CN114478422B - 一种普瑞巴林的中间体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种普瑞巴林的中间体及其制备方法。本发明提供了一种如式(I)所示化合物及其制备方法，所述如式(I)所示化合物的制备方法为如下任一方法：方法(1)包括如下步骤：有机溶剂中，在碱存在下，将如式(III)所示化合物和硝基甲烷反应，经手性拆分即可得到所述如式(I)所示化合物；方法(2)包括如下步骤：有机溶剂中，在碱存在下，如式(III)所示化合物在如式(II)所示催化剂作用下与硝基甲烷反应即可。该方法反应条件温和、原料毒性低且简单易得、操作简单、易于放大生产，可用于合成普瑞巴林。

Description

一种普瑞巴林的中间体及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种普瑞巴林的中间体及其制备方法。
背景技术
普瑞巴林(pregabalin)化学名称为(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，是辉瑞公司研发的一种γ-氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂，主要通过调节中枢神经***中的压力依赖性钙通道而起作用，临床上用于外周神经痛或辅助治疗部分性癫痫发作，2004年获得欧盟批准并在英国首次上市，2005年经美国FDA批准上市。相比于加巴喷丁，普瑞巴林具有剂量低，起效快，生物利用度高等特点，市场潜力大。
普瑞巴林的制备方法主要分为两大类：传统化学法和酶法，酶法一般对工艺条件要求比较高，因此难以进行生产放大，目前一般都采用传统化学法制备普瑞巴林，而传统化学法又可细分以下三类：
第一类为化学拆分法，一般先制备普瑞巴林消旋体，然后经拆分剂拆分制备普瑞巴林，目前工业上亦采用该法进行生产，具体路线如下：
该路线总收率低(25-29％)，且丢弃产生的另一个异构体(R)-3-氨甲基-5-甲基己酸，造成原料的大量浪费。此外，路线中使用***(KCN)，属于剧毒试剂，存在很大安全隐患。
第二类是手性源合成法，以手性化合物为起始原料直接引入手性以制备普瑞巴林，如文献J.Org.Chem.2007,72,7390。例如：以手性环氧氯丙烷15和丙二酸二乙酯16为起始原料，经制备关键中间体19，经三甲基溴硅烷开环溴代，叠氮化，酯基水解，还原得到普瑞巴林，总产率：57％，叠氮化物的ee：99％。
该路线及合成方法中涉及叠氮化合物(21)的制备，所采用的试剂叠氮化钠及叠氮化合物21极不稳定，易造成***，因此存在操作及安全上的隐患，不适合生产放大。
第三类是不对称合成法，通过手性催化剂或手性助剂控制目标产物的手性来获得目标产物。
Org Process Res Dev 2015,19(9):1274中报道了通过金鸡碱手性催化剂来制备普瑞巴林，合成路线如下：
路线中烯烃中间体26与硝基甲烷进行加成反应，经金鸡碱类催化剂27催化，生成光学选择性化合物28，再经水解、还原制备普瑞巴林。但该路线中公开的金鸡碱类催化剂27未见无商业化供应，且其制备成本高昂、用量相对较多，用于生产制备普瑞巴林缺乏经济性。
Can.J.Chem.92:45–48(2014)报道了以Evans试剂IV-3为手性助剂、以Et2AlCN作为氨源制备普瑞巴林的方法。合成路线如下：
该路线存在两方面的重要缺陷：其一，试剂Et2AlCN价格昂贵，且为剧毒试剂，极大限制了其应用。其二，路线中关键中间体33为油状物，纯化过程无法避免使用柱层析，且其光学纯度仅为74％。因此，该方法不具有生产制备普瑞巴林的实用价值。
第三类不对称合成法中的两种制备方法，均采用了烯烃加成的技术手段，均采用了手性催化剂或手性助剂进行目标产物的手性控制，但仍存在诸如：使用价格昂贵的催化剂、***及Et2AlCN剧毒试剂等缺陷。
综上，目前已公开的普瑞巴林制备方法仍存在诸多缺陷，因此亟待开发一种原料及试剂廉价易得、适合放大生产和质量控制、具有低成本、规模化的生产工艺以制备普瑞巴林。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术使用***剧毒试剂、易爆的叠氮试剂及中间体、价格昂贵的催化剂等缺陷，提供一种普瑞巴林的中间体及其制备方法。该方法反应条件温和、原料毒性低且简单易得、操作简单、易于放大生产，还可用于制备普瑞巴林。
本发明通过下述方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种如式(I)所示化合物；
其中，R为C1-C6烷基、苯基、Ra取代的苯基、苄基或Rb取代的苄基；Ra和Rb的个数独立地为一个或多个，当所述Ra的个数为多个时，所述Ra相同或不同；当所述Rb的个数为多个时，所述Rb相同或不同；
Ra和Rb独立地为C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
R优选为甲基、乙基或异丙基。
所述Ra和Rb独立地优选为甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
所述Ra的个数优选为1个或2个；当所述Ra的个数为2个时，所述Ra相同或不同。
所述Rb的个数优选为1个或2个；当所述Rb的个数为2个时，所述Rb相同或不同。
较佳地，所述如式(I)所示的化合物，包括但不限于下述任一化合物：
本发明提供了一种所述如式(I)所示化合物的制备方法，其为如下任一方法：
方法(1)包括如下步骤：有机溶剂中，在碱存在下，将如式(III)所示化合物和硝基甲烷反应，经手性拆分即可得到所述如式(I)所示化合物；
方法(2)包括如下步骤：有机溶剂中，在碱存在下，如式(III)所示化合物在如式(II)所示催化剂作用下与硝基甲烷反应，即可；
所述方法(1)和所述方法(2)中，所述的碱为K2CO3和/或Cs2CO3；
所述方法(1)和所述方法(2)中，R为C1-C6烷基、苯基、Ra取代的苯基、苄基或Rb取代的苄基；Ra和Rb的个数独立地为一个或多个，当所述Ra的个数为多个时，所述Ra相同或不同；当所述Rb的个数为多个时，所述Rb相同或不同；
所述方法(1)和所述方法(2)中，Ra和Rb独立地为C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
所述方法(2)中，R2为C6-C14芳基或苄基；R3为羟基或氨基；X为卤素。
所述方法(1)和所述方法(2)中，R优选为甲基、乙基或异丙基。
所述方法(1)和所述方法(2)中，所述Ra和Rb独立地优选为甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
所述方法(1)和所述方法(2)中，所述Ra的个数优选为1个或2个；当所述Ra的个数为2个时，所述Ra相同或不同。
所述方法(1)和所述方法(2)中，所述Rb的个数优选为1个或2个；当所述Rb的个数为2个时，所述Rb相同或不同。
所述方法(1)中，所述如式(III)所示化合物、所述硝基甲烷与有机溶剂形成的溶液较佳地滴加至所述碱的所述有机溶剂悬浊液中。
所述方法(1)中，所述有机溶剂可为本领域常规，优选为二氯甲烷、乙腈、甲苯、THF、丙酮、DMSO和甲醇中的一种或多种。
所述方法(1)中，所述如式(III)所示化合物和所述硝基甲烷的摩尔比可为本领域常规，优选为1：(1～3)，更优选为1：(1.5～2.5)，例如1:2。
所述方法(1)中，所述碱和所述如式(III)所示化合物的摩尔比的比值可为本领域常规，优选为1.0～2.8，例如：2.5或2.6。
所述方法(1)中，所述反应的温度可为本领域常规，优选为10～40℃，更优选为20-30℃。
所述方法(1)中，所述反应的反应时间与所述碱的选择性有关，所述反应时间优选为22h～36h。
所述方法(1)中，所述反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述如式(III)所示化合物消失或不再反应时作为反应终点。
所述方法(1)中，在反应结束后、手性拆分前还进一步包括：将反应体系依次进行淬灭、分液、浓缩。
