CN114478576A - 一种螺杂环化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种螺杂环化合物的合成方法，用以解决现有螺环化合物合成当中面临的底物合成复杂、官能团化受限、反应条件不够温和以及后期难以工业化等现实性缺陷的技术问题，具体步骤为：将3‑芳基苯并噁嗪类化合物、重氮化合物、催化剂、添加剂加入到溶剂当中，在惰性氛围保护下进行反应，反应结束后进行提纯，得到螺杂环化合物。本发明为复杂螺环的构建提供了一种简单有效的合成方法，并且该方法具有反应条件温和、操作简单、原子经济、步骤经济、官能团耐受性强以及收率良好等特点；所得产物有广阔的工业应用前景，同时为医药、天然产物合成以及发光材料等领域了提供了一种新思路和新方法。
Description
技术领域
本发明属于有机合成化学的技术领域，尤其涉及一种螺杂环化合物的合成方法。
背景技术
C-H键是构成有机化合物的基本结构单元，广泛存在于石油化工、生物质、天然产物、药物和有机功能材料等中，开发简单、高效、高选择性的C-H键官能团化一直是化学家们努力研究的重要方向，其根本原因在于：通过减少化合物的合成步骤，节约成本，提高合成转化的原子经济性，减缓对环境的危害。因此，利用C-H键活化策略构建复杂的环状化合物成为一种理想的策略。C-H键高效官能团化是有机合成化学的重要研究内容，也是最具有挑战性的前沿研究领域之一，其无论对于化学基础研究，还是医药、化工、环境、能源、材料等领域的发展都有重要的意义，一度被学者们誉为“化学的圣杯”(Acta Chim.Sinica 2015,73,1223)。
螺环即两个环共用一个碳原子的一种特殊的环系，其骨架往往具有较强的刚性和较好的稳定性。同时，我们不难发现，在具有生物活性的天然产物和生物活性分子当中经常可以看到螺环骨架的存在，而且该类骨架通常是许多药物分子的核心骨架(Bioorg.Med.Chem.Lett.1999,9,2921；Chem.Rev.2007,107,1011；Nat.Chem.2018,9,1)。此外，螺环骨架在不对称催化领域(Acc.Chem.Res.2018,41,581)和光电材料领域(Chem.Rev.,2016,116,14675；Org.Electron.,2018,61,376)也表现出了优异的催化性能和光学性能。鉴于此，该类骨架的高效合成一直是合成化学家们关注的焦点所在，国内外广大科学家们借助各种合成手段实现了种类繁多的螺环分子的构筑，尤其是在过渡金属催化剂的促进下，螺环骨架的合成又迈上了一个新的台阶。现有的合成手段往往需要对底物进行预官能团化(引入卤素以及导向基团等)，增加了底物在合成上的难度，并且导向基团后期的脱除也限制了该类反应的进一步发展。同时，现有的合成手段所使用的底物一般需要多步合成，限制了所得骨架的多样性。此外，对于含有多个环系的复杂螺环，一般需要逐环构建，步骤经济性较低。因此，探索简捷、高效的合成手段一直是合成化学家们孜孜以求的目标。
发明内容
现有螺环化合物的合成采用螺[4.5]骨架的方法存在着底物合成复杂、官能团化受限、反应条件不够温和以及后期难以工业化等现实性缺陷的技术问题，本发明提出一种螺杂环化合物的合成方法，选取简单易得的3-芳基苯并噁嗪类化合物和重氮化合物作为反应物，在茂基铑配合物的催化下的作用下，通过[4+2]和[3+3]的串联策略于一步化学转化中完成了多根化学键的断裂与重组，制备了含季碳中心螺[5.5]杂环骨架，实现了反应原料简单易得，反应条件温和，操作简单的目的。
为了达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种螺杂环化合物的合成方法，以3-芳基苯并噁嗪类化合物和重氮化合物作为原料，在催化剂的促进下合成了新型螺杂环类化合物，反应式如下所示：
螺杂环化合物的合成方法，具体步骤为：将3-芳基苯并噁嗪类化合物、重氮化合物、催化剂、添加剂加入到溶剂当中，在惰性氛围保护下进行反应，反应结束后进行提纯，得到螺杂环化合物。
所述催化剂包括铑催化剂和银盐；铑催化剂和银盐的摩尔比为1：(2-4)；所述铑催化剂为二氯(五甲基环戊二烯基)合铑二聚体([Cp*RhCl2]2)、五甲基环戊二烯基醋酸铑(Cp*Rh(OAc)2)或二(六氟锑酸)三乙腈(五甲基环戊二烯基)铑(Cp*Rh(CH3CN)3(SbF6)2)中的任意一种；银盐为六氟锑酸银(AgSbF6)、双三氟甲烷磺酰亚胺银(AgNTf2)、四氟硼酸银(AgBF4)、三氟甲烷磺酸银(AgOTf)、硫酸银(Ag2SO4)、醋酸银(AgOAc)、三氟醋酸银(AgTFA)中的任意一种。
所述催化剂由二氯(五甲基环戊二烯基)合铑二聚体和六氟锑酸银组成，二氯(五甲基环戊二烯基)合铑二聚体与六氟锑酸银的摩尔比为1：4。
所述添加剂为均三甲基苯甲酸、特戊酸、醋酸、苯甲酸、脯氨酸、金刚烷甲酸、醋酸锌、碳酸钠、醋酸钾、碳酸钾中的任意一种。
所述溶剂为二氯乙烷、二氯甲烷、甲醇、乙腈、1,4-二氧六环、甲苯中的任意一种。
