CN114344370A - 一种治疗膝骨关节炎的药物组合物及其制备方法和使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗膝骨关节炎药物组合物及其使用方法。制成其有效药效成分的原料和重量份数如下：旋覆花15‑30g，瓜蒌15‑30g，炒芥子6‑12g，威灵仙9‑30g，桂枝9‑30g，红花15‑30g，苏木9‑15g，当归15‑30g，丹参15‑30g，生杜仲15‑30g，炒枳实9‑30g，炙甘草6‑9g。本发明更进一步提供一种治疗膝骨关节炎的药物，本发明提供的药物组合物，为中药配方，毒副作用小，可以显著降膝骨关节炎疼痛、僵硬程度。

Description

一种治疗膝骨关节炎的药物组合物及其制备方法和使用方法

技术领域

本发明涉及中药领域，特别涉及一种治疗膝骨关节炎的药物组合物及其制备方法和使用方法。

背景技术

膝骨关节炎(knee osteoarthritis，KOA)，是一种慢性退行性关节疾病，临床上主要以膝关节疼痛、活动受限、关节畸形为表现，可能与年龄增长、性别、职业、种族、肥胖、劳损、内分泌及代谢异常、环境因素等因素相关。伴随社会老龄化进程加快，KOA的发病率逐年增长。目前主要以口服非甾体类抗炎药止痛、外用药物等缓解症状、延缓病程进展。中医外治是有效的特色疗法，具有疗效好、对人体副作用小、安全性高、费用低廉等优势。但现有中药外治的研究多侧重于整体辨证，从活血化瘀、祛风除湿辨治，缺乏对局部病变(风、痰、瘀、络等)的辨证治疗，尤其是局部痰瘀病变的治疗。前期研究表明，以痰瘀立论外治膝骨关节炎的温热外敷方软伤洗剂具有良好的临床疗效。而化痰活血方是根据中医古籍《黄帝内经》"汁沫与血相抟,则并合凝聚不得散"，《医学传心录》：“风、寒、湿气侵入肌肤，流注经络，则津液为之不清，或变痰饮，或成瘀血，闭塞隧道”等论述。因此开发化痰散瘀的中药复方有着重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种有效而低毒的内治疗、外治膝骨关节炎的药物组合物。

本发明的技术方案如下：

本发明提供一种治疗膝骨关节炎的药物组合物，制成其有效药效成分的原料及其重量份数如下：

旋覆花15-30g，瓜蒌15-30g，炒芥子6-12g，威灵仙9-30g，桂枝9-30g，红花15-30g，苏木9-15g，当归15-30g，丹参15-30g，生杜仲15-30g，炒枳实9-30g，炙甘草6-9g。

作为优化，上述治疗膝骨关节炎的药物组合物，制成其有效药效成分的原料和重量份数如下：

旋覆花30g，瓜蒌30g，炒芥子9g，威灵仙15g，桂枝12g，红花30g，苏木15g，当归30g，丹参30g，生杜仲15g，炒枳实15g，炙甘草6g。

本发明还提供上述治疗膝骨关节炎的药物组合物的制备方法如下：按权利要求1或2所述的配比，称取原料；

A.根据1克中药加10毫升水的原则，把总加水量的65％加到上述原料中进行第一煎，浸泡时间30min～60min；

B.将浸泡后药物和水放入煎药锅，用大火煮沸，小火熬煮30～60min，滤出药液。

C.滤出药液后，重新加入总加水量的35％的水，用大火煮沸，小火熬煮30～40min，滤出药液。

D.取所述两次滤出药液，以100ml分装。

本发明更进一步提供一种治疗膝骨性关节炎的药物，由上述治疗膝骨性关节炎的药物组合物和药剂学上可以接收的辅料制备而成，可制成片剂、胶囊剂、颗粒剂或口服液和外用各剂型贴剂。

