CN114344321A - 为t细胞疗法而调理患者的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供在有其需要的患者中增加T细胞疗法效力之方法。本发明包括在T细胞疗法前调理患者的方法,其中该调理包含投予环磷酰胺与氟达拉滨(fludarabine)之组合物。
Description
本申请是CN201680030892.7的分案申请。
技术领域
本发明系关于预先调理需要肿瘤治疗(例如T细胞疗法)之患者的方法。尤其,本发明系关于一种改良T细胞疗法(包括工程化 CAR T细胞疗法)效力的方法,藉由首先对需要T细胞疗法之患者投予调理性化疗方案,该调理性化疗方案包含环磷酰胺与氟达拉滨(fludarabine)。
先前技术
人类癌症在本质上是由发生基因转换或非遗传性转换而变成异常癌细胞之正常细胞组成。在这情况下,癌细胞开始表现不同于正常细胞所表现的蛋白质及其他抗原。人体先天免疫***可将这些异常肿瘤抗原用来特异性靶向与杀死癌细胞。然而,癌细胞使用各种机制来阻止免疫细胞(例如T淋巴球与B淋巴球)成功靶向癌细胞。
人类T细胞疗法依靠经浓化或经改造的T细胞以靶向及杀死患者中癌细胞。已发展出各种技术来浓化能靶向肿瘤抗原之天然T 细胞或基因改造的T细胞浓度以特异性靶向已知癌抗原。已经证明这些疗法在肿瘤大小与患者存活期上有适度(尽管大有可为)的效果。然而,已经证明很难预测给定T细胞疗法在每一个患者中是否有效。
环磷酰胺可单独投予或与其他药剂(包括卡氮芥(BCNU)与依托泊苷(VP-16))合并投予。就单一药物疗法而论,可藉由静脉注射(IV) 在40至50mg/kg(1.5至1.8g/m2)下按照10至20mg/kg/日投予环磷酰胺2至5日。
新近研究已经指出在T细胞输注前用一或多种免疫抑制化疗药预先调理患者可增加经移植之T细胞的有效性。Rosenberg et al., Clin.Cancer.Res.(2011)。然而,现行方法依靠高剂量毒性且非特异性药物,该毒性且非特异性药物导致疼痛及有时会致死之不良事件。所以,仍然需要辨识出用于经改良的T细胞疗法之有效预先调理方案。
发明内容
本揭示提供一种调理需要T细胞疗法之患者的方法,该方法包含对该患者投予剂量在200mg/m2/日至2000mg/m2/日之间的环磷酰胺及剂量在20mg/m2/日至900mg/m2/日之间的氟达拉滨。
本揭示另外提供一种使需要T细胞疗法之患者的内源淋巴球减少之方法,该方法包含对该患者投予剂量在200mg/m2/日至2000 mg/m2/日之间的环磷酰胺及剂量在20mg/m2/日至900mg/m2/日之间的氟达拉滨。
本揭示还提供一种使需要T细胞疗法之患者中的体内恒定性细胞激素之血清量增加的方法,该方法包含对该患者投予剂量在200 mg/m2/日至2000mg/m2/日之间的环磷酰胺及剂量在20mg/m2/日至 900mg/m2/日之间的氟达拉滨。
在某些实施方式中,该体内恒定性细胞激素包含介白素 7(IL-7)、介白素15(IL-15)、介白素10(IL-10)、介白素5(IL-5)、γ诱导蛋白10(IP-10)、介白素8(IL-8)、单核球化学吸引因子(chemoattractant) 蛋白1(MCP-1)、胎盘生长因子(PLGF)、C-反应蛋白(CRP)、可溶性细胞间黏着分子1(sICAM-1)、可溶性血管黏着分子1(sVCAM-1)、或其任何组合。
本揭示还提供一种使需要T细胞疗法之患者中经投予之T 细胞效应功能(effector function)强化的方法,该方法包含对该患者投予剂量在200mg/m2/日至2000mg/m2/日之间的环磷酰胺及剂量在20 mg/m2/日至900mg/m2/日之间的氟达拉滨。
本揭示还提供一种使需要T细胞疗法之患者中抗原呈现细胞活化与/或有效性强化之方法,该方法包含对该患者投予剂量在200 mg/m2/日至2000mg/m2/日之间的环磷酰胺及剂量在20mg/m2/日至 900mg/m2/日之间的氟达拉滨。
在某些实施方式中,该T细胞疗法系选自肿瘤浸润淋巴球 (TIL)免疫疗法、自体细胞疗法、工程化(engineered)自体细胞疗法 (eACT)、与同种异体T细胞移植法。
本揭示还提供一种治疗患有淋巴瘤之患者的方法,该方法包含在对该患者投予治疗有效量的工程化CAR T细胞前,每日对该患者投予约500mg/m2/日之环磷酰胺及约60mg/m2/日的氟达拉滨投予三日,其中该工程化CAR T细胞表现嵌合抗原受体,该嵌合抗原受体结合至CD19及另外包含CD28共刺激功能域与CD3ζ讯息传递区。
本揭示还提供一种治疗患有淋巴瘤之患者的方法,该方法包含(i)对该患者投予约200mg/m2/日的环磷酰胺及约20mg/m2/日的氟达拉滨,和(ii)对该患者投予治疗有效量的工程化CAR T细胞,其中该工程化CAR T细胞表现嵌合抗原受体,该嵌合抗原受体结合至CD19 及另外包含CD28共刺激功能域与CD3ζ讯息传递区。
本揭示还提供一种治疗患有淋巴瘤之患者的方法,该方法包含(i)对该患者投予约300mg/m2/日的环磷酰胺及约30mg/m2/日的氟达拉滨,和(ii)对该患者投予治疗有效量的工程化CAR T细胞,其中该工程化CAR T细胞表现嵌合抗原受体,该嵌合抗原受体结合至CD19 及另外包含CD28共刺激功能域与CD3ζ讯息传递区。
本揭示还提供一种治疗患有淋巴瘤之患者的方法,该方法包含(i)对该患者投予约300mg/m2/日的环磷酰胺及约60mg/m2/日的氟达拉滨,和(ii)对该患者投予治疗有效量的工程化CAR T细胞,其中该工程化CAR T细胞表现嵌合抗原受体,该嵌合抗原受体结合至CD19 及另外包含CD28共刺激功能域与CD3ζ讯息传递区。
本揭示还提供一种治疗患有淋巴瘤之患者的方法,该方法包含(i)对该患者投予约500mg/m2/日的环磷酰胺及约60mg/m2/日的氟达拉滨,和(ii)对该患者投予治疗有效量的工程化CAR T细胞,其中该工程化CAR T细胞表现嵌合抗原受体,该嵌合抗原受体结合至CD19 及另外包含CD28共刺激功能域与CD3ζ讯息传递区。
本揭示还提供一种治疗患有淋巴瘤之患者的方法,该方法包含对该患者投予治疗有效量的工程化CAR T细胞,其中该患者已经投予约500mg/m2/日的环磷酰胺及约60mg/m2/日的氟达拉滨所调理,及其中该工程化CAR T细胞表现嵌合抗原受体,该嵌合抗原受体结合至CD19及另外包含CD28共刺激功能域与CD3ζ讯息传递区。
本揭示还提供一种套组,其包含(i)环磷酰胺、(ii)氟达拉滨、与(iii)在疗法前,每日对需要工程化CAR T细胞疗法的患者投予剂量在200mg/m2/日至2000mg/m2/日之间的环磷酰胺及剂量在20mg/m2/ 日至900mg/m2/日之间的氟达拉滨投予三日的指示说明书。
图式简单说明
图1显示一种示范性经CAR工程化之T细胞及其构建的示意图。在此示范性工程化CAR T细胞中,该靶结合功能域包含抗体衍生scFv功能域,该共刺激功能域是从CD28衍生,及该必需活化功能域是从CD3ζ(zeta)衍生。病毒载体可携带CAR载体构筑体然后合并到T细胞基因组中。然后该CAR构筑体可被T细胞表现为跨膜蛋白。
图2A与2B显示在用抗CD-19 CAR+T细胞治疗后的患者疾病反应。患有B细胞恶性肿瘤之患者的最佳反应请参见图2A,以疾病症状中的变化百分比表示。虚线条指示完全反应(CR)。阴影条指示部分反应。白色条指示稳定疾病(SD)。黑色条指示进行性疾病(PD)。图2B显示在CAR+T细胞输注后数月之患者疾病反应。实心黑色条指示部分反应(PR),与灰色条指示完全反应(CR)。在标记“PD”之条中的断裂处指示患者经历进行性疾病。倒三角表示T细胞输注时间。实心圆指示B细胞恢复时间。白色圆指示CAR+T细胞从患者血液中廓清之时间。水平箭头指示患者之反应是持续的。
图3提供1期临床试验之样品示范图,其系关于确定用500 mg/m2/日环磷酰胺、30mg/m2/日氟达拉滨、与2×106个抗-CD19 CAR+T细胞/kg治疗患者的安全性、效力、与剂量限制性毒性。
图4A至4H显示在用300mg/m2/日环磷酰胺及30mg/m2/ 日氟达拉滨调理前与后选定细胞激素被分析物之血清量。显示下列在投予300mg/m2环磷酰胺及30mg/m2氟达拉滨前与后的血清量:介白素15(IL-15;图4A)、单核球化学吸引因子(chemoattractant)蛋白 1(MCP-1;图4B)、γ诱导蛋白10(IP-10;图4C)、胎盘生长因子(PLGF;图4D)、可溶性细胞间黏着分子1(sICAM-1;图4E)、C-反应蛋白(CRP;图4F)、血管内皮生长因子D(VEGF-D;图4G)、与巨噬细胞发炎蛋白 1β(MIP-1b;图4H)。投予前血清是在投予T细胞疗法前的第-12至-5 日之间采集,及投予后血清是在第0日采集(图4A至4H)。
图5A至5H显示在用300mg/m2/日环磷酰胺与30mg/m2/ 日氟达拉滨调理后,在对后续T细胞疗法有反应或没有反应的患者中的选定细胞激素被分析物之血清量的倍数变化。显示有反应者及无反应者的IL-15(图5A)、MCP-1(图5B)、IP-10(图5C)、PLGF(图5D)、sICAM-1(图5E)、CRP(图5F)、VEGF(图5G)、与MIP-1b(图5H)之血清量的倍数变化。水平线指示平均值(图5A至5H)。图5A显示个别患者IL-15变化,及在各数据点旁边把各患者之疾病反应性标示为部分反应(PR)、完全反应(CR)、稳定疾病(SD)、或进行性疾病(PD)。
图6A至6V显示对在第0日接受T细胞疗法前被投予300 mg/m2/日环磷酰胺与30mg/m2/日氟达拉滨之患者在第-10日至第18日不同时间点测得之选定细胞激素被分析物之血清浓度。显示颗粒球巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF;图6A)、IL-2(图6B)、MCP-1(图6C)、IL-6(图6D)、IL-10(图6E)、MCP-4(图6F)、CRP(图6G)、干扰素γ(IFN γ;图6H)、颗粒酶A(图6I)、IL-15(图6J)、IL-5(图6K)、颗粒酶B(图 6L)、IL-8(图6M)、IP-10(图6N)、MIP-1b(图6O)、PLGF(图6P)、IL-16(图 6Q)、胸腺及活化调节趋化因子(TARC;图6R)、伊红趋素-3(图6S)、 sICAM-1(图6T)、可溶性血管黏着分子1(sVCAM-1;图6U)、与(SAA;图6V)的血清浓度。
图7A至7I显示在投予300mg/m2/日环磷酰胺与30mg/m2/ 日氟达拉滨前与后测得之选定细胞激素被分析物的血清浓度。投予后血清是在正要T细胞输注前采集。显示IL-15(图7A)、IL-7(图7B)、 PLGF(图7C)、CRP(图7D)、IL-5(图7E)、IL-10(图7F)、MCP-1(图7G)、 IP-10(图7H)、与sICAM-1(图7I)之血清浓度。每个数据点代表一个患者。水平条显示平均值(图7A至7I)。将威尔科克森配对组符号等级检定(Wilcoxon matched-pairs signed ranktest)的P值应用于在调理前与后被测量之被分析物,及显示对应的P值(图7A至7I)。某些IL-7值大于定量的上限(ULOQ;图7B)。
图8A至8L显示相较于经K562细胞刺激之后的负控制组 (K562-NGFR),CD19 CAR+T细胞产生的各种细胞激素被分析物 (K562-CD19)之体外产生。显示用于控制组与抗CD19CAR+T细胞, GM-CSF(图8A)、IL-2(图8B)、IFNγ(图8C)、IL-5(图8D)、IL-4(图 8E)、IL-13(图8F)、肿瘤坏死因子α(TNFα;图8G)、IL-6(图8H)、颗粒酶B(图8I)、MIP-1β(图8J)、MIP-1α(图8K)、与可溶性CD137(图 8L)浓度。据此来标记T1、T2、与免疫体内恒定性细胞激素(图8A至 8F)及促发炎细胞激素与趋化因子(图8G至8L)。将产品T细胞与 K562-CD19或控制组K562-NGFR细胞共培养及测量在培养基中的所列举之被分析物浓度来采集输注前的数据(图8A至8L)。
图9A至9C显示与负控制组(K562-NGFR)相比,在与靶抗原结合后表现各种细胞激素之抗CD19 CAR+T细胞(K562-CD19)百分比。显示表现CD107α(图9A)、4-1BB(图9B)、与程序性死亡1(PD-1;图9C)的细胞百分比。将产品T细胞与K562-CD19或控制组 K562-NGFR细胞共培养及测量在培养基中的选定活化标记浓度来采集输注前的数据(图9A至9C)。所显示之P值指示将K562-CD19试验细胞与K562-NGFR负控制组细胞相比较的成对T检定结果(图9A至9C)。
图10说明从制造时间(日数)来看的产品T细胞与末梢血液淋巴球(PBL)之各种特性。该数据包括在产品对PBL中被检测到的抗 CD19 CAR+T细胞百分比;在产品对PBL中之CD8对CD4比值;在抗CD19 CAR+CD8+T细胞族群中初始中央记忆型T细胞(Tcm)、效应记忆型T细胞(Tem)、与效应T细胞(Teff)的相对出现率;及在抗CD19 CAR+CD4+T细胞族群中初始中央记忆型T细胞(Tcm)、效应记忆型T 细胞(Tem)、与效应T细胞(Teff)之相对出现率(图10)。在抗CD19 CAR+T细胞上进行输注前产品T细胞及血液中增殖高峰期间的PBL 之表现型分析(图10)。p值代表在制造时间与T细胞亚群组成之间的关联之等级检定结果。
图11显示在根据本发明调理NHL患者后观察到之细胞激素、趋化因子与其他标记的表现概况。CRP:C-反应蛋白。PLGF:胎盘生长因子。MCP-1:单核球化学吸引因子(chemoattractant)蛋白1。
图12描述在用根据本发明的环磷酰胺与氟达拉滨调理后在细胞激素、趋化因子与其他标记中观察到之变化的量化。
图13显示在与客观反应有关联的调理性化疗后循环IL-15 与穿孔素之变化倍数。p值不作倍数调整。在CAR T细胞输注前所测得之标记上执行分析。
图14描述细胞激素、趋化因子与效应分子之生物标记分析。将标记用威尔科克森符号等级检定在各类生物标记内按照从低至高的p值来排序。呈现在大多数患者中经修饰且p值<0.05的标记。在所测得之41个标记中只有7个在大多数患者中显出变化且与p值<0.05 相关。在CAR T细胞输注前在所测得之标记上执行分析。
图15A至15H描述免疫体内恒定性、发炎与调节性细胞激素、趋化因子与免疫效应分子之逐次诱发及廓清。显示出代表性标记。在所测得之41个标记中总共有22个显示在至少50%患者中在CAR T 细胞治疗后比基线值提高至少2倍,该22个标记是IL-15、IL-7、IL-2、颗粒酶B、颗粒酶A、CRP、IL-6、GM-CSF、IL-5、IFNg、IL-10、 MCP-1、MCP-4、IP-10、IL-8、TARC、MIP1a、MIP1b、PLGF、VEGF-D、 sICAM-1与FGF-2。对免疫体内恒定性细胞激素与趋化因子而言,在第3至4日观察到高峰。
图16A至16H描述免疫体内恒定性、发炎与调节性细胞激素、趋化因子与免疫效应分子之逐次诱发及廓清。显示出代表性标记。在所测得之41个标记中总共有22个显示在至少50%患者中在CAR T 细胞治疗后比基线值提高至少2倍,该22个标记是IL-15、IL-7、IL-2、颗粒酶B、颗粒酶A、CRP、IL-6、GM-CSF、IL-5、IFNg、IL-10、 MCP-1、MCP-4、IP-10、IL-8、TARC、MIP1a、MIP1b、PLGF、VEGF-D、 sICAM-1与FGF-2。对免疫调节性细胞激素与趋化因子而言,在第5 至7日观察到高峰。“ULOQ”:定量的上限。
图17显示由根据本发明之抗CD19 CAR T细胞诱发的治疗相关生物标记与临床反应之变化。在CAR T细胞治疗后之标记量对基线值(预先调理)的最大倍数变化。每一条线代表一个个体。使用威尔科克森秩和检定(Wilcoxon rank-sum test)对经评估之所有41个标记比较有反应者组对无反应者组的最大倍数变化值。p值不经倍数调整,及只显示p<0.10的生物标记:用于IL-7与sICAM-1的p值<0.05。这关联也适用于在IL-7(p=0.0165)、IL-15(p=0.0314)与IL-15(p=0.041)之绝对量中的变化。
图18A至18G显示在用环磷酰胺与氟达拉滨调理前与后之被分析物中量的变化。图18A至18F显示下列之前量与后量:IL-15(图 18A)、IP-10(图18B)、CRP(图18C)、IL-7(图18D)、MCP-1(图18E)、与穿孔素(图18F)。图18G总结了在各种被分析物之血清量中的变化及对应的p值。
图19A至19D显示对IL-15(图19A)、IP-10(图19B)、与穿孔素(图19C)而言,在调理后之被分析物量中的变化及对CAR T细胞疗法的客观反应之间的关联。图19D总结了在图19A至19C每一者中所提供的数据之统计显著性。
实施方式
本发明系关于调理需要T细胞疗法(例如工程化CAR T细胞疗法,其例如自体细胞疗法(eACTTM))之患者的方法,该方法包含在投予T细胞疗法前投予环磷酰胺与氟达拉滨。在T细胞疗法前用这些剂量之环磷酰胺与氟达拉滨预先调理患者使内源淋巴球数量减少及使存在于患者中的体内恒定性细胞激素与/或促免疫因子之血清量增加,以改良T细胞疗法效力。一旦对患者投予,这预先调理便为经移植的 T细胞之增生创造更合宜的微环境。以此处所述之剂量预先调理出人意外地使内源淋巴球数量减少,同时使和环磷酰胺与氟达拉滨治疗有关联的毒性减到最少。本发明系关于使在T细胞疗法前用于预先调理之环磷酰胺与氟达拉滨剂量减少。投予特异剂量之环磷酰胺与氟达拉滨诱发对经移植的T细胞最合宜之细胞激素有效性,同时提供对接受 T细胞疗法的患者而言较低的总体毒性。
定义
为了可以更容易理解本发明,首先对某些术语加以定义。除了此处另外特意提供外,在本申请案中所用的下列术语中每一者应该具有下述意义。额外之定义在本申请案中被明示。
本发明所用之术语“与/或”被理解为在有或无另一者情况下,二种具体指定的特征或成分中每一者的特异揭示。所以,在此处之词组例如“A与/或B”中所用的术语“与/或”旨在包括“A与B”、“A 或B”、“A”(单独)、与“B”(单独)。同样,在词组例如“A、B、与/ 或C”中所用的术语“与/或”旨在包含下列态样中每一者:A、B、与C; A、B、或C;A或C;A或B;B或C;A与C;A与B;B与C;A(单独);B(单独);与C(单独)。
请理解,在态样是用术语“包含”来描述之情况下,另提供其他用术语“是由~组成”与/或“实质上是由~组成”描述的类似态样。
除非另外定义,否则此处所用之一切技术术语与科学术语具有与本揭示有关的技术领域中具有一般技术者所一般理解之相同的意义。例如,the Concise Dictionary ofBiomedicine and Molecular Biology,Juo,Pei-Show,2nd ed.,2002,CRC Press;TheDictionary of Cell and Molecular Biology,3rd ed.,1999,Academic Press;与theOxford Dictionary Of Biolchemistry And Molecular Biology,Revised,2000, OxfordUniversity Press为习知技艺者提供许多本发明所用之术语的通用词典。
单位、前缀、与符号以其之Syst è me International de Unites (SI)接受的形式表示。数值范围包括限定该范围之数字在内。此处提供的标题不是可藉由参考整个说明书而得知的本发明各种态样的局限。所以,下列所定义之术语藉由参考整个说明书被更完整地定义。
术语“活化”乃指免疫细胞(例如T细胞)之状态,该免疫细胞被充分刺激以诱发可检测的细胞增生。活化也可以和被诱发之细胞激素产生与可检测的效应功能有关联。此外,术语“经活化的T细胞”还指发生细胞***之T细胞。
“投予”乃指使用该领域之习知技艺者熟知的各种方法及递输***中任一者将药剂物理性导入个体。用于此处所揭示之调合物的示范性给药途径包括静脉内、肌内、皮下、腹膜内、脊柱内、或其他非肠道给药途径(例如,利用注射或输注)。此处所用之词组“非肠道投予”意指肠内与局部投予以外的给药模式(通常利用注射),及包括但不限于:静脉内、肌内、动脉内、脑脊髓膜内、***内、病灶内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蜘蛛膜下、脊椎内、硬膜外与胸骨内注射及输注,及体内电穿孔法。在某些实施方式中,利用经肠道途径(例如口服)投予调合物。其他经肠道途径包括局部、表皮、或黏膜给药途径,例如鼻内、***、直肠、舌下、或局部投予。还可以,例如,一次、复数次、与/或长时间投予。
此处所用之“不良事件”(AE)系和该医疗的使用有关联之任何不利的且通常为非计划或不良之征象(包括异常实验结果)、症状、医学上的出现率、或疾病。不良事件之定义包括已存在的医疗状况恶化。恶化指示已存在的医疗状况之严重程度、频率、与/或持续时间增加,或和更恶化的结果有关联。
术语“抗体”(Ab)包括但不限于特异性结合至抗原之糖蛋白免疫球蛋白。通常,抗体可包含通过二硫键互连的至少二个重(H)链及二个轻(L)链,或其抗原结合部分。每一H链包含一个重链可变区(此处缩写成VH)及一个重链恒定区。该重链恒定区包含三个恒定域CH1、 CH2与CH3。每一轻链包含一个轻链可变区(此处缩写成VL)及一个轻链恒定区。该轻链恒定区包含一个恒定域CL。VH区与VL区可进一步分成高度可变区(称为互补决定区(CDR))与保留区(称为框架区 (FR))。每一VH与VL包含三个CDR及四个FR,按照下列顺序从胺基端排到羧基端:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重链可变区与轻链可变区含有和抗原交互作用的结合功能域。Ab之恒定区可媒介免疫球蛋白结合至宿主组织或因子,其包括各种免疫***之细胞(例如效应细胞)与典型补体***的第一成分(C1q)。
免疫球蛋白可从众所皆知的同型得到,该同型包括但不限于IgA、分泌性IgA、IgG、与IgM。IgG亚类也是该技术领域中熟知的且包括但不限于人IgG1、IgG2、IgG3、与IgG4。“同型”乃指重链恒定区基因编码的Ab类或亚类(例如IgM或IgG1)。术语“抗体”包括,例如,天然Ab与非天然Ab;单株Ab与多株Ab;嵌合Ab与拟人化 Ab;人Ab或非人Ab;全合成Ab;和单链Ab。可利用重组方法将非人Ab拟人化以减少其在人体内的免疫原性。在不明确说明时,除非另行指出,否则术语“抗体”还包括上述免疫球蛋白中任一者的抗原结合片段或抗原结合部分,及包括单价与双价片段或部分,和单链Ab。
