CN114456254A - 一种C型利钠肽类似物Vosoritide的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种C型利钠肽类似物Vosoritide的合成方法，属多肽药物合成领域。本发明分别合成Vosoritide序列的第20‑21位氨基酸，第4‑5位氨基酸，作为伪脯二肽；以及采用特殊氨基酸Boc‑Pro‑Gly‑OH，从碳端到氮端依次按照顺序偶联剩余氨基酸，固相合成全保护Vosoritide，经裂解沉淀，得到Vosoritide，本发明方法提高了粗肽纯度，极大降低了物料成本和纯化成本，利于进行工业化放大生产。

Description

一种C型利钠肽类似物Vosoritide的合成方法
技术领域
本发明涉及一种多肽药物合成领域，是一种每日注射一次的C型利钠肽（CNP）类似物Vosoritide的合成方法。
背景技术
英文名：Vosoritide。
肽序列为：
H-Pro-Gly-Gln-Glu-His-Pro-Asn-Ala-Arg-Lys-Tyr-Lys-Gly-Ala-Asn-Lys-Lys-Gly-Leu-Ser-Lys-Gly-Cys-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-Gly-Ser-Met-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys-OH
Vosoritide是一种每日注射一次的C型利钠肽（CNP）类似物，是一种有效的软骨化刺激剂。是第一个美国FDA批准的治疗软骨发育不全儿童患者的药物，这代表着一个重大医学突破，有潜力对患者的生活产生有意义的影响。在软骨发育不全患者中，由于成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）基因的功能获得性突变，软骨内骨生长受到负调节。而Vosoritide能通过下调成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）信号，从而促进软骨内骨形成，直接靶向软骨发育不全症的内在病理生理学。
评估表示， Vosoritide的有效性和安全性是基于一项全球随机、双盲、安慰剂对照的第 3 阶段研究的结果。这项研究招募了121名5-14.9岁患有软骨发育不全的儿童患者，他们随机分组接受Vosoritide注射液或安慰剂每天注射1次给药，治疗周期为52周。试验结果表明，相比于安慰剂组，接受Vosoritide注射液治疗的儿童平均每年多长1.57cm，这说明这些患儿的生长速度基本上赶上了同龄人。在3期临床试验结束后，Vosoritide组中有58名患者进入开放标签研究。在随访两年的患者中，生长速度的改善得到维持。
BioMarin Pharmaceutical为该药物设定了每年约320000美元的标价，考虑到折扣，该公司预计每位患者1年需要支付240000美元。在美国，符合条件的患者人数约为3000人，该公司表示，将于12月向美国患者提供Vosoritide。此前，今年8月，欧盟委员会（EC）批准了Vosoritide。日本、巴西和澳大利亚正在进行上市许可审查，这些国家可能在2022年获得批准。
现有Vosoritide合成过程中存在的杂质多，纯度和收率低，成本昂贵，操作步骤繁琐，废液过量，不利于工业化生产的问题。因此，研究新的更优的Vosoritide制备方法具有重要的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种优化的Vosoritide的合成方法，该方法提高了粗肽纯度，极大降低了物料成本和纯化成本，利于进行工业化放大生产。
本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种优化Vosoritide的合成方法，该合成方法分别合成Vosoritide序列的第20-21位氨基酸，第4-5位氨基酸，作为伪脯二肽；采用氨基酸Boc-Pro-Gly-OH，从碳端到氮端依次按照顺序偶联剩余氨基酸，固相合成全保护Vosoritide，经裂解沉淀，得到Vosoritide。
本发明所述的C型利钠肽类似物Vosoritide的合成方法，其进一步优选的技术方案是，该方法包括以下步骤：
（1）以Vosoritide序列的第20-21位氨基酸作为伪脯二肽Fmoc-Leu-Ser(PsiMe, MePro)-OH；以Vosoritide序列的第4-5位氨基酸作为伪脯二肽Fmoc-Gly-Ser(PsiMe,MePro)-OH；以Vosoritide序列的第38-39位氨基酸作为二肽Boc-Pro-Gly-OH；
（2）按顺序依次固相合成Vosoritide序列的其他位点氨基酸，合成全保护Vosoritide，经裂解沉淀，得到Vosoritide。
本发明所述的C型利钠肽类似物Vosoritide的合成方法，其进一步优选的技术方案是，步骤(2)中，合成各个氨基酸所用的缩合剂为DIC/HOBt，HBTU/HOBT/DIEA，PyBop/HOBT/DIEA其中的一种或多种。所用的反应溶剂为DCM、DMF、NMP、DMSO中的一种或多种组合。合成使用的Fmoc脱除试剂为v/v20%哌啶/DMF溶液。采用的裂解试剂为：TFA:EDT:TIS=90:5:5。
