CN114478346A - 一种制备乌帕替尼中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备乌帕替尼中间体4‑乙基吡咯烷‑3‑羧酸的方法，该方法包括以下步骤：(1)将化合物123‑A‑1滴入甲醛溶液与溶剂1的混合溶液中，在室温和碱性条件下反应得到化合物123‑A‑2；溶剂1选自甲醇、乙醇、丙醇；(2)将化合物D溶于溶剂2中，加入三氟乙酸，在室温下滴加化合物123‑A‑2的溶液；滴毕在室温下反应，得到化合物123‑A‑3；(3)在室温下，通过钯碳加氢还原反应脱去化合物123‑A‑3的苄基，经后处理得到化合物123‑A‑4；(4)将化合物123‑A‑4水解，经后处理得到化合物123‑A‑5。本发明的方法原料成本低、反应条件温和，更适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种乌帕替尼的中间体4-乙基吡咯烷-3-羧酸的制备方法。
背景技术
乌帕替尼是由艾伯维公司研发，于2019年8月16日在美国上市，是一种口服JAK1抑制剂，主要用于治疗对甲氨蝶呤响应不足或不耐受的中度或者重度类风湿关节。乌帕替尼分子结构式如下：
对于乌帕替尼合成，美国专利US2017129902报道了一种乌帕替尼的合成方法，其合成路线如下：
在该合成路线中，由化合物2-戊炔酸乙酯氢化得到顺-2-戊烯酸乙酯。该方法中，起始原料2-戊炔酸乙酯的价格非常昂贵且市场供应量小，导致最终产品价格高昂，不利于工业化生产。
PCT专利WO2017066775A公开了一种乌帕替尼的改进合成方法，减少合成步骤提高路线产率，但是合成手性酸关键中间体使用较多贵重或获取途径稀少的试剂如乙基硼酸、醋酸钯和Pd(dppf)Cl2催化剂、s-segphos Ru(OAc)2等，且需要在高压下进行反应，合成成本仍然较高，难以工业化。
因此需要提供一种路线简单、工艺成本低、收率高、适合工业化生产的路线。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种乌帕替尼中间体4-乙基吡咯烷-3-羧酸(化合物123-A-5)的制备方法，该方法路线简洁，原料成本低，反应条件温和，更适合于工业化生产。
本发明的方法包括以下合成路线：
其中，R为氢原子或甲氧基，R1为甲基、乙基、丙基；R2为甲基、乙基。
其中，本发明的方法包括以下反应步骤：
(1)将化合物123-A-1滴入甲醛溶液与溶剂1的混合溶液中，滴加过程将温度控制在0～5℃的范围内；滴加完后，在室温和碱性条件下反应得到化合物123-A-2；其中，所述溶剂1选自甲醇、乙醇、丙醇中的至少一种；
(2)将化合物D(2-戊烯酸乙酯)溶于溶剂2中，加入三氟乙酸，然后在室温下滴加化合物123-A-2的溶液(例如，二氯甲烷或二氯乙烷溶液)；滴加完后，在室温下反应，得到化合物123-A-3；
(3)在室温下，以钯碳作为催化剂，通过加氢还原反应脱去化合物123-A-3的苄基，经后处理得到化合物123-A-4；
(4)将化合物123-A-4水解，经后处理得到化合物123-A-5。
在本发明方法的步骤(1)，化合物123-A-1通过将碘甲基三甲基硅烷与苄胺溶于溶剂1中，加热回流反应而得到；或者通过将氯甲基三甲基硅烷或溴甲基三甲基硅烷与苄胺溶于溶剂3中，在碘化钾(KI)和/或碘化钠(NaI)的存在下，加热回流反应而得到。优选地，在步骤(1)中，碘甲基三甲基硅烷或氯甲基三甲基硅烷或溴甲基三甲基硅烷与苄胺的摩尔比为1∶1.00～1.05。优选地，溶剂3选自乙腈、甲苯、DMF、丙酮、二甲基亚砜中的至少一种。
在本步骤(1)中，溶剂1不仅作为溶剂，不作为反应原料，形成带有基团R1的反应产物。发明人发现，由于甲醇、乙醇含有的烷基(R1)位阻小，生成123-A-2，小位阻的甲基或乙烷产物在后续的反应中，容易使脱除。异丙基或叔丁基等大位阻基团，不利于在后续反应步骤中脱除。
优选地，在步骤(2)中，化合物D通过以下反应路线和方法制备得到：
(11)采用溴素将化合物A(2-戊酮)溴化，得到化合物B(1,3-二溴-2-戊酮)；
(12)将化合物B(1,3-二溴-2-戊酮)与第一碱性试剂、水混合，搅拌，得到化合物C(2-烯戊酸)；
(13)将化合物C(2-烯戊酸)、烷基化试剂和第二碱性试剂混合，经反应得到化合物D(2-戊烯酸乙酯)。