所述方法(1)中，所述淬灭过程中优选使用水进行淬灭，所述水的用量可不做限定，以不影响反应即可。
所述方法(1)中，所述浓缩可为本领域常规，优选在减压真空下进行。
所述方法(1)中，所述手性拆分优选采用重结晶。
所述方法(1)中，所述如式(III)所示化合物、所述硝基甲烷与有机溶剂形成的溶液中，所述有机溶剂的用量可不做限定，以不影响反应即可；所述如式(III)所示化合物和所述有机溶剂的质量体积比的比值可为本领域常规，优选为0.1g/mL～0.25g/mL。
所述方法(1)中，所述碱和所述有机溶剂的悬浊液中，所述碱和所述有机溶剂的质量体积比的比值可为本领域常规，优选为0.1g/mL～0.4g/mL，例如0.3g/mL。
所述方法(1)中，所述重结晶包括如下步骤：将优选50℃-80℃如式(I)所示化合物的有机溶剂的溶液，较佳地置于15℃-30℃，例如25℃-30℃析晶，即可。
所述方法(1)中，所述重结晶使用的有机溶剂优选为醇类溶剂，以及醇类溶剂和水形成的混合溶剂中的一种或多种，更优选为异丙醇。
所述方法(1)中，所述手性拆分更优选采用二次重结晶。
所述方法(1)中，所述二次重结晶包括如下步骤：将优选50℃-80℃如式(I)所示化合物的有机溶剂的溶液，较佳地置于15℃-25℃析晶，过滤，干燥得固体，再将优选50℃-80℃所述固体的有机溶剂的溶液，较佳地置于25℃-30℃析晶，即可。
所述方法(2)中，R2优选为苯基、蒽基或萘基。
所述方法(2)中，X优选为Cl或Br。
所述方法(2)中，所述有机溶剂可为本领域常规，优选为二氯甲烷、乙腈、甲苯、THF、丙酮、DMSO和甲醇中的一种或多种。
所述方法(2)中，所述如式(III)所示化合物、所述硝基甲烷、所述如式(II)所示催化剂与有机溶剂形成的溶液较佳地滴加至所述碱和所述有机溶剂的悬浊液中。
所述方法(2)中，所述如式(III)所示化合物和所述硝基甲烷的摩尔比可为本领域常规，优选为1：(1～3)，更优选为1：(1.5～2.5)，例如1:2。
所述方法(2)中，所述如式(III)所示化合物和所述如式(II)所示催化剂的摩尔比可为本领域常规，优选为1:(0.07～0.1)。
所述方法(2)中，所述碱和所述如式(III)所示化合物的摩尔比的比值可为本领域常规，优选为1.0～2.8，例如：2.5或2.6。
所述方法(2)中，所述反应的温度可为本领域常规，优选为10～40℃，更优选为20～30℃。
所述方法(2)中，所述反应的反应时间与所述碱的选择性有关，所述反应时间优选为22h～36h。
所述方法(2)中，所述反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述如式(III)所示化合物消失或不再反应时作为反应终点。
所述方法(2)中，还包括后处理，所述后处理包括如下步骤：将反应体系依次进行淬灭、分液、浓缩和纯化。
所述方法(2)中，所述如式(III)所示化合物、所述硝基甲烷、所述如式(II)所示催化剂与有机溶剂形成的溶液中，所述有机溶剂的用量可不做限定，以不影响反应即可；所述如式(III)所示化合物和所述有机溶剂的质量体积比的比值可为本领域常规，优选为0.1g/mL～0.25g/mL。
所述方法(2)中，所述碱和所述有机溶剂的悬浊液中，所述碱和所述有机溶剂的质量体积比的比值可为本领域常规，优选为0.1g/mL～0.4g/mL，例如0.3g/mL。
所述方法(2)中，在所述后处理方法中，所述淬灭过程中优选使用水进行淬灭，所述水的用量可不做限定，以不影响反应即可。
所述方法(2)中，在所述后处理方法中，所述浓缩可为本领域常规，优选在减压真空下进行。
所述方法(2)中，在所述后处理方法中，所述纯化优选采用重结晶或柱层析。
所述方法(2)中，在所述后处理方法中，当R为苯基或Ra取代的苯基时，所述纯化优选采用重结晶；当R为C1-C6烷基、苄基或Rb取代的苄基，例如R为异丙基或苄基时，所述纯化优选采用柱层析。
所述方法(2)中，在所述后处理方法中，所述重结晶包括如下步骤：将优选50℃-80℃如式(I)所示化合物的有机溶剂的溶液，较佳地置于15℃-30℃，例如25℃-30℃析晶，即可。
所述方法(2)中，在所述后处理方法中，所述重结晶使用的有机溶剂优选为醇类溶剂，以及醇类溶剂和水形成的混合溶剂中的一种或多种，更优选为异丙醇。
所述方法(2)中，在所述后处理方法中，较佳地，所述重结晶采用二次重结晶。
所述方法(2)中，在所述后处理方法中，所述二次重结晶包括如下步骤：将优选50℃-80℃如式(I)所示化合物的有机溶剂的溶液，较佳地置于15℃-25℃析晶，过滤，干燥得固体，再将优选50℃-80℃所述固体的有机溶剂的溶液，较佳地置于25℃-30℃析晶，即可。
所述方法(2)中，在所述后处理方法中，所述柱层析的洗脱剂优选为石油醚和乙酸乙酯的混合溶液。所述石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为(8～10)：1。
本发明中，所述如式(I)所示化合物的制备方法还可包括以下步骤：在有机溶剂中，在催化剂和碱存在条件下，将如式(IV)所示化合物与如式(V)所示化合物进行反应，得到如式(III)所示化合物，即可；
其中，R为C1-C6烷基、苯基、Ra取代的苯基、苄基或Rb取代的苄基；Ra和Rb的个数独立地为一个或多个，当所述Ra的个数为多个时，所述Ra相同或不同；当所述Rb的个数为多个时，所述Rb相同或不同；
Ra和Rb独立地为C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R4为羟基或卤素。较佳地，R4优选为氯。
在如式(III)所示化合物制备方法中，R优选为甲基、乙基或异丙基。
在如式(III)所示化合物制备方法中，所述Ra和Rb独立地优选为甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
在如式(III)所示化合物制备方法中，所述Ra的个数优选为1个或2个；当所述Ra的个数为2个时，所述Ra相同或不同。
在如式(III)所示化合物制备方法中，所述Rb的个数优选为1个或2个；当所述Rb的个数为2个时，所述Rb相同或不同。
在如式(III)所示化合物制备方法中，所述如式(V)所示化合物较佳地滴加至所述如式(IV)所示化合物、所述催化剂、所述碱与所述有机溶剂形成的溶液中。
在如式(III)所示化合物制备方法中，优选0-30℃的所述如式(V)所示化合物滴加至优选0～10℃的所述如式(IV)所示化合物、所述催化剂、所述碱与所述有机溶剂形成的溶液中。
在如式(III)所示化合物制备方法中，更优选0-10℃的所述如式(V)所示化合物滴加至更优选0～5℃的所述如式(IV)所示化合物、所述催化剂、所述碱与所述有机溶剂形成的溶液中。
在如式(III)所示化合物制备方法中，当R4为羟基时，优选还包括如下步骤：在有机溶剂中，将所述如式(V)所示化合物和酰化试剂反应制备得到5-甲基-2-己烯酰卤后，不经后处理，直接与所述如式(IV)所示化合物反应，得到如式(III)所示化合物，即可。
在5-甲基-2-己烯酰卤制备方法中，在某些实施方案中，所述有机溶剂优选为卤代烃类溶剂，例如：二氯甲烷。
在5-甲基-2-己烯酰卤制备方法中，在某些实施方案中，所述酰化试剂优选为草酰氯、氯化亚砜。
在5-甲基-2-己烯酰卤制备方法中，在某些实施方案中，所述反应的温度可为本领域常规，优选为10～40℃，更优选为20-30℃。
在5-甲基-2-己烯酰卤制备方法中，在某些实施方案中，所述反应的时间可为本领域常规，优选为4～12h。
在如式(III)所示化合物制备方法中，当R4为卤素时，所述如式(V)所示化合物即为5-甲基-2-己烯酰卤，直接与所述如式(IV)所示化合物反应，得到如式(III)所示化合物，即可。
在如式(III)所示化合物制备方法中，在某些实施方案中，所述有机溶剂可为本领域常规，优选为二氯甲烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃、丙酮、DMSO和甲醇中的一种或多种。