所述3-芳基苯并噁嗪类化合物：重氮化合物：催化剂：添加剂的摩尔比为1：2.2：0.02-0.04：0.08-0.16。
所述溶剂当中反应体系的浓度为0.05M-0.2M。
所述惰性氛围为氮气氛围。
所述反应温度为30-90℃，反应时间为0.5h-6h。
对于该反应的反应模式，其反应原理如图35所示。首先底物1a在铑和银的共催化作用下得到五元铑杂中间体A，随后重氮试剂和中间体A进行配位得到铑卡宾中间体B，紧接着发生卡宾的迁移***得到中间体C，然后发生金属的消除得到中间体化合物D，化合物D发生烯醇异构化，其中烯醇式的羟基对亚胺键进攻得到中间体E，中间体E和金属铑催化剂再次发生作用得到中间体F，中间体F同样快速互变为烯醇式中间体G，中间体G发生进一步的亲核进攻得到中间体H，最后中间体H发生一步加成-消除反应给出最终的目标化合物4aa。
本发明的有益效果：本发明开创性地选取简单易得的噁嗪类化合物和重氮化合物作为反应物，在茂基铑配合物的催化下，通过[4+2]和[3+3]的串联策略一步实现了新型含季碳中心螺[5.5]杂环骨架的构建，为复杂螺环的构建提供了一种简单有效的合成方法，并且该方法具有反应条件温和、操作简单、原子经济、步骤经济、官能团耐受性强以及收率良好等特点。所得产物有广阔的工业应用前景，同时为医药、天然产物合成以及发光材料等领域了提供了一种新思路和新方法。
附图说明
图1是化合物4aa的核磁1H谱图；图2是化合物4aa的核磁13C谱图。
图3是化合物4ba的核磁1H谱图；图4是化合物4ba的核磁13C谱图。
图5是化合物4ca的核磁1H谱图；图6是化合物4ca的核磁13C谱图。
图7是化合物4da的核磁1H谱图；图8是化合物4da的核磁13C谱图。
图9是化合物4ea的核磁1H谱图；图10是化合物4ea的核磁13C谱图。
图11是化合物4fa的核磁1H谱图；图12是化合物4fa的核磁13C谱图。
图13是化合物4ga的核磁1H谱图；图14是化合物4ga的核磁13C谱图。
图15是化合物4ha的核磁1H谱图；图16是化合物4ha的核磁13C谱图。
图17是化合物4ia的核磁1H谱图；图18是化合物4ia的核磁13C谱图。
图19是化合物4ja的核磁1H谱图；图20是化合物4ja的核磁13C谱图。
图21是化合物4ka的核磁1H谱图；图22是化合物4ka的核磁13C谱图。
图23是化合物4la的核磁1H谱图；图24是化合物4la的核磁13C谱图。
图25是化合物4ma的核磁1H谱图；图26是化合物4ma的核磁13C谱图。
图27是化合物4na的核磁1H谱图；图28是化合物4na的核磁13C谱图。
图29是化合物4ab的核磁1H谱图；图30是化合物4ab的核磁13C谱图。
图31是化合物4ac的核磁1H谱图；图32是化合物4ac的核磁13C谱图。
图33是化合物4ad的核磁1H谱图；图34是化合物4ad的核磁13C谱图。
图35是合成路径的反应原理图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有付出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
在氮气条件下，将3-芳基苯并噁嗪化合物1a(0.20mmol)，重氮化合物2a(0.44mmol)，[Cp*RhCl2]2(4mol％)，AgSbF6(16mol％)，MesCOOH(0.4mmol)和溶剂DCE(2.0mL)加入到10mL密封管中，在30度的反应模块中反应30min，反应结束后减压除去溶剂，用硅胶柱分离得到目标产物8,14-二甲基-6H-苯并[5,6][1,4]噁嗪[3,4-a]吡喃[4,3,2-ij]异喹啉-9,13-二羧酸二乙酯(4aa)，所有洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯和二氯甲烷按30:1:1的比例配制而成。
产物数据表征：棕色液体，88％的产率。如图1和2所示，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.30(t,J＝8.0Hz,1H),7.18–7.06(m,3H),6.97–6.88(m,2H),4.55(d,J＝11.4Hz,1H),4.37–4.31(ddt,J＝9.4,7.1,3.7Hz,4H),4.16(d,J＝11.4Hz,1H),2.14(s,3H),2.09(s,3H),1.37(t,J＝7.1Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.5,166.6,160.2,149.3,143.7,130.2,128.2,128.1,126.9,125.5,121.6,121.5,119.9,116.7,115.0,109.0,105.7,86.2,64.1,60.9,60.8,19.5,19.3,14.4.HRMS[M+H]+calculated forC26H26NO6 +＝448.1755,found:448.1758.