本发明所述的C型利钠肽类似物Vosoritide的合成方法，其进一步优选的技术方案是，步骤(1)中，各个二肽均可以采用定制方式制得，且符合质量标准。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明Vosoritide的制备方法采用了特殊的保护氨基酸：Boc-Pro-Gly-OH，Fmoc-Gly-Ser(PsiMe,MePro)-OH，Fmoc-Leu-Ser(PsiMe,MePro)-OH。此方法提高了粗肽纯度，极大降低了物料成本和纯化成本，利于进行工业化放大生产。
附图说明
图1为实施例1所制得的为粗肽的检测图谱；
图2为实施例2所制得的为粗肽的检测图谱；
图3为实施例3所制得的为粗肽的检测图谱。
具体实施方式
在本发明具体实施方案中，粗肽来源于企业自制，下面结合实例进一步阐述本发明。
本发明公开了一种C型利钠肽类似物Vosoritide的合成方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明。
实施例1：C型利钠肽类似物Vosoritide的合成方法实验一
一、Vosoritide肽树脂的制备，依次合成
称取Rink Amide-MBHA树脂30.00g(Sub=0.33mmol/g)加入到固相反应器中，加入200mL DCM溶胀树脂0.5h。抽干溶剂，加入200mL v/v 20%哌啶/DMF溶液脱保护，反应10+20min。抽干，加入DMF 250mL洗涤6次。茚检结果呈阳性。称取Fmoc-Cys(Trt)-OH 19.69g，HOBT4.82g，DIC 5.5mL，200mLDMF溶液，冰浴活化10分钟，活化温度不超过10摄氏度。将活化后的溶液加入到反应器中，反应1h，茚检检测结果呈阴性后，抽干。加入DMF洗涤3次，每次200mL。
重复以上步骤，按照氨基酸序列Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Gly-OH 、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Gly-OH 、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Gly-OH 、Fmoc-Ile-OH 、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Gly-OH 、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Gly-OH 、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH 、Fmoc-Gly-OH 、Fmoc-Pro-OH进行偶联反应。偶联结束后，加入DMF 250mL洗涤3次，随后加入200mL v/v 20%哌啶/DMF溶液脱保护，反应10+20min。抽干，DCM与甲醇交替洗涤3次，每次400mL，茚检结果呈阳性。真空干燥，得到Vosoritide肽树脂。
二、裂解
配制300mL裂解试剂为TFA:EDT:TIS=90:5:5，冰浴条件下加入全保护肽，0.5h后恢复至室温继续反应2h，反应结束后，加入无水异丙醚沉淀。离心沉淀4次，每次加入异丙醚500mL洗涤。干燥后所得产品即为Vosoritide粗肽，粗肽得到45.27g，粗肽经对照品定量为23.8g，总收率18.5%，纯度37.86%；参照图1。
实施例2：C型利钠肽类似物Vosoritide的合成方法实验二
一、Vosoritide肽树脂的制备（Fmoc-Leu-Ser(PsiMe,MePro)-OH，Fmoc-Gly-Ser(PsiMe,MePro)-OH）
称取Rink Amide-MBHA树脂30.00g(Sub=0.33mmol/g)加入到固相反应器中，加入200mL DCM溶胀树脂0.5h。抽干溶剂，加入200mL v/v 20%哌啶/DMF溶液脱保护，反应10+20min。抽干，加入DMF 250mL洗涤6次。茚检结果呈阳性。称取Fmoc-Cys(Trt)-OH 19.69g，HOBT4.82g，DIC 5.5mL，200mLDMF溶液，冰浴活化10分钟，活化温度不超过10摄氏度。将活化后的溶液加入到反应器中，反应1h，茚检检测结果呈阴性后，抽干。加入DMF洗涤3次，每次200mL。
重复以上步骤，按照氨基酸序列Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Gly-OH 、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Gly-OH 、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Gly-Ser(PsiMe,MePro)-OH 、Fmoc-Ile-OH 、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Gly-OH 、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Leu-Ser(PsiMe,MePro)-OH、Fmoc-Gly-OH 、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH 、Fmoc-Gly-OH 、Fmoc-Pro-OH进行偶联反应。偶联结束后，加入DMF 250mL洗涤3次，随后加入200mL v/v 20%哌啶/DMF溶液脱保护，反应10+20min。抽干， DCM与甲醇交替洗涤3次，每次400mL，茚检结果呈阳性。真空干燥，得到Vosoritide肽树脂。
二、裂解