“抗原结合分子”或“抗体片段”乃指少于全部的抗体之任何部分。抗原结合分子可包括抗原性互补决定区(CDR)。抗体片段实例包括但不限于Fab、Fab'、F(ab')2、Fv片段、dAb、线性抗体、scFv 抗体、与由抗原结合分子形成的多特异性抗体。
“抗原”乃指任何可诱发免疫反应或能被抗体结合的分子。免疫反应可包含抗体产生或特异免疫机能健全之细胞活化,或二者。该领域之习知技艺者会轻易地理解到任何巨分子(包括差不多所有的蛋白质或肽)可具有抗原的作用。抗原可被内源表现(即被基因体DNA 表现),或可被重组表现。抗原可对某些组织(例如癌细胞)具特异性,或可被广泛地表现。此外,较大分子之片段可具有抗原的作用。在一个实施方式中,抗原是肿瘤抗原。
术语“自体的”乃指由一个体衍生之任何物质,该物质后来又被导入同一个体。例如,此处所述之工程化自体细胞疗法(eACTTM) 包含从患者采集淋巴球,然后将该淋巴球工程化以表现(例如)CAR构筑体,及然后投予回同一患者。
术语“同种异体的”乃指由一个体衍生之任何物质,该物质后来被导入同种的另一个体,例如同种异体T细胞移植法。
“癌”乃指许多特征为身体中异常细胞失控生长之各种疾病。失控的细胞***与生长导致侵袭邻近组织及还可以透过淋巴***或血流转移到身体之远距部分的恶性肿瘤形成。“癌”或“癌组织”可包括肿瘤。可利用本发明之方法治疗的癌实例包括但不限于免疫***癌症,其包括淋巴瘤、白血病、与其他白血球恶性肿瘤。在某些实施方式中,可利用本发明之方法使由下列衍生的肿瘤大小减少:例如骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼球内恶性黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、***部癌、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子***、***癌、阴门癌、何杰金(Hodgkin)氏病、非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、原发性纵膈腔大B细胞淋巴瘤(PMBC)、弥漫性大型B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、转化滤泡性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤(SMZL)、食道癌、小肠癌、内分泌***癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、***癌、慢性或急性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母细胞白血病(ALL)(包括非T细胞ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、儿童实性瘤、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经***(CNS)癌瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊髓轴瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西氏(Karposi's)肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱发性癌(包括石绵诱发性癌)、其他B 细胞恶性肿瘤、及以上癌之组合。特定癌症可对化疗或放射治疗有反应,或该癌症可为难治性癌症。难治性癌症乃指不可进行手术改善之癌症及一开始对化疗或放射治疗无反应的癌症,或该癌症随时间而变得没有反应。
此处所用之“抗肿瘤效应”乃指可以下列形式存在的生物效应:肿瘤体积减少、肿瘤细胞数量减少、肿瘤细胞增生减少、转移数量减少、总存活期或无进行性疾病存活期增加、预期寿命增加、或和肿瘤有关联的各种身体症状改善。抗肿瘤效应还可指预防肿瘤出现(例如疫苗)。
此处所用之“无进行性疾病存活期”(可缩写成PFS)乃指从治疗日到进行性疾病日(根据the revised IWG Response Criteria for Malignant Lymphoma)或任何原因的死亡日之时间。
藉由测量在放射线照片上之恶性病灶或其他方法来评估“进行性疾病”,其不应被报告为不良事件。在没有征象与症状情况下因进行性疾病造成的死亡应被报告为原发肿瘤型(例如DLBCL)。
此处所用之“治疗反应时间”(可缩写成DOR)乃指从个体的第一客观反应到经确定之进行性疾病(根据the revised IWG Response Criteria for Malignant Lymphoma)日或死亡日的时间。
此处所用之术语“总存活期”(可缩写成OS)是指从治疗日到死亡日之时间。
此处所用之“细胞激素”乃指一个细胞对接触特异性抗原作出反应所释放的非抗体蛋白,其中该细胞激素与第二个细胞交互作用以媒介在该第二个细胞中的反应。细胞激素可被细胞内源性表现及可对个体投予。细胞激素可被免疫细胞(包括巨噬细胞、B细胞、T细胞、与肥胖细胞)释放以扩展免疫反应。细胞激素可诱发在受赠细胞中的各种反应。细胞激素可包括体内恒定性细胞激素、趋化因子、促发炎细胞激素、效应子、与急性期蛋白。例如,体内恒定性细胞激素(包括介白素(IL)7与IL-15)促进免疫细胞存活与增生,及促发炎细胞激素可促进发炎反应。体内恒定性细胞激素实例包括但不限于:IL-2、IL-4、IL-5、 IL-7、IL-10、IL-12p40、IL-12p70、IL-15、与干扰素(IFN)γ。促发炎细胞激素实例包括但不限于:IL-1a、IL-1b、IL-6、IL-13、IL-17a、肿瘤坏死因子(TNF)-α、TNF-β、纤维母细胞生长因子(FGF)2、颗粒球巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、可溶性细胞间黏着分子 1(sICAM-1)、可溶性血管黏着分子1(sVCAM-1)、血管内皮生长因子 (VEGF)、VEGF-C、VEGF-D、与胎盘生长因子(PLGF)。效应子实例包括但不限于颗粒酶A、颗粒酶B、可溶性Fas配体(sFasL)、与穿孔素。急性期蛋白实例包括但不限于C-反应蛋白(CRP)与血清淀粉样蛋白 A(serum amyloid A(SAA))。
“趋化因子”是细胞激素的一型,其媒介细胞趋化性或定向运动。趋化因子实例包括但不限于:IL-8、IL-16、伊红趋素、伊红趋素3、巨噬细胞衍生趋化因子(MDC或CCL22)、单核球化学吸引因子 (chemoattractant)蛋白1(MCP-1或CCL2)、MCP-4、巨噬细胞发炎蛋白 1α(MIP-1α,MIP-1a)、MIP-1β(MIP-1b)、γ诱导蛋白10(IP-10)、与胸腺及活化调节趋化因子(TARC或CCL17)。
本发明之被分析物与细胞激素的其他实例包括但不限于:趋化因子(C-C模体)配体(CCL)1、CCL5、单核球特异性趋化因子 3(MCP-3或CCL7)、单核球化学吸引因子蛋白2(MCP-2或CCL8)、 CCL13、IL-1、IL-3、IL-9、IL-11、IL-12、IL-14、IL-17、IL-20、IL-21、颗粒球集落刺激因子(G-CSF)、白血病抑制因子(LIF)、制瘤素M(OSM)、 CD154、淋巴毒素(LT)β、4-1BB配体(4-1BBL)、增生诱发配体(APRIL)、 CD70、CD153、CD178、糖皮质素诱发性TNFR相关配体(GITRL)、肿瘤坏死因子超家族成员14(TNFSF14)、OX40L、TNF-与ApoL-相关白血球表现性配体1(TALL-1)、或TNF相关细胞凋亡诱发配体 (TRAIL)。
此处将术语“血清量”与“血清浓度”替换使用且乃指在个体血清中的被分析物量。使用该领域内已知的任何方法可测量给定被分析物之血清量。例如,使用酵素免疫吸附法(ELISA)可测量细胞激素之血清量。在一个特定实施方式中,使用EMDmillipore 多重测定法可测量细胞激素之血清量。
此处所用之“给药间距”意指对个体投予多重剂量的此处所揭示之调合物中间所经过的时间。所以,给药间距可被指示为范围。
此处所述之剂量可以“以重量为基础计的剂量”或“以体表面积(BSA)为基础计的剂量”表示。以重量为基础计的剂量是以患者体重为基础计所计算出之对患者投予的剂量,例如mg/kg。以BSA为基础计的剂量是以患者之表面积为基础计所计算出之对患者投予的剂量,例如mg/m2。对人类给药而言,把以重量为基础计的剂量乘37或把以BSA为基础计的剂量除以37可将这二种剂量量测形式转换。例如,对人类个体投予60mg/kg之剂量相当于对同一个体投予2220 mg/m2之剂量的同一药物。
此处所用之术语“给药次数”乃指在给定时间内投予此处所揭示之调合物剂量的频率。给药次数可被指示为每给定时间内剂量数。例如,可以按照下列来投予环磷酰胺:连续5日每日投予一次剂量、连续4日每日投予一次剂量、连续3日每日投予一次剂量、连续2日每日投予一次剂量、或1日投予一次剂量。在某些实施方式中,按照连续3日每日投予一次剂量或连续2日每日投予一次剂量来投予环磷酰胺。可以按照下列来投予氟达拉滨:连续8日每日投予一次剂量、连续7日每日投予一次剂量、连续6日每日投予一次剂量、连续5日每日投予一次剂量、连续4日每日投予一次剂量、连续3日每日投予一次剂量、连续2日每日投予一次剂量、或1日投予一次剂量。在其他实施方式中,按照连续5日每日投予一次剂量或连续3日每日投予一次剂量来投予氟达拉滨。
药物或治疗剂的“治疗有效量”、“治疗剂量”、“有效量”、或“治疗有效剂量”是当单独使用与另一种治疗剂并用时保护个体免于发病或促进疾病消退(证据是疾病症状严重程度减少、疾病无症状期之频率与持续时间增加)、或预防由疾病痛苦造成的病弱或失能之任何量。藉由将熟练医师熟悉的各种方法用于,例如,在临床试验期间之人类个体,预示出在人类中的效力之动物模型***,或藉由分析在体外测定中的药剂之活性可评估治疗剂促进疾病消退的能力。
此处所用之术语“淋巴球”包括自然杀手(NK)细胞、T细胞、或B细胞。NK细胞是细胞毒性(胞毒性)淋巴球的一型,其代表先天免疫***的一种主要成分。NK细胞排斥肿瘤与受病毒感染之细胞。NK 细胞透过细胞凋亡或程序性细胞死亡方法来运作。NK细胞被称为“自然杀手”是因为其不需要活化就能杀死细胞。T细胞在细胞媒介免疫(不涉及抗体)中起着主要作用。T细胞的T细胞受体(TCR)使得T细胞与其他淋巴球型不同。胸腺,一种免疫***之特化器官,是T细胞成熟的主要因素。T细胞有下列六个型:辅助T细胞(例如CD4+细胞)、细胞毒性T细胞(也称为TC、细胞毒性T淋巴球、CTL、T-杀手细胞、溶细胞性T细胞、CD8+T细胞、或杀手T细胞)、记忆T细胞((i)干记忆TSCM细胞(类似初始细胞)是CD45RO-、CCR7+、CD45RA+、CD62L+(L-选择素)、CD27+、CD28+、与IL-7Rα+,但是也表现大量的CD95、IL-2Rβ、CXCR3、与LFA-1,及显出很多有记忆细胞特色的功能属性);(ii)中央记忆TCM细胞表现L-选择素和CCR7,其分泌 IL-2,但不产生IFNγ或IL-4;与(iii)效应记忆TEM细胞不表现L-选择素或CCR7,但产生像IFNγ与IL-4的效应细胞激素)、调节T细胞 (Treg、抑制T细胞、或CD4+CD25+调节T细胞)、自然杀手T细胞(NKT) 及γδT细胞。另一方面,B细胞在体液免疫(涉及抗体)中起着主要作用。B细胞产生抗体与抗原及具有抗原呈现细胞(APC)作用和在被抗原交互作用活化后转变成记忆B细胞。对哺乳动物而言,在骨髓中形成未成熟B细胞,这是其名称的由来。
术语“基因工程化的”或“工程化的”乃指改造细胞之基因组的方法,其包括但不限于删除编码区或非编码区或其一部分,或***编码区或其一部分。在某些实施方式中,经改造的细胞是淋巴球(例如T细胞),其可从患者或供体得到。可将细胞改造以表现外源性构筑体,例如嵌合抗原受体(CAR)或T细胞受体(TCR),其被接入细胞之基因组中。
“免疫反应”乃指免疫***之细胞(例如T淋巴球、B淋巴球、自然杀手(NK)细胞、巨噬细胞、嗜酸性白血球、肥胖细胞、树状细胞、与嗜中性白血球)及由这些细胞或肝脏中任一者产生的可溶性巨分子(包括Ab、细胞激素、与补体)的作用,其引起选择性靶向、结合至、破坏、消灭、与/或消除入侵之病原体的有脊椎体、受病原体感染之细胞或组织、癌细胞或其他异常细胞,或在自体免疫或病理性发炎、正常人类细胞或组织情况下的作用。
术语“免疫疗法”乃指利用包含诱发、强化、抑制、或改良免疫反应的方法来治疗受疾病之苦或有得到或体验到疾病复发的风险之个体。免疫疗法实例包括但不限于T细胞疗法。T细胞疗法可包括过继性T细胞疗法、肿瘤浸润淋巴球(TIL)免疫疗法、自体细胞疗法、工程化自体细胞疗法(eACT)、与同种异体T细胞移植法。然而,该领域之习知技艺者能理解此处所揭示的调理方法会强化任何T细胞移植疗法之有效性。T细胞疗法实例之描述请参见:U.S.Patent Publication Nos.2014/0154228与2002/0006409,U.S.Patent No.5,728,388与 International Publication No.WO 2008/081035。
免疫疗法之T细胞可以来自该领域中熟知的任何来源。例如,T细胞可以从造血干细胞群体在体外分化,或可以从个体得到T 细胞。可以从下列得到T细胞:末梢血液单核球细胞、骨髓、***组织、脐带血、胸腺组织、来自感染位置的组织、腹水、胸膜渗出液、脾组织、与肿瘤。此外,T细胞可以由一或多种该领域中可得到之T 细胞株衍生。使用习知技艺者熟知的某些技术(例如FICOLLTM分离与/ 或血球分离法)从个体采集之单位血液也可以得到T细胞。另外的单离用于T细胞疗法之T细胞的方法之揭示请参见U.S.Patent PublicationNo.2013/0287748,以引用方式将其全部内容并入本案作为参考。
术语“工程化自体细胞疗法”(可缩写成“eACTTM”,也称为过继性细胞转移法)是一种藉以采集患者T细胞及接着基因改造以辨识及靶向在一或多种特异肿瘤细胞或恶性肿癌的细胞表面上表现的一或多种抗原之方法。可将T细胞工程化以表现,例如,嵌合抗原受体(CAR)或T细胞受体(TCR)。将CAR阳性(+)T细胞工程化以表现细胞外单链变异片段(scFv),其对链接至细胞内讯息传递部分的特定肿瘤抗原具有特异性,该细胞内讯息传递部分包含一个共刺激功能域与一个活化功能域。该共刺激功能域可以由(例如)CD28衍生,及该活化功能域可以由(例如)CD3ζ衍生(图1)。在某些实施方式中,将CAR设计成具有二、三、四、或更多个共刺激功能域。可将CAR scFv设计成靶向(例如)CD19,该CD19是在B细胞谱系中的细胞所表现之跨膜蛋白,该B细胞谱系包括一切正常B细胞与B细胞恶性肿瘤(包括但不限于NHL、CLL、与非T细胞ALL)。CAR+T细胞疗法与构筑体实例之描述请参见U.S.Patent PublicationNos.2013/0287748、 2014/0227237、2014/0099309、与2014/0050708,以引用方式将其全部内容并入本案作为参考。
此处所用之“患者”包括患癌症(例如淋巴瘤或白血病)的人。此处将术语“个体”与“患者”替换使用。
术语“肽”、“多肽”、与“蛋白质”被替换使用,及乃指由肽键共价键联之胺基酸残基组成的化合物。蛋白质或肽必须含有至少二种胺基酸,及胺基酸之最大数量不受限制且可包含蛋白质或肽的序列。多肽包括任何肽或蛋白质,其包含藉由肽键彼此连接的二或多种胺基酸。此处所用之术语乃指短链(通常也称为肽、寡肽、与寡聚物) 及长链(通常也称为蛋白质)。“多肽”包括,例如,生物活性片段、实质同源多肽、寡肽、同质二聚体、异二聚体、多肽变异体、经改造多肽、衍生物、类似物、融合蛋白等。多肽包括天然肽、重组肽、合成肽、或其组合。
此处所用之“刺激”乃指由刺激分子与其配体结合所诱发的原初反应,其中该结合媒介讯息传递事件。“刺激分子”是T细胞上的分子(例如T细胞受体(TCR)/CD3复合体),其与存在于抗原呈现细胞上的同源刺激配体特异性结合。“刺激配体”是一种配体,当存在于抗原呈现细胞(例如APC、树状细胞、B细胞等)上时可与T细胞上之刺激分子特异性结合,藉此由T细胞媒介原初反应,其包括但不限于活化、免疫反应启动、增生等。刺激配体包括但不限于具有肽的MHC Class I分子、抗CD3抗体、超促效剂抗CD28抗体、与超促效剂抗 CD2抗体。
此处所用之“共刺激讯息”乃指一个讯息和初始讯息合并(例如TCR/CD3接合)而导致T细胞反应,例如但不限于关键分子的增生与/或上调或下调。
此处所用之“共刺激配体”包括抗原呈现细胞上的分子,其与T细胞上的同源共刺激分子特异性结合。共刺激配体之结合提供一种媒介T细胞反应(包括但不限于增生、活化、分化等)的讯息。共刺激配体诱发一种由刺激分子提供之除初始讯息以外的讯息,例如,由T细胞受体(TCR)/CD3复合体与具有肽之主要组织兼容性复合体 (MHC)分子结合所提供的讯息。共刺激配体可包括但不限于:CD7、 B7-1(CD80)、B7-2(CD86)、程序性死亡(PD)L1、PD-L2、4-1BB配体、 OX40配体、可诱发共刺激配体(ICOS-L)、细胞间黏着分子(ICAM)、 CD30配体、CD40、CD70、CD83、人类白血球抗原G(HLA-G)、MHC class I链相关蛋白质A(MICA)、MHCclass I链相关蛋白质B(MICB)、疱疹病毒进入媒介(HVEM)、淋巴毒素β受体、3/TR6、类免疫球蛋白转录本(ILT)3、ILT4、结合Toll配体受体的促效剂或抗体、与B7-H3 特异性结合之配体。共刺激配体包括但不限于与存在于T细胞上的共刺激分子特异性结合之抗体,例如但不限于:CD27、CD28、4-1BB、 OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、淋巴球功能相关抗原1(LFA-1)、CD2、CD7、肿瘤坏死因子超家族成员14(TNFSF14或LIGHT)、自然杀手细胞受体C(NKG2C)、B7-H3、及与CD83特异性结合的配体。
“共刺激分子”是一种T细胞上的结合伴体,其与共刺激配体特异性结合,藉此由T细胞媒介共刺激反应(例如但不限于增生)。共刺激分子包括但不限于:CD27、CD28、4-1BB、OX40、CD30、CD40、 CD83、PD-1、ICOS、LFA-1、CD2、CD7、TNFSF14(LIGHT)、NKG2C、 B7-H3、MHCclass I分子、B-与T-淋巴球衰减因子(BTLA)、与Toll 配体受体。
此处术语“调理”与“预先调理”被替换使用且指示为需要 T细胞疗法之患者准备好合适的状态。此处所用之调理包括但不限于:在调理后使内源淋巴球数量减少、除去细胞激素积储、增加一或多种体内恒定性细胞激素或促发炎因子的血清量、强化所投予之T细胞效应功能、在T细胞疗法前强化抗原呈现细胞活化与/或有效性、或其任何组合。在一个实施方式中,“调理”包含增加一或多种细胞激素之血清量,该细胞激素例如介白素7(IL-7)、介白素15(IL-15)、介白素 10(IL-10)、介白素5(IL-5)、γ诱导蛋白10(IP-10)、介白素8(IL-8)、单核球化学吸引因子(chemoattractant)蛋白1(MCP-1)、胎盘生长因子 (PLGF)、C-反应蛋白(CRP)、可溶性细胞间黏着分子1(sICAM-1)、可溶性血管黏着分子1(sVCAM-1)、或其任何组合物。在另一个实施方式中,“调理”包含增加IL-7、IL-15、IP-10、MCP-1、PLGF、CRP、或其任何组合物之血清量。
此处将术语“减少(reducing)”与“减少(decreasing)”替换使用且指示比原本少的任何变化。“减少(reducing)”与“减少(decreasing)”是需要在测量前与后之间作比较的相对词。“减少(reducing)”与“减少 (decreasing)”包括完全耗尽。
“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”个体乃指对该个体执行任何型式之干预或程序或投予活性药剂,目的是反转、缓和、改善、抑制、减缓、或预防和疾病有关联之症状、并发症、或状态、或生物化学指针征候的发作、进展、发展、严重程度或复发。在一个实施方式中,“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”包括部分缓解。在另一个实施方式中,“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”包括完全缓解。
若干中择一的(例如,或)之使用是指供选择者中的一者、二者或其任何组合。此处所用之不定冠词“一(a)”或“一(an)”是指任何详述或列举之成分中的“一或多者”。
术语“约”或“包含(comprising essentially of)”乃指在该领域中具有一般技术者所测定之特定值或组成的可接受误差范围内的值或组成,该值或组成一部分取决于如何测量或测定到该值或组成,即测量***之限制。例如,“约”或“包含(comprisingessentially of)”可意指按照在该领域中的实作之标准偏差在1以内或多于1。或者,“约”或“包含(comprising essentially of)”可意指至多10%(即±10%)的范围。例如,约3mg可包括在2.7mg与3.3mg(10%)之间的任何数目。另外,特别地,就生物***或程序而言,该术语可意指至多一个数量级或至多5倍的值。当在申请案与权利要求中提供特定值或组成时,除非另外指出,否则“约”或“包含(comprising essentially of)”之意思应假定为在该特定值或组成的可接受误差范围内。
此处所述之任何浓度范围、百分比范围、比例范围或整数范围应理解为包括在所述范围内之任何整数及,在合适情况下,其分数(例如整数的十分之一与百分之一)之值,除非另外指出。
在下列小节中更详细地描述本发明之各种态样。
发明之方法
本发明系关于调理需要T细胞疗法之患者的方法,该方法包含对该患者投予环磷酰胺及氟达拉滨。本发明显示用剂量在约200 mg/m2/日至约2000mg/m2/日之间的环磷酰胺及剂量在约20mg/m2/日至约900mg/m2/日之间的氟达拉滨调理患者强化后续对该患者投予之 T细胞疗法有效性,同时减少和环磷酰胺与/或氟达拉滨剂之较高量有关联的不良事件出现率与/或严重程度。