实施例2
在氮气条件下，将3-芳基苯并噁嗪化合物1b(0.20mmol)，重氮化合物2a(0.44mmol)，[Cp*RhCl2]2(2mol％)，AgSbF6(8mol％)，MesCOOH(0.4mmol)和溶剂DCE(2.0mL)加入到10mL密封管中，在40度的反应模块中反应1h，反应结束后减压除去溶剂，用硅胶柱分离得到目标产物4-溴-8,14-二甲基-6H-苯并[5,6][1,4]噁嗪[3,4-a]吡喃[4,3,2-ij]异喹啉-9,13-二羧酸二乙酯(4ba)，所有洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯和二氯甲烷按30:1:1的比例配制而成。
产物数据表征：白色固体，88％的产率。熔程：127–128℃。如图3和4所示，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝7.9Hz,1H),7.43(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝7.9Hz,1H),7.06(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),6.83(t,J＝8.0Hz,1H),4.71(d,J＝11.4Hz,1H),4.39–4.30(m,4H),4.24(d,J＝11.4Hz,1H),2.12(s,3H),2.09(s,3H),1.38–1.35(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.2,166.4,159.7,146.1,142.9,130.4,130.3,128.1,127.9,127.3,126.7,121.8,121.6,120.4,114.9,110.3,109.2,106.4,85.8,64.9,60.9,60.8,19.3,19.2,14.4,14.4.HRMS[M+H]+calculated for C26H25BrNO6 +＝526.0860,found:526.0861.
实施例3
在氮气条件下，将3-芳基苯并噁嗪化合物1c(0.20mmol)，重氮化合物2a(0.44mmol)，[Cp*RhCl2]2(3mol％)，AgSbF6(12mol％)，MesCOOH(0.4mmol)和溶剂DCE(2.0mL)加入到10mL密封管中，在40度的反应模块中反应30min，反应结束后减压除去溶剂，用硅胶柱分离得到目标产物3-氟-8,14-二甲基-6H-苯并[5,6][1,4]噁嗪[3,4-a]吡喃[4,3,2-ij]异喹啉-9,13-二羧酸二乙酯(4ca)，所有洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯和二氯甲烷按30:1:1的比例配制而成。
产物数据表征：白色固体，73％的产率。熔程：180-181℃。如图5和6所示，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝7.9Hz,1H),7.30(t,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝7.9Hz,1H),7.03(dd,J＝8.5,6.1Hz,1H),6.67(dd,J＝13.2,5.7Hz,2H),4.52(d,J＝11.4Hz,1H),4.43–4.27(m,4H),4.15(d,J＝11.5Hz,1H),2.10(s,3H),2.10(s,3H),1.38–1.35(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.3,166.5,161.1(d,J＝244.8Hz),159.8,150.2,150.0,143.5,130.3,128.7(d,J＝10.0Hz),128.1,121.8(d,J＝3.0Hz),121.7,121.5,114.7,109.0,107.1(d,J＝23.0Hz),105.9,103.9(d,J＝26.0Hz),86.1,64.0,60.9,60.8,19.3,19.3,14.4,14.4.HRMS[M+H]+calculated for C26H25FNO6 +＝466.1660,found:466.1661
实施例4
在氮气条件下，将3-芳基苯并噁嗪化合物1d(0.20mmol)，重氮化合物2a(0.44mmol)，[Cp*RhCl2]2(4mol％)，AgSbF6(16mol％)，MesCOOH(0.4mmol)和溶剂DCE(2.0mL)加入到10mL密封管中，在40度的反应模块中反应2h，反应结束后减压除去溶剂，用硅胶柱分离得到目标产物3-氯-8,14-二甲基-6H-苯并[5,6][1,4]噁嗪[3,4-a]吡喃[4,3,2-ij]异喹啉-9,13-二羧酸二乙酯(4da)，所有洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯和二氯甲烷按30:1:1的比例配制而成。
产物数据表征：白色固体，84％的产率。熔程：201-202℃。如图7和8所示，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.30(t,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝7.5Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.95–6.91(m,2H),4.54(d,J＝11.4Hz,1H),4.40–4.28(m,4H),4.14(d,J＝11.4Hz,1H),2.11(s,3H),2.11(s,3H),1.39–1.35(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.3,166.5,159.9,149.8,143.0,131.9,130.3,128.7,128.2,128.0,124.3,121.8,121.6,120.2,116.9,114.7,109.1,106.2,86.0,64.1,61.0,60.9,19.3,19.3,14.4.HRMS[M+H]+calculated for C26H25ClNO6 +＝482,1365,found:482.1364.