配制300mL裂解试剂为TFA: EDT:TIS=90:5:5，冰浴条件下加入全保护肽，0.5h后恢复至室温继续反应2h，反应结束后，加入无水异丙醚沉淀。离心沉淀4次，每次加入异丙醚500mL洗涤。干燥后所得产品即为Vosoritide粗肽，粗肽得到43.53g，粗肽经对照品定量为25.76g，总收率28.22%，纯度83.88% ；参照图2。
实施例3：C型利钠肽类似物Vosoritide的合成方法实验三
一、Vosoritide肽树脂的制备（Fmoc-Leu-Ser(PsiMe,MePro)-OH，Fmoc-Gly-Ser(PsiMe,MePro)-OH，Boc-Pro-Gly-OH）
称取Rink Amide-MBHA树脂30.00g(Sub=0.33mmol/g)加入到固相反应器中，加入200mL DCM溶胀树脂0.5h。抽干溶剂，加入200mL v/v 20%哌啶/DMF溶液脱保护，反应10+20min。抽干，加入DMF 250mL洗涤6次。茚检结果呈阳性。称取Fmoc-Cys(Trt)-OH 19.69g，HOBT4.82g，DIC 5.5mL，200mLDMF溶液，冰浴活化10分钟，活化温度不超过10摄氏度。将活化后的溶液加入到反应器中，反应1h，茚检检测结果呈阴性后，抽干。加入DMF洗涤3次，每次200mL。
重复以上步骤，按照氨基酸序列Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Gly-OH 、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Gly-OH 、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Gly-Ser(PsiMe,MePro)-OH 、Fmoc-Ile-OH 、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Gly-OH 、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Leu-Ser(PsiMe,MePro)-OH、Fmoc-Gly-OH 、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH 、Boc-Pro-Gly-OH进行偶联反应。偶联结束后，加入DMF 250mL洗涤3次，随后加入200mL v/v 20%哌啶/DMF溶液脱保护，反应10+20min。抽干， DCM与甲醇交替洗涤3次，每次400mL，茚检结果呈阳性。真空干燥，得到Vosoritide肽树脂。
二、裂解
配制300mL裂解试剂为TFA: EDT:TIS=90:5:5，冰浴条件下加入全保护肽，0.5h后恢复至室温继续反应2h，反应结束后，加入无水异丙醚沉淀。离心沉淀4次，每次加入异丙醚500mL洗涤。干燥后所得产品即为Vosoritide粗肽，粗肽得到46.28g，粗肽经对照品定量为29.76g，总收率36.23%，纯度85.03%；参照图3。

Claims (6)

1.一种C型利钠肽类似物Vosoritide的合成方法，其特征在于：分别合成Vosoritide序列的第20-21位氨基酸，第4-5位氨基酸，作为伪脯二肽；采用氨基酸Boc-Pro-Gly-OH，从碳端到氮端依次按照顺序偶联剩余氨基酸，固相合成全保护Vosoritide，经裂解沉淀，得到Vosoritide。
2.根据权利要求1所述的C型利钠肽类似物Vosoritide的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
（1）以Vosoritide序列的第20-21位氨基酸作为伪脯二肽Fmoc-Leu-Ser(PsiMe,MePro)-OH；以Vosoritide序列的第4-5位氨基酸作为伪脯二肽Fmoc-Gly-Ser(PsiMe,MePro)-OH；以Vosoritide序列的第38-39位氨基酸作为二肽Boc-Pro-Gly-OH；
（2）按顺序依次固相合成Vosoritide序列的其他位点氨基酸，合成全保护Vosoritide，经裂解沉淀，得到Vosoritide。
3.根据权利要求2所述的C型利钠肽类似物Vosoritide的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，合成各个氨基酸所用的缩合剂为DIC/HOBt，HBTU/HOBT/DIEA，PyBop/HOBT/DIEA其中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述的C型利钠肽类似物Vosoritide的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所用的反应溶剂为DCM、DMF、NMP、DMSO中的一种或多种组合。
5.根据权利要求2所述的C型利钠肽类似物Vosoritide的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，合成使用的Fmoc脱除试剂为v/v20%哌啶/DMF溶液。
6.根据权利要求2所述的C型利钠肽类似物Vosoritide的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，采用的裂解试剂为：TFA:EDT:TIS=90:5:5。
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