更优选地，在本发明方法的一种实施方案中，在步骤(11)中，化合物A与溴素的摩尔比为1∶2～2.1。
在本发明方法的一种实施方案中，在步骤(12)中，所述第一碱性试剂选自KHCO3、NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、NaOH、KOH中的至少一种；优选KHCO3。
在本发明方法的一种实施方案中，在步骤(12)中，化合物B与第一碱性试剂的摩尔比为1∶4.5～5.5。
在本发明方法的一种实施方案中，在步骤(13)中，烷基化试剂选自溴甲烷、碘甲烷、硫酸二甲酯、溴乙烷和碘乙烷中的一种或多种。
优选地，在步骤(13)中，所述烷基化试剂为溴乙烷，所述第二碱性试剂为K2CO3，且化合物C∶溴乙烷∶K2CO3的摩尔比为1∶1.4～1.6∶1.4～1.6。
优选地，在本发明所述方法的步骤(2)中，化合物123A-2、化合物D、三氟乙酸的摩尔比为1∶1.15～1.25∶0.04～0.06。
优选地，在本发明所述方法的步骤(2)中，溶剂2选自DCM、EA中的至少一种。
优选地，在本发明所述方法的步骤(3)中，所述钯碳为钯含量为5wt％钯碳混合物，且化合物123A-4与5wt％钯碳的质量比为1∶0.1～0.12。
优选地，在本发明所述方法的步骤(3)中，所述钯碳加氢还原反应在溶剂4中进行，所述溶剂4选自甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。
优选地，在本发明所述方法的步骤(3)中，还包括向反应体系中加入第一酸性试剂，以提高反应速率。优选地，所述第一酸性试剂选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸和醋酸中的至少一种。
在本发明所述方法的步骤(4)中，酯(化合物123-A-4)的水解可以采用本领域常用的方法来完成。例如，所述水解(酯类化合物123-A-4的水解)可以在酸性条件和回流条件下进行，也可以在碱性条件下进行。在一种实施方案中，所述化合物123-A-4与第二酸性试剂的水溶液混合，在回流条件下水解，经后处理得到化合物123-A-5。
优选地，在本发明所述方法的步骤(4)中，所述第二酸性试剂选自盐酸、硫酸、硝酸和磷酸的至少一种。
在本发明所述方法一种实施方案中，所述方法还包括步骤(5)：
将化合物123-A-5、或其碱金属盐或有机酸盐在室温和碱性条件下与N-苄基琥珀酰亚胺碳酸酯或苄氧羰基氯反应，然后将反应体系调至酸性，得到化合物123-A-6，即1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸。
优选地，在本发明所述方法的步骤(5)的操作如下：将化合物123-A-5盐酸盐、溶剂5、第三碱性试剂、N-苄基琥珀酰亚胺碳酸酯或苄氧羰基氯混合，在室温搅拌反应14～18小时，直到化合物123-A-5消耗完全，然后将反应体系调至酸性，得到化合物123-A-6。所述第三碱性试剂选自KHCO3、NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、NaOH、KOH中的至少一种。在一种实施方案中，所述第三碱性试剂为碳酸钠，且以摩尔比计，123-A-5∶N-苄基琥珀酰亚胺碳酸酯∶碳酸钠＝1∶1.2～1.3∶1.8～2.1。更优选地，所述溶剂5选自1,4-二氧六环、四氢呋喃的至少一种。
本发明的有益效果
本发明工艺原料成本低、反应条件温和，更适合工业化生产。由本发明的方法制备得到的中间体工艺用于制备乌帕替尼，可以使乌帕替尼的生产成本降低50％以上(根据初步估算，在相同的产量下，根据背景技术部分US2017129902中提及的工艺路线，制备中间体化合物123-A-6的成本3万出头，而采用本发明的方法，工艺成本7000元)。本发明的方法所使用的试剂常见易得，避开昂贵试剂，并且不需要高压氢化等操作，为工业化生产提供了非常有利的条件。
附图说明
图1是由本发明实施例1中的方法制备得到的化合物123-A-3的1HNMR图谱。
图2是由本发明实施例1中的方法制备得到的化合物123-A-6的质谱。
图3是由本发明实施例1中的方法制备得到的化合物123-A-6的1HNMR图谱。