本发明确定在投予T细胞疗法前投予环磷酰胺与氟达拉滨使内源淋巴球数量减少。被减少的内源淋巴球可包括但不限于:内源调节T细胞、B细胞、自然杀手细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、或其任何组合物,该内源淋巴球可抑制经过继性转移之T细胞的抗肿瘤效应。内源淋巴球会与经过继性转移之T细胞竞争使用抗原与支持细胞激素。用环磷酰胺与氟达拉滨预先治疗除去了此一竞争,导致内源性细胞激素量增加。一旦对患者投予经过继性转移之T细胞,该T细胞便暴露于增加的内源体内恒定性细胞激素或促发炎因子量。此外,环磷酰胺与氟达拉滨治疗会引起肿瘤细胞死亡,导致在患者血清中的肿瘤抗原增加。这会强化在接受T细胞疗法前在患者中的抗原呈现细胞活化与/或有效性。在不受任何理论束缚下,用环磷酰胺与氟达拉滨调理透过引入能有利于T细胞之体内恒定性增殖、活化与运输的分子来改良免疫环境。
先前研究使用环磷酰胺与氟达拉滨之高剂量来减少内源淋巴球数量。然而,这些严酷的调理方案和严重且可能致命之不良事件有关联。出人意外地,我们发现本方法可增加经过继性转移的T细胞有效性,同时减少不良事件之出现率与严重程度。
在某些实施方式中,投予环磷酰胺与氟达拉滨使内源淋巴球减少。在某些实施方式中,投予环磷酰胺与氟达拉滨增加体内恒定性细胞激素有效性。在某些实施方式中,投予环磷酰胺与氟达拉滨强化在该调理后所投予之T细胞效应功能。在某些实施方式中,投予环磷酰胺与氟达拉滨强化抗原呈现细胞活化与/或有效性。
在一个实施方式中,本发明包括一种调理需要T细胞疗法之患者的方法,该方法包含对该患者投予剂量在约200mg/m2/日至约 2000mg/m2/日之间的环磷酰胺及剂量在约20mg/m2/日至约900 mg/m2/日之间的氟达拉滨。在另一个实施方式中,本发明包括一种调理需要T细胞疗法之患者的方法,该方法包含对该患者投予剂量在约 200mg/m2/日至约2000mg/m2/日之间(例如200mg/m2/日、300mg/m2/ 日、或500mg/m2/日)的环磷酰胺及剂量在约20mg/m2/日至约900 mg/m2/日之间(例如20mg/m2/日、25mg/m2/日、30mg/m2/日、或60 mg/m2/日)的氟达拉滨,其中该患者在投予该环磷酰胺与氟达拉滨后显出IL-7、IL-15、IL-10、IL-5、IP-10、IL-8、MCP-1、PLGF、CRP、sICAM-1、 sVCAM-1、或其任何组合(例如IL-15、IP-10与/或IL-7)之增加的血清量,或显出穿孔素与/或MIP-1b之减少的血清量。在一个实施方式中,本发明包括一种调理需要T细胞疗法之患者的方法,该方法包含对该患者投予剂量在约1110mg/m2/日至约2000mg/m2/日之间的环磷酰胺及剂量在约20mg/m2/日至约900mg/m2/日之间(例如20mg/m2/日、25 mg/m2/日、30mg/m2/日、或60mg/m2/日)的氟达拉滨。在另一个实施方式中,本发明包括一种调理需要T细胞疗法之患者的方法,该方法包含对该患者投予剂量在约1110mg/m2/日至约2000mg/m2/日之间的环磷酰胺及剂量在约20mg/m2/日至约900mg/m2/日之间(例如20 mg/m2/日、25mg/m2/日、30mg/m2/日、或60mg/m2/日)的氟达拉滨,其中该患者在投予该环磷酰胺与氟达拉滨后显出IL-7、IL-15、IL-10、 IL-5、IP-10、IL-8、MCP-1、PLGF、CRP、sICAM-1、sVCAM-1、或其任何组合(例如IL-15、IP-10与/或IL-7)之增加的血清量,或显出穿孔素与/或MIP-1b之减少的血清量。在一个实施方式中,本发明包括一种调理需要T细胞疗法之患者的方法,该方法包含对该患者投予剂量等于或高于约30mg/kg/日且低于60mg/kg/日的环磷酰胺及剂量在约20mg/m2/日至约900mg/m2/日之间(例如20mg/m2/日、25mg/m2/ 日、30mg/m2/日、或60mg/m2/日)的氟达拉滨。
在另一个实施方式中,本发明包括一种使需要T细胞疗法之患者中的内源淋巴球减少或耗损的方法,该方法包含对该患者投予剂量在约200mg/m2/日至约2000mg/m2/日之间的环磷酰胺及剂量在约 20mg/m2/日至约900mg/m2/日之间的氟达拉滨。在另一个实施方式中,本发明包括一种使需要T细胞疗法之患者中的内源淋巴球减少或耗损的方法,该方法包含对该患者投予剂量在约200mg/m2/日至约2000 mg/m2/日之间(例如200mg/m2/日、300mg/m2/日、或500mg/m2/日)的环磷酰胺及剂量在约20mg/m2/日至约900mg/m2/日之间(例如20mg/m2/日、25mg/m2/日、30mg/m2/日、或60mg/m2/日)的氟达拉滨,其中该患者在投予该环磷酰胺与氟达拉滨后显出IL-7、IL-15、IL-10、 IL-5、IP-10、IL-8、MCP-1、PLGF、CRP、sICAM-1、sVCAM-1、或其任何组合(例如IL-15、IP-10与/或IL-7)之增加的血清量,或显出穿孔素与/或MIP-1b之减少的血清量。在一个实施方式中,本发明包括一种使需要T细胞疗法之患者中的内源淋巴球减少或耗损的方法,该方法包含对该患者投予剂量在约1110mg/m2/日至约2000mg/m2/日之间的环磷酰胺及剂量在约20mg/m2/日至约900mg/m2/日之间(例如20 mg/m2/日、25mg/m2/日、30mg/m2/日、或60mg/m2/日)的氟达拉滨,其中该患者在投予该环磷酰胺与氟达拉滨后显出IL-7、IL-15、IL-10、 IL-5、IP-10、IL-8、MCP-1、PLGF、CRP、sICAM-1、sVCAM-1、或其任何组合(例如IL-15、IP-10与/或IL-7)之增加的血清量,或显出穿孔素与/或MIP-1b之减少的血清量。在一个实施方式中,本发明包括一种使需要T细胞疗法之患者中的内源淋巴球减少或耗损的方法,该方法包含对该患者投予剂量等于或高于约30mg/kg/日且低于60 mg/kg/日的环磷酰胺及剂量在约20mg/m2/日至约900mg/m2/日之间 (例如20mg/m2/日、25mg/m2/日、30mg/m2/日、或60mg/m2/日)的氟达拉滨,其中该患者在投予该环磷酰胺与氟达拉滨后显出IL-7、IL-15、 IL-10、IL-5、IP-10、IL-8、MCP-1、PLGF、CRP、sICAM-1、sVCAM-1、或其任何组合(例如IL-15、IP-10与/或IL-7)之增加的血清量,或显出穿孔素与/或MIP-1b之减少的血清量。
在其他实施方式中,本发明包括一种使需要T细胞疗法之患者中的体内恒定性细胞激素有效性增加的方法,该方法包含对该患者投予剂量在约200mg/m2/日至约2000mg/m2/日之间(例如200 mg/m2/日、300mg/m2/日、或500mg/m2/日)的环磷酰胺及剂量在约20 mg/m2/日至约900mg/m2/日之间(例如20mg/m2/日、25mg/m2/日、30 mg/m2/日、或60mg/m2/日)的氟达拉滨。在另一个实施方式中,本发明包括一种使需要T细胞疗法之患者中的体内恒定性细胞激素有效性增加的方法,该方法包含对该患者投予剂量在约200mg/m2/日至约2000mg/m2/日之间(例如200mg/m2/日、300mg/m2/日、或500mg/m2/ 日)的环磷酰胺及剂量在约20mg/m2/日至约900mg/m2/日之间(例如20 mg/m2/日、25mg/m2/日、30mg/m2/日、或60mg/m2/日)的氟达拉滨,其中该患者在投予该环磷酰胺与氟达拉滨后显出IL-7、IL-15、IL-10、IL-5、IP-10、IL-8、MCP-1、PLGF、CRP、sICAM-1、sVCAM-1、或其任何组合(例如IL-15、IP-10与/或IL-7)之增加的血清量,或显出穿孔素与/或MIP-1b之减少的血清量。在一个实施方式中,本发明包括一种使需要T细胞疗法之患者中的体内恒定性细胞激素有效性增加的方法,该方法包含对该患者投予剂量在约1110mg/m2/日至约2000 mg/m2/日之间的环磷酰胺及剂量在约20mg/m2/日至约900mg/m2/日之间(例如20mg/m2/日、25mg/m2/日、30mg/m2/日、或60mg/m2/日)的氟达拉滨,其中该患者在投予该环磷酰胺与氟达拉滨后显出IL-7、 IL-15、IL-10、IL-5、IP-10、IL-8、MCP-1、PLGF、CRP、sICAM-1、sVCAM-1、或其任何组合(例如IL-15、IP-10与/或IL-7)之增加的血清量,或显出穿孔素与/或MIP-1b之减少的血清量。在一个实施方式中,本发明包括一种使需要T细胞疗法之患者中的体内恒定性细胞激素有效性增加的方法,该方法包含对该患者投予剂量等于或高于约30 mg/kg/日且低于60mg/kg/日的环磷酰胺及剂量在约20mg/m2/日至约 900mg/m2/日之间(例如20mg/m2/日、25mg/m2/日、30mg/m2/日、或 60mg/m2/日)的氟达拉滨,其中该患者在投予该环磷酰胺与氟达拉滨后显出IL-7、IL-15、IL-10、IL-5、IP-10、IL-8、MCP-1、PLGF、CRP、 sICAM-1、sVCAM-1、或其任何组合(例如IL-15、IP-10与/或IL-7)之增加的血清量,或显出穿孔素与/或MIP-1b之减少的血清量。
在一个特定实施方式中,本发明包括一种使需要T细胞疗法之患者中经投予之T细胞效应功能强化的方法,该方法包含对该患者投予剂量在约200mg/m2/日至约2000mg/m2/日之间(例如200 mg/m2/日、300mg/m2/日、或500mg/m2/日)的环磷酰胺及剂量在约20 mg/m2/日至约900mg/m2/日之间(例如20mg/m2/日、25mg/m2/日、30 mg/m2/日、或60mg/m2/日)的氟达拉滨。在另一个实施方式中,本发明包括一种使需要T细胞疗法之患者中经投予之T细胞效应功能强化的方法,该方法包含对该患者投予剂量在约200mg/m2/日至约2000 mg/m2/日之间(例如200mg/m2/日、300mg/m2/日、或500mg/m2/日)的环磷酰胺及剂量在约20mg/m2/日至约900mg/m2/日之间(例如20 mg/m2/日、25mg/m2/日、30mg/m2/日、或60mg/m2/日)的氟达拉滨,其中该患者在投予该环磷酰胺与氟达拉滨后显出IL-7、IL-15、IL-10、IL-5、IP-10、IL-8、MCP-1、PLGF、CRP、sICAM-1、sVCAM-1、或其任何组合(例如IL-15、IP-10与/或IL-7)之增加的血清量,或显出穿孔素与/或MIP-1b之减少的血清量。在一个实施方式中,本发明包括一种使需要T细胞疗法之患者中经投予之T细胞效应功能强化的方法,该方法包含对该患者投予剂量在约1110mg/m2/日至约2000mg/m2/ 日之间的环磷酰胺及剂量在约20mg/m2/日至约900mg/m2/日之间(例如20mg/m2/日、25mg/m2/日、30mg/m2/日、或60mg/m2/日)的氟达拉滨,其中该患者在投予该环磷酰胺与氟达拉滨后显出IL-7、IL-15、 IL-10、IL-5、IP-10、IL-8、MCP-1、PLGF、CRP、sICAM-1、sVCAM-1、或其任何组合(例如IL-15、IP-10与/或IL-7)之增加的血清量,或显出穿孔素与/或MIP-1b之减少的血清量。在一个实施方式中,本发明包括一种使需要T细胞疗法之患者中经投予之T细胞效应功能强化的方法,该方法包含对该患者投予剂量等于或高于约30mg/kg/日且低于60 mg/kg/日的环磷酰胺及剂量在约20mg/m2/日至约900mg/m2/日之间 (例如20mg/m2/日、25mg/m2/日、30mg/m2/日、或60mg/m2/日)的氟达拉滨,其中该患者在投予该环磷酰胺与氟达拉滨后显出IL-7、IL-15、 IL-10、IL-5、IP-10、IL-8、MCP-1、PLGF、CRP、sICAM-1、sVCAM-1、或其任何组合(例如IL-15、IP-10与/或IL-7)之增加的血清量,或显出穿孔素与/或MIP-1b之减少的血清量。
在某些实施方式中,本发明包括一种使需要T细胞疗法之患者中抗原呈现细胞活化与/或有效性强化之方法,该方法包含对该患者投予剂量在约200mg/m2/日至约2000mg/m2/日之间(例如200 mg/m2/日、300mg/m2/日、或500mg/m2/日)的环磷酰胺及剂量在约20mg/m2/日至约900mg/m2/日之间(例如20mg/m2/日、25mg/m2/日、30 mg/m2/日、或60mg/m2/日)的氟达拉滨。在另一个实施方式中,本发明包括一种使需要T细胞疗法之患者中抗原呈现细胞活化与/或有效性强化之方法,该方法包含对该患者投予剂量在约200mg/m2/日至约2000mg/m2/日之间(例如200mg/m2/日、300mg/m2/日、或500mg/m2/ 日)的环磷酰胺及剂量在约20mg/m2/日至约900mg/m2/日之间(例如20 mg/m2/日、25mg/m2/日、30mg/m2/日、或60mg/m2/日)的氟达拉滨,其中该患者在投予该环磷酰胺与氟达拉滨后显出IL-7、IL-15、IL-10、IL-5、IP-10、IL-8、MCP-1、PLGF、CRP、sICAM-1、sVCAM-1、或其任何组合(例如IL-15、IP-10与/或IL-7)之增加的血清量,或显出穿孔素与/或MIP-1b之减少的血清量。在一个实施方式中,本发明包括一种使需要T细胞疗法之患者中抗原呈现细胞活化与/或有效性强化之方法,该方法包含对该患者投予剂量在约1110mg/m2/日至约2000 mg/m2/日之间的环磷酰胺及剂量在约20mg/m2/日至约900mg/m2/日之间(例如20mg/m2/日、25mg/m2/日、30mg/m2/日、或60mg/m2/日)的氟达拉滨,其中该患者在投予该环磷酰胺与氟达拉滨后显出IL-7、 IL-15、IL-10、IL-5、IP-10、IL-8、MCP-1、PLGF、CRP、sICAM-1、 sVCAM-1、或其任何组合(例如IL-15、IP-10与/或IL-7)之增加的血清量,或显出穿孔素与/或MIP-1b之减少的血清量。在一个实施方式中,本发明包括一种使需要T细胞疗法之患者中抗原呈现细胞活化与/或有效性强化之方法,该方法包含对该患者投予剂量等于或高于约30 mg/kg/日且低于60mg/kg/日的环磷酰胺及剂量在约20mg/m2/日至约 900mg/m2/日之间(例如20mg/m2/日、25mg/m2/日、30mg/m2/日、或 60mg/m2/日)的氟达拉滨,其中该患者在投予该环磷酰胺与氟达拉滨后显出IL-7、IL-15、IL-10、IL-5、IP-10、IL-8、MCP-1、PLGF、CRP、 sICAM-1、sVCAM-1、或其任何组合(例如IL-15、IP-10与/或IL-7)之增加的血清量,或显出穿孔素与/或MIP-1b之减少的血清量。
本发明之方法包括在T细胞疗法前投予环磷酰胺与氟达拉滨。可调整各成分的投予时机使效应达到最大。如此处所述,将投予 T细胞疗法之日指定为第0日。在投予T细胞疗法前的任何时候可投予环磷酰胺与氟达拉滨。在某些实施方式中,在投予T细胞疗法前至少7日、至少6日、至少5日、至少4日、至少3日、至少2日、或至少1日开始投予环磷酰胺与氟达拉滨。在其他实施方式中,在投予 T细胞疗法前至少8日、至少9日、至少10日、至少11日、至少12 日、至少13日、或至少14日开始投予环磷酰胺与氟达拉滨。在一个实施方式中,在投予T细胞疗法前7日开始投予环磷酰胺与氟达拉滨。在另一个实施方式中,在投予T细胞疗法前5日开始投予环磷酰胺与氟达拉滨。
在一个特定实施方式中,在投予T细胞疗法前约7日开始投予环磷酰胺,及在投予T细胞疗法前约5日开始该投予氟达拉滨。在另一个实施方式中,在投予T细胞疗法前约5日开始投予环磷酰胺,及在投予T细胞疗法前约5日开始该投予氟达拉滨。
可调整各成分之投予时机使效应达到最大。通常,可每日投予环磷酰胺与氟达拉滨。在某些实施方式中,每日投予环磷酰胺及氟达拉滨投予约2日、约3日、约4日、约5日、约6日、或约7日。在一个特定实施方式中,每日投予环磷酰胺投予2日,及每日投予氟达拉滨剂量投予5日。在另一个实施方式中,每日投予环磷酰胺及氟达拉滨投予约3日。
如此处所述,将对患者投予T细胞疗法之日指定为第0日。在某些实施方式中,在第0日前的第7日与第6日(即第-7日与第-6日) 对患者投予环磷酰胺。在其他实施方式中,在第-5、-4、与-3日对患者投予环磷酰胺。在某些实施方式中,在第-5、-4、-3、-2、与-1日对患者投予氟达拉滨。在其他实施方式中,在第-5、-4、与-3日对患者投予氟达拉滨。
可在同日或不同日投予环磷酰胺与氟达拉滨。如果在同日投予环磷酰胺与氟达拉滨,则可在氟达拉滨前或后投予环磷酰胺。在一个实施方式中,在第-7与-6日对患者投予环磷酰胺,及在第-5、-4、 -3、-2、与-1日对患者投予氟达拉滨。在另一个实施方式中,在第-5、-4、与-3日对患者投予环磷酰胺,及在第-5、-4、与-3日对患者投予氟达拉滨。
在某些实施方式中,可同时投予或依序投予环磷酰胺及氟达拉滨。在一个实施方式中,在投予氟达拉滨前对患者投予环磷酰胺。在另一个实施方式中,在投予氟达拉滨后对患者投予环磷酰胺。
可利用任何途径(包括静脉注射(IV))投予环磷酰胺与氟达拉滨。在某些实施方式中,在下列时间内利用IV投予环磷酰胺:约 30分钟、约35分钟、约40分钟、约45分钟、约50分钟、约55分钟、约60分钟、约90分钟、约120分钟。在某些实施方式中,在下列时间内利用IV投予氟达拉滨:约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约35分钟、约40分钟、约45分钟、约50 分钟、约55分钟、约60分钟、约90分钟、约120分钟。
在某些实施方式中,在投予环磷酰胺与氟达拉滨后对患者投予T细胞疗法。在某些实施方式中,该T细胞疗法包含过继性细胞疗法。在某些实施方式中,过继性细胞疗法系选自肿瘤浸润淋巴球(TIL) 免疫疗法、自体细胞疗法、工程化自体细胞疗法(eACT)、与同种异体 T细胞移植法。在一个特定实施方式中,eACT包含投予工程化抗原特异性嵌合抗原受体(CAR)阳性(+)T细胞。在另一个实施方式中,eACT 包含投予工程化抗原特异性T细胞受体(TCR)阳性(+)T细胞。在某些实施方式中,工程化T细胞治疗患者中的肿瘤。
在一个特定实施方式中,本发明包括一种调理需要T细胞疗法之患者的方法,该方法包含对该患者投予剂量约500mg/m2/日的环磷酰胺及剂量约60mg/m2/日的氟达拉滨,其中在第-5、-4、与-3日投予环磷酰胺,及其中在第-5、-4、与-3日投予氟达拉滨。在另一个实施方式中,本发明包括一种调理需要T细胞疗法之患者的方法,该方法包含对该患者投予剂量约500mg/m2/日的环磷酰胺及剂量约60 mg/m2/日的氟达拉滨,其中在第-7与-6日投予环磷酰胺,及其中在第 -5、-4、-3、-2、与-1日投予氟达拉滨。在另一个实施方式中,本发明包括一种调理需要T细胞疗法之患者的方法,该方法包含对该患者投予剂量约500mg/m2/日的环磷酰胺及剂量约30mg/m2/日的氟达拉滨,其中在第-7与-6日投予环磷酰胺,及其中在第-5、-4、-3、-2、与-1 日投予氟达拉滨。在另一个实施方式中,本发明包括一种调理需要T 细胞疗法之患者的方法,该方法包含对该患者投予剂量约300mg/m2/ 日的环磷酰胺及剂量约60mg/m2/日的氟达拉滨,其中在第-7与-6日投予环磷酰胺,及其中在第-5、-4、-3、-2、与-1日投予氟达拉滨。
在此处所述之方法中可包括各种其他干预。例如,众所周知,环磷酰胺与氟达拉滨在投予后可能引起患者中的不良事件。本发明之范围包括还可对患者投予组成物以使这些不良事件中的某些事件减少。在某些实施方式中,该方法另外包含对患者投予生理盐水。可在投予环磷酰胺与/或氟达拉滨前或后,或在投予环磷酰胺与/或氟达拉滨前与后对患者投予生理盐水。在某些实施方式中,可在投予环磷酰胺与/或氟达拉滨同时投予生理盐水。在一个特定实施方式中,在每个输注日在投予环磷酰胺与/或氟达拉滨前,及在投予环磷酰胺与/或氟达拉滨后对患者投予生理盐水。
可利用任何途径(包括静脉注射或口服)对患者投予生理盐水。在某些实施方式中,该方法包含投予约0.1L、约0.2L、约0.3L、约0.4L、约0.5L、约0.6L、约0.7L、约0.8L、约0.9L、约1L、约1.1L、约1.2L、约1.3L、约1.4L、约1.5L、约1.6L、约1.7L、约1.8L、约1.9L、或约2.0L生理盐水。可将生理盐水的NaCl溶解成约0.1%、约0.2%、约0.3%、约0.4%、约0.5%、约0.6%、约0.7%、约0.8%、约0.9%、约1.0%、约1.1%、约1.2%、约1.3%、约1.4%、约1.5%、约1.6%、约1.7%、约1.8%、约1.9%、或约2.0%的最终浓度。在一个实施方式中,该方法包含对患者投予1.0L的0.9%NaCl 生理盐水。在一个特定实施方式中,该方法包含在每个输注日在投予环磷酰胺与/或氟达拉滨前,及在投予环磷酰胺与/或氟达拉滨后对患者投予1.0L的0.9%NaCl生理盐水。
另外,还可对患者投予佐剂与赋形剂。例如,美司钠(mesna, 2-巯基乙烷磺酸钠)是一种具有解毒剂作用以抑制在用环磷酰胺治疗后可能发生的***与血尿之佐剂。环磷酰胺在体内会被转化为尿毒性代谢产物(例如丙烯醛)。藉由美司钠的巯基与乙烯基反应将这些代谢产物解毒。美司钠还使尿液中半胱胺酸增加。在某些实施方式中,该方法另外包含对患者投予美司钠。可在投予环磷酰胺与/或氟达拉滨前,及在投予环磷酰胺与/或氟达拉滨后,或在投予环磷酰胺与 /或氟达拉滨前与后投予美司钠。在一个实施方式中,静脉注射或口服 (经口)美司钠。例如,可将口服美司钠与口服环磷酰胺一起投予。
此外,在此处所述之方法中还可对患者投予外源性细胞激素。如上述,假设减少内源淋巴球数量使内源性分子(例如细胞激素) 之生物可用率增加,可有利于经过继性转移的T细胞之增殖、活化与运输。所以,可对患者投予各种细胞激素。在一个实施方式中,该方法另外包含投予一或多剂的IL-2、IL-15、IL-7、IL-10、IL-5、IP-10、 IL-8、MCP-1、PLGF、CRP、sICAM-1、sVCAM-1、或其任何组合。在一个特定实施方式中,该方法包含投予一或多剂IL-2。IL-2剂量可为至少约10,000IU/kg、至少约50,000IU/kg、至少约100,000IU/kg、至少约200,000IU/kg、至少约400,000IU/kg、至少约600,000IU/kg、至少约700,000IU/kg、至少约800,000IU/kg、或至少约1,000,000 IU/kg。
环磷酰胺与氟达拉滨
环磷酰胺 是一种具有强力免疫抑制活性的氮芥衍生物烷化剂。环磷酰胺具有抗肿瘤药作用,及被用来治疗各种癌症,包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、蕈状肉芽肿、神经胚细胞瘤、卵巢癌、眼癌、与乳癌、及自体免疫疾病。
一旦对患者投予,环磷酰胺便在肝脏内被转变成丙烯醛与磷酰胺。将烷基加到在咪唑的7号氮原子位置之DNA的鸟嘌呤碱基使这些代谢产物在静止细胞与***细胞中一起与DNA交联。所以,DNA 复制被抑制而导致细胞死亡。