实施例5
在氮气条件下，将3-芳基苯并噁嗪化合物1e(0.20mmol)，重氮化合物2a(0.44mmol)，[Cp*RhCl2]2(2mol％)，AgSbF6(8mol％)，MesCOOH(0.4mmol)和溶剂DCE(2.0mL)加入到10mL密封管中，在30度的反应模块中反应0.5h，反应结束后减压除去溶剂，用硅胶柱分离得到目标产物3-溴-8,14-二甲基-6H-苯并[5,6][1,4]噁嗪[3,4-a]吡喃[4,3,2-ij]异喹啉-9,13-二羧酸二乙酯(4ea)，所有洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯和二氯甲烷按30:1:1的比例配制而成。
产物数据表征：白色固体，81％的产率。熔程：195-196℃。如图9和10所示，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝7.4Hz,1H),7.30(t,J＝8.0Hz,1H),7.16–7.03(m,3H),6.95(d,J＝8.5Hz,1H),4.54(d,J＝11.4Hz,1H),4.45–4.25(m,4H),4.13(d,J＝11.4Hz,1H),2.11(s,3H),2.11(s,3H),1.39–1.35(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.3,166.5,159.9,149.9,142.9,130.3,129.0,128.2,128.0,124.8,123.1,121.8,121.6,119.8,119.5,114.7,109.1,106.2,86.0,64.1,61.0,60.9,19.3,19.3,14.4.HRMS[M+H]+calculated forC26H25BrNO6 +＝526.0860,found:526.0858.
实施例6
在氮气条件下，将3-芳基苯并噁嗪化合物1f(0.20mmol)，重氮化合物2a(0.44mmol)，[Cp*RhCl2]2(4mol％)，AgSbF6(16mol％)，MesCOOH(0.4mmol)和溶剂DCE(2.0mL)加入到10mL密封管中，在30度的反应模块中反应0.5h，反应结束后减压除去溶剂，用硅胶柱分离得到目标产物3,8,14-三甲基-6H-苯并[5,6][1,4]噁嗪[3,4-a]吡喃[4,3,2-ij]异喹啉-9,13-二羧酸二乙酯(4fa)，所有洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯和二氯甲烷按30:1:1的比例配制而成。
产物数据表征：白色固体，87％的产率。熔程：178-182℃。如图11和12所示，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝7.9Hz,1H),7.29(t,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝7.9Hz,1H),6.96(d,J＝7.9Hz,1H),6.73(d,J＝7.7Hz,2H),4.52(d,J＝11.4Hz,1H),4.41–4.28(m,4H),4.13(d,J＝11.4Hz,1H),2.33(s,3H),2.14(s,3H),2.10(s,3H),1.38–1.35(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.5,166.6,160.2,148.8,144.0,136.9,130.1,128.3,128.2,127.6,122.9,121.5,121.4,120.8,117.0,114.9,108.9,105.3,86.3,64.0,60.8,60.7,21.2,19.4,19.3,14.4.HRMS[M+H]+calculated for C27H28NO6 +＝462.1911,found:462.1913.
实施例7
在氮气条件下，将3-芳基苯并噁嗪化合物1g(0.20mmol)，重氮化合物2a(0.44mmol)，[Cp*RhCl2]2(4mol％)，AgSbF6(16mol％)，MesCOOH(0.4mmol)和溶剂DCE(2.0mL)加入到10mL密封管中，在50度的反应模块中反应2h，反应结束后减压除去溶剂，用硅胶柱分离得到目标产物2-氯-8,14-二甲基-6H-苯并[5,6][1,4]噁嗪[3,4-a]吡喃[4,3,2-ij]异喹啉-9,13-二羧酸二乙酯(4ga)，所有洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯和二氯甲烷按30:1:1的比例配制而成。
产物数据表征：白色固体，80％的产率。熔程：151-152℃。如图13和14所示，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(t,J＝8.0Hz,1H),7.12–7.08(m,3H),6.85(d,J＝8.6Hz,1H),4.53(d,J＝11.4Hz,1H),4.41–4.26(m,4H),4.12(d,J＝11.4Hz,1H),2.14(s,3H),2.10(s,3H),1.36(t,J＝7.1Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.2,166.5,159.9,148.0,142.6,130.3,128.1,127.9,127.6,126.8,126.3,124.5,121.8,121.6,117.6,114.7,109.0,106.3,85.9,64.0,61.0,60.8,19.4,19.2,14.4.HRMS[M+H]+calculated for C26H25ClNO6 +＝482.1365,found:482.1366.