在如式(III)所示化合物制备方法中，在某些实施方案中，所述碱可为本领域常规，优选为吡啶、碳酸钠或三乙胺。
在如式(III)所示化合物制备方法中，在某些实施方案中，所述催化剂可为本领域常规，优选为DMAP(4-二甲氨基吡啶)。
在如式(III)所示化合物制备方法中，某些实施方案中，所述如式(V)所示化合物和所述如式(IV)所示化合物的摩尔比可为本领域常规，优选为(1～1.5):1，更优选为(1.0～1.3):1。
在如式(III)所示化合物制备方法中，在某些实施方案中，所述如式(IV)所示化合物和所述催化剂DMAP的摩尔比可为本领域常规，优选为1：(0.01～0.2)，更优选为1:(0.01～0.1)。
在如式(III)所示化合物制备方法中，在某些实施方案中，所述的式(IV)化合物和碱的摩尔比可为本领域常规，优选为1:(1～5)，例如1:2.4、1:2.8或1:4.7。
在如式(III)所示化合物制备方法中，在某些实施方案中，所述反应的反应进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以如式(IV)所示的化合物消失或不再反应时作为反应终点。
在如式(III)所示化合物制备方法中，在某些实施方案中，所述反应还包括后处理，所述后处理包括如下步骤：将反应体系依次进行过滤、浓缩、纯化，即可。
在如式(III)所示化合物制备方法中，在某些实施方案中，在所述后处理方法中，所述纯化可为本领域常规，优选采用重结晶或柱层析。
在如式(III)所示化合物制备方法中，在某些实施方案中，在所述后处理方法中，所述重结晶使用的有机溶剂优选为乙酸乙酯、石油醚、正庚烷和正己烷中的一种或多种。
在如式(III)所示化合物制备方法中，在某些实施方案中，在所述后处理方法中，所述柱层析的洗脱剂可为本领域常规，优选为石油醚和乙酸乙酯的混合溶液。所述石油醚和乙酸乙酯的体积比可为本领域常规，优选为(10～15)：1。
本发明提供了一种如式1所示化合物的制备方法，在有机溶剂中，将所述如式(I)所示化合物在碱和氧化剂存在条件下反应，即可；
其中，R为C1-C6烷基、苯基、Ra取代的苯基、苄基或Rb取代的苄基；Ra和Rb的个数独立地为一个或多个，当所述Ra的个数为多个时，所述Ra相同或不同；当所述Rb的个数为多个时，所述Rb相同或不同；
Ra和Rb独立地为C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
在如式1所示化合物制备方法中，R优选为甲基、乙基或异丙基。
在如式1所示化合物制备方法中，所述Ra和Rb独立地优选为甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
在如式1所示化合物制备方法中，所述Ra的个数优选为1个或2个；当所述Ra的个数为2个时，所述Ra相同或不同。
在如式1所示化合物制备方法中，所述Rb的个数优选为1个或2个；当所述Rb的个数为2个时，所述Rb相同或不同。
在如式1所示化合物制备方法中，所述如式(I)所示化合物的有机溶剂的溶液较佳地滴加至所述碱、所述氧化剂与所述有机溶剂形成的溶液中。
在如式1所示化合物制备方法中，优选<10℃的所述如式(I)所示化合物的有机溶剂的溶液滴加至优选0～5℃的所述碱、所述氧化剂与所述有机溶剂形成的溶液中。
在如式1所示化合物制备方法中，在某些实施例中，所述有机溶剂可为本领域常规，优选为醚类溶剂，例如四氢呋喃。
在如式1所示化合物制备方法中，在某些实施例中，所述碱可为本领域常规，优选为氢氧化锂。
在如式1所示化合物制备方法中，在某些实施例中，所述氧化剂可为本领域常规，优选为双氧水。
在如式1所示化合物制备方法中，在某些实施例中，所述如式(I)所示化合物与所述有机溶剂的质量体积比的比值可为本领域常规，优选为0.1g/mL～0.5g/mL，更优选为0.2g/mL。
在如式1所示化合物制备方法中，在某些实施例中，所述如式(I)所示化合物和所述碱的摩尔比可为本领域常规，优选为1：(1～1.5)，更优选为1：(1.1～1.3)，例如：1:1.2。
在如式1所示化合物制备方法中，在某些实施例中，所述如式(I)所示化合物和所述氧化剂的摩尔比可为本领域常规，优选为1：(1～4)，例如1:3、1:3.3、1:3.6或1:3.8。
在如式1所示化合物制备方法中，在某些实施例中，所述反应的反应时间可为本领域常规，优选为4～12h，更优选为6h。
在某些实施方案中，所述反应的反应进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以如式(IV)所示的化合物消失或不再反应时作为反应终点。
在如式1所示化合物制备方法中，在某些实施方案中，所述反应还包括后处理，所述后处理包括如下步骤：将还原剂加入反应体系中，并依次进行萃取、浓缩。
在如式1所示化合物制备方法中，在某些实施方案中，在所述后处理方法中，所述还原剂可为本领域常规，优选为亚硫酸钠或硫代硫酸钠，更优选为亚硫酸钠。
在如式1所示化合物制备方法中，在某些实施方案中，在所述后处理方法中，所述如式(I)所示化合物和所述还原剂的摩尔比可为本领域常规，优选为1：(1～4)，更优选为1：(3～4)，例如：1:3.3、1:3.6或1:3.8。
在如式1所示化合物制备方法中，在某些实施方案中，在所述后处理方法中，将所述萃取得到的水相优选进行加酸中和。所述酸可为本领域常规，优选为无机酸，例如：稀盐酸。
在如式1所示化合物制备方法中，在某些实施方案中，在所述后处理方法中，所述水相经酸中和后的pH值优选为4～5。
本发明提供了一种普瑞巴林的制备方法，其反应路线可如下所示：
本发明还提供了一种如式(III)所示化合物，其为下列任一化合物：
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
除非另有说明，本发明中，所述C1-C6烷基均指未取代的C1-C6烷基。
除非另有说明，本发明中，所述C6-C14芳基均指未取代的C6-C14芳基。
除非另有说明，本发明中，所述C1-C6烷氧基均指未取代的C1-C6烷氧基。
除非另有说明，本发明中，所用的术语“苯基”、“苄基”、“蒽基”和“萘基”指未取代的苯基、未取代的苄基、未取代的蒽基和未取代的萘基。
除非另有说明，本发明中，所用的术语“甲基”、“乙基”、“异丙基”、“甲氧基”、“乙氧基”和“异丙氧基”指未取代的甲基、未取代的乙基、未取代的异丙基、未取代的甲氧基、未取代的乙氧基和未取代的异丙氧基。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：该方法反应条件温和、原料易得且毒性低、反应操作简单、易于放大生产。式(I)所述化合物及其制备方法还可用于制备普瑞巴林。
附图说明
图1为化合物I-3的X-单晶衍射(XPRD)图谱，通过X-单晶衍射图谱确证了化合物I-3的绝对光学构型，其化学名称为(R)-3-((S)-5-甲基-3-(硝基甲基)己酰基)-4-苯基恶唑烷-2-酮。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1 5-甲基-2-己烯酸(V-1)的制备
于500mL三颈瓶中，依次加入吡啶(98.8g，1.24mol)异戊醛(92.71g，1.07mol)充分搅拌均匀，升温至60-70℃，分批次加入丙二酸(100g，0.96mol)，升温至90℃搅拌4h，降温至0-5℃，加入5％稀盐酸洗涤至pH＝2-4，分液，收集有机相，减压浓缩至恒重得油状物110.46g，收率90％，纯度99.05％(HPLC)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.07(dt,J＝15.3,7.5Hz,1H)，5.82(dt,J＝15.5,1.5Hz,1H)，2.13(ddd,J＝7.4,6.7,1.5Hz,2H)，1.78(dq,J＝13.4,6.7Hz,1H)，0.94(d,J＝6.7Hz,6H)。CDCl3溶剂中活泼氢不出峰(参考文献陈文华,祁秀秀,尤海烽.(±)-3-氨甲基-5-甲基己酸的合成[J].中国医药工业杂志,2019(7):746-748.)