在本发明中,可根据所欲效果来调整环磷酰胺剂量,例如,以调节内源淋巴球减少与/或控制不良事件之严重程度。例如,环磷酰胺剂量可高于约300mg/m2/日且低于约900mg/m2/日。在某些实施方式中,环磷酰胺剂量是约350mg/m2/日至约2000mg/m2/日、至少约400 mg/m2/日至约2000mg/m2/日、约450mg/m2/日至约2000mg/m2/日、约500mg/m2/日至约2000mg/m2/日、约550mg/m2/日至约2000mg/m2/ 日、或约600mg/m2/日至约2000mg/m2/日。在另一个实施方式中,环磷酰胺剂量是约350mg/m2/日至约1500mg/m2/日、约350mg/m2/日至约1000mg/m2/日、约400mg/m2/日至约900mg/m2/日、约450mg/m2/ 日至约800mg/m2/日、约450mg/m2/日至约700mg/m2/日、约500 mg/m2/日至约600mg/m2/日、或约300mg/m2/日至约500mg/m2/日。在某些实施方式中,环磷酰胺剂量是约350mg/m2/日、约400mg/m2/ 日、约450mg/m2/日、约500mg/m2/日、约550mg/m2/日、约600mg/m2/ 日、约650mg/m2/日、约700mg/m2/日、约800mg/m2/日、约900mg/m2/ 日、或约1000mg/m2/日。在一个特定实施方式中,环磷酰胺剂量是约 200mg/m2/日。在一个特定实施方式中,环磷酰胺剂量是约300mg/m2/ 日。在另一个实施方式中,环磷酰胺剂量是约500mg/m2/日。在其他实施方式中,环磷酰胺剂量是约200mg/m2/日至约2000mg/m2/日、约 300mg/m2/日至约2000mg/m2/日、约400mg/m2/日至约2000mg/m2/ 日、约500mg/m2/日至约2000mg/m2/日、约600mg/m2/日至约2000 mg/m2/日、约700mg/m2/日至约2000mg/m2/日、约800mg/m2/日至约 2000mg/m2/日、约900mg/m2/日至约2000mg/m2/日、约1000mg/m2/ 日至约2000mg/m2/日、约1100mg/m2/日至约2000mg/m2/日、约1200 mg/m2/日至约2000mg/m2/日、约1300mg/m2/日至约2000mg/m2/日、约1400mg/m2/日至约2000mg/m2/日、约1500mg/m2/日至约2000 mg/m2/日、约1600mg/m2/日至约2000mg/m2/日、约1700mg/m2/日至约2000mg/m2/日、约1800mg/m2/日至约2000mg/m2/日、约1900 mg/m2/日至约2000mg/m2/日、约200mg/m2/日至约1900mg/m2/日、约400mg/m2/日至约1800mg/m2/日、约500mg/m2/日至约1700mg/m2/ 日、约600mg/m2/日至约1600mg/m2/日、约700mg/m2/日至约1500 mg/m2/日、约800mg/m2/日至约1400mg/m2/日、约900mg/m2/日至约 1300mg/m2/日、约1000mg/m2/日至约1200mg/m2/日、约1100mg/m2/ 日至约1200mg/m2/日、或约1110mg/m2/日至约1150mg/m2/日。
一旦对患者投予,氟达拉滨便被快速脱磷酸化成2-氟 -ara-A,然后在细胞内被脱氧胞苷激酶磷酸化成活性三磷酸盐2-氟 -ara-ATP。然后此代谢产物干扰DNA复制(像是抑制DNA聚合酶α、核糖核苷酸还原酶、与DNA引发酶),从而抑制DNA合成。所以,投予氟达拉滨导致***细胞中的细胞死亡增加。
在本发明中,还可根据所欲效果来调整氟达拉滨剂量。例如,氟达拉滨剂量可高于30mg/m2/日且低于900mg/m2/日。在某些实施方式中,氟达拉滨剂量可为约35mg/m2/日至约900mg/m2/日、约40 mg/m2/日至约900mg/m2/日、约45mg/m2/日至约900mg/m2/日、约50 mg/m2/日至约900mg/m2/日、约55mg/m2/日至约900mg/m2/日、或约 60mg/m2/日至约900mg/m2/日。在其他实施方式中,氟达拉滨剂量是约35mg/m2/日至约900mg/m2/日、约35mg/m2/日至约800mg/m2/日、约35mg/m2/日至约700mg/m2/日、约35mg/m2/日至约600mg/m2/日、约35mg/m2/日至约500mg/m2/日、约35mg/m2/日至约400mg/m2/日、约35mg/m2/日至约300mg/m2/日、约35mg/m2/日至约200mg/m2/日、约35mg/m2/日至约100mg/m2/日、约40mg/m2/日至约90mg/m2/日、约45mg/m2/日至约80mg/m2/日、约45mg/m2/日至约70mg/m2/日、或约50mg/m2/日至约60mg/m2/日。在某些实施方式中,氟达拉滨剂量是约35mg/m2/日、约40mg/m2/日、约45mg/m2/日、约50mg/m2/ 日、约55mg/m2/日、约60mg/m2/日、约65mg/m2/日、约70mg/m2/ 日、约75mg/m2/日、约80mg/m2/日、约85mg/m2/日、约90mg/m2/ 日、约95mg/m2/日、约100mg/m2/日、约200mg/m2/日、或约300mg/m2/ 日。在其他实施方式中,氟达拉滨剂量是约110mg/m2/日、120mg/m2/ 日、130mg/m2/日、140mg/m2/日、150mg/m2/日、160mg/m2/日、170 mg/m2/日、180mg/m2/日、或190mg/m2/日。在某些实施方式中,氟达拉滨剂量是约210mg/m2/日、220mg/m2/日、230mg/m2/日、240mg/m2/ 日、250mg/m2/日、260mg/m2/日、270mg/m2/日、280mg/m2/日、或 290mg/m2/日。在一个特定实施方式中,氟达拉滨剂量是约20mg/m2/ 日。在一个特定实施方式中,氟达拉滨剂量是约30mg/m2/日。在另一个实施方式中,氟达拉滨剂量是约60mg/m2/日。在另一个实施方式中,氟达拉滨剂量是约25mg/m2/日。
可将环磷酰胺与氟达拉滨剂量一起或独立地升高或降低。例如,可增加环磷酰胺剂量,同时减少氟达拉滨剂量,及可减少环磷酰胺剂量,同时增加氟达拉滨剂量。或者,可将环磷酰胺与氟达拉滨剂量一起增加或减少。
在某些实施方式中,环磷酰胺剂量是100mg/m2/日(或约 110mg/m2/日、120mg/m2/日、130mg/m2/日、或140mg/m2/日)及氟达拉滨剂量是5mg/m2/日、10mg/m2/日、15mg/m2/日、20mg/m2/日、25 mg/m2/日、30mg/m2/日、35mg/m2/日、40mg/m2/日、45mg/m2/日、 50mg/m2/日、55mg/m2/日、60mg/m2/日、65mg/m2/日、70mg/m2/日、或75mg/m2/日。
在某些实施方式中,环磷酰胺剂量是150mg/m2/日(或160 mg/m2/日、170mg/m2/日、180mg/m2/日、或190mg/m2/日)及氟达拉滨剂量是5mg/m2/日、10mg/m2/日、15mg/m2/日、20mg/m2/日、25mg/m2/ 日、30mg/m2/日、35mg/m2/日、40mg/m2/日、45mg/m2/日、50mg/m2/ 日、55mg/m2/日、60mg/m2/日、65mg/m2/日、70mg/m2/日、或75mg/m2/ 日。
在某些实施方式中,环磷酰胺剂量是约200mg/m2/日(或 210mg/m2/日、220mg/m2/日、230mg/m2/日、或240mg/m2/日)及氟达拉滨剂量是5mg/m2/日、10mg/m2/日、15mg/m2/日、20mg/m2/日、25 mg/m2/日、30mg/m2/日、35mg/m2/日、40mg/m2/日、45mg/m2/日、 50mg/m2/日、55mg/m2/日、60mg/m2/日、65mg/m2/日、70mg/m2/日、或75mg/m2/日。
在某些实施方式中,环磷酰胺剂量是250mg/m2/日(或260 mg/m2/日、270mg/m2/日、280mg/m2/日、或290mg/m2/日)及氟达拉滨剂量是5mg/m2/日、10mg/m2/日、15mg/m2/日、20mg/m2/日、25mg/m2/ 日、30mg/m2/日、35mg/m2/日、40mg/m2/日、45mg/m2/日、50mg/m2/ 日、55mg/m2/日、60mg/m2/日、65mg/m2/日、70mg/m2/日、或75mg/m2/ 日。
在某些实施方式中,环磷酰胺剂量是300mg/m2/日(或310 mg/m2/日、320mg/m2/日、330mg/m2/日、或340mg/m2/日)及氟达拉滨剂量是5mg/m2/日、10mg/m2/日、15mg/m2/日、20mg/m2/日、25mg/m2/ 日、30mg/m2/日、35mg/m2/日、40mg/m2/日、45mg/m2/日、50mg/m2/ 日、55mg/m2/日、60mg/m2/日、65mg/m2/日、70mg/m2/日、或75mg/m2/ 日。
在某些实施方式中,环磷酰胺剂量是350mg/m2/日(或360 mg/m2/日、370mg/m2/日、380mg/m2/日、或390mg/m2/日)及氟达拉滨剂量是5mg/m2/日、10mg/m2/日、15mg/m2/日、20mg/m2/日、25mg/m2/ 日、30mg/m2/日、35mg/m2/日、40mg/m2/日、45mg/m2/日、50mg/m2/ 日、55mg/m2/日、60mg/m2/日、65mg/m2/日、70mg/m2/日、或75mg/m2/ 日。
在某些实施方式中,环磷酰胺剂量是400mg/m2/日(或410 mg/m2/日、420mg/m2/日、430mg/m2/日、或440mg/m2/日)及氟达拉滨剂量是5mg/m2/日、10mg/m2/日、15mg/m2/日、20mg/m2/日、25mg/m2/ 日、30mg/m2/日、35mg/m2/日、40mg/m2/日、45mg/m2/日、50mg/m2/ 日、55mg/m2/日、60mg/m2/日、65mg/m2/日、70mg/m2/日、或75mg/m2/ 日。
在某些实施方式中,环磷酰胺剂量是450mg/m2/日(或460 mg/m2/日、470mg/m2/日、480mg/m2/日、或490mg/m2/日)及氟达拉滨剂量是5mg/m2/日、10mg/m2/日、15mg/m2/日、20mg/m2/日、25mg/m2/ 日、30mg/m2/日、35mg/m2/日、40mg/m2/日、45mg/m2/日、50mg/m2/ 日、55mg/m2/日、60mg/m2/日、65mg/m2/日、70mg/m2/日、或75mg/m2/ 日。
在某些实施方式中,环磷酰胺剂量是500mg/m2/日(或510 mg/m2/日、520mg/m2/日、530mg/m2/日、或540mg/m2/日)及氟达拉滨剂量是5mg/m2/日、10mg/m2/日、15mg/m2/日、20mg/m2/日、25mg/m2/ 日、30mg/m2/日、35mg/m2/日、40mg/m2/日、45mg/m2/日、50mg/m2/ 日、55mg/m2/日、60mg/m2/日、65mg/m2/日、70mg/m2/日、或75mg/m2/ 日。
在某些实施方式中,环磷酰胺剂量是550mg/m2/日(或560 mg/m2/日、570mg/m2/日、580mg/m2/日、或590mg/m2/日)及氟达拉滨剂量是5mg/m2/日、10mg/m2/日、15mg/m2/日、20mg/m2/日、25mg/m2/ 日、30mg/m2/日、35mg/m2/日、40mg/m2/日、45mg/m2/日、50mg/m2/ 日、55mg/m2/日、60mg/m2/日、65mg/m2/日、70mg/m2/日、或75mg/m2/ 日。
在某些实施方式中,环磷酰胺剂量是600mg/m2/日(或610 mg/m2/日、620mg/m2/日、630mg/m2/日、或640mg/m2/日)及氟达拉滨剂量是5mg/m2/日、10mg/m2/日、15mg/m2/日、20mg/m2/日、25mg/m2/ 日、30mg/m2/日、35mg/m2/日、40mg/m2/日、45mg/m2/日、50mg/m2/ 日、55mg/m2/日、60mg/m2/日、65mg/m2/日、70mg/m2/日、或75mg/m2/ 日。
在某些实施方式中,环磷酰胺剂量是650mg/m2/日(或660 mg/m2/日、670mg/m2/日、680mg/m2/日、或690mg/m2/日)及氟达拉滨剂量是5mg/m2/日、10mg/m2/日、15mg/m2/日、20mg/m2/日、25mg/m2/ 日、30mg/m2/日、35mg/m2/日、40mg/m2/日、45mg/m2/日、50mg/m2/ 日、55mg/m2/日、60mg/m2/日、65mg/m2/日、70mg/m2/日、或75mg/m2/ 日。
在某些实施方式中,环磷酰胺剂量是700mg/m2/日(或710 mg/m2/日、720mg/m2/日、730mg/m2/日、或740mg/m2/日)及氟达拉滨剂量是5mg/m2/日、10mg/m2/日、15mg/m2/日、20mg/m2/日、25mg/m2/ 日、30mg/m2/日、35mg/m2/日、40mg/m2/日、45mg/m2/日、50mg/m2/ 日、55mg/m2/日、60mg/m2/日、65mg/m2/日、70mg/m2/日、或75mg/m2/ 日。
在某些实施方式中,环磷酰胺剂量是750mg/m2/日(或760 mg/m2/日、770mg/m2/日、780mg/m2/日、或790mg/m2/日)及氟达拉滨剂量是5mg/m2/日、10mg/m2/日、15mg/m2/日、20mg/m2/日、25mg/m2/ 日、30mg/m2/日、35mg/m2/日、40mg/m2/日、45mg/m2/日、50mg/m2/ 日、55mg/m2/日、60mg/m2/日、65mg/m2/日、70mg/m2/日、或75mg/m2/ 日。
在某些实施方式中,环磷酰胺剂量是800mg/m2/日(或810 mg/m2/日、820mg/m2/日、830mg/m2/日、或840mg/m2/日)及氟达拉滨剂量是5mg/m2/日、10mg/m2/日、15mg/m2/日、20mg/m2/日、25mg/m2/ 日、30mg/m2/日、35mg/m2/日、40mg/m2/日、45mg/m2/日、50mg/m2/ 日、55mg/m2/日、60mg/m2/日、65mg/m2/日、70mg/m2/日、或75mg/m2/ 日。
在某些实施方式中,环磷酰胺剂量是850mg/m2/日(或860 mg/m2/日、870mg/m2/日、880mg/m2/日、或890mg/m2/日)及氟达拉滨剂量是5mg/m2/日、10mg/m2/日、15mg/m2/日、20mg/m2/日、25mg/m2/ 日、30mg/m2/日、35mg/m2/日、40mg/m2/日、45mg/m2/日、50mg/m2/ 日、55mg/m2/日、60mg/m2/日、65mg/m2/日、70mg/m2/日、或75mg/m2/ 日。
在某些实施方式中,环磷酰胺剂量是900mg/m2/日(或910 mg/m2/日、920mg/m2/日、930mg/m2/日、或940mg/m2/日)及氟达拉滨剂量是5mg/m2/日、10mg/m2/日、15mg/m2/日、20mg/m2/日、25mg/m2/ 日、30mg/m2/日、35mg/m2/日、40mg/m2/日、45mg/m2/日、50mg/m2/ 日、55mg/m2/日、60mg/m2/日、65mg/m2/日、70mg/m2/日、或75mg/m2/ 日。
在某些实施方式中,环磷酰胺剂量是950mg/m2/日(或960 mg/m2/日、970mg/m2/日、980mg/m2/日、或990mg/m2/日)及氟达拉滨剂量是5mg/m2/日、10mg/m2/日、15mg/m2/日、20mg/m2/日、25mg/m2/ 日、30mg/m2/日、35mg/m2/日、40mg/m2/日、45mg/m2/日、50mg/m2/ 日、55mg/m2/日、60mg/m2/日、65mg/m2/日、70mg/m2/日、或75mg/m2/ 日。
在某些实施方式中,环磷酰胺剂量是1000mg/m2/日(或 1010mg/m2/日、1020mg/m2/日、1030mg/m2/日、或1040mg/m2/日) 及氟达拉滨剂量是5mg/m2/日、10mg/m2/日、15mg/m2/日、20mg/m2/ 日、25mg/m2/日、30mg/m2/日、35mg/m2/日、40mg/m2/日、45mg/m2/ 日、50mg/m2/日、55mg/m2/日、60mg/m2/日、65mg/m2/日、70mg/m2/ 日、或75mg/m2/日。
在其他实施方式中,环磷酰胺剂量是在100mg/m2/日至650 mg/m2/日之间,及氟达拉滨剂量是在10mg/m2/日至50mg/m2/日之间。在其他实施方式中,环磷酰胺剂量是在150mg/m2/日至600mg/m2/日之间,及氟达拉滨剂量是在20mg/m2/日至50mg/m2/日之间。在其他实施方式中,环磷酰胺剂量是在200mg/m2/日至550mg/m2/日之间,及氟达拉滨剂量是在20mg/m2/日至40mg/m2/日之间。在其他实施方式中,环磷酰胺剂量是在250mg/m2/日至550mg/m2/日之间,及氟达拉滨剂量是在15mg/m2/日至45mg/m2/日之间。
在某些实施方式中,环磷酰胺剂量是1000mg/m2/日,及氟达拉滨剂量是60mg/m2/日、65mg/m2/日、70mg/m2/日、75mg/m2/日、 80mg/m2/日、85mg/m2/日、90mg/m2/日、95mg/m2/日、100mg/m2/ 日、105mg/m2/日、110mg/m2/日、115mg/m2/日、120mg/m2/日、125 mg/m2/日、130mg/m2/日、135mg/m2/日、140mg/m2/日、145mg/m2/ 日、150mg/m2/日、155mg/m2/日、160mg/m2/日、165mg/m2/日、170 mg/m2/日、175mg/m2/日、180mg/m2/日、185mg/m2/日、190mg/m2/日、195mg/m2/日、200mg/m2/日、205mg/m2/日、210mg/m2/日、215 mg/m2/日、220mg/m2/日、225mg/m2/日、230mg/m2/日、235mg/m2/ 日、240mg/m2/日、245mg/m2/日、或250mg/m2/日。
在某些实施方式中,环磷酰胺剂量是200mg/m2/日及氟达拉滨剂量是20mg/m2/日。在某些实施方式中,环磷酰胺剂量是200 mg/m2/日及氟达拉滨剂量是30mg/m2/日。在某些实施方式中,环磷酰胺剂量是300mg/m2/日及氟达拉滨剂量是30mg/m2/日。在其他实施方式中,环磷酰胺剂量是300mg/m2/日及氟达拉滨剂量是60mg/m2/日。在其他实施方式中,环磷酰胺剂量是500mg/m2/日及氟达拉滨剂量是 30mg/m2/日。在又其他实施方式中,环磷酰胺剂量是500mg/m2/日及氟达拉滨剂量是60mg/m2/日。在某些实施方式中,环磷酰胺剂量是约1110mg/m2/日及氟达拉滨剂量是25mg/m2/日。在某些实施方式中,环磷酰胺剂量是约2000mg/m2/日及氟达拉滨剂量是25mg/m2/日。在某些实施方式中,环磷酰胺剂量是30mg/m2/日及氟达拉滨剂量是25 mg/m2/日。
T细胞疗法
本发明提供对患者投予环磷酰胺与氟达拉滨来调理患者以强化T细胞疗法有效性的方法。通常由于调理方案可以透过引入能有利于T细胞之体内恒定性增殖、活化与运输的分子来改良免疫环境,所以各种不同的T细胞疗法可以从此处所述之调理方法获益。该领域之习知技艺者会理解可以将该调理方案施加于任何治疗患者的方法,该方法包含对该患者投予一或多种T细胞。
例如,及在没有限制下,此处所述之调理方案可以强化T 细胞疗法有效性,该T细胞疗法可为选自由下列所组成的群组之过继性T细胞疗法:肿瘤浸润淋巴球(TIL)免疫疗法、自体细胞疗法、工程化自体细胞疗法(eACT)、同种异体T细胞移植法、非T细胞移植法、与其任何组合。过继性T细胞疗法大体上包括将能识别且结合至肿瘤细胞之自体或同种异体T细胞选出、在体外浓化、及对患者投予的任何方法。TIL免疫疗法是一种过继性T细胞法,其中将能浸润肿瘤组织的淋巴球单离、在体外浓化、及对患者投予。TIL细胞可为自体的或同种异体的。自体细胞疗法是一种过继性T细胞疗法,其包含从患者中单离能靶向肿瘤细胞之T细胞、在体外将该T细胞浓化、及将该 T细胞投予回同一患者。同种异体T细胞移植法可包括在生体外(ex vivo)增殖的天然T细胞或基因工程化T细胞。如上面详细说明的,工程化自体细胞疗法是一种过继性T细胞疗法,其中将患者之淋巴球单离、基因改造以表现肿瘤靶向分子、在体外增殖、及投予回同一患者。非T细胞移植法可包括利用非T细胞(例如但不限于自然杀手(NK)细胞) 的自体或同种异体疗法。
在一个特定实施方式中,本发明之T细胞疗法是工程化自体细胞疗法(eACTTM)。根据此实施方式,该方法可包括在投予环磷酰胺及氟达拉滨前从该患者采集血球。然后将经单离血球(例如T细胞) 工程化以表现嵌合抗原受体(“工程化CAR T细胞”)或T细胞受体(“工程化TCR T细胞”)。在一个特定实施方式中,在投予环磷酰胺及氟达拉滨后对该患者投予工程化CAR T细胞或工程化TCR T细胞。在某些实施方式中,工程化T细胞治疗患者中的肿瘤。
在一个实施方式中,可将T细胞工程化以表现嵌合抗原受体。该嵌合抗原受体可包含至肿瘤抗原的结合分子。该结合分子可为其抗体或抗原结合分子。例如,该抗原结合分子可选自scFv、Fab、 Fab'、Fv、F(ab')2、与dAb、及其任何片段或组合。
嵌合抗原受体可另外包含绞链区。该绞链区可由下列的绞链区衍生:IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgD、IgE、IgM、CD28、或CD8α。在一个特定实施方式中,该绞链区是由IgG4之绞链区衍生。
嵌合抗原受体还可包含跨膜功能域。跨膜功能域可为任何跨膜分子(在免疫细胞上的辅受体)之跨膜功能域或免疫球蛋白超家族一员的跨膜功能域。在某些实施方式中,该跨膜功能域系由下列的跨膜功能域衍生:CD28、CD8α、CD4、或CD19。在一个特定实施方式中,该跨膜功能域包含由CD28跨膜功能域衍生之功能域。
嵌合抗原受体可另外包含一或多种共刺激讯息传递区。例如,共刺激讯息传递区可为CD28、OX-40、41BB、CD27、可诱发T 细胞共刺激因子(ICOS)、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD247、Igα(CD79a)、或Fcγ受体的讯息传递区。在一个特定实施方式中,该共刺激讯息传递区是CD28讯息传递区。