实施例8
在氮气条件下，将3-芳基苯并噁嗪化合物1h(0.20mmol)，重氮化合物2a(0.44mmol)，[Cp*RhCl2]2(4mol％)，AgSbF6(16mol％)，MesCOOH(0.4mmol)和溶剂DCE(2.0mL)加入到10mL密封管中，在50度的反应模块中反应2h，反应结束后减压除去溶剂，用硅胶柱分离得到目标产物1-氟-8,14-二甲基-6H-苯并[5,6][1,4]噁嗪[3,4-a]吡喃[4,3,2-ij]异喹啉-9,13-二羧酸二乙酯(4ha)，所有洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯和二氯甲烷按30:1:1的比例配制而成。
产物数据表征：白色固体，47％的产率。熔程：142-143℃。如图15和16所示，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝7.5Hz,1H),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),7.16–7.10(m,2H),6.77–6.73(m,2H),4.54(d,J＝11.5Hz,1H),4.41–4.28(m,4H),4.20(d,J＝11.5Hz,1H),2.15(d,J＝2.7Hz,3H),2.09(s,3H),1.37(t,J＝7.1Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.2,166.6,159.7,157.7(d,J＝248.0Hz),150.9(d,J＝3.6Hz),144.8,130.3,128.1(d,J＝18.8Hz),126.9,126.8,121.8(d,J＝7.5Hz),115.6(d,J＝15.6Hz),115.1,112.2(d,J＝2.9Hz),109.0,107.9,107.7,106.5,85.9,64.2,60.9,60.9,19.3,17.3,17.2,14.4.HRMS[M+H]+calculated for C26H25FNO6 +＝466.1660,found:466.1664.
实施例9
在氮气条件下，将3-芳基苯并噁嗪化合物1i(0.20mmol)，重氮化合物2a(0.44mmol)，[Cp*RhCl2]2(3mol％)，AgSbF6(12mol％)，MesCOOH(0.4mmol)和溶剂DCE(2.0mL)加入到10mL密封管中，在30度的反应模块中反应1h，反应结束后减压除去溶剂，用硅胶柱分离得到目标产物11-氟-8,14-二甲基-6H-苯并[5,6][1,4]噁嗪[3,4-a]吡喃[4,3,2-ij]异喹啉-9,13-二羧酸二乙酯(4ia)，所有洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯和二氯甲烷按30:1:1的比例配制而成。
产物数据表征：白色固体，80％的产率。熔程：132-133℃。如图17和18所示，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(dd,J＝10.6,2.4Hz,1H),7.19–7.13(m,1H),7.09(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),6.97–6.87(m,3H),4.51(d,J＝11.5Hz,1H),4.43–4.27(m,4H),4.11(d,J＝11.5Hz,1H),2.17(s,3H),2.10(s,3H),1.39–1.35(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.9,166.2,164.2(d,J＝243.7Hz),161.8,149.2,145.4,130.5(d,J＝2.8Hz),130.4(d,J＝3.3Hz),128.0,127.1,125.1,120.0,116.7,110.3(d,J＝2.1Hz),108.8(d,J＝26.3Hz),108.4(d,J＝23.2Hz),108.2,104.8(d,J＝2.3Hz),86.2,64.2,61.0,60.9,19.6,19.6,14.4,14.4.HRMS[M+H]+calculated for C26H25FNO6 +＝466.1660,found:466.1661.
实施例10
在氮气条件下，将3-芳基苯并噁嗪化合物1j(0.20mmol)，重氮化合物2a(0.44mmol，[Cp*RhCl2]2(2mol％)，AgSbF6(8mol％)，MesCOOH(0.4mmol)和溶剂DCE(2.0mL)加入到10mL密封管中，在40度的反应模块中反应0.5h，反应结束后减压除去溶剂，用硅胶柱分离得到目标产物11-氯-8,14-二甲基-6H-苯并[5,6][1,4]噁嗪[3,4-a]吡喃[4,3,2-ij]异喹啉-9,13-二羧酸二乙酯(4ja)，所有洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯和二氯甲烷按30:1:1的比例配制而成。
产物数据表征：白色固体，82％的产率。熔程：155-156℃。如图19和20所示，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝1.7Hz,1H),7.20–7.14(m,2H),7.09(d,J＝7.8Hz,1H),6.98–6.89(m,2H),4.51(d,J＝11.5Hz,1H),4.43–4.28(m,4H),4.12(d,J＝11.5Hz,1H),2.16(s,3H),2.10(s,3H),1.38(t,J＝7.0Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.9,166.1,161.6,149.1,145.3,136.6,129.9,129.8,128.0,127.1,125.1,121.5,121.3,120.0,116.8,112.8,108.1,104.6,86.1,64.1,61.1,61.0,19.7,19.6,14.4,14.4.HRMS[M+H]+calculated for C26H25ClNO6 +＝482,1365,found:482.1362.
