产物收率高,产品纯度好,反应生成的△11,12烯酯和内酯杂质小,是一个高效消除甲磺酸酯的方法。
与现有技术相比,本发明具有以下优点:工艺收率90%左右,产品纯度明显高于现有文献报道的纯度。本发明实施例生成的△11,12烯酯和内酯杂质较少,收率高,是一条经济环保的合成路线,是对现有技术的极大改进,而且适合于工业化生产。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白,以下结合具体实施例,对本发明进一步详细说明。
需要说明的是,除非另外定义,本发明实施例使用的技术术语或者科学术语应当为本公开所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。本公开中使用的“第一”、“第二”以及类似的词语并不表示任何顺序、数量或者重要性,而只是用来区分不同的组成部分。
本发明实施例提供了一种依普利酮中间体△9,11烯酯的制备方法,包括:原料与甲磺酰氯通过酯化反应生成甲磺酸酯;甲磺酸酯通过消除反应得到依普利酮中间体△9,11烯酯。
其中,所述原料的结构式为
所述甲磺酸酯的结构式为
所述依普利酮中间体△9,11烯酯的结构式为
本发明实施例通过酯化反应和消除反应就能够得到杂质较少的依普利酮中间体△9,11烯酯,具有路线短、收率高、成本低的优点,适合于工业化生产。本发明酯化反应过程中,基本没有杂质生成,收率高,酯化产物纯度高。脱磺过程采用三氟乙酸作为溶剂,在强酸性作用下,减少了△11,12烯酯和内酯杂质的生成,得到的△9,11烯酯纯度高,收率高。
可选地,原料与甲磺酰氯通过酯化反应生成甲磺酸酯,包括:将原料置于有机溶剂中,加入甲磺酰氯和缚酸剂,通过酯化反应生成甲磺酸酯。本发明实施例以原料为底物,在有机溶剂中,在甲磺酰氯和缚酸剂存在下,保温反应,原料与甲磺酰氯发生酯化反应,生成甲磺酸酯。可选地,所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、正己烷、正庚烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃、二氧六环中的一种,优选二氯甲烷和三氯甲烷。可选地,所述有机溶剂与所述中间体原料的质量比为2~10:1。可选地,所述缚酸剂选自三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、咪唑、二异丙基乙胺、二甲氨基吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种,优选三乙胺。可选地,所述缚酸剂与所述中间体原料的质量比为0.2~1:1。可选地,该步骤酯化反应的反应温度为0~30℃,反应时间为1~5小时。
可选地,所述甲磺酸酯通过消除反应得到依普利酮中间体,包括:将所述甲磺酸酯置于三氟乙酸溶剂中,加入碱和酸酐,通过消除反应得到依普利酮中间体△9,11烯酯。反应路线如下:
本发明实施例以甲磺酸酯为底物,在三氟乙酸溶剂中,并在加入碱和酸酐作用下,保温反应,得到依普利酮中间体△9,11烯酯。该步骤在三氟乙酸溶剂中进行,使用的碱选自乙酸钾、乙酸钠、甲酸钾、甲酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种,优选乙酸钾和乙酸钠。可选地,所述碱与所述甲磺酸酯的质量比为0.2~2:1。使用的酸酐选自醋酐、三氟乙酸酐、甲磺酸酐中的一种,优选醋酐。可选地,所述酸酐与所述甲磺酸酯的质量比为0.5~2:1。可选地,该步骤消除反应的反应温度为20~60℃,反应时间为15~30小时。
为了帮助理解本发明的方案,下面给出几个具体的制备过程。实施例中的所用各种化学品和试剂如无特别说明,均为市售购买。
实施例1:
本实施例提供了一种依普利酮中间体△9,11烯酯的制备方法,其按照如下步骤制备而成:
步骤(1)酯化反应
三口瓶中加入150ml二氯甲烷,原料25g,三乙胺12g,搅拌溶清,通氮气排空气。体系降温至10~15℃,滴入甲磺酰氯8.8g,滴毕,保温反应2小时。TLC跟踪反应,反应完全。加入水75ml淬灭反应,分层,水层用二氯甲烷50ml萃取1次,合并有机相,用水洗涤1次,蒸至少量,加入异丙醚75ml,析出大量白色固体,过滤,得到甲磺酸酯,烘干得29g。收率97.7%,纯度98.2%(HPLC)。
步骤(2)消除反应
三口瓶中加入乙酸钾12g,三氟乙酸100ml,乙酸酐20ml,通氮气排空气。体系升温至40~45℃搅拌2h,加入甲磺酸酯20g,保温反应20小时。TLC跟踪反应,反应完全。加入水200ml淬灭反应,加入乙酸乙酯80ml,分层,水层用乙酸乙酯40ml*2萃取2次,合并有机相,用水洗涤1次,蒸至少量,加入异丙醚60ml,析出大量类白色固体,过滤,得到依普利酮中间体,烘干得14.5g。收率90%,产品纯度91.6%,△11,12烯酯3.62%,内酯1.86%(HPLC)。