ESI-MS(m/z)＝127.17[M-H]-
实施例2(R)-4-异丙基-3-(5-甲基己基-2-烯基)噁唑烷-2-酮(III-1)的制备
步骤一5-甲基-2-己烯酰氯(V-2)的制备
于250mL圆底烧瓶中，加入5-甲基-2-己烯酸(50g，0.4mol)、二氯甲烷50mL搅拌溶解，滴加草酰氯(75.21g，0.6mol)二氯甲烷(30mL)溶液，室温搅拌反应6h，减压浓缩得黄色油状物，直接用于下一步反应。
步骤二(R)-4-异丙基-3-(5-甲基己基-2-烯基)噁唑烷-2-酮(III-1)的制备
于500mL三颈瓶中，依次将(R)-4-异丙基-2-噁唑烷酮IV-1(5g，0.038mol)、DMAP(0.46g，0.0038mol)、三乙胺(9.4g，0.09mol)加至20mL二氯甲烷溶液中，控制内温0-5℃，再滴加上述制备的酰氯V-2，控温0-10℃搅拌反应5h，过滤，收集滤液，浓缩至恒重，柱层析(石油醚：乙酸乙酯：15:1)得化合物III-1，淡黄色油状物5g，收率56％，纯度99.1％(HPLC)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29–7.23(m,1H),7.18–7.09(m,1H),4.49(ddd,J＝8.3,4.0,3.2Hz,1H),4.28(dd,J＝9.1,8.2Hz,1H),4.22(dd,J＝9.1,3.1Hz,1H),2.42(pd,J＝7.0,4.0Hz,1H),2.18(td,J＝7.1,1.2Hz,2H),1.79(dq,J＝13.4,6.7Hz,1H),0.98–0.86(m,12H)。
ESI-MS(m/z)＝240.20[M+H]+
实施例3(R)-4-苄基-3-(5-甲基己基-2-烯基)噁唑烷-2-酮(III-2)的制备
于500mL三颈瓶中，依次将(R)-4-苄基-2-噁唑烷酮IV-2(30g，0.17mol)、DMAP(2.1g，0.017mol)、三乙胺(41g，0.4mol)加至50mL二氯甲烷溶液中，控制内温0-5℃，再滴加上述制备的酰氯V-2，控温0-10℃搅拌反应5h，过滤，收集滤液浓缩至恒重，以80mL正己烷重结晶，得化合物III-2，干燥得淡黄色固体34g，收率71％，纯度98.87％(HPLC)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37–7.27(m,3H),7.25–7.16(m,4H),4.78–4.69(m,1H),4.26–4.15(m,2H),3.35(dd,J＝13.4,3.3Hz,1H),2.80(dd,J＝13.4,9.6Hz,1H),2.21(dd,J＝7.1,5.9Hz,2H),1.82(dq,J＝13.4,6.7Hz,1H),0.96(dd,J＝6.7,2.1Hz,6H)。
ESI-MS(m/z)＝288.08[M+H]+
实施例4(R)-4-苯基-3-(5-甲基己基-2-烯基)噁唑烷-2-酮(III-3)的制备
于500mL三颈瓶中，依次将(R)-4-苯基-2-噁唑烷酮IV-3(30g，0.17mol)、DMAP(2.24g，0.017mol)、三乙胺(41g，0.4mol)加至50mL的二氯甲烷溶液中，控制内温0-5℃，再滴加上述制备的酰氯V-2，控温0-10℃搅拌反应5h，过滤，收集滤液，浓缩至恒重，以80mL正己烷重结晶，得化合物III-3，干燥得淡黄色固体38.7g，收率80％，纯度99.54％(HPLC)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.42–7.27(m,5H),7.23(t,J＝1.4Hz,1H),7.08(dt,J＝15.1,7.4Hz,1H),5.49(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),4.70(t,J＝8.8Hz,1H),4.28(dd,J＝8.9,3.8Hz,1H),2.15(td,J＝7.1,1.4Hz,2H),1.77(dq,J＝13.4,6.7Hz,1H),0.91(d,J＝6.7Hz,6H)。
ESI-MS(m/z)＝274.20[M+H]+
实施例5(R)-4-(2,6-二甲基苯基)-3-(5-甲基己基-2-烯基)噁唑烷-2-酮(III-4)的制备
于500mL三颈瓶中，依次将(R)-4-(2,6-二甲基苯基)-2-噁唑烷酮IV-4(1g，5mmol)、DMAP(0.06g，0.5mmol)、三乙胺(1.9g，14mmol)加至10mL二氯甲烷溶液中，控制内温0-5℃，再滴加上述制备的酰氯V-2，控温0-10℃搅拌反应5h，过滤，收集滤液，浓缩至恒重，柱层析(石油醚：乙酸乙酯：10:1)得化合物III-4，干燥得淡黄色固体1.1g，收率69％，纯度97.6％(HPLC)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(dd,J＝8.6,6.9Hz,1H),7.07–7.02(m,2H),6.58(dtd,J＝15.4,6.8,1.8Hz,1H),6.43(dt,J＝15.6,0.9Hz,1H),5.63(dd,J＝4.3,2.5Hz,1H),4.42(dd,J＝12.4,2.5Hz,1H),4.33(dd,J＝12.5,4.4Hz,1H),2.27(d,J＝0.5Hz,6H),2.09–1.94(m,2H),1.75(dqd,J＝13.9,6.9,1.8Hz,1H),0.92(d,J＝6.8Hz,3H),0.87(d,J＝6.9Hz,3H)。
ESI-MS(m/z)＝302.17[M+H]+
实施例6(R)-4-(3,5-二甲基苯基)-3-(5-甲基己基-2-烯基)噁唑烷-2-酮(III-5)的制备
于500mL三颈瓶中，依次将(R)-4-(3,5-二甲基苯基)-2-噁唑烷酮IV-5(1g，5mmol)、DMAP(0.06g，0.5mmol)、三乙胺(1.9g，14mmol)加至10mL二氯甲烷溶液中，控制内温0-5℃，再滴加上述制备的酰氯V-2，控温0-10℃搅拌反应5h，过滤，收集滤液，浓缩至恒重，柱层析(石油醚：乙酸乙酯：15:1)得化合物III-5，干燥得淡黄色固体0.9g，收率57％，纯度98.3％(HPLC)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.02(d,J＝2.0Hz,2H),6.84–6.82(m,1H),6.58(dtd,J＝15.4,6.8,1.8Hz,1H),6.43(dt,J＝15.6,0.9Hz,1H),5.36(dt,J＝4.3,1.7Hz,1H),4.52(dd,J＝12.5,2.6Hz,1H),4.38(dd,J＝12.4,4.5Hz,1H),2.20(s,6H),2.07–1.96(m,2H),1.75(dtd,J＝13.9,6.9,1.8Hz,1H),0.92(d,J＝6.8Hz,3H),0.87(d,J＝6.9Hz,3H)。
ESI-MS(m/z)＝302.17[M+H]+
实施例7(R)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-3-(5-甲基己基-2-烯基)噁唑烷-2-酮(III-6)的制备
于50mL三颈瓶中，依次将(R)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-2-噁唑烷酮IV-6(1g，3mmol)、DMAP(0.04g，0.3mmol)、三乙胺(1.9g，14mmol)加至10mL二氯甲烷溶液中，控制内温0-5℃，再滴加上述制备的酰氯V-2，控温0-10℃搅拌反应5h，过滤，收集滤液，浓缩至恒重，柱层析(石油醚：乙酸乙酯：15:1)得化合物III-6，干燥得淡黄色固体0.85g，收率56％，纯度97.9％(HPLC)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.15(t,J＝8.4Hz,1H),6.66(d,J＝8.4Hz,2H),6.58(dtd,J＝15.4,6.8,1.8Hz,1H),6.43(dt,J＝15.6,0.9Hz,1H),5.69(dd,J＝4.7,3.0Hz,1H),4.47–4.38(m,2H),3.84(s,6H),2.07–1.96(m,2H),1.75(dtd,J＝13.8,6.9,1.8Hz,1H),0.92(d,J＝6.8Hz,3H),0.87(d,J＝6.9Hz,3H)。
ESI-MS(m/z)＝334.18[M+H]+
实施例8(R)-4-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(5-甲基己基-2-烯基)噁唑烷-2-酮(III-7)的制备