实施例11
在氮气条件下，将3-芳基苯并噁嗪化合物1k(0.20mmol)，重氮化合物2a(0.44mmol)，[Cp*RhCl2]2(4mol％)，AgSbF6(16mol％)，MesCOOH(0.4mmol)和溶剂DCE(2.0mL)加入到10mL密封管中，在30度的反应模块中反应0.5h，反应结束后减压除去溶剂，用硅胶柱分离得到目标产物11-溴-8,14-二甲基-6H-苯并[5,6][1,4]噁嗪[3,4-a]吡喃[4,3,2-ij]异喹啉-9,13-二羧酸二乙酯(4ka)，所有洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯和二氯甲烷按30:1:1的比例配制而成。
产物数据表征：黄色固体，85％的产率。熔程：150-151℃。如图21和22所示，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝1.4Hz,1H),7.34(d,J＝1.4Hz,1H),7.16(t,J＝7.7Hz,1H),7.09(d,J＝7.8Hz,1H),6.93(dd,J＝12.0,8.1Hz,2H),4.51(d,J＝11.5Hz,1H),4.44–4.27(m,4H),4.12(d,J＝11.5Hz,1H),2.16(s,3H),2.10(s,3H),1.38(t,J＝7.1Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.8,166.0,161.6,149.1,145.3,130.0,129.9,128.0,127.1,125.1,124.9,124.3,124.2,120.0,116.7,113.2,108.0,104.4,86.1,64.0,61.0,61.0,19.6,19.5,14.4,14.4.HRMS[M+H]+calculated for C26H25BrNO6 +＝526.0860,found:526.0856.
实施例12
在氮气条件下，将3-芳基苯并噁嗪化合物1l(0.20mmol)，重氮化合物2a(0.44mmol)，[Cp*RhCl2]2(4mol％)，AgSbF6(16mol％)，MesCOOH(0.4mmol)和溶剂DCE(2.0mL)加入到10mL密封管中，在30度的反应模块中反应0.5h，反应结束后减压除去溶剂，用硅胶柱分离得到目标产物11-苯基-8,14-二甲基-6H-苯并[5,6][1,4]噁嗪[3,4-a]吡喃[4,3,2-ij]异喹啉-9,13-二羧酸二乙酯(4la)，所有洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯和二氯甲烷按30:1:1的比例配制而成。
产物数据表征：白色固体，59％的产率。熔程：156-157℃。如图23和24所示，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝7.5Hz,1H),7.56(d,J＝7.5Hz,2H),7.43(t,J＝7.5Hz,2H),7.39–7.33(m,2H),7.16(t,J＝7.7Hz,1H),7.11(d,J＝7.8Hz,1H),6.94(t,J＝7.8Hz,2H),4.59(d,J＝11.4Hz,1H),4.45–4.28(m,4H),4.19(d,J＝11.4Hz,1H),2.18(s,3H),2.12(s,3H),1.38(t,J＝7.1Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.4,166.6,160.6,149.3,144.2,143.3,141.4,128.9,128.6,128.1,127.7,127.4,126.9,125.4,120.7,120.5,119.9,116.7,113.9,108.9,105.6,86.3,64.2,60.9,60.8,19.6,19.4,14.5,14.5.HRMS[M+H]+calculated for C32H30NO6 +＝524.2068,found:524.2066.
实施例13
在氮气条件下，将3-芳基苯并噁嗪化合物1m(0.20mmol)，重氮化合物2a(0.44mmol)，[Cp*RhCl2]2(2mol％)，AgSbF6(8mol％)，MesCOOH(0.4mmol)和溶剂DCE(2.0mL)加入到10mL密封管中，在60度的反应模块中反应0.5h，反应结束后减压除去溶剂，用硅胶柱分离得到目标产物11-三氟甲基-8,14-二甲基-6H-苯并[5,6][1,4]噁嗪[3,4-a]吡喃[4,3,2-ij]异喹啉-9,13-二羧酸二乙酯(4ma)，所有洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯和二氯甲烷按30:1:1的比例配制而成。
产物数据表征：白色固体，72％的产率。熔程：79-80℃。如图25和26所示，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.46(s,1H),7.18(t,J＝7.7Hz,1H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),6.95(dd,J＝11.9,8.0Hz,2H),4.54(d,J＝11.5Hz,1H),4.46–4.26(m,4H),4.15(d,J＝11.5Hz,1H),2.20(s,3H),2.13(s,3H),1.38(t,J＝7.1Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.8,166.0,162.0,149.1,145.9,132.5(d,J＝31.9Hz),129.2,129.1,128.0,127.3,125.03,124.1(q,J＝266.3Hz),120.1,118.3,118.3(d,J＝3.8Hz),116.8,108.3,104.6,86.1,63.9,61.1,61.1,19.6,19.5,14.3,14.3.HRMS[M+H]+calculated for C27H25F3NO6 +＝516.1628,found:516.1626.