在一个实施方式中,该嵌合抗原受体另外包含CD3ζ讯息传递功能域。
可将嵌合抗原受体工程化以靶向特定肿瘤抗原。在某些实施方式中,该肿瘤抗原系选自CD19、CD20、ROR1、CD22、癌胚抗原、α-胎儿蛋白、CA-125、5T4、MUC-1、上皮肿瘤抗原、***特异性抗原、黑色素瘤相关抗原、突变p53、突变ras、HER2/Neu、叶酸结合蛋白、HIV-1外套膜糖蛋白gp120、HIV-1外套膜糖蛋白gp41、 GD2、CD123、CD33、CD138、CD23、CD30、CD56、c-Met、间皮素 (mesothelin)、GD3、HERV-K、IL-11Rα、κ链、λ链、CSPG4、ERBB2、 EGFRvIII、VEGFR2、HER2-HER3组合、HER1-HER2组合、及其任何组合。在一个特定实施方式中,该肿瘤抗原是CD19。
在另一个实施方式中,该T细胞疗法包含对患者投予表现 T细胞受体之工程化T细胞(“工程化TCR T细胞”)。该T细胞受体(TCR) 可包含至肿瘤抗原的结合分子。在某些实施方式中,该肿瘤抗原系选自由下列所组成之群组:CD19、CD20、ROR1、CD22、癌胚抗原、α -胎儿蛋白、CA-125、5T4、MUC-1、上皮肿瘤抗原、***特异性抗原、黑色素瘤相关抗原、突变p53、突变ras、HER2/Neu、叶酸结合蛋白、HIV-1外套膜糖蛋白gp120、HIV-1外套膜糖蛋白gp41、GD2、 CD123、CD33、CD138、CD23、CD30、CD56、c-Met、间皮素(mesothelin)、 GD3、HERV-K、IL-11Rα、κ链、λ链、CSPG4、ERBB2、EGFRvIII、 VEGFR2、HER2-HER3组合、HER1-HER2组合、及其任何组合。
在一个实施方式中,该TCR包含至病毒致癌基因的结合分子。在一个特定实施方式中,该病毒致癌基因系选自人类乳突病毒 (HPV)、艾司坦-巴尔病毒(EBV)、与人类嗜T淋巴球病毒(HTLV)。
在又一个实施方式中,该TCR包含至睾丸、胎盘、或胎儿肿瘤抗原的结合分子。在一个特定实施方式中,该睾丸、胎盘、或胎儿肿瘤抗原系选自由下列所组成之群组:NY-ESO-1、滑膜肉瘤X断点2(SSX2)、黑色素瘤抗原(MAGE)、及其任何组合。
在另一个实施方式中,该TCR包含至谱系特异性抗原的结合分子。在一个特定实施方式中,该谱系特异性抗原系选自由下列所组成之群组:由T细胞识别之黑色素瘤抗原1(MART-1)、gp100、***特异性抗原(PSA)、***特异性膜抗原(PSMA)、与***干细胞抗原(PSCA)、及其任何组合。
在一个实施方式中,该T细胞疗法包含对患者投予工程化 CAR T细胞,该工程化CAR T细胞表现嵌合抗原受体,该嵌合抗原受体结合至CD19及另外包含CD28共刺激功能域与CD3ζ讯息传递区。在一个特定实施方式中,该T细胞疗法包含对患者投予KTE-C19。
本发明所包括的T细胞疗法包含将T细胞转移至患者。可在治疗有效量下投予T细胞。例如,治疗有效量之T细胞(例如,工程化CAR+T细胞或工程化TCR+T细胞)可为至少约104个细胞、至少约 105个细胞、至少约106个细胞、至少约107个细胞、至少约108个细胞、至少约109个细胞、或至少约1010个细胞。在另一个实施方式中,治疗有效量之T细胞(例如,工程化CAR+T细胞或工程化TCR+T细胞)是约104个细胞、约105个细胞、约106个细胞、约107个细胞、或约108个细胞。在一个特定实施方式中,治疗有效量之T细胞(例如,工程化CAR+T细胞或工程化TCR+T细胞)是约1×105个细胞/kg、约 2×105个细胞/kg、约3×105个细胞/kg、约4×105个细胞/kg、约5× 105个细胞/kg、约6×105个细胞/kg、约7×105个细胞/kg、约8×105个细胞/kg、约9×105个细胞/kg、约1×106个细胞/kg、约2×106个细胞/kg、约3×106个细胞/kg、约4×106个细胞/kg、约5×106个细胞/kg、约6×106个细胞/kg、约7×106个细胞/kg、约8×106个细胞/kg、约9 ×106个细胞/kg、约1×107个细胞/kg、约2×107个细胞/kg、约3×107个细胞/kg、约4×107个细胞/kg、约5×107个细胞/kg、约6×107个细胞/kg、约7×107个细胞/kg、约8×107个细胞/kg、或约9×107个细胞 /kg。在一个特定实施方式中,治疗有效量之T细胞(例如,工程化 CAR+T细胞或工程化TCR+T细胞)是约2×106个细胞/kg。
在其他实施方式中,治疗有效量之T细胞(例如,工程化 CAR+T细胞或工程化TCR+T细胞)是从约1.0×105个细胞/kg至约2 ×108个细胞/kg、从约2.0×105个细胞/kg至约2×108个细胞/kg、从约3.0×105个细胞/kg至约2×108个细胞/kg、从约4.0×105个细胞/kg 至约2×108个细胞/kg、从约5.0×105个细胞/kg至约2×108个细胞/kg、从约6.0×105个细胞/kg至约2×108个细胞/kg、从约7.0×105个细胞 /kg至约2×108个细胞/kg、从约8.0×105个细胞/kg至约2×108个细胞/kg、从约9.0×105个细胞/kg至约2×108个细胞/kg、从约0.5×106个细胞/kg至约2×108个细胞/kg、从约2×106个细胞/kg至约9×107个细胞/kg、从约3×106个细胞/kg至约9×107个细胞/kg、从约4×106个细胞/kg至约9×107个细胞/kg、从约5×106个细胞/kg至约9×107个细胞/kg、从约6×106个细胞/kg至约9×107个细胞/kg、从约7×106个细胞/kg至约9×107个细胞/kg、从约8×106个细胞/kg至约9×107个细胞/kg、从约9×106个细胞/kg至约9×107个细胞/kg、从约1×107个细胞/kg至约9×107个细胞/kg、从约2×107个细胞/kg至约9×107个细胞/kg、从约3×107个细胞/kg至约9×107个细胞/kg、从约4×107个细胞/kg至约9×107个细胞/kg、从约5×107个细胞/kg至约9×107个细胞/kg、从约6×107个细胞/kg至约9×107个细胞/kg、从约7×107个细胞/kg至约9×107个细胞/kg、从约8×107个细胞/kg至约9×107个细胞/kg、从约2×106个细胞/kg至约8×107个细胞/kg、从约2×106个细胞/kg至约7×107个细胞/kg、从约2×106个细胞/kg至约6×107个细胞/kg、从约2×106个细胞/kg至约5×107个细胞/kg、从约2×106个细胞/kg至约4×107个细胞/kg、从约2×106个细胞/kg至约3×107个细胞/kg、从约2×106个细胞/kg至约2×107个细胞/kg、从约2×106个细胞/kg至约1×107个细胞/kg、从约2×106个细胞/kg至约9×106个细胞/kg、从约2×106个细胞/kg至约8×106个细胞/kg、从约2×106个细胞/kg至约7×106个细胞/kg、从约2×106个细胞/kg至约6×106个细胞/kg、从约2×106个细胞/kg至约5×106个细胞/kg、从约2×106个细胞/kg至约4×106个细胞/kg、从约2×106个细胞/kg至约3×106个细胞/kg、从约3×106个细胞/kg至约8×107个细胞/kg、从约4×106个细胞/kg至约7×107个细胞/kg、从约5×106个细胞/kg至约6×107个细胞/kg、从约6×106个细胞/kg至约5×107个细胞/kg、从约7×106个细胞/kg至约4×107个细胞/kg、从约8×106个细胞/kg至约3×107个细胞/kg、或从约9×106个细胞/kg至约2×107个细胞/kg。在一个实施方式中,治疗有效量之工程化CAR T细胞是从约0.8×106个细胞/kg 至约1.2×106个T细胞/kg。在一个特定实施方式中,治疗有效量之工程化CAR T细胞是2.0×105个细胞/kg。在一个特定实施方式中,治疗有效量之工程化CAR T细胞是1.0×106个细胞/kg。
细胞激素量
本发明描述一种调理需要T细胞疗法之患者的方法,该方法包含对该患者投予环磷酰胺及氟达拉滨。在投予T细胞疗法前投予环磷酰胺与氟达拉滨使内源性细胞激素量增加,以有利于T细胞之体内恒定性增殖、活化与运输的方式改良免疫环境。一旦对患者投予经过继性转移之T细胞,该T细胞便暴露于增加的内源性细胞激素量。
在投予环磷酰胺与氟达拉滨后可在患者血清中将各种细胞激素浓化。在某些实施方式中,该患者在投予环磷酰胺及氟达拉滨与/或T细胞疗法后显出增加的细胞激素或促发炎因子血清浓度,该细胞激素或促发炎因子选自:介白素(IL)15、IL-7、IL-10、IL-5、IL-8、IL-1、IL-1b、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-9、IL-11、IL-12、IL-12p40、 IL-12p70、IL-13、IL-14、IL-16、IL-17、IL-17a、IL-20、IL-21、颗粒球巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、颗粒球集落刺激因子(G-CSF)、单核球化学吸引因子(chemoattractant)蛋白1(MCP-1)、MCP-4、γ诱导蛋白10(IP-10)、胎盘生长因子(PLGF)、可溶性细胞间黏着分子 1(sICAM-1)、可溶性血管黏着分子1(sVCAM-1)、C-反应蛋白(CRP)、血管内皮生长因子(VEGF)、VEGF-C、VEGF-D、巨噬细胞发炎蛋白1 β(MIP-1β,MIP-1b)、白血病抑制因子(LIF)、制瘤素M(OSM)、干扰素(IFN)α、IFN-β、IFN-γ、肿瘤坏死因子(TNF)α、TNF-β、CD154、淋巴毒素(LT)β、4-1BB配体(4-1BBL)、增生诱发配体(APRIL)、CD70、 CD153、CD178、糖皮质素诱发性TNFR相关配体(GITRL)、肿瘤坏死因子超家族成员14(TNFSF14)、OX40L、TNF-与ApoL-相关白血球表现性配体1(TALL-1)、TNF相关细胞凋亡诱发配体(TRAIL)、趋化因子 (C-C模体)配体(CCL)1、巨噬细胞发炎蛋白1α(MIP-1a或CCL3)、 CCL5、单核球特异性趋化因子3(MCP-3或CCL7)、单核球化学吸引因子(chemoattractant)蛋白2(MCP-2或CCL8)、CCL13、胸腺及活化调节趋化因子(TARC或CCL17)、CCL22、FGF2、伊红趋素、MDC、granzine A、granzine B、穿孔素、SAA、MCP-4、及其任何组合。在某些实施方式中,该患者在投予环磷酰胺及氟达拉滨后显出IL-15与/或IP-10之增加的血清量。在某些实施方式中,该患者在投予环磷酰胺及氟达拉滨后显出穿孔素之减少的血清量。
在某些实施方式中,本发明包括一种使需要T细胞疗法之患者中的体内恒定性细胞激素有效性增加的方法。在某些实施方式中,该体内恒定性细胞激素是介白素7(IL-7)、介白素15(IL-15)、介白素 10(IL-10)、介白素5(IL-5)、γ诱导蛋白10(IP-10)、介白素8(IL-8)、单核球化学吸引因子(chemoattractant)蛋白1(MCP-1)、胎盘生长因子 (PLGF)、C-反应蛋白(CRP)、可溶性细胞间黏着分子1(sICAM-1)、可溶性血管黏着分子1(sVCAM-1)、或其任何组合物。
在一个实施方式中,该患者中IL-7血清量在投予环磷酰胺及氟达拉滨后比在投予前的IL-7血清量增加到至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少25 倍、至少30倍、至少35倍、至少40倍、至少45倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少80倍、或至少90倍。在一个特定实施方式中,IL-7量比在投予环磷酰胺及氟达拉滨前的IL-7血清量增加至少约2倍。在另一个实施方式中,对该患者投予外源IL-7使IL-7量增加。在一个特定实施方式中,对该患者投予环磷酰胺、氟达拉滨、与外源 IL-7使IL-7量增加。
在一个实施方式中,该患者中IL-15血清量在投予环磷酰胺及氟达拉滨后比在投予前的IL-15血清量增加到至少5倍、至少10 倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少30倍、至少35倍、至少40倍、至少45倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少80 倍、或至少90倍。在一个特定实施方式中,IL-15量比在投予环磷酰胺及氟达拉滨前之IL-15血清量增加至少约10倍。在另一个实施方式中,IL-15量比在投予环磷酰胺及氟达拉滨前的IL-15血清量增加至少约20倍。在另一个实施方式中,IL-15量比在投予环磷酰胺及氟达拉滨前之IL-15血清量增加至少约30倍。在另一个实施方式中,对该患者投予外源IL-15使IL-15量增加。在一个特定实施方式中,对该患者投予环磷酰胺、氟达拉滨、与外源IL-15使IL-15量增加。
在一个实施方式中,该患者中IL-10血清量在投予环磷酰胺及氟达拉滨后比在投予前的IL-10血清量增加到至少2倍、至少3 倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9 倍、至少10倍、或至少20倍。在一个特定实施方式中,IL-10量比在投予环磷酰胺及氟达拉滨前之IL-10血清量增加至少约2倍。在另一个实施方式中,IL-10量比在投予环磷酰胺及氟达拉滨前的IL-10血清量增加至少约3倍。在另一个实施方式中,IL-10量比在投予环磷酰胺及氟达拉滨前之IL-10血清量增加至少约5倍。在另一个实施方式中, IL-10量比在投予环磷酰胺及氟达拉滨前的IL-10血清量增加至少约20 倍。在另一个实施方式中,对该患者投予外源IL-10使IL-10量增加。在一个特定实施方式中,对该患者投予环磷酰胺、氟达拉滨、与外源 IL-10使IL-10量增加。
在一个实施方式中,该患者中IL-5血清量在投予环磷酰胺及氟达拉滨后比在投予前的IL-5血清量增加到至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少30倍、至少40倍、至少 50倍、至少60倍、至少70倍、至少80倍、至少90倍、或至少100 倍。在一个特定实施方式中,IL-5量比在投予环磷酰胺及氟达拉滨前之IL-5血清量增加至少约5倍。在另一个实施方式中,IL-5量比在投予环磷酰胺及氟达拉滨前的IL-5血清量增加至少约10倍。在另一个实施方式中,IL-5量比在投予环磷酰胺及氟达拉滨前之IL-5血清量增加至少约30倍。在另一个实施方式中,IL-5量比在投予环磷酰胺及氟达拉滨前的IL-5血清量增加至少约100倍。在另一个实施方式中,对该患者投予外源IL-5使IL-5量增加。在一个特定实施方式中,对该患者投予环磷酰胺、氟达拉滨、与外源IL-5使IL-5量增加。
在一个实施方式中,该患者中IP-10血清量在投予环磷酰胺及氟达拉滨后比在投予前的IP-10血清量增加到至少2倍、至少3 倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9 倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、或至少30倍。在一个特定实施方式中,IP-10量比在投予环磷酰胺及氟达拉滨前之IP-10血清量增加至少约2倍。在另一个实施方式中,IP-10量比在投予环磷酰胺及氟达拉滨前的IP-10血清量增加至少约3倍。在另一个实施方式中, IP-10量比在投予环磷酰胺及氟达拉滨前之IP-10血清量增加至少约4 倍。在另一个实施方式中,IP-10量比在投予环磷酰胺及氟达拉滨前的 IP-10血清量增加至少约7倍。在另一个实施方式中,对该患者投予外源IP-10使IP-10量增加。在一个特定实施方式中,对该患者投予环磷酰胺、氟达拉滨、与外源IP-10使IP-10量增加。
在一个实施方式中,该患者中IL-8血清量在投予环磷酰胺及氟达拉滨后比在投予前的IL-8血清量增加到至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少30倍、至少 35倍、至少40倍、至少45倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少80倍、至少90倍、或至少100倍。在一个特定实施方式中,IL-8 量比在投予环磷酰胺及氟达拉滨前之IL-8血清量增加至少约2倍。在另一个实施方式中,IL-8量比在投予环磷酰胺及氟达拉滨前的IL-8血清量增加至少约5倍。在另一个实施方式中,IL-8量比在投予环磷酰胺及氟达拉滨前之IL-8血清量增加至少约10倍。在另一个实施方式中,IL-8量比在投予环磷酰胺及氟达拉滨前的IL-8血清量增加至少约 20倍。在另一个实施方式中,IL-8量比在投予环磷酰胺及氟达拉滨前之IL-8血清量增加至少约40倍。在另一个实施方式中,IL-8量比在投予环磷酰胺及氟达拉滨前的IL-8血清量增加至少约60倍。在另一个实施方式中,对该患者投予外源IL-8使IL-8量增加。在一个特定实施方式中,对该患者投予环磷酰胺、氟达拉滨、与外源IL-8使IL-8 量增加。
在一个实施方式中,该患者中MCP-1血清量在投予环磷酰胺及氟达拉滨后比在投予前的MCP-1血清量增加到至少1.5倍、至少 2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8 倍、至少9倍、至少10倍、至少15倍、或至少20倍。在一个特定实施方式中,MCP-1量比在投予环磷酰胺及氟达拉滨前之MCP-1血清量增加至少约2倍。在另一个实施方式中,MCP-1量比在投予环磷酰胺及氟达拉滨前的MCP-1血清量增加至少约3倍。在另一个实施方式中,MCP-1量比在投予环磷酰胺及氟达拉滨前之MCP-1血清量增加至少约5倍。在另一个实施方式中,MCP-1量比在投予环磷酰胺及氟达拉滨前的MCP-1血清量增加至少约7倍。在另一个实施方式中,对该患者投予外源MCP-1使MCP-1量增加。在一个特定实施方式中,对该患者投予环磷酰胺、氟达拉滨、与外源MCP-1使MCP-1量增加。
在一个实施方式中,该患者中PLGF血清量在投予环磷酰胺及氟达拉滨后比在投予前的PLGF血清量增加到至少1.5倍、至少2 倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少10倍、至少15倍、至少 20倍、至少25倍、至少30倍、至少35倍、至少40倍、至少45倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少80倍、至少90倍、或至少 100倍。在一个特定实施方式中,PLGF量比在投予环磷酰胺及氟达拉滨前之PLGF血清量增加至少约1.5倍。在另一个实施方式中,PLGF 量比在投予环磷酰胺及氟达拉滨前的PLGF血清量增加至少约2倍。在另一个实施方式中,PLGF量比在投予环磷酰胺及氟达拉滨前之 PLGF血清量增加至少约3倍。在另一个实施方式中,对该患者投予外源PLGF使PLGF量增加。在一个特定实施方式中,对该患者投予环磷酰胺、氟达拉滨、与外源PLGF使PLGF量增加。
在一个实施方式中,该患者中CRP血清量在投予环磷酰胺及氟达拉滨后比在投予前的CRP血清量增加到至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少约9倍、至少10倍、至少15 倍、至少20倍、至少25倍、至少30倍、至少35倍、至少40倍、至少45倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少80倍、至少90 倍、或至少100倍。在一个特定实施方式中,CRP量比在投予环磷酰胺及氟达拉滨前之CRP血清量增加至少约1.5倍。在另一个实施方式中,CRP量比在投予环磷酰胺及氟达拉滨前的CRP血清量增加至少约 2倍。在另一个实施方式中,CRP量比在投予环磷酰胺及氟达拉滨前之CRP血清量增加至少约5倍。在另一个实施方式中,CRP量比在投予环磷酰胺及氟达拉滨前之CRP血清量增加至少约9倍。在另一个实施方式中,CRP量比在投予环磷酰胺及氟达拉滨前之CRP血清量增加至少约10倍。在另一个实施方式中,CRP量比在投予环磷酰胺及氟达拉滨前之CRP血清量增加至少约25倍。在另一个实施方式中,对该患者投予外源CRP使CRP量增加。在一个特定实施方式中,对该患者投予环磷酰胺、氟达拉滨、与外源CRP使CRP量增加。
在一个实施方式中,该患者中sICAM-1血清量在投予环磷酰胺及氟达拉滨后比在投予前的sICAM-1血清量增加到至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少25 倍、或至少30倍。在一个特定实施方式中,sICAM-1量比在投予环磷酰胺及氟达拉滨前之sICAM-1血清量增加至少约1.5倍。在另一个实施方式中,sICAM-1量比在投予环磷酰胺及氟达拉滨前的sICAM-1血清量增加至少约2倍。在另一个实施方式中,sICAM-1量比在投予环磷酰胺及氟达拉滨前之sICAM-1血清量增加至少约3倍。在另一个实施方式中,sICAM-1量比在投予环磷酰胺及氟达拉滨前之sICAM-1血清量增加至少约4倍。在另一个实施方式中,对该患者投予外源 sICAM-1使sICAM-1量增加。在一个特定实施方式中,对该患者投予环磷酰胺、氟达拉滨、与外源sICAM-1使sICAM-1量增加。
在一个实施方式中,该患者中sVCAM-1血清量在投予环磷酰胺及氟达拉滨后比在投予前的sVCAM-1血清量增加到至少1.5 倍、至少2倍、至少2.5倍、至少3倍、至少3.5倍、至少4倍、至少 4.5倍、或至少5倍。在一个特定实施方式中,sVCAM-1量比在投予环磷酰胺及氟达拉滨前之sVCAM-1血清量增加至少约1.5倍。在另一个实施方式中,sVCAM-1量比在投予环磷酰胺及氟达拉滨前的 sVCAM-1血清量增加至少约2倍。在另一个实施方式中,sVCAM-1 量比在投予环磷酰胺及氟达拉滨前之sVCAM-1血清量增加至少约3 倍。在另一个实施方式中,对该患者投予外源sVCAM-1使sVCAM-1 量增加。在一个特定实施方式中,对该患者投予环磷酰胺、氟达拉滨、与外源sVCAM-1使sVCAM-1量增加。