于50mL三颈瓶中，依次将(R)-4-(3,5-二甲氧基苯基)-2-噁唑烷酮IV-7(1g，3mmol)、DMAP(0.04g，0.3mmol)、三乙胺(1.9g，14mmol)加至10mL二氯甲烷溶液中，控制内温0-5℃，再滴加上述制备的酰氯V-2，控温0-10℃搅拌反应5h，过滤，收集滤液，浓缩至恒重，柱层析(石油醚：乙酸乙酯：15:1)得化合物III-7，干燥得淡黄色固体1g，收率66％，纯度96.3％(HPLC)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.61(dd,J＝2.2,0.7Hz,2H),6.60–6.54(m,1H),6.47–6.41(m,2H),5.39(ddd,J＝4.3,2.6,0.9Hz,1H),4.48(dd,J＝12.4,2.6Hz,1H),4.38(dd,J＝12.5,4.4Hz,1H),3.80(s,6H),2.08–1.96(m,2H),1.75(dtd,J＝13.8,7.0,1.8Hz,1H),0.92(d,J＝6.8Hz,3H),0.87(d,J＝6.9Hz,3H)。
ESI-MS(m/z)＝334.12[M+H]+
实施例9(R)-3-((S)-5-甲基-3-(硝基甲基)己酰基)-4-异丙基恶唑烷-2-酮(I-1)的制备
于250mL圆底烧瓶中，加入甲苯20mL和碳酸钾(7.22g，52.3mmol)搅拌得悬浊溶液；将化合物III-1(5g，20.89mmol)、N-苄基氯化辛克宁II-1(0.87g，2.0mmol)、硝基甲烷(2.55g，41.79mmol)溶于20mL甲苯中，将化合物III-1溶液滴加至碳酸钾的甲苯悬浊溶液中，室温搅拌反应36h，于反应液中加入80mL水，分液，有机相浓缩至干，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯：8:1)处理得淡黄色油状物I-1，2.5g，收率40％，纯度97.61％(HPLC)，de值：6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.51–4.48(m,1H),4.48–4.41(m,2H),4.30(td,J＝8.7,3.6Hz,1H),4.23(ddd,J＝9.2,3.0,1.8Hz,1H),3.16–2.98(m,2H),2.81(qd,J＝10.9,8.8,3.5Hz,1H),2.42–2.32(m,1H),1.67(dqd,J＝13.5,6.8,2.1Hz,1H),1.31(dtd,J＝7.4,4.7,2.4Hz,2H),0.97–0.86(m,12H)。
MS(m/z)＝301.20[M+H]+
实施例10(R)-3-((S)-5-甲基-3-(硝基甲基)己酰基)-4-苄基恶唑烷-2-酮(I-2)的制备
于250mL圆底烧瓶中，加入甲苯40mL和碳酸钾(12.02g，0.09mol)搅拌得悬浊溶液；将化合物III-2(10g，0.035mol)、N-苄基氯化辛克宁II-1(1.46g，0.0035mol)、硝基甲烷(4.25g，0.07mol)溶于40mL甲苯中，将化合物III-2溶液滴加至碳酸钾的甲苯悬浊溶液中，室温搅拌反应36h，于反应液中加入80mL水，分液，有机相浓缩至干，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯：10:1)处理得到淡黄色油状物I-2，10.5g，收率87％，纯度97.61％(HPLC)，de值：71％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43–7.13(m,5H),4.69(ddd,J＝9.5,7.3,3.7Hz,1H),4.50(t,J＝4.8Hz,2H),4.27–4.14(m,2H),3.29(dt,J＝13.4,4.2Hz,1H),3.15–2.99(m,2H),2.89–2.74(m,2H),1.69(ddd,J＝17.1,8.5,4.9Hz,1H),1.40–1.23(m,2H),1.00–0.88(m,6H)。
ESI-MS(m/z)＝349.17[M+H]+
实施例11(R)-3-((S)-5-甲基-3-(硝基甲基)己酰基)-4-苯基恶唑烷-2-酮(I-3)的制备
于250mL圆底烧瓶中，加入甲苯40mL和碳酸钾(12.02g，90mmol)搅拌得悬浊溶液；将化合物III-3(10g，35mmol)、N-苄基氯化辛克宁II-1(1.1g，2.45mmol，0.07eq)、硝基甲烷(4.25g，70mmol)溶于40mL甲苯中，将化合物III-3悬浊液滴加至碳酸钾的甲苯悬浊液中，室温搅拌反应36h，于反应液中加入80mL水，分液，有机相浓缩至干7.1g，de值：10％。50～80℃条件下经异丙醇(70g，1.16mol)加热至溶解，控制在15～25℃析晶，过滤、干燥得固体I-3，7.08g，收率59％，纯度65.8％(HPLC)，de值：88％。
实施例12(R)-3-((S)-5-甲基-3-(硝基甲基)己酰基)-4-苯基恶唑烷-2-酮(I-3)的制备
于250mL圆底烧瓶中，加入甲苯40mL和碳酸钾(12.02g，90mmol)搅拌得悬浊溶液；将化合物III-3(10g，35mmol)、N-苄基氯化辛克宁II-1(1.46g，3.5mmol，0.1eq)、硝基甲烷(4.25g，70mmol)溶于40mL甲苯中，将化合物III-3悬浊液滴加至碳酸钾的甲苯悬浊液中，室温搅拌反应36h，于反应液中加入80mL水，分液，有机相浓缩至干得13g，de值：26％。50～80℃条件下经异丙醇(70g，1.16mol)加热至溶解，控制在15～25℃析晶，过滤、干燥得固体I-3，9.7g，收率：76％，纯度94.05％(HPLC)，de值：46％。50～80℃条件下再经异丙醇(97g，1.6mol)加热至溶解，控制在25～30℃析晶，过滤、干燥得固体6.4g，总收率53％，纯度97.61％(HPLC)，de值：99.92％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43–7.27(m,5H),5.43(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),4.72(t,J＝8.9Hz,1H),4.42(dd,J＝12.1,6.2Hz,1H),4.36–4.26(m,2H),3.15–3.01(m,2H),2.72(dddd,J＝13.2,7.6,5.8,1.8Hz,1H),1.65–1.59(m,1H),1.24(t,J＝7.2Hz,2H),0.88(d,J＝6.6Hz,6H)。
ESI-MS(m/z)＝335.28[M+H]+
实施例13(R)-3-((S)-5-甲基-3-(硝基甲基)己酰基)-4-苯基恶唑烷-2-酮(I-3)的制备
于250mL圆底烧瓶中，加入甲苯40mL和碳酸钾(12.02g，90mmol)搅拌得悬浊溶液；将化合物III-3(10g，35mmol)、N-苄基溴化辛克宁II-2(1.6g，3.5mmol)、硝基甲烷(4.25g，70mmol)溶于40mL甲苯中，将化合物III-3悬浊液滴加至碳酸钾的甲苯悬浊液中，室温搅拌反应36h，50～80℃条件下经异丙醇(9g，0.15mol)加热至溶解，控制在15～25℃析晶，过滤、干燥得固体6.8g，收率56％，纯度95％(HPLC)，de值：90.07％，50～80℃条件下再经异丙醇加热至溶解，控制在25～30℃析晶，过滤、干燥得化合物I-3，5.52g，收率46％，纯度98.6％(HPLC)，de值：98.4％。
实施例14(R)-3-((S)-5-甲基-3-(硝基甲基)己酰基)-4-苯基恶唑烷-2-酮(I-3)的制备
于250mL圆底烧瓶中，加入甲苯40mL和碳酸钾(12.02g，0.09mol)搅拌得悬浊溶液；将化合物III-3(10g，0.035mol)、硝基甲烷(4.25g，0.07mol)溶于40mL甲苯中，将化合物III-3溶液滴加至碳酸钾的甲苯悬浊液中，室温搅拌反应36h，于反应液中加入80mL水，分液，有机相浓缩至干。50～80℃条件下经异丙醇(70g，1.16mol)加热至溶解，控制在15～25℃析晶，过滤得固体，收率44％，纯度96％(HPLC)，de值：96.04％，50～80℃条件下再经异丙醇加热至溶解，控制在25～30℃析晶，过滤得固体，经干燥得化合物I-3，3.6g，收率30％，纯度98.6％(HPLC)，de值：100％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43–7.27(m,5H),5.43(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),4.72(t,J＝8.9Hz,1H),4.42(dd,J＝12.1,6.2Hz,1H),4.36–4.26(m,2H),3.15–3.01(m,2H),2.72(dddd,J＝13.2,7.6,5.8,1.8Hz,1H),1.65–1.59(m,1H),1.24(t,J＝7.2Hz,2H),0.88(d,J＝6.6Hz,6H)。