实施例14
在氮气条件下，将3-芳基苯并噁嗪化合物1n(0.20mmol)，重氮化合物2a(0.44mmol)，[Cp*RhCl2]2(4mol％)，AgSbF6(16mol％)，MesCOOH(0.4mmol)和溶剂DCE(2.0mL)加入到10mL密封管中，在90度的反应模块中反应6h，反应结束后减压除去溶剂，用硅胶柱分离得到目标产物11-甲氧基-8,14-二甲基-6H-苯并[5,6][1,4]噁嗪[3,4-a]吡喃[4,3,2-ij]异喹啉-9,13-二羧酸二乙酯(4na)，所有洗脱剂为石油醚乙酸乙酯和二氯甲烷按30:1:1的比例配制而成。
产物数据表征：白色固体，69％的产率。熔程：183-184℃。如图27和28所示，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16–7.08(m,3H),6.94–6.90(m,2H),6.70(d,J＝2.2Hz,1H),4.50(d,J＝11.4Hz,1H),4.09(d,J＝11.4Hz,1H),3.86(s,3H),3.85(s,3H),3.80(s,3H),2.14(s,3H),2.09(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.7,167.0,161.2,161.1,149.1,144.7,129.4,129.3,128.0,126.9,125.3,119.8,116.6,108.4,107.6,107.3,107.2,105.1,86.2,64.3,55.4,51.7,51.6,19.6,19.5.HRMS[M+H]+calculated for C25H24NO7 +＝450.1547,found:450.1546.
实施例15
在氮气条件下，将3-芳基苯并噁嗪化合物1a(0.20mmol)，重氮化合物2b(0.44mmol)，[Cp*RhCl2]2(4mol％)，AgSbF6(16mol％)，MesCOOH(0.4mmol)和溶剂DCE(2.0mL)加入到10mL密封管中，在30度的反应模块中反应0.5h，反应结束后减压除去溶剂，用硅胶柱分离得到目标产物8,14-二甲基-6H-苯并[5,6][1,4]噁嗪[3,4-a]吡喃[4,3,2-ij]异喹啉-9,13-二羧酸二异丙酯(4ab)，所有洗脱剂为石油醚乙酸乙酯和二氯甲烷按30:1:1的比例配制而成。
产物数据表征：白色固体，74％的产率。熔程：138-139℃。如图29和30所示，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17–7.12(m,1H),7.11–7.08(m,2H),6.94–6.90(m,2H),6.71(d,J＝2.3Hz,1H),5.28–5.20(m,2H),4.52(d,J＝11.4Hz,1H),4.12(d,J＝11.4Hz,1H),3.79(s,3H),2.13(s,3H),2.08(s,3H),1.41–1.31(m,12H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.9,166.2,161.1,160.4,149.3,143.7,129.6,129.5,128.1,126.8,125.5,119.8,116.6,109.0,107.7,107.1,107.1,105.9,86.2,68.5,68.4,64.4,55.4,22.2,22.2,22.1,22.0,19.5,19.4.HRMS[M+H]+calculated for C29H32NO7 +＝506.2173,found:506.2173.
实施例16
在氮气条件下，将3-芳基苯并噁嗪化合物1a(0.20mmol)，重氮化合物2c(0.44mmol)，[Cp*RhCl2]2(4mol％)，AgSbF6(16mol％)，MesCOOH(0.4mmol)和溶剂DCE(2.0mL)加入到10mL密封管中，在30度的反应模块中反应0.5h，反应结束后减压除去溶剂，用硅胶柱分离得到目标产物8,14-二丙基-6H-苯并[5,6][1,4]噁嗪[3,4-a]吡喃[4,3,2-ij]异喹啉-9,13-二羧酸二甲酯(4ac)，所有洗脱剂为石油醚乙酸乙酯和二氯甲烷按30:1:1的比例配制而成。
产物数据表征：黄色固体，50％的产率。如图31和32所示，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(dd,J＝12.1,4.6Hz,2H),7.04(d,J＝2.3Hz,1H),6.96–6.87(m,2H),6.70(d,J＝2.3Hz,1H),4.45(d,J＝11.4Hz,1H),4.14(d,J＝11.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.84(s,3H),3.79(s,3H),2.71–2.47(m,4H),1.42–1.25(m,4H),0.80(t,J＝7.4Hz,3H),0.73(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.7,167.2,163.3,161.2,149.8,149.2,129.6,129.3,127.3,127.1,125.7,120.0,116.5,108.4,107.5,107.3,107.1,105.0,86.4,64.5,55.5,51.8,51.7,34.4,31.8,22.4,20.6,14.0,13.9.HRMS[M+H]+calculated for C29H32NO7 +＝506.2173,found:506.2164.