本发明实现的技术效果如下：

本申请的药物组合物旋覆花、瓜蒌具有祛痰化瘀的作用，红花、丹参补血活血，威灵仙、苏木、桂枝柔筋止痛通痹。其中瓜蒌既能入血分助诸药而消瘀散结，又可清热润燥，祛湿、补阴相结合，能够滋补体内亏虚的真阴，养阴柔筋；现代研究表明瓜蒌具有抗菌作用，能够促进细胞免疫，有利于减轻炎症反应的作用。旋覆花能够清除瘀阻的痰湿，利筋通痹，通血脉而行淤塞，降逆气，行瘀浊。

《本草发明》记载：“旋复花，消痰导饮、散结利气之味”，现代研究表明，其具有抗炎作用。本发明提供的治疗膝骨性关节炎的药物组合物，基于上述化痰散瘀的原理，针对局部痰瘀病变针对治疗，各组分协同配伍，可以降低疼痛视觉模拟评分(Visual Analog Scale，VAS)VAS评分，改善膝关节患者疼痛程度，且原料均为常见中草药，毒副作用小，适宜长期使用。

具体实施方式

实施例1

按照如下配比制备药物组合物：

旋覆花15g，瓜蒌15g，炒芥子6g，威灵仙9g，桂枝9g，红花15g，苏木9g，当归15g，丹参15g，生杜仲15g，炒枳实9g，炙甘草6g。

制备过程如下：

A.按如上重量称取原材料，加入897ml水到上述原料中进行第一煎，浸泡时间30min；

B.将浸泡后药物和水放入煎药锅，用大火煮沸，小火熬煮30min，滤出药液。

C.滤出药液后，在原料中重新加入783ml的水，用大火煮沸，小火熬煮30min，滤出药液。

D.取所述两次滤出药液混合，以100ml分装。

取上述药液配合中频或超声导入等设备对关节部位进行导入治疗。

实施例2

按照如下配比制备药物组合物：

旋覆花30g，瓜蒌30g，炒芥子9g，威灵仙15g，桂枝12g，红花30g，苏木15g，当归30g，丹参30g，生杜仲15g，炒枳实15g，炙甘草6g。

制备过程如下：

A.按如上重量称取原材料，加入1540ml水到上述原料中进行第一煎，浸泡时间60min；

B.将浸泡后药物和水放入煎药锅，用大火煮沸，小火熬煮60min，滤出药液。

C.滤出药液后，在原料中重新加入830ml的水，用大火煮沸，小火熬煮40min，滤出药液。

D.取所述两次滤出药液混合，以100ml分装。

实施例3

按照如下配比制备药物组合物：

旋覆花20g，瓜蒌20g，炒芥子8g，威灵仙20g，桂枝30g，红花20g，苏木12g，当归20g，丹参20g，生杜仲18g，炒枳实18g，炙甘草9g。

制备过程如下：

A.按如上重量称取原材料，加入1398ml水到上述原料中进行第一煎，浸泡时间40min；

B.将浸泡后药物和水放入煎药锅，用大火煮沸，小火熬煮50min，滤出药液。

C.滤出药液后，在原料中重新加入752ml的水，用大火煮沸，小火熬煮35min，滤出药液。

D.取所述两次滤出药液混合，以100ml分装。

实施例4

按照如下配比制备药物组合物：

旋覆花18g，瓜蒌18g，炒芥子8g，威灵仙13g，桂枝12g，红花26g，苏木10g，当归28g，丹参28g，生杜仲16g，炒枳实12g，炙甘草8g。

制备过程如下：

A.按如上重量称取原材料，加入1280ml水到上述原料中进行第一煎，浸泡时间40min；

B.将浸泡后药物和水放入煎药锅，用大火煮沸，小火熬煮40min，滤出药液。

C.滤出药液后，在原料中重新加入690ml的水，用大火煮沸，小火熬煮50min，滤出药液。

D.取所述两次滤出药液混合，以100ml分装。

以下以实施例为实验组对本申请的治疗膝骨关节炎的药物组合物随机对照双盲试验研究

1.资料与方法

1.1一般资料

1.1.1受试者来源：于2020年10月至2021年4月之间收集北京市东城区和平里社区卫生服务中心门诊就诊，确诊为膝骨关节炎的患者。