图4是由本发明实施例2中的方法第一步的中控HPLC图谱。
图5是由本发明实施例2中的方法第一步经后处理得到的化合物123-A-1的HPLC图谱。
图6是由本发明实施例5中的方法制备得到的化合物D的1H NMR图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明。
在本发明中，室温定义为通常的室内环境温度，可以在15～38℃之间。
实施例1
化合物123-A-1的合成
向2L三口瓶中加入200g碘甲基三甲基硅烷，100g苄胺，1600ml乙腈，抽真空，氮气保护。加热至回流。回流8h，自然降至室温，旋干溶剂，有固体析出。固体用甲基叔丁基醚和石油醚的混合溶剂打浆2h，抽滤。再用甲基叔丁基醚萃取分液，有机相加入饱和食盐水洗涤，分液，有机相旋干，得到液体状的化合物123-A-1(156g)。
步骤(1)：
向50ml三口瓶中加入4.9g市售38wt％甲醛水溶液，8.3g甲醇。氮气保护，降温至0℃-5℃之间，滴加123-A-1(10g，1eq)，滴完。自然升至室温反应1.5h，加入10g碳酸钾，继续反应2h。抽滤，滤饼用20ml异丙醚浸洗一次。滤液搅拌2min，静置分层，下层弃去，上层加入5g碳酸钾固体，搅拌10min。抽滤，滤液旋干，得123-A-2(10g)。
步骤(2)：
向250mL三口瓶中加入9.07g 2-戊烯酸乙酯(化合物D，1.2eq)，氮气保护，加入110mL二氯甲烷(7.85V)，搅拌均匀。加入0.34g三氟乙酸(0.05eq)，降温至15℃。滴加123-A-2(14.0g，1.0eq)，控温在15℃～25℃之间，约20min滴加完毕。保温反应20h，使用300mL饱和碳酸氢钠洗涤，300mL水洗，40℃浓缩，得到粗品。过柱，得到7.5g化合物123-A-3，收率48％。化合物123-A-3的核磁图谱见图1。
步骤(3)：
向250mL三口瓶中加入123-A-3 8.5g，5wt％钯碳0.85g，甲醇85mL，1mol/L盐酸34mL，体系氢气置换，在室温下反应过夜。液相监控显示原料消失，开始后处理，过滤除去钯碳；滤液经浓缩得到黄色油状物7.5g，即为盐酸盐形式的化合物123-A-4。
步骤(4)：
向250mL三口瓶中加入化合物123-A-4 7.5g，6mol/L盐酸75mL，体系在100℃下搅拌过夜；体系浓缩，除去水，随后再加入20mL异丙醇，有固体析出；抽滤，烘干得类白色固体4.11g，即为盐酸盐形式的化合物123-A-5。
步骤(5)：
向250mL三口瓶中加入123-A-5 3.0g，1,4-二氧六环30mL，碳酸钠4.4g，N-苄基琥珀酰亚胺碳酸酯6.3g，室温搅拌16h；加入50mL水，50mL乙酸乙酯，体系分层，收集水相；水相用的乙酸乙酯萃取两次；水相调pH＝1.0～2.0，再用的乙酸乙酯萃取两次；乙酸乙酯浓缩得无色油状物4.56g，即为化合物123-A-6，收率78.5％。化合物123-A-6的质谱见图2，1H NMR图谱见图3。
实施例2
化合物123-A-1(R＝甲氧基)和化合物123-A-2(R1＝乙基))通过以下步骤合成：
在500ml三口瓶中，加入氯甲基三甲基硅烷(50g)、乙腈(250ml)和碘化钠(61.1g，1.0eq)，向三口瓶通入氮气进行保护，加入4-甲氧基苄胺(56g，1.0eq)，加热回流反应，体系中有固体析出。回流反应6小时后，经HPLC检测(HPLC图谱见图4)，4-甲氧基苄胺剩余1％，停止反应。
后处理：将体系温度降至室温，抽滤，滤饼用乙腈洗涤，将滤液旋干，得到固体。固体用500ml甲基叔丁基醚与石油醚的混合溶剂(甲基叔丁基醚与石油醚的体积比为1∶1)打浆，在0℃下打浆20小时后，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚与石油醚的混合溶剂洗涤。将滤饼转入烧杯中，加入300ml水以及60g K2CO3，搅拌20分钟。依次采用甲基叔丁基醚(300ml、100ml)进行萃取两次。合并甲基叔丁基醚有机相，有机相用水洗涤，旋转蒸发除去甲基叔丁基醚，得到固体76.5g，即为化合物123-A-1，收率84％。化合物123-A-1的HPLC图谱见图5。