实施例2:
本实施例提供了一种依普利酮中间体△9,11烯酯的制备方法,其与实施例1的制备方法的不同之处在于:在步骤(1)中,三口瓶中加入140ml三氯甲烷,原料20g,N-甲基吗啉10g,搅拌溶清,通氮气排空气。体系降温至5~10℃,滴入甲磺酰氯6.2g,滴毕,保温反应3.5小时。最终得到甲磺酸酯23.4g,收率98.5%,纯度98.6%(HPLC)。
实施例3:
本实施例提供了一种依普利酮中间体△9,11烯酯的制备方法,其与实施例1的制备方法的不同之处在于:在步骤(1)中,三口瓶中加入160ml正己烷,原料28g,咪唑18g,搅拌溶清,通氮气排空气。体系降温至20~25℃,滴入甲磺酰氯7.5g,滴毕,保温反应1.5小时。最终得到甲磺酸酯28.8g,收率86.6%,纯度97.4%(HPLC)。
实施例4:
本实施例提供了一种依普利酮中间体△9,11烯酯的制备方法,其与实施例1的制备方法的不同之处在于:在步骤(1)中,三口瓶中加入120ml二氧六环,原料26g,碳酸钾26g,搅拌溶清,通氮气排空气。体系降温至0~8℃,滴入甲磺酰氯7g,滴毕,保温反应5小时。最终得到甲磺酸酯27.8g,收率90.0%,纯度98.7%(HPLC)。
实施例5:
本实施例提供了一种依普利酮中间体△9,11烯酯的制备方法,其与实施例1的制备方法的不同之处在于:在步骤(1)中,三口瓶中加入155ml甲苯,原料22g,二异丙基乙胺5g,搅拌溶清,通氮气排空气。体系降温至5~10℃,滴入甲磺酰氯8g,滴毕,保温反应3小时。最终得到甲磺酸酯24.4g,收率93.4%,纯度98.4%(HPLC)。
实施例6:
本实施例提供了一种依普利酮中间体△9,11烯酯的制备方法,其与实施例1的制备方法的不同之处在于:在步骤(2)中,三口瓶中加入乙酸钠15g,三氟乙酸80ml,乙酸酐22ml,通氮气排空气。体系升温至30~35℃搅拌2.5h,加入甲磺酸酯20g,保温反应25小时。TLC跟踪反应,反应完全。加入水200ml淬灭反应,加入乙酸乙酯80ml,分层,水层用乙酸乙酯40ml*2萃取2次,合并有机相,用水洗涤1次,蒸至少量,加入异丙醚60ml,析出大量类白色固体,过滤,得到依普利酮中间体,烘干得14.9g。收率92.5%,产品纯度90.3%,△11,12烯酯2.79%,内酯1.57%(HPLC)。
实施例7:
本实施例提供了一种依普利酮中间体△9,11烯酯的制备方法,其与实施例1的制备方法的不同之处在于:在步骤(2)中,三口瓶中加入甲酸钠12g,三氟乙酸90ml,三氟乙酸酐26.5ml,通氮气排空气。体系升温至20~30℃搅拌2h,加入甲磺酸酯20g,保温反应15小时。最终得到依普利酮中间体14.6g,收率90.6%,产品纯度89.7%,△11,12烯酯3.72%,内酯2.86%(HPLC)。
实施例8:
本实施例提供了一种依普利酮中间体△9,11烯酯的制备方法,其与实施例1的制备方法的不同之处在于:在步骤(2)中,三口瓶中加入碳酸氢钾13.5g,三氟乙酸80ml,三氟乙酸酐20ml,通氮气排空气。体系升温至55~60℃搅拌1.5h,加入甲磺酸酯20g,保温反应18小时。最终得到依普利酮中间体14.1g,收率87.5%,产品纯度91.2%,△11,12烯酯2.58%,内酯2.12%(HPLC)。
实施例9:
本实施例提供了一种依普利酮中间体△9,11烯酯的制备方法,其与实施例1的制备方法的不同之处在于:在步骤(2)中,三口瓶中加入乙酸钾14g,三氟乙酸100ml,甲磺酸酐28ml,通氮气排空气。体系升温至28~33℃搅拌2h,加入甲磺酸酯20g,保温反应18小时。最终得到依普利酮中间体13.9g,收率86.2%,产品纯度90.3%,△11,12烯酯3.66%,内酯2.71%(HPLC)。
实施例10:
本实施例提供了一种依普利酮中间体△9,11烯酯的制备方法,其与实施例1的制备方法的不同之处在于:在步骤(2)中,三口瓶中加入甲酸钾16g,三氟乙酸100ml,乙酸酐15ml,通氮气排空气。体系升温至50~58℃搅拌3h,加入甲磺酸酯20g,保温反应30小时。最终得到依普利酮中间体14.7g,收率91.2%,产品纯度91.1%,△11,12烯酯2.82%,内酯2.05%(HPLC)。
对比例1:消除反应
三口瓶中加入DMF60ml,甲磺酸酯20g,乙酸钾20g,通氮气排空气。体系升温至100~105℃反应6小时。TLC检测原料反应完全,倒入400ml水中水析,过滤,水洗,烘干得到依普利酮中间体15.8g。收率98.1%,纯度68.4%,△11,12烯酯23.7%,内酯1.4%(HPLC)。
对比例2:消除反应
三口瓶中加入冰乙酸60ml,甲磺酸酯20g,乙酸钠20g,通氮气排空气。体系升温至105~110℃反应9小时。TLC检测原料反应完全,倒入400ml水中水析,过滤,水洗,烘干得到依普利酮中间体15.2g。收率94.3%,纯度72.3%,△11,12烯酯14.9%,内酯6.7%,甲磺酸酯3.6%(HPLC)。