ESI-MS(m/z)＝335.28[M+H]+
实施例15(R)-3-((S)-5-甲基-3-(硝基甲基)己酰基)-4-(2,6-二甲基苯基)恶唑烷-2-酮(I-4)的制备
于250mL圆底烧瓶中，加入甲苯10mL和碳酸钾(1.12g，8.3mmol)搅拌得悬浊溶液，将化合物III-4(1g，3.2mmol)、硝基甲烷(0.45g，6.64mmol)、N-苄基氯化辛克宁II-1(0.13g，0.32mmol)、溶于10mL甲苯中，将化合物III-4溶液滴加至碳酸钾的甲苯悬浊液中，室温反应36h，于反应液中加入40mL水，分液，有机相浓缩至干。50～80℃条件下经异丙醇(10g，0.16mol)加热至溶解，控制在15～25℃析晶，过滤得固体I-4，0.83g，收率：70％，de值：55％，50～80℃条件下再经异丙醇(8g，0.13mol)加热至溶解，控制在25～30℃析晶，过滤、干燥得I-4，0.75g，总收率63％，纯度98.4％(HPLC)，de值：96.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(dd,J＝8.6,6.9Hz,1H),7.07–7.02(m,2H),5.50(dd,J＝5.3,3.3Hz,1H),5.07(q,J＝1.2Hz,1H),4.82(q,J＝1.0Hz,1H),4.53(dd,J＝12.5,J＝3.3Hz,1H),4.38(dd,J＝12.4,5.2Hz,1H),4.34–4.28(m,2H),2.73(pt,J＝9.1,6.9Hz,1H),2.45(qdt,J＝13.2,7.0,1.0Hz,2H),2.27(d,J＝0.6Hz,5H),1.63(dq,J＝14.0,7.0Hz,1H),1.50–1.36(m,2H),0.92(d,J＝7.1Hz,5H)。
ESI-MS(m/z)＝361.21[M+H]+
实施例16(R)-3-((S)-5-甲基-3-(硝基甲基)己酰基)-4-(3,5-二甲基苯基)恶唑烷-2-酮(I-5)的制备
于250mL圆底烧瓶中，加入甲苯10mL和碳酸钾(1.12g，8.3mmol)搅拌得悬浊溶液，将化合物III-5(1g，3.2mmol)、硝基甲烷(0.45g，6.64mmol)、N-苄基氯化辛克宁II-1(0.13g，0.32mmol)溶于10mL甲苯中，将化合物III-5溶液滴加至碳酸钾悬浊液中，室温反应36h，于反应液中加入40mL水，分液，有机相浓缩至干。50～80℃条件下经异丙醇(10g，0.16mol)加热至溶解，控制在15～25℃析晶，过滤得固体I-5，0.88g，收率：75％，de值：52％，50～80℃条件下再经异丙醇(8g，0.13mol)加热至溶解，控制在25～30℃析晶，过滤、干燥得I-5，0.8g，总收率67％，纯度98.6％，de：98.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.03–6.99(m,2H),6.85–6.80(m,1H),5.20–5.15(m,1H),5.07(q,J＝1.2Hz,1H),4.82(q,J＝1.0Hz,1H),4.46(dd,J＝12.4,5.2Hz,1H),4.40(dd,J＝12.5,3.7Hz,1H),4.35–4.28(m,2H),2.83–2.70(m,1H),2.45(qdt,J＝13.2,7.0,1.0Hz,2H),2.20(s,6H),1.63(dq,J＝14.1,7.0Hz,1H),1.41–1.28(m,2H),0.92(d,J＝7.0Hz,6H)。
ESI-MS(m/z)＝361.21[M+H]+
实施例17(R)-3-((S)-5-甲基-3-(硝基甲基)己酰基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)恶唑烷-2-酮(I-6)的制备
于250mL圆底烧瓶中，加入甲苯10mL和碳酸钾(1.12g，8.3mmol)搅拌得悬浊溶液，将化合物III-6(1g，3mmol)、硝基甲烷(0.37g，6mmol)、N-苄基氯化辛克宁II-1(0.13g，0.3mmol)溶于10mL甲苯中，将化合物III-6溶液滴加至碳酸钾悬浊液中，室温反应36h，于反应液中加入40mL水，分液，有机相浓缩至干。50～80℃条件下经异丙醇(10g，0.16mol)加热至溶解，控制在15～25℃析晶，过滤得固体I-6，0.82g，收率：70％，de值：49％，50～80℃条件下再经异丙醇(8g，0.13mol)加热至溶解，控制在25～30℃析晶，过滤、干燥得I-6，0.71g，总收率61％，纯度98.6％(HPLC)，de：99.7％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.15(t,J＝8.4Hz,1H),6.66(d,J＝8.4Hz,2H),5.65(dd,J＝5.3,3.5Hz,1H),4.47–4.40(m,2H),4.39–4.35(m,2H),3.84(s,6H),2.91(tt,J＝8.8,7.8Hz,1H),2.69(dd,J＝15.1,7.8Hz,1H),2.42(dd,J＝15.1,7.8Hz,1H),1.63(dt,J＝13.9,7.0Hz,1H),1.55–1.44(m,2H),0.92(d,J＝7.0Hz,6H).
ESI-MS(m/z)＝395.20[M+H]+
实施例18(R)-3-((S)-5-甲基-3-(硝基甲基)己酰基)-4-(3,5-二甲氧基苯基)恶唑烷-2-酮(I-7)的制备
于250mL圆底烧瓶中，加入甲苯10mL和碳酸钾(1.12g，8.3mmol)搅拌得悬浊溶液，将化合物III-7(1g，3mmol)、硝基甲烷(0.37g，6mmol)、N-苄基氯化辛克宁II-1(0.13g，0.3mmol)溶于10mL甲苯中，将化合物III-7溶液滴加至碳酸钾悬浊液中，室温反应36h，于反应液中加入40mL水，分液，有机相浓缩至干。50～80℃条件下经异丙醇(10g，0.16mol)加热至溶解，控制在15～25℃析晶，过滤得固体I-7，0.9g，收率：76％，de值：68％，50～80℃条件下再经异丙醇(9g，0.14mol)加热至溶解，控制在25～30℃析晶，过滤、干燥得I-7，0.81g，总收率68％，纯度98％(HPLC)，de：99.4％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.61(dd,J＝2.2,0.7Hz,2H),6.46(t,J＝2.2Hz,1H),5.40–5.31(m,1H),4.54–4.39(m,2H),4.39–4.34(m,2H),3.80(s,6H),2.91(tt,J＝8.8,7.8Hz,1H),2.69(dd,J＝15.1,7.8Hz,1H),2.42(dd,J＝15.1,7.8Hz,1H),1.63(dt,J＝13.9,7.0Hz,1H),1.53–1.44(m,2H),0.92(d,J＝7.0Hz,6H)。
ESI-MS(m/z)＝395.20[M+H]+
实施例19(R)-3-((S)-5-甲基-3-(硝基甲基)己酰基)-4-苯基恶唑烷-2-酮(I-3)的制备
于1000mL圆底烧瓶中，加入甲苯200mL和碳酸铯(59.6g，0.18mol)搅拌得悬浊溶液；将化合物III-3(50g，0.18mol)、硝基甲烷(27.91g，0.45mol)溶于200mL甲苯中，将化合物III-3溶液滴加至碳酸铯甲苯悬浊液中，室温搅拌反应22h，于反应液中加入400mL水，分液，有机相浓缩至干。50～80℃条件下经异丙醇(212.1g，3.5mol)加热至溶解，控制在15～25℃析晶，过滤得固体，烘至恒重得31.2g化合物I-3，收率52％，纯度95.1％(HPLC)，de值：99.5％，50～80℃条件下再经异丙醇(310g，5.2mol)加热至溶解，控制在25～30℃析晶，过滤、干燥得I-3，20.4g，收率34％，纯度98.9％(HPLC)，de值：99.8％。
实施例20(R)-5-甲基-3-(硝基甲基)己酸(1)的制备
于100mL三颈烧瓶中，加入四氢呋喃10mL、双氧水(0.68g，20mmol)、一水氢氧化锂(0.17g，7mmol)，于0-5℃条件下搅拌得混合溶液。将化合物I-1(2g，6.6mmol)溶解于10mL四氢呋喃溶液中，将化合物I-1溶液滴加至双氧水-一水氢氧化锂-四氢呋喃溶液中，控制反应温度＜10℃，搅拌反应6h，再将亚硫酸钠(2.82g，0.02mol)分批加入反应液中，冰浴反应0.5h。于反应液中加入20mL水，二氯甲烷30mL萃取，水相置于冰浴条件下滴加稀盐酸使pH＝4-5，加入40mL二氯甲烷(20mL*2)萃取，有机相浓缩至恒重，得到油状物0.77g，收率：64％，纯度：91.3％(HPLC)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.49(qd,J＝12.3,6.1Hz,2H),2.74–2.63(m,1H),2.52(d,J＝6.3Hz,2H),1.73–1.60(m,1H),1.36–1.23(m,2H),0.94(q,J＝6.9Hz,6H)。