向50ml三口瓶中加入4.6g甲醛水溶液，11.5g乙醇。氮气保护，降温至0℃-5℃之间，滴加123-A-1(10g，1eq)，滴完。自然升至室温反应1.5h，加入10g碳酸钠，继续反应2h。抽滤，滤饼用20ml异丙醚浸洗一次。滤液搅拌2min，静置分层，下层弃去，上层加入5g碳酸钠，搅拌10min。抽滤，滤液旋干，得到化合物123-A-2(10.5g)。得到化合物123-A-2后，后续的操作与实施例1相同。
实施例3
本实施例与实施例1的步骤(1)基本相同，区别在于，使用相同摩尔量的异丙醇或叔丁醇代替甲醇。结果发现，在后续的步骤(2)中，步骤(2)的产物123-A-3收率远低于甲醇的情形。推测异丙醇或叔丁醇的大位阻导致收率严重降低。
实施例4
本实施例与实施例1的步骤(2)基本相同，区别在于，采用盐酸、酸酸、甲磺酸或对甲苯磺酸代替三氟乙酸，结果发现，除了三氟乙酸以外，盐酸、酸酸、甲磺酸或对甲苯磺酸这几种酸参与的步骤(2)几乎不发生反应。因此，步骤(2)采用三氟乙酸作为酸性试剂。
实施例5
化合物D的合成
向1L三口瓶中加入150g 2-戊酮(A)，再加入300g 48％HBr搅拌均匀。降温至5℃。滴加Br2，滴加完成后10min，开始向体系中缓慢加入600ml水，加水时温度上升，将反应体系的控制在20℃以下。加完后搅拌0.5h，静置分层，分液。将保留的有机相减压蒸馏，产物共计230g化合物B，收率54％。
向1L三口瓶中加入378g KHCO3和461ml水，搅拌均匀至澄清。室温下加入184.5g化合物B，此时有气泡产生。在20～30℃的温度下反应24h后，抽滤，分两次向滤液中加入300ml甲基叔丁基醚(MTBE)，共计600ml，萃取静置分液。水相用3N盐酸调节pH至1～2之间，再用300ml*3MTBE萃取水相，静置分液。将有机相旋干，得到36g油状物化合物C，收率47.6％。
向250ml三口瓶中加入26g化合物C，再加入130ml DMF、42.5g溴乙烷、53.8g碳酸钾，室温搅拌反应。反应3h，原料几乎反应完全。抽滤，向滤液中加入390ml水，再用130ml*2MTBE萃取两次，静置分液。有机相旋干得到21.8g液体，即为本发明的化合物D，收率65.5％。化合物D的1H NMR见图6。
实施例6
本实施例与实施例5基本相同，区别在于，采用等摩尔量的碘甲烷替代溴乙烷，在大约零下70℃下反应。结果发现，碘甲烷参与的反应与溴乙烷参与的反应在收率上无显著差异。
实施例7
本实施例与实施例1的步骤(1)基本相同，区别在于，使用相同摩尔量的乙醛水溶液代替甲醛水溶液。结果发现，反应并不能生成目标产物123-A-3。甲醛用于发生缩合反应，以形成连接到苄胺的氮原子上的亚甲基。在乙醛水溶液代替甲醛水溶液的情况下，无法获得目标产物，并且得到的亚乙基的产物在后续的反应也无法通过关环而生成目标化合物123-A-3。
综上所述，本发明提供了一种制备乌帕替尼的中间体4-乙基吡咯烷-3-羧酸的方法，该方法原料成本低、反应条件温和，非常适合工业化生产。
Claims (9)
1.一种制备乌帕替尼中间体的方法，所述方法包括以下合成路线：
其中，R为氢原子或甲氧基，R1为甲基、乙基、丙基；R2为甲基、乙基；
其中，本发明的方法包括以下反应步骤：
(1)将化合物123-A-1滴入甲醛溶液与溶剂1的混合溶液中，滴加完后，在室温和碱性条件下反应得到化合物123-A-2；其中，所述溶剂1选自甲醇、乙醇、丙醇中的至少一种；
(2)将化合物D溶于溶剂2中，加入三氟乙酸，然后在室温下滴加化合物123-A-2的溶液；滴加完后，在室温下反应，得到化合物123-A-3；
(3)在室温下，以钯碳作为催化剂，通过加氢还原反应脱去化合物123-A-3的苄基，经后处理得到化合物123-A-4；
(4)将化合物123-A-4水解，经后处理得到化合物123-A-5。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，化合物123-A-1通过将碘甲基三甲基硅烷与苄胺溶于溶剂1中，加热回流反应而得到；或者通过将氯甲基三甲基硅烷或溴甲基三甲基硅烷与苄胺溶于溶剂3中，在碘化钾(KI)和/或碘化钠(NaI)的存在下，加热回流反应而得到；
在本发明所述方法的步骤(2)中，化合物123A-2、化合物D、三氟乙酸的摩尔比为1∶1.15～1.25∶0.04～0.06；