本发明实施例提供的依普利酮中间体△9,11烯酯的制备方法从中间体原料出发,与甲磺酰氯反应得到甲磺酸酯,在三氟乙酸溶剂中,在碱和醋酐的作用下,高效消除甲磺酸酯,从而得到△9,11烯酯(即依普利酮中间体),得到的产物收率高,产品纯度好,反应生成的△11,12烯酯和内酯杂质小,是一个高效消除甲磺酸酯的方法。
与现有技术相比,本发明具有以下优点:工艺收率90%左右,产品纯度明显高于现有文献报道的纯度。本发明实施例生成的△11,12烯酯和内酯杂质较少,收率高,是一条经济环保的合成路线,是对现有技术的极大改进,而且适合于工业化生产。
所属领域的普通技术人员应当理解:以上任何实施例的讨论仅为示例性的,并非旨在暗示本公开的范围(包括权利要求)被限于这些例子;在本发明的思路下,以上实施例或者不同实施例中的技术特征之间也可以进行组合,步骤可以以任意顺序实现,并存在如上所述的本发明的不同方面的许多其它变化,为了简明它们没有在细节中提供。
本发明的实施例旨在涵盖落入所附权利要求的宽泛范围之内的所有这样的替换、修改和变型。因此,凡在本发明的精神和原则之内,所做的任何省略、修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的依普利酮中间体△9,11烯酯的制备方法,其特征在于,原料与甲磺酰氯通过酯化反应生成甲磺酸酯,包括:
将原料置于有机溶剂中,并加入甲磺酰氯和缚酸剂,通过酯化反应生成甲磺酸酯。
3.根据权利要求2所述的依普利酮中间体△9,11烯酯的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、正己烷、正庚烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃、二氧六环中的一种。
4.根据权利要求2所述的依普利酮中间体△9,11烯酯的制备方法,其特征在于,所述缚酸剂选自三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、咪唑、二异丙基乙胺、二甲氨基吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种。
5.根据权利要求2所述的依普利酮中间体△9,11烯酯的制备方法,其特征在于,所述缚酸剂与所述中间体原料的质量比为0.2~1:1。
6.根据权利要求2所述的依普利酮中间体△9,11烯酯的制备方法,其特征在于,酯化反应的反应温度为0~30℃,反应时间为1~5小时。
7.根据权利要求1所述的依普利酮中间体△9,11烯酯的制备方法,其特征在于,所述甲磺酸酯通过消除反应得到依普利酮中间体△9,11烯酯,包括:
将所述甲磺酸酯置于三氟乙酸溶剂中,加入碱和酸酐,通过消除反应得到依普利酮中间体。
8.根据权利要求7所述的依普利酮中间体△9,11烯酯的制备方法,其特征在于,所述碱选自乙酸钾、乙酸钠、甲酸钾、甲酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种,所述碱与所述甲磺酸酯的质量比为0.2~2:1。
9.根据权利要求7所述的依普利酮中间体△9,11烯酯的制备方法,其特征在于,所述酸酐选自醋酐、三氟乙酸酐、甲磺酸酐中的一种,所述酸酐与所述甲磺酸酯的质量比为0.5~2:1。
10.根据权利要求7所述的依普利酮中间体△9,11烯酯的制备方法,其特征在于,消除反应的反应温度为20~60℃,反应时间为15~30小时。
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---|---|
CN (1) | CN110698529A (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115433252A (zh) * | 2022-08-24 | 2022-12-06 | 浙江亚瑟医药有限公司 | 一种δ9(11)-坎利酮的制备方法 |
Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1209136A (zh) * | 1995-12-11 | 1999-02-24 | G·D·瑟尔公司 | 制备7α-羧基9,11-环氧甾族化合物的方法和其中使用的中间体以及烯双键环氧化作用的一般方法 |
CN1253564A (zh) * | 1996-12-11 | 2000-05-17 | G·D·瑟尔公司 | 9,11-环氧甾族化合物和其中有用的中间体的制备方法 |
CN1416865A (zh) * | 2002-10-16 | 2003-05-14 | 吴筑华 | 用于治疗口臭及病因的药物制剂 |