1.1.2病例纳入标准和排除标准。(1)患者纳入标准：①符合西医诊断标准[3]。：近1个月内反复的膝关节疼痛；X线片(站立位或负重位)示关节间隙变窄、软骨下骨硬化和(或)囊性变、关节边缘骨赘形成；年龄≥50岁；晨僵≤30min。②中医证候诊断：关节疼痛，肿胀肥厚感，伴关节肥大、活动受限，舌质偏红，舌苔薄或薄腻，脉滑或弦。③膝关节疼痛如刺，VAS疼痛量表评分≥30mm。④年龄50～70岁。⑤试验前已经签署知情同意书。(2)患者排除标准：①6个月内有膝关节外伤或手术史。②3个月内进行过关节镜检查，关节镜手术、软骨修复手术、力线矫正手术等修复性治疗，关节腔内注射药物治疗或膝关节成形术。③正在参与或3个月内参与了其他临床试验。④其他膝骨关节疾病，如髌骨软化、风湿性关节炎或类风湿因子(RF)阳性(RF>40U/ml)、痛风性关节炎累及膝关节者等。⑤X线改变的Kellgren&Lawrence分级≥Ⅲ级，即关节间隙中度狭窄，或关节间隙明显变窄、软骨下骨硬化。⑥不适合中频治疗者：如膝关节局部急性化脓性炎症、出血倾向、恶性肿瘤、活动性肺结核、置有心脏起搏器者、血栓性静脉炎、治疗部位有金属异物、破伤风者等。⑦并有精神障碍或严重疾病者，如严重糖尿病、严重肝肾疾病、恶性肿瘤、传染性疾病或影响关节的并发症。⑧严重过敏体质及对化痰活血方成分、安慰剂液成分、布料过敏者。⑨皮肤感染、破溃者或其他皮肤病。⑩怀孕或哺乳期患者。

1.2治疗方法

1.2.1药物：

(1)实验组：上述实施例2的配方：旋覆花30g、瓜蒌30g、炒芥子9g、威灵仙15g、桂枝12g、红花30g、苏木15g、当归30g、丹参30g、生杜仲15g、炒枳实15g、炙甘草6g；浓煎至100ml。

(2)对照组安慰剂：化痰活血方4ml加水96ml及焦糖色素。

以上实验组和对照组药物均由北京太洋树康药业有限公司按配方比例制作成外包装、颜色、气味一致的袋装药液。

1.2.2随机方案：病例分组采用简单随机的方法。具体的随机化分配方法由临床研究人员通过操作SAS统计分析***软件得出随机数字,并制成随机分配卡片,加信封密封。

1.2.3盲法：选择双盲单模拟，提供试验组和安慰剂，统一内外包装。采用两级盲法设计，一级为各病例号所对应的组别(甲组、乙组)，二级为各组所对应的治疗处理。两级盲底分别单独密封，各一式两份，分别存放。待完成临床观察且数据锁定后，打开随机数字表揭盲。

1.2.4按照中等标准效应量的情况下，连续性变量要求每组达到35例，脱落率按22％计算，进行样本量估计，故每组例数约为45，总样本量为90。

1.2.5治疗方案：试验组用根据本申请的药物组合物配合电脑中频治疗，对照组用安慰剂配合电脑中频治疗。每次治疗20分钟，每周做3次，疗程为4周。

1.3观察指标

1.3.1疗效观察：于每周治疗完成后进行评估主要疗效和次要疗效。

(1)主要疗效指标：(Western Ontario and Mc-Master Osteoarthritis Index，WOMAC)评分量表，总分0～96分，含24个条目，分为3个维度，分别为疼痛(0～20分)、僵硬(0～8分)和生理功能(0～68分)，分值越高表明膝关节功能越差。(2)次要疗效指标：疼痛视觉模拟评分(Visual Analog Scale，VAS)0～100mm，评估膝关节疼痛程度。

1.3.2膝关节功能疗效评价：参考《中药新药临床研究指导原则》[6]中关于疾病疗效和证候疗效的评价标准。临床控制:症状消失，关节活动正常，WOMAC评分减少≥95％；显效:症状消失，关节活动不受限，WOMAC评分减少≥70％，＜95％；有效:症状基本消除，关节活动轻度受限，WOMAC评分减少≥30％，＜70％；无效:症状与关节活动无明显改善，WOMAC评分减少＜30％。