优选地，溶剂3选自乙腈、甲苯、DMF、丙酮、二甲基亚砜中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述溶剂2选自甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，化合物D通过以下反应路线和方法制备得到：
(11)采用溴素将化合物A溴化，得到化合物B；
(12)将化合物B与第一碱性试剂、水混合，搅拌，得到化合物C；
(13)将化合物C、烷基化试剂和第二碱性试剂混合，经反应得到化合物D；
优选地，在步骤(11)中，化合物A与溴素的摩尔比为1∶2～2.1；
优选地，在步骤(12)中，所述第一碱性试剂选自KHCO3、NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、NaOH、KOH中的至少一种；
优选地，在步骤(12)中，化合物B与第一碱性试剂的摩尔比为1∶4.5～5.5；
优选地，在步骤(13)中，烷基化试剂选自溴甲烷、碘甲烷、硫酸二甲酯、溴乙烷和碘乙烷中的一种或多种；更优选地，在步骤(13)中，所述烷基化试剂为溴乙烷，所述第二碱性试剂为K2CO3，且化合物C∶溴乙烷∶K2CO3的摩尔比为1∶1.4～1.6∶1.4～1.6。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，化合物123A-2、化合物D、三氟乙酸的摩尔比为1∶1.15～1.25∶0.04～0.06；
优选地，在步骤(2)中，溶剂2选自DCM、EA中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述钯碳为钯含量为5wt％钯碳混合物，且化合物123A-4与5wt％钯碳的质量比为1∶0.1～0.12；
优选地，在步骤(3)中，所述钯碳加氢还原反应在溶剂4中进行，所述溶剂4选自甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种；
优选地，在步骤(3)中，还包括向钯碳加氢还原反应的反应体系中加入第一酸性试剂；优选地，所述第一酸性试剂选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸和醋酸中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述水解包括：所述化合物123-A-4与第二酸性试剂的水溶液混合，在回流条件下水解，经后处理得到化合物123-A-5；
优选地，所述第二酸性试剂选自盐酸、硫酸、硝酸和磷酸中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤(5)：
将化合物123-A-5、或其碱金属盐或有机酸盐在室温和碱性条件下与N-苄基琥珀酰亚胺碳酸酯或苄氧羰基氯反应，然后将反应体系调至酸性，得到化合物123-A-6；
优选地，所述有机酸盐为盐酸盐；
优选地，化合物123-A-6的制备步骤如下：将化合物123-A-5的盐酸盐、溶剂5、第三碱性试剂、N-苄基琥珀酰亚胺碳酸酯或苄氧羰基氯混合，在室温反应，直到化合物123-A-5消耗完全，然后将反应体系调至酸性，得到化合物123-A-6；
优选地，所述溶剂5选自1,4-二氧六环、甲苯、石油醚、甲基叔丁基醚中的至少一种；
优选地，所述第三碱性试剂选自KHCO3、NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、NaOH、KOH中的至少一种。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，在步骤(5)中，所述第三碱性试剂为碳酸钠，且以摩尔比计，123-A-5∶N-苄基琥珀酰亚胺碳酸酯∶碳酸钠＝1∶1.2～1.3∶1.8～2.1。
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2021
- 2021-12-31 CN CN202111681154.8A patent/CN114478346A/zh active Pending
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