CN1587398A (zh) * | 2004-08-24 | 2005-03-02 | 浙江大学 | 蚓激酶粗品中去除杂蛋白的方法 |
CN1694896A (zh) * | 2002-11-07 | 2005-11-09 | 法马西亚和厄普乔恩公司 | 制备c-7取代的5-雄甾烯的方法 |
CN1903872A (zh) * | 1995-12-11 | 2007-01-31 | G.D.瑟尔公司 | 制备7α-羧基9,11-环氧甾族化合物的方法、中间体以及烯双键环氧化方法 |
CN102276684A (zh) * | 2010-06-08 | 2011-12-14 | 中国科学院上海药物研究所 | 依普利酮的制备方法及其中间体 |
CN103087139A (zh) * | 2011-11-08 | 2013-05-08 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种坎利酮衍生物类甾体化合物、其制备方法及其在制备依普利酮中的用途 |
CN104725461A (zh) * | 2015-04-02 | 2015-06-24 | 山东新华制药股份有限公司 | 依普利酮的制备方法 |
CN105753930A (zh) * | 2016-03-30 | 2016-07-13 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 依普利酮的一种合成方法 |
CN106349326A (zh) * | 2016-07-29 | 2017-01-25 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 依普利酮杂质a的制备方法 |
-
2019
- 2019-11-19 CN CN201911136216.XA patent/CN110698529A/zh active Pending
Patent Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1209136A (zh) * | 1995-12-11 | 1999-02-24 | G·D·瑟尔公司 | 制备7α-羧基9,11-环氧甾族化合物的方法和其中使用的中间体以及烯双键环氧化作用的一般方法 |
CN1903872A (zh) * | 1995-12-11 | 2007-01-31 | G.D.瑟尔公司 | 制备7α-羧基9,11-环氧甾族化合物的方法、中间体以及烯双键环氧化方法 |
CN1253564A (zh) * | 1996-12-11 | 2000-05-17 | G·D·瑟尔公司 | 9,11-环氧甾族化合物和其中有用的中间体的制备方法 |
CN1416865A (zh) * | 2002-10-16 | 2003-05-14 | 吴筑华 | 用于治疗口臭及病因的药物制剂 |
CN1694896A (zh) * | 2002-11-07 | 2005-11-09 | 法马西亚和厄普乔恩公司 | 制备c-7取代的5-雄甾烯的方法 |
CN1587398A (zh) * | 2004-08-24 | 2005-03-02 | 浙江大学 | 蚓激酶粗品中去除杂蛋白的方法 |
CN102276684A (zh) * | 2010-06-08 | 2011-12-14 | 中国科学院上海药物研究所 | 依普利酮的制备方法及其中间体 |
CN103087139A (zh) * | 2011-11-08 | 2013-05-08 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种坎利酮衍生物类甾体化合物、其制备方法及其在制备依普利酮中的用途 |
CN104725461A (zh) * | 2015-04-02 | 2015-06-24 | 山东新华制药股份有限公司 | 依普利酮的制备方法 |
CN105753930A (zh) * | 2016-03-30 | 2016-07-13 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 依普利酮的一种合成方法 |
CN106349326A (zh) * | 2016-07-29 | 2017-01-25 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 依普利酮杂质a的制备方法 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115433252A (zh) * | 2022-08-24 | 2022-12-06 | 浙江亚瑟医药有限公司 | 一种δ9(11)-坎利酮的制备方法 |
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