1.3.2安全性指标：分别于试验前后进行检测心电图、血常规、尿常规、肝功能(AST、ALT、TP、ALP、TBIL)、肾功能(BUN、血清肌酐)，每周试验后进行皮肤过敏反应评分(根据《新药(西药)临床前研究指导原则汇编(药学、药理学、毒理学)》拟定[7]，对局部皮肤过敏进行评估。过敏评分：①无或极轻微皮肤反应，皮肤过敏反应评分≤1分；②轻度皮肤反应，表现为皮肤发红、发痒、贴敷处皮肤凸起但未发泡，或微发泡，直径<0.5cm，少量泡液，皮肤过敏反应评分2～3分；③中度皮肤反应，表现为皮肤痛、痒，不影响正常起居，水泡明显，直径为0.5～1.0cm，泡周有红晕，皮肤过敏反应评分4～5分；④)重度皮肤反应，表现为皮肤痛、痒难忍，影响正常起居，水泡直径≥1.0cm，泡浆饱满，泡周，皮肤过敏反应评分6～7分。

1.4统计学指标

所有数据均采用SPSS24.0统计软件包进行分析，其中计数资料的统计用x²检验，计量资料样本比较符合正态分布用T检验，用

表示；非正态分布采用秩和检验，用M(Q1，Q3)表示。P＜0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1入组患者一般情况

共纳入患者90例，试验组和对照组各45例，其中试验组脱落4例，对照组脱落5例，共脱落9例，其中2例脱落情况(试验组和对照组各1例)，由随机因素造成，属于完全随机缺失(missing completely at random，MCAR)，且缺失率较低(2.2％),故采用忽视缺失值方法处理数据，即删除数据；7例属于非随机缺失(missing not at random，MNAR)，由于不能通过模型对未观测结果作无偏倚的预测，采用填补法处理数据，包括末次观测值结转和基线观测值结转[8]。故最后纳入统计病例为88例，试验组和对照组各44例。两组患者的性别、年龄、患病部位、病程、疗前WOMAC评分、疗前VAS评分、Kellgren－Lawrence分级(K-L分级)比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1.两组膝骨关节炎患者基线数据比较

2.2 VAS评分比较

2.2.1两组患者治疗前后VAS评分组内比较

试验组和对照组治疗前后VAS评分比较，两组在治疗1周、2周、3周、4周后VAS评分与治疗前VAS评分比较，P值＜0.05，VAS评分显著降低。见表2、表3。

表2 试验组膝骨关节炎患者治疗前后VAS评分比较(mm)

表3 对照组膝骨关节炎患者治疗前后VAS评分比较(mm)

2.2.2两组患者治疗前后VAS评分差值组间比较

两组治疗前后VAS评分差值比较(疗前评分-疗后评分)，两组治疗1周、2周、3周VAS评分差值比较，P值＞0.05，无统计学意义；治疗4周后VAS评分差值比较，P值＝0.022＜0.05，2组比较有明显差异，试验组较对照组治疗4周后VAS评分降低更多，疼痛减轻明显。见表4。

表4 两组膝骨关节炎患者治疗前后VAS差值评分比较(mm)

2.3 WOMAC评分比较

2.3.1两组患者治疗前后WOMAC评分组内比较

试验组和对照组治疗前后WOMAC评分比较，两组在治疗1周、2周、3周、4周后WOMAC评分与治疗前WOMAC评分比较，P值＜0.05，WOMAC评分显著降低。见表5、表6。

表5 试验组膝骨关节炎患者治疗前后WOMAC评分比较(分)

表6 对照组膝骨关节炎患者治疗前后WOMAC评分比较(分)

2.3.2两组患者治疗前后WOMAC评分差值组间比较

2组治疗后1周、2周、3周、4周后WOMAC评分差值比较(疗前评分-疗后评分)，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表7。

表7 2组膝关节炎患者治疗前后WOMAC评分差值比较(分)