实施例17
在氮气条件下，将3-芳基苯并噁嗪化合物1a(0.20mmol)，重氮化合物2d(0.44mmol)，[Cp*RhCl2]2(4mol％)，AgSbF6(16mol％)，MesCOOH(0.4mmol)和溶剂DCE(2.0mL)加入到10mL密封管中，在30度的反应模块中反应5h，反应结束后减压除去溶剂，用硅胶柱分离得到目标产物8,14-二苯基-6H-苯并[5,6][1,4]噁嗪[3,4-a]吡喃[4,3,2-ij]异喹啉-9,13-二羧酸二乙酯(4ad)，所有洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯和二氯甲烷按30:1:1的比例配制而成。
产物数据表征：白色固体，49％的产率。熔程：186-187℃。如图33和34所示，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52–7.45(m,2H),7.39–7.17(m,7H),7.12(d,J＝1.7Hz,1H),7.07(t,J＝7.6Hz,1H),6.98(dt,J＝15.2,7.8Hz,2H),6.73(d,J＝7.8Hz,1H),6.39(t,J＝7.6Hz,1H),6.16(d,J＝8.0Hz,1H),4.87(d,J＝11.4Hz,1H),4.47(d,J＝11.4Hz,1H),4.14–3.95(m,2H),3.87(s,3H),3.86–3.73(m,2H),0.92(t,J＝7.1Hz,3H),0.76(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.6,167.5,161.7,157.9,148.9,146.7,134.7,133.9,130.6,130.4,130.2,129.8,129.5,129.3,128.6,128.1，128.1,128.0,127.7,126.0,125.3,119.7,116.0,109.4,107.8,107.1,107.0,106.8,87.1,64.5,61.0,60.6,55.6,13.6,13.6.HRMS[M+H]+calculated for C37H32NO7 +＝602.2173,found:602.2173.
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种螺杂环化合物的合成方法，其特征在于：以3-芳基苯并噁嗪类化合物和重氮化合物作为原料，在催化剂的促进下合成了新型螺杂环类化合物，反应式如下所示：
其中，R为H、Me、F、Cl、Br中的任意一种；R1为Me、Pr、Ph中的任意一种；R2为Me、Et、iPr中的任意一种；Ar为Me、OMe、F、Cl、Br、Ph、CF3中任意一个取代的苯环。
2.根据权利要求1所述的螺杂环化合物的合成方法，其特征在于，具体步骤为：将3-芳基苯并噁嗪类化合物、重氮化合物、催化剂、添加剂加入到溶剂当中，在惰性氛围保护下进行反应，反应结束后进行提纯，得到螺杂环化合物。
3.根据权利要求2所述的螺杂环化合物的合成方法，其特征在于：所述催化剂包括铑催化剂和银盐；铑催化剂和银盐的摩尔比为1：(2-4)；所述铑催化剂为二氯(五甲基环戊二烯基)合铑二聚体、五甲基环戊二烯基醋酸铑或二(六氟锑酸)三乙腈(五甲基环戊二烯基)铑；银盐为六氟锑酸银、双三氟甲烷磺酰亚胺银、四氟硼酸银、三氟甲烷磺酸银、硫酸银、醋酸银、三氟醋酸银。
4.根据权利要求3所述的螺杂环化合物的合成方法，其特征在于：所述催化剂由二氯(五甲基环戊二烯基)合铑二聚体和六氟锑酸银组成；二氯(五甲基环戊二烯基)合铑二聚体与六氟锑酸银的摩尔比为1：4。
5.根据权利要求2所述的螺杂环化合物的合成方法，其特征在于：所述添加剂为均三甲基苯甲酸(MesCOOH)、特戊酸、醋酸、苯甲酸、脯氨酸、金刚烷甲酸、醋酸锌、碳酸钠、醋酸钾、碳酸钾中的任意一种。
6.根据权利要求2所述的螺杂环化合物的合成方法，其特征在于：所述溶剂为二氯乙烷、二氯甲烷、甲醇、乙腈、1,4-二氧六环、甲苯中的任意一种。
7.根据权利要求2所述的螺杂环化合物的合成方法，其特征在于：所述3-芳基苯并噁嗪类化合物：重氮化合物：催化剂：添加剂的摩尔比为1：2.2：0.02-0.04：0.08-0.16。
8.根据权利要求2所述的螺杂环化合物的合成方法，其特征在于：所述溶剂当中反应体系的浓度为0.05M-0.2M。
9.根据权利要求2所述的螺杂环化合物的合成方法，其特征在于：所述惰性氛围为氮气氛围。
10.根据权利要求2所述的螺杂环化合物的合成方法，其特征在于：所述反应温度为30-90℃，反应时间为0.5h-6h。
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