在某些实施方式中,可把在投予环磷酰胺及氟达拉滨后的一或多种细胞激素量用来预测患者对T细胞疗法将如何反应。例如,在投予环磷酰胺及氟达拉滨后特定细胞激素增加可指出患者较有可能对T细胞疗法有反应。在另一个实例中,在投予环磷酰胺及氟达拉滨后特定细胞激素量减少或无变化可指出患者较不可能对T细胞疗法有反应。也可能在投予环磷酰胺及氟达拉滨后一或多种细胞激素增加而一或多种不同的细胞激素减少可指出患者较有可能或较不可能对T细胞疗法有反应。以该方式,患者的细胞激素剖析可指示对T细胞疗法之反应性。
在某些实施方式中,在投予环磷酰胺及氟达拉滨后IL-15 量增加多于约3倍、多于约4倍、多于约5倍、多于约10倍、多于约 15倍、或多于约20倍指出患者较有可能对T细胞疗法有反应。在其他实施方式中,在投予环磷酰胺及氟达拉滨后IP-10量增加多于约2 倍、多于约3倍、多于约4倍、多于约5倍、或多于约6倍指出患者较有可能对T细胞疗法有反应。在又一个实施方式中,在投予环磷酰胺及氟达拉滨后MIP-1b量减少指出患者较不可能对T细胞疗法有反应。
在某些实施方式中,在投予环磷酰胺及氟达拉滨前的一或多日及在从投予环磷酰胺及氟达拉滨日至投予环磷酰胺及氟达拉滨后的21日期间选出之一或多日测量任何一或多种细胞激素之血清量。
本发明之一个实施方式包括一种使需要T细胞疗法之患者中的体内恒定性细胞激素有效性增加的方法。本发明之另一个实施方式包括一种改良T细胞疗法的效果之方法,该方法包含对患者投予使选自下列的一或多种体内恒定性细胞激素、促发炎细胞激素或趋化因子量增加之治疗:IL-15、IL-7、IL-10、IL-5、IP-10、IL-8、MCP-1、 PLGF、CRP、sICAM-1、与sVCAM-1。该领域之习知技艺者会认识到可利用许多不同方法使体内恒定性细胞激素量增加,该方法包括但不限于:如此处所述之使用环磷酰胺及氟达拉滨、对患者投予一或多种外源性细胞激素、投予诱发一或多种内源性细胞激素的表现或防止其降解之一或多种组成物、投予一或多种能表现一或多种重组细胞激素的转基因细胞、及具有使患者中内源性细胞激素量增加之效果的任何其他方法。
在某些实施方式中,本发明包括一种调理需要T细胞疗法之患者的方法,该方法包含对患者投予环磷酰胺与氟达拉滨及一或多剂的经单离或重组细胞激素。该经单离或重组细胞激素可为任何细胞激素。在一个实施方式中,该细胞激素是体内恒定性细胞激素。在另一个实施方式中,该细胞激素是促发炎细胞激素。在又一个实施方式中,该细胞激素是趋化因子。在一个特定实施方式中,该调理需要T 细胞疗法之患者的方法包含对患者投予环磷酰胺与氟达拉滨及一或多剂的经单离或重组细胞激素,其中该细胞激素系选自IL-2、IL-15、IL-7、 IL-10、IL-5、IP-10、IL-8、MCP-1、PLGF、CRP、sICAM-1、sVCAM-1、及其任何组合(例如IL-15、IL-7、IP-10、MCP-1、CRP、与PLGF)。该一或多剂的经单离或重组细胞激素可在T细胞疗法前、或在T细胞疗法后、或其任何组合投予。
在一个实施方式中,该调理需要T细胞疗法之患者的方法包含对患者投予环磷酰胺与氟达拉滨及一或多剂IL-2。在某些实施方式中,该IL-2剂量是至少约10,000IU/kg、至少约50,000IU/kg、至少约100,000IU/kg、至少约200,000IU/kg、至少约400,000IU/kg、至少约600,000IU/kg、至少约700,000IU/kg、至少约800,000IU/kg、或至少约1,000,000IU/kg。在一个实施方式中,该IL-2剂量是至少约700,000 IU/kg。在一个特定实施方式中,该IL-2剂量是约720,000IU/kg。在某些实施方式中,每8小时对患者投予IL-2直到15剂或毒性阻碍额外的给药为止。
癌症治疗
本发明之方法可被用来治疗个体中的癌症、使肿瘤大小减少、杀死肿瘤细胞、防止肿瘤细胞增生、防止肿瘤生长、从患者消除肿瘤、防止肿瘤复发、防止肿瘤转移、诱发患者中的缓解、或其任何组合。在某些实施方式中,该方法诱发完全反应。在其他实施方式中,该方法诱发部分反应。
可治疗之癌症包括未血管化的、尚未实质血管化的、或血管化的肿瘤。该癌症还可包括实性瘤或非实性瘤。在某些实施方式中,该癌症可选自由下列衍生之肿瘤:骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼球内恶性黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、***部癌、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子***、***癌、阴门癌、何杰金(Hodgkin)氏病、富T细胞B细胞淋巴瘤(TCRBCL)、原发性纵膈腔大B细胞淋巴瘤(PMBCL)、非何杰金氏淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌***癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、***癌、慢性或急性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴球性白血病、儿童实性瘤、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经***(CNS)癌瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊髓轴瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西氏(Karposi's)肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱发性癌(包括石绵诱发性癌)、及以上癌之组合。
在一个实施方式中,该方法可被用来***,其中该肿瘤是淋巴瘤或白血病。淋巴瘤与白血病是特异性侵袭淋巴球之血液癌。血液中的一切白血球起源于一种在骨髓中发现之多潜能造血干细胞。此干细胞产生骨髓前驱细胞与淋巴前驱细胞,然后衍生在体内发现的各种白血球。起源于骨髓前驱细胞之白血球包括T淋巴球(T细胞)、B 淋巴球(B细胞)、自然杀手细胞、与浆细胞。起源于淋巴前驱细胞的白血球包括巨核细胞、肥胖细胞、嗜碱细胞、嗜中性白血球、嗜酸性白血球、单核球、与巨噬细胞。淋巴瘤与白血病可侵袭患者中的这些细胞种类中一或多者。
通常,淋巴瘤可分成至少二个子群:何杰金(Hodgkin)氏淋巴瘤与非何杰金氏淋巴瘤。非何杰金氏淋巴瘤(NHL)是在B淋巴球、T 淋巴球或自然杀手细胞中起源之癌症的一个异质群。在美国,B细胞淋巴瘤相当于被报告病例的80至85%。在2013年,估计发生大约69,740个新NHL病例与超过19,000个与此疾病有关之死亡例。非何杰金氏淋巴瘤是最盛行的血液恶性肿瘤且为男性与女性新增癌症病例之第七位及占所有新增癌症病例的4%和占与癌症有关之死亡例的 3%。
弥漫性大型B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见之NHL亚类,占NHL病例的约30%。在美国,每年有约22,000个新增DLBCL确诊病例。该新增DLBCL确诊病例被分类为侵袭性淋巴瘤,其中大多数患者被传统化疗法治愈(NCCN guidelines NHL 2014)。
用于DLBCL的一线疗法典型上包括利用利妥昔单抗 (rituximab)之含蒽环类抗生素的方案,例如R-CHOP(利妥昔单抗 (rituximab)、环磷酰胺、阿霉素(doxorubicin)、长春新碱(vincristine)、与强体松(prednisone)),该方案具有约80%之客观反应率及约50%的完全反应率(Coiffier 2002),其中在R-CHOP后约1/3的患者有初始疗法难治之症或复发(Sehn 2005)。在对一线疗法有反应后又复发的患者而言,约40至60%之患者可用额外的化疗法达到第二次反应。用于自体干细胞移植(ASCT)合格患者的二线疗法照护标准包括利妥昔单抗 (rituximab)及组合疗法,例如R-ICE(利妥昔单抗(rituximab)、异环磷酰胺(ifosamide)、卡铂(carboplatin)、与依托泊苷(etoposide))及R-DHAP(利妥昔单抗(rituximab)、***(dexamethasone)、阿糖胞苷(cytarabine)、与顺铂(cisplatin)),各具有约63%之客观反应率及约26%的完全反应率 (Gisselbrecht 2010)。对二线疗法有反应且被认为足够适合移植之患者接受利用高剂量化疗及ASCT的加强疗法,该加强疗法在经移植的患者中有约一半是治愈的(Gisselbrecht 2010)。ASCT失败之患者有很差的预后且没有治愈方法。
原发性纵膈腔大B细胞淋巴瘤(PMBCL)具有与DLBCL不同的临床表现、病理特征、与分子特征。PMBCL被认为起源于胸腺(骨髓)B细胞及相当于被诊断为DLBCL的患者之约3%。PMBCL典型上出现在40岁的青壮年人口而以女性稍多。基因表现剖析暗示在与何杰金(Hodgkin)氏淋巴瘤重迭之PMBCL中被解除管制的途径。PMBCL 初始疗法通常包括利用利妥昔单抗(rituximab)之含蒽环类抗生素的方案,例如输注剂量调整型依托泊苷(etoposide)、阿霉素(doxorubicin)、环磷酰胺、长春新碱(vincristine)、强体松(prednisone)与利妥昔单抗 (rituximab)、及利用或没利用相关领域的放射治疗。
滤泡性淋巴瘤(FL),一种B细胞淋巴瘤,是最常见之NHL 的惰性(生长缓慢)型,占所有NHL病例的约20%至30%。某些FL患者会组织转化(TFL)为更具侵袭性及与差的结果有关联之DLBCL。在未来数年内组织转化风险持续下降情况下,在15年内以约3%的年增率发生组织转化为DLBCL。组织转化之生物机制仍未知。TFL的初始治疗虽然受到先前滤泡性淋巴瘤治疗影响,但是通常包括利用利妥昔单抗(rituximab)之含蒽环类抗生素的方案,以消除该疾病之侵袭性成分。
用于复发/难治性PMBCL与TFL之治疗方法类似DLBCL。由于这些疾病的盛行率低,所以不曾对这些患者群体进行大范围前瞻性随机研究。患有化疗难治之症的患者具有与难治性DLBCL类似或更差的预后。
总的来说,患有难治性侵袭性NHL(例如DLBCL、PMBCL 与TFL)之个体有较多未满足的医药需求及在这些群体中被批准利用新颖治疗作进一步研究。
因此,在某些实施方式中,该方法可被用来治疗淋巴瘤或白血病,其中该淋巴瘤或白血病是B细胞恶性肿瘤。在某些实施方式中,该淋巴瘤或白血病系选自:B细胞慢性淋巴球性白血病/小细胞淋巴瘤、B细胞幼淋巴球性(B-cell prolymphocytic)白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤(例如瓦登斯特隆氏巨球蛋白血症( macroglobulinemia))、脾边缘区淋巴瘤、毛样细胞性白血病、浆细胞瘤 (例如浆细胞骨髓瘤(即多发性骨髓瘤)或浆细胞瘤)、结外边缘区B细胞淋巴瘤(例如MALT淋巴瘤)、结内边缘区B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、转化滤泡性淋巴瘤(TFL)、原发性皮肤濾泡中心性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大型B细胞淋巴瘤(DLBCL)、艾司坦-巴尔病毒阳性DLBCL、淋巴瘤样肉芽肿、原发性纵膈腔(胸腺)大B细胞淋巴瘤(PMBCL)、血管内大B细胞淋巴瘤、ALK+大B细胞淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、起自HHV8相关多中心性 Castleman氏病的大B细胞淋巴瘤、Burkitt氏淋巴瘤/白血病、T细胞幼淋巴球性白血病、T细胞大颗粒淋巴球性白血病、侵袭性NK细胞白血病、成人T细胞白血病/淋巴瘤、结外NK/T细胞淋巴瘤、肠病变相关T细胞淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、胚母(blastic)NK细胞淋巴瘤、蕈状肉芽肿/塞扎莱(Sezary)症候群、原发性皮肤型未分化(anaplastic) 大细胞淋巴瘤、淋巴瘤样丘疹、周边型T细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、未分化(anaplastic)大细胞淋巴瘤、B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤、带有再发性基因异常之B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤、 T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤、及何杰金(Hodgkin)氏淋巴瘤。在某些实施方式中,该癌症是一或多种先前治疗难治的,与/或该癌症在一或多种先前治疗后又复发。
在某些实施方式中,该癌症系选自滤泡性淋巴瘤、转化滤泡性淋巴瘤、弥漫性大型B细胞淋巴瘤、与原发性纵膈腔(胸腺)大B 细胞淋巴瘤。在一个特定实施方式中,该癌症是弥漫性大型B细胞淋巴瘤。
在某些实施方式中,该癌症是下列中一或多者难治的或该癌症在下列中一或多者治疗后又复发:化疗法、放射疗法、免疫疗法(包括利用抗体与/或抗体药物共轭体的T细胞疗法与/或治疗)、自体干细胞移植法、及其任何组合。在一个特定实施方式中,该癌症是难治性弥漫性大型B细胞淋巴瘤。
在一个特定实施方式中,本发明包括一种治疗患有淋巴瘤之患者的方法,该方法包含在对该患者投予治疗有效量的工程化CAR 细胞前,每日对该患者投予此处所述之任何剂量(例如约200mg/m2/日、约300mg/m2/日、约400mg/m2/日、约500mg/m2/日、约600mg/m2/日、约700mg/m2/日、约800mg/m2/日、或约900mg/m2/日)的环磷酰胺及此处所述之任何剂量(例如约20mg/m2/日、约25mg/m2/日、约30 mg/m2/日、约35mg/m2/日、约40mg/m2/日、约45mg/m2/日、约50mg/m2/ 日、约55mg/m2/日、约60mg/m2/日)的氟达拉滨投予3日,其中该工程化CAR细胞表现嵌合抗原受体,该嵌合抗原受体结合至CD19及另外包含CD28共刺激功能域与CD3ζ讯息传递区。
在另一个实施方式中,本发明包括一种治疗患有淋巴瘤之患者的方法,该方法包含(i)对该患者投予此处所述之任何剂量(例如约 200mg/m2/日、约300mg/m2/日、约400mg/m2/日、约500mg/m2/日、约600mg/m2/日、约700mg/m2/日、约800mg/m2/日、或约900mg/m2/ 日)的环磷酰胺及此处所述之任何剂量(例如约20mg/m2/日、约25 mg/m2/日、约30mg/m2/日、约35mg/m2/日、约40mg/m2/日、约45mg/m2/ 日、约50mg/m2/日、约55mg/m2/日、约60mg/m2/日)的氟达拉滨,和 (ii)对该患者投予治疗有效量的工程化CAR细胞,其中该工程化CAR 细胞表现嵌合抗原受体,该嵌合抗原受体结合至CD19及另外包含 CD28共刺激功能域与CD3ζ讯息传递区。
在又一个实施方式中,本发明包括一种治疗患有淋巴瘤之患者的方法,该方法包含对该患者投予治疗有效量的工程化CAR细胞,其中已经投予此处所述之任何剂量(例如约200mg/m2/日、约300 mg/m2/日、约400mg/m2/日、约500mg/m2/日、约600mg/m2/日、约 700mg/m2/日、约800mg/m2/日、或约900mg/m2/日)的环磷酰胺及此处所述之任何剂量(例如约20mg/m2/日、约25mg/m2/日、约30mg/m2/ 日、约35mg/m2/日、约40mg/m2/日、约45mg/m2/日、约50mg/m2/ 日、约55mg/m2/日、约60mg/m2/日)的氟达拉滨来调理该患者,及其中该工程化CAR细胞表现嵌合抗原受体,该嵌合抗原受体结合至 CD19及另外包含CD28共刺激功能域与CD3ζ讯息传递区。
套组
本发明之范围还包括套组(例如药学套组),其包含用于T 细胞疗法之预先调理的环磷酰胺与氟达拉滨。套组典型上包括指示该套组内容物之既定用途及使用说明的标签。术语“标签”包括在该套组上或连同该套组被供应的,或该套组所附有的任何书写或记录材料。
在某些实施方式中,本发明提供一种调理需要T细胞疗法之患者的套组,该套组包含:(i)环磷酰胺、(ii)氟达拉滨、与(iii)在工程化CAR细胞疗法前,每日对需要该疗法的患者投予此处所述之任何剂量(例如在200mg/m2/日至2000mg/m2/日之间)的环磷酰胺及此处所述之任何剂量(例如在20mg/m2/日至900mg/m2/日之间)的氟达拉滨投予三日的指示说明书。
在其他实施方式中,本发明提供一种调理需要T细胞疗法之患者的套组,该套组包含:(i)环磷酰胺、(ii)氟达拉滨、与(iii)在工程化CAR细胞疗法前的第-7至
-6日每日对需要该疗法之患者投予此处所述的任何剂量(例如在 200mg/m2/日至2000mg/m2/日之间)的环磷酰胺投予二日,及在第-5 至-1日每日对该患者投予此处所述之任何剂量(例如在20mg/m2/日至 900mg/m2/日之间)的氟达拉滨投予五日的指示说明书。
在其他实施方式中,本发明提供一种调理需要T细胞疗法之患者的套组,该套组包含:(i)环磷酰胺、(ii)氟达拉滨、与(iii)在工程化TCR细胞疗法前,每日对需要该疗法的患者投予此处所述之任何剂量(例如在200mg/m2/日至2000mg/m2/日之间)的环磷酰胺及此处所述之任何剂量(例如在20mg/m2/日至900mg/m2/日之间)的氟达拉滨投予三日的指示说明书。
在其他实施方式中,本发明提供一种调理需要T细胞疗法之患者的套组,该套组包含:(i)环磷酰胺、(ii)氟达拉滨、与(iii)在工程化TCR细胞疗法前的第-7至
-6日每日对需要该疗法之患者投予此处所述的任何剂量(例如在 200mg/m2/日至2000mg/m2/日之间)的环磷酰胺投予二日,及在第-5 至-1日每日对该患者投予此处所述之任何剂量(例如在20mg/m2/日至 900mg/m2/日之间)的氟达拉滨投予五日的指示说明书。
在某些实施方式中,本发明提供一种调理需要T细胞疗法之患者的套组,该套组包含:(i)环磷酰胺、(ii)氟达拉滨、与(iii)在工程化CAR细胞疗法前,每日对需要该疗法之患者投予剂量为300 mg/m2/日的环磷酰胺及剂量为30mg/m2/日之氟达拉滨投予三日的指示说明书。
在其他实施方式中,本发明提供一种调理需要T细胞疗法之患者的套组,该套组包含:(i)环磷酰胺、(ii)氟达拉滨、与(iii)在工程化CAR细胞疗法前的第-7至-6日每日对需要该疗法之患者投予剂量为300mg/m2/日的环磷酰胺投予二日,及在第-5至-1日每日对该患者投予剂量为30mg/m2/日之氟达拉滨投予五日的指示说明书。
在其他实施方式中,本发明提供一种调理需要T细胞疗法之患者的套组,该套组包含:(i)环磷酰胺、(ii)氟达拉滨、与(iii)在工程化TCR细胞疗法前,每日对需要该疗法之患者投予剂量为500 mg/m2/日的环磷酰胺及剂量为30mg/m2/日之氟达拉滨投予三日的指示说明书。
在其他实施方式中,本发明提供一种调理需要T细胞疗法之患者的套组,该套组包含:(i)环磷酰胺、(ii)氟达拉滨、与(iii)在工程化TCR细胞疗法前的第-7至-6日每日对需要该疗法之患者投予剂量为500mg/m2/日的环磷酰胺投予二日,及在第-5至-1日每日对该患者投予剂量为30mg/m2/日之氟达拉滨投予五日的指示说明书。
在某些实施方式中,本发明提供一种调理需要T细胞疗法之患者的套组,该套组包含:(i)环磷酰胺、(ii)氟达拉滨、与(iii)在工程化CAR细胞疗法前,每日对需要该疗法之患者投予剂量为300 mg/m2/日的环磷酰胺及剂量为60mg/m2/日之氟达拉滨投予三日的指示说明书。
在其他实施方式中,本发明提供一种调理需要T细胞疗法之患者的套组,该套组包含:(i)环磷酰胺、(ii)氟达拉滨、与(iii)在工程化CAR细胞疗法前的第-7至-6日每日对需要该疗法之患者投予剂量为300mg/m2/日的环磷酰胺投予二日,及在第-5至-1日每日对该患者投予剂量为60mg/m2/日之氟达拉滨投予五日的指示说明书。
在其他实施方式中,本发明提供一种调理需要T细胞疗法之患者的套组,该套组包含:(i)环磷酰胺、(ii)氟达拉滨、与(iii)在工程化TCR细胞疗法前,每日对需要该疗法之患者投予剂量为500 mg/m2/日的环磷酰胺及剂量为60mg/m2/日之氟达拉滨投予三日的指示说明书。
在其他实施方式中,本发明提供一种调理需要T细胞疗法之患者的套组,该套组包含:(i)环磷酰胺、(ii)氟达拉滨、与(iii)在工程化TCR细胞疗法前的第-7至-6日每日对需要该疗法之患者投予剂量为500mg/m2/日的环磷酰胺投予二日,及在第-5至-1日每日对该患者投予剂量为60mg/m2/日之氟达拉滨投予五日的指示说明书。
在某些实施方式中,该套组另外包含生理盐水及在投予环磷酰胺与/或氟达拉滨前或后、或在投予环磷酰胺与/或氟达拉滨前与后对该患者投予该生理盐水的指示说明书。在某些实施方式中,该套组另外包含美司钠(mesna)及在投予环磷酰胺与/或氟达拉滨前、在投予环磷酰胺与/或氟达拉滨后、或在投予环磷酰胺与/或氟达拉滨前与后对该患者投予该美司钠的指示说明书。
使用生物标记之诊断