2.4膝关节功能疗效评价

试验组疗效总有效率为81.8％，显效率为34.1％；对照组疗效总有效率为72.7％，显效率为29.5％，实验组有较为明显改善；2组总有效率、显效率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表8。

表8 2组膝关节炎患者膝关节功能疗效比较

注：①与对照组比较，x²＝0.210，P＝0.647。②与对照组，x²＝1.035，P＝0.309

2.5安全性指标评价结果

试验组与安慰剂组治疗前后，心电图、血常规、尿常规、肝功能(AST、ALT、TP、ALP、TBIL)、肾功能(BUN、血清肌酐)指标均正常，试验组4例出现轻度皮肤反应，皮肤发红、发痒，但未发泡，对症处理后继续用药。观察期间未出现严重不良事件。

上述试验显示，应用本申请的可以降低疼痛视觉模拟评分(Visual AnalogScale，VAS)VAS评分，改善膝关节患者疼痛程度，且原料均为常见中草药，毒副作用小，适宜长期使用。

为了方便推广应用，本申请的治疗膝骨关节炎的药物组合物可以配制如下口服剂型。

(一)制成片剂：

往治疗膝骨关节炎的药物组合物提取物中加入适量润滑剂制成软材，用10目筛制粒，干燥，干粒加入硬脂酸镁，混匀，压片机压片成片剂，薄膜包衣，分装，即得包衣片剂。

(二)制成胶囊剂：

将治疗膝骨关节炎的药物组合物提取后的提取物，喷雾干燥制成粉末，过100-200目左右筛，与辅料混合均匀，装胶囊，分装即得。

(三)制成颗粒剂：

将治疗膝骨关节炎的药物组合物提取后的提取物，加入赋形剂，制粒，干燥，过8-10目筛，分装，制成颗粒剂。

制成口服液：

将治疗膝骨关节炎的药物组合物提取后的提取物，加水溶解，加入矫味剂，加水调节容量，制成口服液。

制成外用膏药：

将治疗膝骨关节炎的药物组合物煎煮后，加入辅料，制成外用软膏或者置于辅料上制成贴剂

制成外用透皮贴片：

将治疗膝骨关节炎的药物组合物煎煮后，提取成分，置于贴片上，用于配合理疗设备使用的贴剂。

以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (6)

1.一种治疗膝骨关节炎的药物组合物，其特征在于：该药物组合物由下列重量份的原料组成：

旋覆花15-30g，瓜蒌15-30g，炒芥子6-12g，威灵仙9-30g，桂枝9-30g，红花15-30g，苏木9-15g，当归15-30g，丹参15-30g，生杜仲15-30g，炒枳实9-30g，炙甘草6-9g。

2.根据权利要求1所述的一种治疗膝骨关节炎的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由下列重量份的原料组成：旋覆花30g，瓜蒌30g，炒芥子9g，威灵仙15g，桂枝12g，红花30g，苏木15g，当归30g，丹参30g，生杜仲15g，炒枳实15g，炙甘草6g。

3.根据权利要求1或2所述的所述治疗膝骨关节炎的药物组合物的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括如下步骤：

A.按权利要求1或2所述的配比，称取原料；

B.根据1克中药加10毫升水的原则，把总加水量的65％加到上述原料中进行第一煎，浸泡时间30min～60min；

C.将浸泡后药物和水放入煎药锅，用大火煮沸，小火熬煮30～60min，滤出药液。

D.滤出药液后，重新加入总加水量的35％的水，用大火煮沸，小火熬煮30～40min，滤出药液。

E.取所述两次滤出药液，以100ml分装。

4.根据权利要求3所述的治疗膝骨关节炎药物组合物的制备方法，其特征在于：所述药液进一步加工为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液或外用相关剂型。

5.根据权利要求1或2所述的治疗膝骨关节炎的药物的使用方法，其特征在于：配合中频或超声导入等设备进行导入。

6.一种治疗膝骨关节炎的药物，其特征在于：由权利要求1或2所述的治疗膝骨关节炎的药物组合物和药剂学上可以接受的辅料制备而成。