ESI-MS(m/z)＝190[M+H]+
实施例21(R)-5-甲基-3-(硝基甲基)己酸(1)的制备
于100mL三颈烧瓶中，加入四氢呋喃10mL、双氧水(0.7g，20mmol)、一水氢氧化锂(0.3g，7mmol)，于0-5℃条件下搅拌得混合溶液。将化合物I-2(2g，5.2mmol)溶解于10mL四氢呋喃溶液中，将化合物I-2溶液滴加至双氧水-一水氢氧化锂-四氢呋喃溶液中，控制反应温度＜10℃，搅拌反应6h，再将亚硫酸钠(2.82g，0.02mol)分批次加入反应液中，冰浴反应0.5h，于反应液中加入20mL水，二氯甲烷30mL萃取，水相置于冰浴条件下滴加稀盐酸使pH＝4-5，加入40mL二氯甲烷(20mL*2)萃取，有机相浓缩至恒重，得到油状物0.72g，收率：66％，纯度：92.5％(HPLC)。
ESI-MS(m/z)＝190[M+H]+
实施例22(R)-5-甲基-3-(硝基甲基)己酸(1)的制备
于100mL三颈烧瓶中，加入四氢呋喃10mL、双氧水(0.7g，20mmol)、一水氢氧化锂(0.3g，7mmol)，于0-5℃条件下搅拌得混合溶液。将实施例19中制得的化合物I-3(2g，6mmol，de值：99.8％)溶解于10mL四氢呋喃溶液中，将化合物I-3溶液滴加至双氧水-一水氢氧化锂-四氢呋喃溶液中，控制反应温度＜10℃，搅拌反应6h，再将亚硫酸钠(2.82g，0.02mol)分批次加入反应液中，冰浴反应0.5h，于反应液中加入20mL水，二氯甲烷30mL萃取，水相置于冰浴条件下滴加稀盐酸使pH＝4-5，加入40mL二氯甲烷(20mL*2)萃取，有机相浓缩至恒重，得到油状物0.94g，收率：87％，纯度：93.5％(HPLC)。
ESI-MS(m/z)＝190[M+H]+
实施例23(R)-5-甲基-3-(硝基甲基)己酸(1)的制备
于100mL三颈烧瓶中，加入四氢呋喃10mL、双氧水(0.7g，20mmol)、一水氢氧化锂(0.3g，7mmol)，于0-5℃条件下搅拌得混合溶液。将实施例14中制得的化合物I-3(2g，6mmol，de值：100％)溶解于10mL四氢呋喃溶液中，滴加至双氧水-一水氢氧化锂-四氢呋喃溶液中，控制反应温度＜10℃，搅拌反应6h，再将亚硫酸钠(2.82g，0.02mol)分批次加入反应液中，冰浴反应0.5h，于反应液中加入20mL水，二氯甲烷30mL萃取，水相置于冰浴条件下滴加稀盐酸使pH＝4-5，加入40mL二氯甲烷(20mL*2)萃取，有机相浓缩至恒重，得到油状物0.9g，收率：83％，纯度：94.5％(HPLC)。
ESI-MS(m/z)＝190[M+H]+
实施例24(R)-5-甲基-3-(硝基甲基)己酸(1)的制备
于100mL三颈烧瓶中，加入四氢呋喃10mL、双氧水(0.7g，20mmol)、一水氢氧化锂(0.3g，7mmol)，于0-5℃条件下搅拌得混合溶液。将化合物I-4(2g，5.5mmol)溶解于10mLTHF溶液中，将化合物I-4溶液滴加至双氧水-一水氢氧化锂-四氢呋喃溶液中，控制反应温度＜10℃，搅拌反应6h，再将亚硫酸钠(2.82g，0.02mol)分批次加入反应液中，冰浴反应0.5h，于反应液中加入20mL水，二氯甲烷30mL萃取，水相置于冰浴条件下滴加稀盐酸使PH＝4-5，加入40mL二氯甲烷(20mL*2)萃取，有机相浓缩至恒重，得到油状物0.7g，收率：67％，纯度：91.5％(HPLC)。
ESI-MS(m/z)＝190[M+H]+
实施例25(R)-5-甲基-3-(硝基甲基)己酸(1)的制备
于100mL三颈烧瓶中，加入四氢呋喃10mL、双氧水(0.7g，20mmol)、一水氢氧化锂(0.3g，7mmol)，于0-5℃条件下搅拌得混合溶液。将化合物I-5(2g，5.2mmol)溶解于10mLTHF溶液中，将化合物I-5溶液滴加至双氧水-一水氢氧化锂-四氢呋喃溶液中，控制反应温度＜10℃，搅拌反应6h，再将亚硫酸钠(2.82g，0.02mol)分批次加入反应液中，冰浴反应0.5h，于反应液中加入20mL水，二氯甲烷30mL萃取，水相置于冰浴条件下滴加稀盐酸使pH＝4-5，加入40mL二氯甲烷(20mL*2)萃取，有机相浓缩至恒重，得到油状物0.8g，收率：77％，纯度：94.5％(HPLC)。
ESI-MS(m/z)＝190[M+H]+
实施例26(R)-5-甲基-3-(硝基甲基)己酸(1)的制备
于100mL三颈烧瓶中，加入四氢呋喃10mL、双氧水(0.43g，12.68mmol)、一水氢氧化锂(0.12g，2.94mmol)，于0-5℃条件下搅拌得混合溶液。将化合物I-6(1g，2.5mmol)溶解于10mL THF溶液中，将化合物I-6溶液滴加至双氧水-一水氢氧化锂-四氢呋喃溶液中，控制反应温度＜10℃，搅拌反应6h，再将亚硫酸钠(0.98g，9.5mmol)分批次加入反应液中，冰浴反应0.5h，于反应液中加入20mL水，二氯甲烷30mL萃取，水相置于冰浴条件下滴加稀盐酸使pH＝4-5，加入40mL二氯甲烷(20mL*2)萃取，有机相浓缩至恒重，得到油状物0.28g，收率：60％，纯度：91.3％(HPLC)。
ESI-MS(m/z)＝190[M+H]+
实施例27(R)-5-甲基-3-(硝基甲基)己酸(1)的制备
于100mL三颈烧瓶中，加入四氢呋喃10mL、双氧水(0.43g，12.68mmol)、一水氢氧化锂(0.12g，2.94mmol)，于0-5℃条件下搅拌得混合溶液。将化合物I-7(1g，2.5mmol)溶解于10mL THF溶液中，将化合物I-7溶液滴加至双氧水-一水氢氧化锂-四氢呋喃溶液中，控制反应温度＜10℃，搅拌反应6h，再将亚硫酸钠(0.98g，9.5mmol)分批次加入反应液中，冰浴反应0.5h，于反应液中加入20mL水，二氯甲烷30mL萃取，水相置于冰浴条件下滴加稀盐酸使pH＝4-5，加入40mL二氯甲烷(20mL*2)萃取，有机相浓缩至恒重，得到油状物0.28g，收率：60％，纯度：92.1％(HPLC)。
ESI-MS(m/z)＝190[M+H]+
实施例28(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸(普瑞巴林)的制备
于圆底烧瓶中，依次加入实施例22中制得的化合物1(0.9g，4.7mmol，)、甲醇10mL、钯碳0.01g制得悬浊溶液，在常压条件下通入氢气，10h后过滤，浓缩，取异丙醇-水(质量比1:1)5g重结晶，得到白色固体0.68g，收率90％，ee:100％。
1H NMR(400MHz,D2O)δ2.84(qd,J＝12.9,6.1Hz,2H),2.18(dd,J＝14.6,6.0Hz,1H),2.13–1.98(m,2H),1.59–1.44(m,J＝6.7Hz,1H),1.08(t,J＝7.1Hz,2H),0.75(dd,J＝6.6,4.7Hz,6H)。D2O交换活泼氢不出峰(可参考OPRD 1997,1,26-38)。
ESI-MS(m/z)＝160[M+H]+
实施例29(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸(普瑞巴林)的制备
于圆底烧瓶中，依次加入实施例23中制得的化合物1(0.9g，4.7mmol)、甲醇10mL、钯碳0.01g制得悬浊溶液，在常压条件下通入氢气，10h后过滤，浓缩，取异丙醇-水(质量比1:1)5g重结晶，得到白色固体0.66g，收率88％，ee:100％。
实施例30(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸(普瑞巴林)的制备
于圆底烧瓶中，依次化合物1(45g，0.24mol)、甲醇100mL、钯碳0.45g制得悬浊
溶液，在常压条件下通入氢气，10h后过滤，浓缩，取异丙醇-水(质量比1:1)150g重结晶，得到白色固体32.56g，收率86％，ee:99.91％。
对比实施例1
于100mL圆底烧瓶中，加入甲苯20mL和TMG(0.84g，7.3mmol)搅拌得悬浊溶液；将化合物III-3(2g，7mmol)、硝基甲烷(1.11g，17.5mol)溶于20mL甲苯中，将化合物III-3溶液滴加至TMG甲苯悬浊液中，室温搅拌反应36h，于反应液中加入40mL水，分液，有机相浓缩至干。50～80℃条件下经异丙醇(15g，0.25mol)加热至溶解，控制在15～25℃析晶，过滤得固体I-3，0.18g，收率7.5％，50～80℃条件下再经异丙醇(1.8g，0.03mol)加热至溶解，控制在25～30℃析晶，过滤得白色固体I-3，0.11g，收率4.5％，纯度99％(HPLC)，de值：99.22％。