本发明还包括识别适合T细胞疗法之个体的方法。在一个实施方式中,本发明包括一种用于治疗适合T细胞疗法之患者中的癌症之方法,该方法包含对该患者投予剂量在200mg/m2至2000mg/m2之间(例如200mg/m2、300mg/m2、400mg/m2、500mg/m2、600mg/m2、700mg/m2、800mg/m2、900mg/m2、1000mg/m2、或1110mg/m2)的环磷酰胺及剂量在20mg/m2至900mg/m2之间(例如20mg/m2、25mg/m2、 30mg/m2、35mg/m2、40mg/m2、45mg/m2、或50mg/m2)的氟达拉滨来预先调理该患者,其中在该患者显出IL-15、IP-10、与/或IL-7之增加的血清量,与/或显出穿孔素之减少的血清量后再用T细胞疗法治疗。在另一个实施方式中,本发明包括一种用于治疗适合T细胞疗法之患者中的癌症之方法,该方法包含(i)对该患者投予剂量在200mg/m2至 2000mg/m2之间(例如200mg/m2、300mg/m2、400mg/m2、500mg/m2、600mg/m2、700mg/m2、800mg/m2、900mg/m2、1000mg/m2、或1110 mg/m2)的环磷酰胺及剂量在20mg/m2至900mg/m2之间(例如20 mg/m2、25mg/m2、30mg/m2、35mg/m2、40mg/m2、45mg/m2、或50 mg/m2)的氟达拉滨来预先调理该患者,及(ii)在该患者显出IL-15、 IP-10、与/或IL-7之增加的血清量,与/或显出穿孔素之减少的血清量后再投予T细胞疗法。在其他实施方式中,本发明系关于一种用于治疗适合T细胞疗法之患者中的癌症之方法,该方法包含(i)对该患者投予剂量在200mg/m2至2000mg/m2之间(例如200mg/m2、300mg/m2、 400mg/m2、500mg/m2、600mg/m2、700mg/m2、800mg/m2、900mg/m2、 1000mg/m2、或1110mg/m2)的环磷酰胺及剂量在20mg/m2至900 mg/m2之间(例如20mg/m2、25mg/m2、30mg/m2、35mg/m2、40mg/m2、 45mg/m2、或50mg/m2)的氟达拉滨来预先调理该患者,(ii)在(i)中的投予后,当该患者未显出IL-15、IP-10、与/或IL-7之足够的血清量时,投予额外量之环磷酰胺与/或氟达拉滨或投予IL-15、IP-10、与/或IL-7,及(iii)在(ii)中的投予后,在该患者显出IL-15、IP-10、与/或IL-7之增加的血清量后再投予T细胞疗法。在某些实施方式中,当该患者显出至少一种选自由MCP-1、CRP、PLGF、IP-10、及其任何组合所组成的群组之额外的细胞激素之增加的血清量时对该患者投予T细胞疗法。
本发明另外提供一种用于识别适合T细胞疗法之患者的方法,该方法包含对该患者投予剂量在200mg/m2至2000mg/m2之间(例如200mg/m2、300mg/m2、500mg/m2、400mg/m2、600mg/m2、700 mg/m2、800mg/m2、900mg/m2、1000mg/m2、或1110mg/m2)的环磷酰胺及剂量在20mg/m2至900mg/m2之间(例如20mg/m2、25mg/m2、 30mg/m2、35mg/m2、40mg/m2、45mg/m2、或50mg/m2)的氟达拉滨,其中在该患者显出IL-15、IP-10、与/或IL-7之增加的血清量,与/或显出穿孔素之减少的血清量后再用T细胞疗法治疗。在其他实施方式中,本发明之方法是识别适合T细胞疗法的患者,该方法包含(i)对该患者投予剂量在200mg/m2至2000mg/m2之间(例如200mg/m2、300mg/m2、400mg/m2、500mg/m2、600mg/m2、700mg/m2、800mg/m2、900mg/m2、1000mg/m2、或1110mg/m2)的环磷酰胺及剂量在20mg/m2至900 mg/m2之间(例如20mg/m2、25mg/m2、30mg/m2、35mg/m2、40mg/m2、 45mg/m2、或50mg/m2)的氟达拉滨,及(ii)在该患者显出IL-15、IP-10、与/或IL-7之增加的血清量,与/或显出穿孔素之减少的血清量后再投予T细胞疗法。在其他实施方式中,本发明系关于一种用于识别适合 T细胞疗法之患者的方法,该方法包含(i)对该患者投予剂量在200 mg/m2至2000mg/m2之间(例如200mg/m2、300mg/m2、400mg/m2、 500mg/m2、600mg/m2、700mg/m2、800mg/m2、900mg/m2、1000mg/m2、或1110mg/m2)的环磷酰胺及剂量在20mg/m2至900mg/m2之间(例如 20mg/m2、25mg/m2、30mg/m2、35mg/m2、40mg/m2、45mg/m2、或 50mg/m2)的氟达拉滨,(ii)当该患者未显出IL-15、IP-10、与/或IL-7之足够的血清量时,投予额外量之环磷酰胺或氟达拉滨或投予有效量的IL-15、IP-10、与/或IL-7,及(iii)在该患者显出IL-15、IP-10、与/ 或IL-7之增加的血清量后再投予T细胞疗法。在某些实施方式中,当该患者显出至少一种选自由MCP-1、CRP、PLGF、IP-10、及其任何组合所组成的群组之额外的细胞激素之增加的血清量时对该患者投予 T细胞疗法。
本发明之方法另外包含测量IL-15、IP-10、穿孔素、与/或 IL-7的血清量。在一个实施方式中,该患者中IL-7血清量在投予环磷酰胺及氟达拉滨后比在投予前的IL-7血清量增加到至少2倍、至少3 倍、至少4倍、至少5倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少 25倍、至少30倍、至少35倍、至少40倍、至少45倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少80倍、或至少90倍。在另一个实施方式中,该患者中IL-15血清量在投予环磷酰胺及氟达拉滨后比在投予前的IL-15血清量增加到至少5倍、至少10倍、至少15倍、至少20 倍、至少25倍、至少30倍、至少35倍、至少40倍、至少45倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少80倍、或至少90倍。
在其他实施方式中,该患者中MCP-1血清量在投予剂量在200mg/m2至2000mg/m2之间(例如200mg/m2、300mg/m2、400mg/m2、 500mg/m2、600mg/m2、700mg/m2、800mg/m2、900mg/m2、1000mg/m2、或1110mg/m2)的环磷酰胺及剂量在20mg/m2至900mg/m2之间(例如 20mg/m2、25mg/m2、30mg/m2、35mg/m2、40mg/m2、45mg/m2、或 50mg/m2)的氟达拉滨后比在投予前的MCP-1血清量增加至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少15倍、或至少20倍。在某些实施方式中,该患者中PLGF血清量在投予环磷酰胺及氟达拉滨后比在投予前的PLGF血清量增加到至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少25 倍、至少30倍、至少35倍、至少40倍、至少45倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少80倍、至少90倍、或至少100倍。在某些实施方式中,该患者中CRP血清量在投予环磷酰胺及氟达拉滨后比在投予前的CRP血清量增加到至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少约9倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少30倍、至少35倍、至少40倍、至少45倍、至少 50倍、至少60倍、至少70倍、至少80倍、至少90倍、或至少100 倍。在其他实施方式中,该患者中IP-10血清量在投予环磷酰胺及氟达拉滨后比在投予前的IP-10血清量增加到至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、或至少30倍。
下列实施例是用来进一步说明本发明而不应将其理解成是对本发明的进一步限制。本申请案中所引用之一切参考数据的内容以引用方式被明确地并入本案作为参考。
实施例
实施例1
设计一项临床1/2期、单臂、非盲试验以测定对患B细胞恶性肿瘤的个体投予的抗CD19 CAR+T细胞的安全性与可行性。
签署知后同意书且符合研究资格之个体参加研究并接受白血球分离以得到用于产生抗CD19 CAR+T细胞的PBMC。在入院前用调理性化疗治疗个体为在第0日之抗CD19 CAR+T细胞单一输注做准备。然后在抗CD19 CAR+T细胞输注后3小时,对某些个体用介白素2治疗(只有第1组)。若在第一次输注后有部分反应(PR)或完全反应 (CR)然后进行性疾病的反应,则用第二剂抗CD19 CAR+T细胞再治疗。
有三组个体参加。第1组包括8个个体(其中1个个体经再治疗),给药在从3×106个至30×106个抗CD19 CAR+T细胞/kg范围内的抗CD19 CAR+T细胞。抗CD19 CAR+T细胞之给药之后的调理方案由下述组成:60至120mg/kg(2220至4440mg/m2)的高剂量环磷酰胺二日,接着25mg/m2的氟达拉滨五日。在投予抗CD19 CAR+T 细胞后对这些个体亦接受720,000IU/kg之高剂量介白素2(IL-2)(每8 小时直到15剂或毒性阻碍另外的给药为止)以刺激其增生。
第2组包括15个个体(其中2个个体来自第1组且经再治疗),其接受变化剂量的抗CD19 CAR+T细胞投予1×106个至5×106个抗CD19 CAR+T细胞/kg,接着接受高剂量环磷酰胺与氟达拉滨但不投予介白素2。
第3组包括11个个体,其接受300mg/m2的环磷酰胺及 30mg/m2的氟达拉滨之减少调理方案,2者投予3并发日但不投予 IL-2。这些个体之前面7个与后面4个分别接受1×106个抗CD19 CAR+T细胞与2×106个抗CD19 CAR+T细胞的抗CD19 CAR+T细胞输注。
人口统计
个体人口统计特征与疾病特性请参见表1。32个个体参加,其中19个个体(59%)患DLBCL或PMBCL,7个个体(22%)患CLL,及6个个体(19%)患其他惰性NHL(包括惰性滤泡性淋巴瘤与脾边缘区淋巴瘤)。大多数个体患难治之症(84%),且已经接受3种先前一线治疗的中位数。所有患侵袭性NHL之个体先前接受过抗CD20治疗、铂合并化疗,及95%先前接受过以蒽环类为基础的化疗。
药物动力学
使用qPCR分析评估在第0日初次投予后在各种时间点在末梢血液中的抗CD19 CAR+T细胞数量,及利用对于存在于抗CD19 CAR构筑体中的scFv具有特异性之抗体试剂藉由流动式细胞测量术所产生的标准曲线确认(Kochenderfer et al.,"B-cell depletion andremissions of malignancy along with cytokine-associated toxicity in aclinical trial of anti-CD19 chimeric-antigen-receptor-transduced T cells,"Blood 119:2709-20(2012))。
在第1组中,输注从3×106个至30×106个抗CD19 CAR+T 细胞/kg。在前面6个个体中,在输注后2周内检测出血液循环中之抗 CD19 CAR+T细胞在较高的量,达到总PBMC的至多0.02至1%,然后快速衰退及在50日后不可测。个体7与8,其被给药最高数量之抗 CD19CAR+T细胞(分别是28×106个与30×106个抗CD19 CAR+T细胞/kg),具有达到总PBMC的抗CD19 CAR+T细胞之>10%的较高之高峰百分率,及在血液中抗CD19 CAR+T细胞的较长期持久性(分别是>130与180日)。
表1-臨床試驗個體之人口統計
在第2组中(没有介白素2治疗),在2周内抗CD19 CAR+T 细胞在末梢血液中显示类似的增殖,然后衰退及在数周内从血液循环中完全消失(表2)。
总的来说,在抗CD19 CAR+T细胞之剂量与其在末梢血液中的增殖与持久性之间没有明显的关系。同样,至今在抗CD19 CAR+T 细胞之剂量、抗CD19 CAR+T细胞在血液中的增殖或持久性、及与此治疗有关的临床反应或毒性之间没有明显的关系。
表2-在第2組中在個體末梢血液中抗CD19 CAR+T細胞的增殖與持久性
在第1与2组中,在输注后7至14日的第一期增殖后,抗CD19CAR+T细胞没有第二期增殖。至今,没有证据显示在受试个体中致癌转化归因于CAR表现反转录病毒的基因组***。第3组结果在数据截止时尚不可得。
效力
临床医师对32个个体评估安全性及对29个个体评估效力。可评估效力的29个个体的总反应率是76%。在29个个体中有11 个(38%)达到CR及11/29个个体(38%)达到PR(图2A与2B;表3)。
在29个可评估之个体中有16个(55%)自其第一次治疗保持反应,有12个个体(包括经再治疗的个体)的治疗反应持续时间超过 1年(表3)。将3个有反应个体在进展后再治疗,全部都有持续之反应 (17.4个月至52.2个月以上)。
如表3中指示,在19个患难治性侵袭性DLBCL/PMBCL 的个体中有17个可评估疾病反应(有1个个体不可评估;1个个体尚未被评估)。在这17个个体中,有11个(65%)有反应而有6/17个体(35%) 达到CR。反应中位数持续时间是7.3个月。
在7个患CLL之可评估个体中有6个(86%)有反应,有4/7 个体(57%)达到CR(表3)。反应中位数持续时间是22.2个月,有4/7 个体(57%)仍有反应,包括有3个持续有反应超过27个月(表3)。
表3-根據腫瘤類型的客觀反應率及反應持續時間
″+″指示反應仍持續
在5个患惰性NHL之可评估个体中有5个(100%)有反应,有1/5个(20%)达到CR。反应中位数持续时间是18.8个月(表3)。有5 个个体(5/5;100%)持续有反应,其中有2个有反应超过45个月(表4)。
安全性
不良事件
用抗CD19 CAR+T细胞治疗32个个体,在最后一个个体治疗时仍没有报告不良事件。整体安全性总结包括32个经治疗之个体全部。根据群组的总结包括个体1010003与1010004两次的安全数据,一次是当这些个体在第1组中被治疗时及第二次是当这些个体在第2 组中被治疗时(用抗CD19 CAR+T细胞再治疗)。
不良事件总结
不良事件总结请参见表4。总的来说,31个个体(97%)经历任何不良事件,0个个体(0%)经历最差之第3级,29个个体(91%) 经历最差的第4级,及2个个体(6%)有致死性不良事件。20个个体(63%) 经历抗CD19 CAR+T细胞相关之不良事件;6个个体(19%)经历最差的第3级,8个个体(25%)经历最差之第4级,及没有个体经历第5级事件。16个个体(50%)经历严重不良事件;3个个体(9%)经历最差的第3 级,9个个体(28%)经历最差之第4级,及2个个体(6%)经历最差的第 5级。
表4-不良事件總結
剂量限制性毒性
在第1、2与3组中的DLT发生率分别是38%、40%、与 0%。除个体1010002之外,DLT主要是神经毒性,2例的高肌酸酐,及1例之缺氧症与低血压中的每一者。表6提供DLT列表。在第3组中没有报告DLT。在第3组中的调理方案是用2×106个抗CD19 CAR+T细胞/kg研究。
表5-劑量限制性毒性
细胞激素释放症候群
在结合CD19标靶后经活化之T细胞诱发细胞激素释放。使用广泛检索策略,可归因于CRS的治疗时突发性不良事件包括发烧、发热性嗜中性减少症、低血压、急性血管渗漏症候群、高肌酸酐、肾功能衰竭、缺氧症、与胸膜积水。28个个体(88%)报告可归因于细胞激素释放之不良事件,其中24个个体(75%)报告一个≥第3级事件,及6个个体(19%)经历严重事件。起因于协同治疗(例如IL-2(用于第1 组)与调理性化疗(引起发热性嗜中性低下症))的不良事件可能混淆此分析。
CRS之临床表现典型上在抗CD19 CAR+T细胞输注后的第一周内出现,而在第3组个体中较不常见。在第3组之11个个体中只有1个经历第3级低血压,及4个经历第3级发烧。只有在第1与2 组个体中报告急性血管渗漏症候群、少尿症、高肌酸酐、与肾功能衰竭事件。
神经性不良事件
在三组中都观察到神经性不良事件,主要是失语症/言语障碍症、错乱、运动神经病变及嗜眠症。13个个体(41%)有严重的≥第3 级神经毒性,及11个个体(34%)经历严重事件。
因神经毒性而死亡的个体在病毒性A型流行性感冒感染情况下有CNS脑血管缺血事件。研究员认为这事件与抗CD19 CAR+T 细胞无关。
对神经性不良事件而言,5个有神经毒性事件的个体(16%) 为了保护气道而需要机械换气法;这些个体全都在第1与2组。在第 3组中没有个体***管。
神经性不良事件在抗CD19 CAR+T细胞输注后的第2至 17日之间有6日之中位数发病时间(除在1个个体中出现第4级脊髓炎之外),及在抗CD19 CAR+T细胞输注后的第110日发病。考虑到发病时间、表现与脑部MRI发现,研究员认为这事件与氟达拉滨有关而非归因于抗CD19 CAR+T细胞。神经性不良事件消退成第1级或更好之中位数时间是输注后14日。
死亡
2个个体在化疗与抗CD19 CAR+T细胞输注30日内死亡。个体2在研究中治疗后18日死亡,死因是脑梗塞并发病毒性肺炎、A 型流行性感冒感染、大肠杆菌感染、呼吸困难、与缺氧症。个体11患有PMBCL合并广泛纤维化纵膈腔淋巴瘤,在研究中治疗后16日死亡。在验尸时未确定死因及该验尸报告作成结论,死因很可能是心律不整合并PMBCL侵犯纵膈腔。研究员认为无一事件与抗CD19 CAR+T细胞有关。
实施例2
对选定患者投予调理性化疗法,该调理性化疗法包含300 mg/m2/日的环磷酰胺及30mg/m2/日的氟达拉滨。从第-5至-3日投予该调理性化疗法投予三日。在第0日,第一亚群患者(患者22至28)(表 6)接受10日制造的新鲜抗CD19 CAR+T细胞,及第二亚群患者(患者29至32)接受6日制造的经冷冻保存抗CD19 CAR+T细胞。
表6-用於患者22至28之症状與结果數據
患者 | 症状 | 结果 |
22 | DLBCL | PR |
23 | FL | PR |
24 | DLBCL | PR |
25 | DLBCL | PR |
26 | DLBCL | PD |
27 | DLBCL | CR |
28 | DLBCL | PD |
DLBCL=瀰漫性大型B細胞淋巴瘤;FL=濾泡性淋巴瘤;PR=部分反應;
CR=完全反應;PD=進行性疾病
利用使用Millipore HCD8MAG15K17PMX套组(T1、T2、免疫调节性细胞激素、趋化因子、免疫效应子)的luminex来试验患者血清。在调理前与后测量下列的量:介白素15(IL-15)、单核球化学吸引因子(chemoattractant)蛋白1(MCP-1)、γ诱导蛋白10(IP-10)、胎盘生长因子(PLGF)、可溶性细胞间黏着分子1(sICAM-1)、C-反应蛋白 (CRP)、血管内皮生长因子D(VEGF-D)、巨噬细胞发炎蛋白1β(MIP-1 β)。
在患者22至28中,患者22至25与27显示至少部分反应,及患者26与28显示在治疗后进行性疾病。对患者22至26而言, IL-15、MCP-1、与PLGF量显示在患者血清中至少有些增加(图4A、 4B、与4D),而IP-10、sICAM-1、CRP、VEGF-D、与MIP-1β量在某些患者中增加及在其余患者中保持稳定或减少(图4C与4E至4H)。对患者27与28只测量IL-15(图4A)。
在有反应患者(有部分反应或完全反应)与无反应患者(有进行性疾病)之间观察到标记量有些差异。相对于基线值而言,IL-15 量在有反应患者中平均增加到约35倍(从增加到约10倍至增加到约55 倍不等),而在无反应患者中的IL-15量各增加到少于约10倍(图5A)。 MCP-1量在有反应患者中平均增加到约5倍(从增加到约2倍至增加到约7倍不等),而在无反应患者(患者26)中的MCP-1量增加到少于4 倍(图5B)。IP-10量在有反应患者中平均增加到约3.5倍(从增加到约2 倍至增加到约7倍不等),而在无反应患者中的IP-10之血清量实质上没有变化(图5C)。PLGF量在有反应患者中平均增加到约30倍(从稍微增加到约2倍或更少至增加到约100倍以上不等),而在无反应患者中的血清PLGF之量只有稍微增加(图5D)。sICAM-1量在有反应患者中平均增加到约3倍(从实质上没有变化至增加到约4.5倍不等),而在无反应患者中的sICAM-1之血清量实质上没有变化(图5E)。CRP量在有反应患者中平均增加到约10倍(从实质上没有变化至增加到约25倍不等),而在无反应患者中的CRP之血清量实质上没有变化(图5F)。 VEGF-D量在有反应患者中平均增加到约3倍(从实质上没有变化至增加到约6倍不等),而在无反应患者中的VEGF-D之血清量实质上没有变化(图5G)。MIP-1β之血清量在有反应患者中平均增加到约1.5倍(从实质上没有变化至增加到约3倍不等),而在无反应患者中的MIP-1β之血清量减少约50%(图5H)。
对患者30至33投予6日制造的经冷冻保存细胞,在选定之第-6日至第18日选定之日子测量下列的量:各种发炎细胞激素、趋化因子、效应子、发炎标记、与黏着分子,其包括颗粒球巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、干扰素γ(IFNγ或IFNG)、介白素10(IL-10)、 IL-15、介白素2(IL-2)、介白素5(IL-5)、介白素6(IL-6)、介白素8(IL-8)、 IP-10、MCP-1、MIP-1β、血清颗粒酶A(GRNZA)、血清颗粒酶 B(GRNZB)、PLGF、CRP、单核球化学吸引因子(chemoattractant)蛋白 4(MCP-4)、介白素16(IL-16)、胸腺及活化调节趋化因子(TARC)、伊红趋素-3(Eotaxin-3)、sICAM-1、可溶性血管黏着分子1(sVCAM-1)、与血清淀粉样蛋白A(SAA)(图6A至6V)。
实施例3
为改良在实施例1之第3组中观察到的淋巴球耗损之深度与持续期间,将A1组中的调理性化疗剂量增加到500mg/m2的环磷酰胺及30mg/m2的氟达拉滨,连同目标剂量2×106个抗CD19 CAR+T 细胞/kg投予3日。用于此方案(A1组)之环磷酰胺剂量比实施例1的第2组30mg/kg的环磷酰胺调理方案(剂量限制性毒性发生率为29%) 低了约38%,氟达拉滨剂量与实施例1之第3组的一样低。
根据DLT发生率与受益性-危险性评估来评估较高的调理性化疗剂量与/或变动之抗CD19 CAR+T细胞剂量。CAR载体构筑体与实施例1中所述的构筑体相同。本实施例描述被设计来检定利用快速、封闭及无珠(bead-less)程序产生之抗CD19 CAR+T细胞的安全性与效力。封闭该程序保留T细胞产品之特性。
研究设计
执行一项临床1/2期多中心、开放性标签研究以评估在患有难治性NHL之个体中的KTE-C19之安全性及效力。本研究会分成被命名为第1期与第2期的二个不同期。
在第1期期间内,有约6至24个患有DLBCL、PMBCL 或TFL之个体参加以评估KTE-C19方案的安全性。研究主办者内部的安全审查小组(SRT)将审查安全性数据及作出建议在第1期进一步研究与进展到第2期,如图3所示。
在第2期期间内,个体参加被命名为第1组与第2组的二个不同组。第1组纳入患有难治性DLBCL之成年个体,及第2组纳入患有难治性PMBCL与TFL之成年个体。TFL被定义为接受用于滤泡性淋巴瘤的先前化疗之个体。
不受研究的期别支配,各个体会按照相同研究疗程及程序要求。各个体会进行下列研究期间:筛选/白血球分离期;调理性化疗期;研究用产品(IP)治疗期;治疗后评估期;长期追踪期。
研究期间