对比实施例2
于100mL圆底烧瓶中，加入甲苯20mL和TBAF·H2O(2.3g，7mmol)搅拌得悬浊溶液；将化合物III-3(2g，7mmol)、硝基甲烷(1.11g，17.5mmol)溶于20mL甲苯中，将化合物III-3溶液滴加至TBAF·H2O甲苯悬浊液中，室温搅拌反应36h，于反应液中加入40mL水，分液，有机相浓缩至干。50～80℃条件下经异丙醇(15g，0.25mol)加热至溶解，控制在15～25℃析晶，过滤得固体I-3，0.42g，收率17.5％，50～80℃条件下再经异丙醇(4.2g，0.07mol)加热至溶解，控制在25～30℃析晶，过滤得白色固体I-3，0.38g，收率15.8％，纯度99.4％(HPLC)，de值：99.92％。

Claims (15)

1.一种如式(I)所示化合物的制备方法，
式(I)所示化合物为下列任一化合物：
所述制备方法为如下任一方法：
方法(1)包括如下步骤：有机溶剂中，在碱存在下，将如式(III)所示化合物和硝基甲烷反应，经手性拆分即可得到所述如式(I)所示化合物；
方法(2)包括如下步骤：有机溶剂中，在碱存在下，如式(III)所示化合物在如式(II)所示催化剂作用下与硝基甲烷反应，即可；
所述方法(1)和所述方法(2)中，所述的碱为K2CO3和/或Cs2CO3；
所述方法(2)中，R2为C6-C14芳基或苄基；R3为羟基或氨基；X为卤素。
2.如权利要求1所述的如式(I)所示化合物的制备方法，其特征在于，
方法(1)中，所述如式(III)所示化合物、所述硝基甲烷与所述有机溶剂形成的溶液滴加至所述碱的所述有机溶剂悬浊液中；
和/或，方法(1)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、甲苯、THF、丙酮、DMSO和甲醇中的一种或多种；
和/或，方法(1)中，所述如式(III)所示化合物和所述硝基甲烷的摩尔比为1：(1～3)；
和/或，方法(1)中，所述碱和所述如式(III)所示化合物的摩尔比的比值为1.0～2.8；
和/或，方法(1)中，所述反应的温度为10～40℃；
和/或，方法(1)中，所述反应的反应时间为22h～36h；
和/或，方法(1)中，在反应结束后、手性拆分前还进一步包括：将反应体系依次进行淬灭、分液、浓缩；
和/或，方法(1)中，所述手性拆分采用重结晶。
3.如权利要求2所述的如式(I)所示化合物的制备方法，其特征在于，方法(1)中，所述如式(III)所示化合物和所述硝基甲烷的摩尔比为1：(1.5～2.5)；
和/或，方法(1)中，所述碱和所述如式(III)所示化合物的摩尔比的比值为2.5或2.6；
和/或，方法(1)中，所述反应的温度为20～30℃。
4.如权利要求2所述的如式(I)所示化合物的制备方法，其特征在于，
方法(1)中，所述如式(III)所示化合物、所述硝基甲烷与所述有机溶剂形成的溶液中，所述如式(III)所示化合物和所述有机溶剂的质量体积比的比值为0.1g/mL～0.25g/mL；
和/或，方法(1)中，所述碱的所述有机溶剂悬浊液中，所述碱和所述有机溶剂的质量体积比的比值为0.1g/mL～0.4g/mL；
和/或，方法(1)中，所述重结晶包括如下步骤：将50℃-80℃如式(I)所示化合物的有机溶剂的溶液，置于15℃-30℃，析晶；
和/或，方法(1)中，所述重结晶使用的有机溶剂为醇类溶剂，以及醇类溶剂和水形成的混合溶剂中的一种或多种；
和/或，方法(1)中，所述手性拆分采用二次重结晶。
5.如权利要求4所述的如式(I)所示化合物的制备方法，其特征在于，方法(1)中，所述碱的所述有机溶剂悬浊液中，所述碱和所述有机溶剂的质量体积比的比值为0.3g/mL；
和/或，方法(1)中，所述重结晶包括如下步骤：将50℃-80℃如式(I)所示化合物的有机溶剂的溶液，置于25℃-30℃，析晶；
和/或，方法(1)中，所述重结晶使用的有机溶剂为异丙醇。
6.如权利要求4所述的如式(I)所示化合物的制备方法，其特征在于，
方法(1)中，所述二次重结晶包括如下步骤：将50℃-80℃如式(I)所示化合物的有机溶剂的溶液，置于15℃-25℃析晶，过滤，干燥得固体，再将50℃-80℃所述固体的有机溶剂的溶液，置于25℃-30℃析晶。
7.如权利要求1所述的如式(I)所示化合物的制备方法，其特征在于，
所述方法(2)中，R2为苯基、苄基、蒽基或萘基；
和/或，所述方法(2)中，X为Cl或Br；
和/或，所述方法(2)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、甲苯、THF、丙酮、DMSO和甲醇中的一种或多种；
和/或，所述方法(2)中，所述如式(III)所示化合物、所述硝基甲烷、所述如式(II)所示催化剂与有机溶剂形成的溶液滴加至所述碱的所述有机溶剂悬浊液中；
和/或，所述方法(2)中，所述如式(III)所示化合物和所述硝基甲烷的摩尔比为1：(1～3)；
和/或，所述方法(2)中，所述如式(III)所示化合物和所述如式(II)所示催化剂的摩尔比为1:(0.07～0.1)；
和/或，所述方法(2)中，所述碱和所述如式(III)所示化合物的摩尔比的比值为1.0～2.8；
和/或，所述方法(2)中，所述反应的温度为10～40℃；
和/或，所述方法(2)中，所述反应的反应时间为22h～36h；
和/或，所述方法(2)中，还包括后处理，所述后处理包括如下步骤：将反应体系依次进行淬灭、分液、浓缩和纯化。
8.如权利要求7所述的如式(I)所示化合物的制备方法，其特征在于，所述方法(2)中，所述如式(III)所示化合物和所述硝基甲烷的摩尔比为1：(1.5～2.5)；
和/或，所述方法(2)中，所述碱和所述如式(III)所示化合物的摩尔比的比值为2.5或2.6；
和/或，所述方法(2)中，所述反应的温度为20～30℃。
9.如权利要求7所述的如式(I)所示化合物的制备方法，其特征在于，
所述方法(2)中，所述如式(III)所示化合物、所述硝基甲烷、所述如式(II)所示催化剂与有机溶剂形成的溶液中，所述如式(III)所示化合物和所述有机溶剂的质量体积比的比值为0.1g/mL～0.25g/mL；
和/或，所述方法(2)中，所述碱的所述有机溶剂悬浊液中，所述碱和所述有机溶剂的质量体积比的比值为0.1g/mL～0.4g/mL；
和/或，所述方法(2)中，所述纯化采用重结晶或柱层析；
和/或，所述方法(2)中，当所述式I化合物为化合物I-3、I-4、I-5、I-6或I-7时，所述纯化采用重结晶；当所述式I化合物为化合物I-2时，所述纯化采用柱层析。
10.如权利要求9所述的如式(I)所示化合物的制备方法，其特征在于，所述方法(2)中，所述碱的所述有机溶剂悬浊液中，所述碱和所述有机溶剂的质量体积比的比值为0.3g/mL。
11.如权利要求9所述的如式(I)所示化合物的制备方法，其特征在于，
所述方法(2)中，所述重结晶包括如下步骤：将50℃-80℃如式(I)所示化合物的有机溶剂的溶液，置于15℃-30℃，析晶；
和/或，所述方法(2)中，所述重结晶使用的有机溶剂为醇类溶剂，以及醇类溶剂和水形成的混合溶剂中的一种或多种；
和/或，所述方法(2)中，所述重结晶采用二次重结晶；
和/或，所述方法(2)中，所述柱层析的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶液；
和/或，所述方法(2)中，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为(8～10)：1。
12.如权利要求11所述的如式(I)所示化合物的制备方法，其特征在于，所述方法(2)中，所述重结晶包括如下步骤：将50℃-80℃如式(I)所示化合物的有机溶剂的溶液，置于25℃-30℃，析晶；
和/或，所述方法(2)中，所述重结晶使用的有机溶剂为异丙醇。
13.如权利要求11所述的如式(I)所示化合物的制备方法，其特征在于，
方法(2)中，所述二次重结晶包括如下步骤：将50℃-80℃如式(I)所示化合物的有机溶剂的溶液，置于15℃-25℃析晶，过滤，干燥得固体，再将50℃-80℃所述固体的有机溶剂的溶液，置于25℃-30℃析晶。
14.如权利要求1所述的如式(I)所示化合物的制备方法，其特征在于，
所述如式(I)所示化合物的制备方法还包括如下步骤：在有机溶剂中，在催化剂和碱存在条件下，将如式(IV)所示化合物与如式(V)所示化合物进行反应，即可；
其中，R4为羟基或卤素。
15.如权利要求14所述的如式(I)所示化合物的制备方法，其特征在于，R4为氯。
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