对各个体而言,参加期间包括28日的筛选期、5至7日的调理性化疗治疗期、KTE-C19治疗期(包括7日的院内恢复期)、治疗后评估期、及长期追踪期(存活期监测至多15年)。
在治疗后3个月会追踪个体之一切不良事件。在3个月后,会按照评估量表(SOA)中略述的不时监测个体之目标不良事件/严重不良事件(例如血液疾病、神经疾病、次发性恶性肿瘤、感染或自体免疫疾病)及在个体血液中的具复制力之反转录病毒(RCR)。延长追踪的要求是根据在经治疗个体中的基因转移载体之潜在持久性。
研究完成被定义为最后的个体完成长期追踪期回诊、被认为失去追踪、撤回同意、或死亡。当在第2期之第1组中的所有个体及全体研究群体分别已完成6个月之疾病反应评估、失去追踪、从研究中退出、或死亡(不论何者先发生)时,将进行主要分析。
个体资格
用于个体之纳入标准包括:
a)组织学检查证实为侵袭性B细胞NHL,包括下列由WHO 2008 定义的种类:DLBCL(不另加规定)、富T细胞/组织细胞的大型B细胞淋巴瘤、慢性炎相关DLBCL、老人艾司坦-巴尔病毒(EBV)+DLBCL、原发性纵膈腔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、或滤泡性淋巴瘤转化DLBCL;
b)化疗难治之症,被定义为下列的一或多者:对含有最新式化疗法之方案有最佳反应的稳定疾病(稳定疾病期间必须≤12个月)或进行性疾病;及先前自体SCT的疾病进展或复发≤12个月;
c)个体先前必须接受过适当疗法(至少包括抗CD20单株抗体,除非研究员确定肿瘤是CD20阴性)及含有蒽环类之化疗方案;
d)患有转化FL之个体先前必须接受过滤泡性淋巴瘤化疗法且后来在转化DLBCL后患有化疗难治之症;
e)至少1个可测病灶(根据修改之IWG Response Criteria for MalignantLymphoma);只有在完成放射治疗后进展已被记载时,才会认为先前经放射线照射过的病灶可测得;
f)脑部MRI显示没有中枢神经***淋巴瘤存在的证据;
g)在个体计划白血球分离时,从先前任何放射治疗或全身性治疗起必须已经过大于或等于2周;
h)由于先前疗法造成之毒性必须是稳定的或回复至≤第1级(除临床上不显著的毒性(例如毛发脱落)外);
i)个体必须年满18岁;
j)美国东岸癌症临床研究合作组织(ECOG)日常体能状态评估得分为0或1;
k)个体必须有下列实验室值:i)ANC≥1000/μL;ii)血小板数≥ 50,000个/μL;iii)适当肾、肝、与心脏功能,定义为血清肌酸酐≤1.5 mg/dL,血清ALT/AST≤2.5ULN,与总胆红素≤1.5mg/dl,除了患有捷倍耳氏(Gilbert's)症候群之个体以外;及iv)左心室射出率≥50%且没有心包渗液(利用ECHO测定)存在的证据;及
l)具生育能力妇女必须血清或尿液怀孕试验是阴性的。
用于个体之排除标准包括:
a)除非黑色素瘤的皮肤癌或原位癌(例如子***、膀胱癌、乳癌) 或滤泡性淋巴瘤之外的恶性肿瘤病史,除非疾病消失至少3年;
b)CLL之Richter氏转化病史;
c)在签署知后同意书6周内自体干细胞移植;
d)同种异体干细胞移植法病史;
e)先前CD19标靶疗法(除在本研究中接受过KTE-C19且符合再治疗资格之个体外);
f)先前嵌合抗原受体疗法或其他基因改造的T细胞疗法;
g)归因于胺基糖苷之严重立即型过敏反应病史;
h)临床上显著的主动感染(例如允许单纯UTI,细菌性咽炎)或目前接受IV抗生素或在参加前7日内接受过IV抗生素(允许预防性抗生素、抗病毒药物与抗霉菌药物);
i)受HIV、B型肝炎病毒(HBsAg阳性)或C型肝炎病毒(抗HCV 阳性)感染之已知病史;
j)患有可检测的脑脊髓液恶性肿瘤细胞或脑部转移之个体,或有脑脊髓液恶性肿瘤细胞或脑部转移病史之个体;
k)癫痫、脑血管缺血/出血、失智症、小脑疾病、或任何自体免疫疾病合并CNS侵犯之病史;
l)患有心房或心室淋巴瘤侵犯之个体;
m)需要起因于肿瘤块效应(例如肠阻塞或血管压迫)的紧急疗法;
n)原发性免疫缺陷;
o)很可能妨碍研究治疗之安全性或效力的评估之任何医疗状况;
量及用于患有肾上腺机能不全之个体的生理替代剂量之局部与吸入性皮质类固醇;不允许大于或等于5mg/日的强体松(prednisone)之皮质类固醇剂量或等剂量的其他皮质类固醇;
q)对任何在本研究中使用的药剂有严重立即型过敏反应之病史;
r)在调理方案开始前≤6周的活毒疫苗;
s)怀孕或母乳哺育的具生育能力妇女,由于该准备性化疗对胎儿或婴儿的潜在危险效果;已接受绝育手术或停经至少2年的妇女不被认为具生育能力;
t)从签署同意书开始到KTE-C19完成后6个月期间无意愿实施节育的男性与女性个体;及
u)研究员判断个体不太可能完成所有操作程序需要的研究回诊或程序,包括追踪回诊或服从参与研究的需要。
此外,还会对血液样本与肿瘤样本进行生物标记分析以评估用于KTE-C19之预测性及药效指标。也可评估在侵袭性NHL中的预后指标。将基线白血球分离与最终KTE-C19样本积存及可利用免疫表现型与/或基因表现剖析来分析。可将剩余样本储存用于未来DNA、RNA、或蛋白质指标之探索分析。将收集归档的肿瘤组织做为中央路径审查之依据。另外的分析法可包括CD19表现、基因表现剖析、与 DNA变异分析。可将剩余肿瘤样本储存用于未来DNA、RNA、或蛋白质指标之探索分析。
治疗操作程序
排程
利用白血球分离法从个体得到白血球(12至15升血球分离,目标是靶向用于制造KTE-C19的约5x109至10x109个单核细胞)。将各个体之经白血球分离产物处理以浓化含有T细胞的PBMC群落。接着将T细胞刺激来增殖及经由反转录病毒载体转导T细胞以导入 CAR基因。接着使T细胞增殖与冷冻保存以产生研究用药品。在完成各个体的调理性化疗方案后,个体将个别接受KTE-C19输注。
研究疗程
个体将接受非骨髓催毁性调理方案(由环磷酰胺与氟达拉滨组成)以诱发淋巴球耗损及创造对KTE-C19体内增殖来说合宜之环境。在第-5日(或对于B组是第-7日)至第-1日为个体开始利用环磷酰胺与氟达拉滨的调理性化疗。该5日调理性化疗方案是在门诊时投予。该7日调理性化疗方案可以门诊病人或住院病入方案投予,根据研究员的裁量。
第1期:
在A1与A2组中,个体将接受下列5日调理性化疗方案:在输注日在投予环磷酰胺前先静脉输注1L的0.9%NaCl生理盐水;接着在第-5、-4、与-3日在60分钟内静脉输注500mg/m2环磷酰胺;接着在第-5、-4、与-3日在30分钟内静脉输注30mg/m2氟达拉滨;接着在氟达拉滨输注完毕时加输注1L的0.9%NaCl生理盐水(图3)。在某些案例中,根据院内准则可添加美司钠(mesna)(2-巯基乙烷磺酸钠)。
在A3组中,个体将接受下列5日化疗方案:在输注日在投予环磷酰胺前先静脉输注1L的0.9%NaCl生理盐水;接着在第-5、 -4、与-3日在60分钟内静脉输注300mg/m2环磷酰胺;接着在第-5、-4、与-3日在30分钟内静脉输注30mg/m2氟达拉滨;接着在氟达拉滨输注完毕时加输注1L的0.9%NaCl生理盐水。在某些案例中,根据院内准则可添加美司钠。
对参加A1、A2或A3组的个体而言,在KTE-C19输注(第 0日)前的第-2与-1日是休息日。
在B1与B2组中,个体将接受下列7日化疗方案:静脉输注0.9%NaCl生理盐水,建议为2.6ml/kg/hr(最大值200ml/hr),按照从环磷酰胺输注前的11小时开始连续输注到最后之环磷酰胺输注后的24小时为止来投予;在第-7与-6日在120分钟内静脉输注30 mg/kg(1110mg/m2)环磷酰胺;接着在第-5、-4、-3、-2与-1日在30分钟内静脉输注25mg/m2氟达拉滨。在某些案例中,根据院内准则可添加美司钠。
对参加B1或B2组的个体而言,在化疗最后一日(第-1日) 与KTE-C19输注(第0日)之间没有休息日。
对KTE-C19而言,在A1、A3或B1组中的个体将接受由下列组成之KTE-C19治疗:一次静脉输注CAR转导之自体T细胞,目标剂量为2×106个抗CD19 CAR+T细胞/kg(±20%;从1.6x106个抗 CD19 CAR+T细胞/kg至2.4×106个抗CD19 CAR+T细胞/kg)。可投予最小剂量之1×106个抗CD19 CAR+T细胞/kg。对体重超过100kg的个体而言,要投予最大平坦剂量之2×108个抗CD19 CAR+T细胞/kg。
在A2或B2组中的个体将接受由下列组成之KTE-C19治疗:一次静脉输注CAR转导之自体T细胞,目标剂量为1×106个抗 CD19 CAR+T细胞/kg(±20%;从0.8×106个抗CD19 CAR+T细胞/kg 至1.2×106个抗CD19 CAR+T细胞/kg)。可投予最小剂量之0.5×106个抗CD19CAR+T细胞/kg。对体重超过100kg的个体而言,要投予最大平坦剂量之1×108个抗CD19 CAR+T细胞/kg。
第2期:
将在第1期中被SRT确定是安全的KTE-C19方案转到本研究的第2期部分。
再治疗
达到PR或CR的个体如果后来进行性疾病(及尚未能确定该复发是C19癌细胞)的话,可以接受第二次调理性化疗与KTE-C19 疗程。要符合第二次疗程的资格,个体应该被再次评估且继续符合原先研究资格标准(除和先前CAR疗法有关之排除标准外),且应该未接受过后续用于治疗淋巴瘤的化疗。另外,和氟达拉滨或环磷酰胺有关之任何毒性应该是稳定的且在再治疗前回复至第1级以下(除毛发脱落外)。一个个体最多可有一次再治疗疗程。参加2期之个体将接受同一 KTE-C19方案。参加第1期的个体将接受为第2期所选定之KTE-C19 方案。如果尚未选定该第2期方案,则个体将接受被SRT确定是安全的最后KTE-C19方案。
在第1期经历DLT或在第2期经历可相提并论的毒性之个体不符合再治疗资格。另外,如果个体具有已知的中和性抗体,则该个体不符合再治疗资格。然而,如果发展出非中和性HAMA或HABA 抗体,则个体在符合该资格标准情况下可被再治疗。
治疗后评估
在完成KTE-C19输注及出院(典型上在第8日)后,在治疗后评估期间会追踪所有个体。从第0日(KTE-C19输注)算起,个体将在第2周、第4周(±3日)、第2个月(±1周)、与第3个月(±1周)回诊。评估可以包括MMSE(简易智能状态测验);用于疾病评估的 PET-CT;理学检查与生命征象;实验室医学,包括Chemistry Panel、 CBC with differential、对所有具生育能力的妇女的β-HCG怀孕试验(血清或尿液)、抗KTE-C19抗体、淋巴球亚群、细胞激素量、抗CD19 CAR+T细胞、与具复制力之反转录病毒(RCR)分析;不良事件/严重不良事件报告;合并用药文件制作;及为签署同意书可选择部分的个体采集新鲜肿瘤样本。
首先利用PCR分析法(配合以流动式细胞测量术)监测血液中的转导抗CD19 CAR+T细胞之存在、增殖、持久性、与免疫表现型。也评估血液中的细胞激素之血清量。在试片中可包括下列细胞激素:促发炎与免疫调节性细胞激素IL-6、TNFα、IL-8、IL-1、IL-2、GM-CSF、IL-15、IL-17a、IFNγ、IL-12p40/p70;免疫效应分子颗粒酶A、B、穿孔素、sFasL;急性期反应CRP、SAA与趋化因子MIP-1α、MIP-3 α、IP-10、伊红趋素、MCP-4的相关物。当KTE-C19包含反转录病毒载体转导之T细胞时,也监测被治疗患者血液中的具复制力之反转录病毒(RCR)的存在。
如果个体符合用KTE-C19再治疗之资格,则将再治疗前的最后一次扫瞄作为评估对再治疗之反应的基线值。
在治疗后评估期间内的任何时候,如果个体在治疗后没有好转(即CR或PR)或在有反应后又进展,则该个体直接进入第3个月回诊且在长期追踪期内就疾病结果而被追踪。
在长期追踪期内追踪所有个体之存活期与疾病状态,如果是适合的话。个体在完成治疗后评估期的第3个月回诊后将开始长期追踪期(不管他们是否在治疗后好转或由于进行性疾病而直接进入第3 个月回诊)。从第0日(KTE-C19输注)算起到第18个月,个体将每3 个月(±2周)回诊;在第24个月至第60个月之间每6个月(±1个月) 回诊;及从第6年(第72个月)(±3个月)开始到第15年,个体将每年回诊一次。在这次回诊时将完成下列程序:理学检查;PET-CT扫描;疾病评估;实验室医学,包括CBC with differential、抗KTE-C19抗体、淋巴球亚群、抗CD19 CAR+T细胞、与RCR分析;目标不良事件/严重不良事件报告(24个月内或到进行性疾病为止,不论何者先发生),包括神经疾病、血液疾病、感染、自体免疫疾病、与次发性恶性肿瘤;目标合并用药文件制作(在进行性疾病后的2年内),包括γ球蛋白、免疫抑制剂、抗感染剂、疫苗接种、与用于治疗进行性疾病的任何疗法。
评估会包括颈、胸部、腹部与骨盆之PET-CT扫描,连同疾病的一切其余部位之适当影像。个体将会有第一份在KTE-C19输注后4周及如上述定期的KTE-C19输注后计划PET-CT肿瘤评估。
对为CR进行评估之个体进行骨髓穿刺活检。根据修改之 IWG Response Criteriafor Malignant Lymphoma,只有当个体在治疗前就患有淋巴瘤侵犯骨髓时或如果在末梢血球计数或血涂片中的新异常导致临床上诊断为淋巴瘤侵犯骨髓时,才应该进行骨髓穿刺活检。骨髓穿刺活检必须显示在型态上没有疾病存在之证据,或者如果在型态上不能确定,则在免疫组织化学上必须是阴性的,以把CR指定给治疗。
研究之终点
主要终点
第1期之主要终点是发生不良事件(被定义为剂量限制性毒性(DLT))。第2期之主要终点是客观反应率(ORR),被定义为由研究员根据修改之IWG Response Criteria forMalignant Lymphoma确定的完全反应或部分反应发生率。在分析截止日期前不符合客观反应标准之所有个体将被认为是无反应者。
次要终点
将第1期个体中的客观反应率作出总结。根据IRRC测定第2期个体中的客观反应率,其被定义为由IRRC根据修改之IWG Response Criteria for Malignant Lymphoma确定之完全反应或部分反应的发生率。在分析截止日期前不符合客观反应标准之所有个体将被认为是无反应者。经历客观反应的个体之治疗反应时间(DOR)定义为该个体的第一次客观反应或死亡(不论原因)之日期,该第一次客观反应随后根据修改之IWG ResponseCriteria for Malignant Lymphoma被确定为进行性疾病。在分析数据截止日期前不符合进展标准或死亡之个体将在其最后可评估的疾病评估日被审查及将其反应用进展中表示。
剂量限制性毒性(DLT)
剂量限制性毒性被定义为下列在KTE-C19输注后30日内发病之KTE-C19相关事件:
a)从细胞转移日起持续21日以上的第4级嗜中性白血球减少症。
b)从细胞转移日起持续35日以上的第4级血小板减少症。
c)任何需要插管的KTE-C19相关不良事件(包括为了保护气道而需要插管之第4级错乱)被认为是DLT。
d)持续3日以上的其他一切3级毒性及一切第4级毒性,除下列被认为不是DLT之状况外:i)在2周内消退至第1级或更少及在4 周内消退至基线值的失语症/言语障碍症或错乱/认知障碍;ii)第3级发烧;iii)骨髓抑制(包括在血小板数少于50×109个/L之条件成立下流血及在嗜中性白血球减少症之条件成立下确定细菌感染),被定义为淋巴球减少症、血红素减少、嗜中性白血球减少症、血小板减少症,除非嗜中性白血球减少症与血小板减少症符合上述DLT定义;iv)在细胞输注之2小时内发生的立即型过敏反应(与细胞输注有关),其可用标准疗法在细胞输注之24小时内回复至第2级或更少;及v)第3 或第4级低γ球蛋白血症。
将CRS根据修订版分级***(Lee 2014)分级。将归因于 CRS的不良事件对应到总CRS分级评估来确定DLT。
在第1期期间内,约6至24个患有DLBCL、PMBCL、或 TFL的个体参加以评估KTE-C19方案之安全性。在完成各自的 KTE-C19输注后30日内为DLT而评估各组个体。如果6个个体之DLT 发生率≤1,则可探索B1组或该研究可进入试验的第2期。这个决定系根据总受益性/危险性比与可用的生物标记数据。
然而,如果6个个体中有2个在第1期期间内出现操作程序所定义之DLT,则SRT可建议加入每组各3个个体的2个组(总计至多12个个体),所投予之剂量与第一批6个个体一样。在此情况下,如果9个个体中有≤2个或如果12个个体中有≤3个出现DLT,则发展到另一组或进入研究的第2期。
如果个体之DLT发生率>2/6、>3/9、或>4/12个,则可在另外的6至12个个体中探索其他KTE-C19方案(图3)。相同DLT规则如上述地适用。
实施例4
经由携带抗CD19 CAR构筑体基因之g-鼠类反转录病毒转导自体淋巴球,接着增殖达到所欲细胞剂量而产生T细胞产品。在收集时或在与CD19+细胞共同培养后对共同培养液的上清液进行流动式细胞测量术与多重细胞激素分析法来评估抗CD19 CAR+T细胞产品。用K562-CD19细胞或K562-NGFR控制组细胞在效能子对靶细胞比例为1:1下进行CAR+T细胞共同培养液之产品特性分析。标准培养时间是18小时。用环磷酰胺与氟达拉滨调理患有复发/难治性B细胞恶性肿瘤的患者,接着投予抗CD19 CAR+T细胞。
使用EMDmillipore多重分析法测量细胞激素量与趋化因子量。使用Luminex 200TM仪器与3.1 数据分析软件进行数据撷取与分析。对IL-7而言,在纯净样本下根据制造业者之指导方针使用人IL-7Quantikine HS ELISAKit(HS750)。利用定量PCR分析法测量循环中CAR T细胞的频率。对患者投予预先调理方案,该方案包含在第-5与-4日投予300mg/m2环磷酰胺及在第 -5、-4、与-3日投予30mg/m2氟达拉滨。在下列日期采集患者血清:在第-12至-5日之间投予环磷酰胺与氟达拉滨前(“前”)、在第0日之间投予CAR+T细胞前(“后”)、及在投予CAR+T细胞后至第18日之间的选定日。在调理前与后及在投予CAR+T细胞后之选定日测量 GM-CSF、IL-2、MCP-1、IL-6、IL-10、MCP-4、CRP、IFNγ、颗粒酶A、IL-15、IL-5、颗粒酶B、IL-8、IP-10、MIP-1b、PLGF、IL-16、 TARC、伊红趋素3、sICAM-1、sVCAM-1、与SAA血清浓度,如图6 所示。发现在用300mg/m2环磷酰胺及30mg/m2氟达拉滨调理后,患者血清中的某些细胞激素浓度增加(图7A至7I及18A至18E)。尤其,在用环磷酰胺及氟达拉滨调理后,IL-15、IL-7、PLGF、CRP、与MCP-1 浓度显著增加(图7A至7D、7G、18A、及18C至18E)。也观察到IL-5、 IL-10、IP-10、与sICAM-1浓度增加(图7E至7F、7H至7I、与18B)。相反地,发现在用环磷酰胺及氟达拉滨调理后穿孔素减少(图18F)。观察到在预先调理后,各种其他被分析物之血清浓度增加或减少,如图 18G所示。治疗另外的患者,及其结果请参见图11至17。此外,发现在预先调理后,IL-15(图19A)与IP-10(图19B)之增加的血清量及穿孔素(图19C)之减少的血清量与经CAR T细胞治疗之患者中的正向客观反应显著相关。
分别藉由流动式细胞测量术及多重细胞激素分析法评估 CAR+T细胞输注后之末梢血液淋巴球(PBL)与血清。将输注前抗CD19 CAR+T细胞的细胞激素生产与K562-NGFR负控制组作比较(图8)。在 T1、T2、及免疫体内恒定性细胞激素GM-CSF、IL-2、IFNγ、IL-5、 IL-4、与IL-13、及促发炎细胞激素与趋化因子TNFα、IL-6、颗粒酶 B、MIP-1b(β)、MIP-1a(α)、及SCD137浓度方面,抗CD19 CAR+T 细胞样本比负控制组更高(图8A至8L)。此外,靶抗原与输注前T细胞产品结合导致可调节活性的受体(例如CD107a(α)、401BB、与PD-1) 上调(图9A至9C)。
在BD FACSCanto II(利用FlowJo软件作数据撷取与分析) 上进行多色流动式细胞测量术。较短之制造程序产生具有CD4+、初始及中央记忆T细胞较高表达的CAR+T细胞产品(图10)。输注后 CAR+T细胞显出多元化亚群组成,其主要包含已分化T细胞及一些中央记忆或初始T细胞(图10)。
抗CD19 CD28ζCAR+T细胞是临床上有效的及诱发在淋巴瘤与白血病中的持续反应。持续临床反应可在循环中没有耐久 CAR+T细胞情形下出现而使正常B细胞能恢复。用环磷酰胺及氟达拉滨调理透过引入能有利于T细胞之体内恒定性增殖、活化及运输的分子来改良免疫环境。CAR+T细胞治疗导致治疗后3周内循环细胞激素与趋化因子快速升高且随后消退。
实施例5
进行研究以检定用非清髓性调理方案治疗个体之安全性及效力,该调理方案系由剂量大于或等于300mg/m2的环磷酰胺及剂量大于或等于30mg/m2的氟达拉滨组成。这些调理性化疗剂之剂量被用来进一步诱发淋巴球耗损及创造对KTE-C19体内增殖更合宜的环境。
参加之个体接受白血球分离以得到用于产生抗CD19 CAR+T细胞的PBMC。然后个体接受调理性化疗,该调理性化疗包含在第-5至-3日投予500mg/m2/日的环磷酰胺及60mg/m2/日的氟达拉滨。在第0日,个体藉由IV接受抗CD19 CAR+T细胞/kg剂量。个体可接受2x106个抗CD19 CAR+T细胞/kg(±20%)作为起始剂量,接着可根据个体反应性增加或减少剂量。
在调理性化疗及投予抗CD19 CAR+T细胞后,监测个体的副作用、细胞激素之血清量、T细胞数、及疾病反应。在调理前与后测量下列之血清量以确定该调理性化疗效果:各种发炎细胞激素、趋化因子、效应子、发炎标记、与黏着分子,其包括但不限于IL-2、IL-4、 IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-15、IL-16、IL-21、MCP-1、IP-10、 PLGF、sICAM-1、CRP、VEGF、VEGF-C、VEGF-D、sVCAM-1、MIP-1 β、FGF2、IL-1b、伊红趋素、GM-CSF、IFNγ、IL-12p40、MDC、IL-12p70、IL-13、IL-17A、MIP-1a、TNFa、TNFb、颗粒酶A、颗粒酶B、穿孔素、SAA、MCP-4、与TARC。在投予环磷酰胺、氟达拉滨、与抗CD19 CAR+T细胞中的每一者前或后采集血清,及将所有血清量与在调理性化疗前的血清量作比较。将疾病反应性与各患者的调理后细胞激素剖析作比较以识别出在疾病反应性与调理后一或多种细胞激素量之间的任何关联。
严密监测副作用出现率以确定环磷酰胺与氟达拉滨之最大耐受剂量。视需要可医学控制副作用。可增加或减少环磷酰胺与氟达拉滨中一或二者剂量以改良临床疗效及限制副作用。显出最初部分反应接着进行性疾病的任何个体可接受在相同或不同环磷酰胺与/或氟达拉滨量下的第二次治疗。在此专利申请案中,在小括号中注明作者名称与日期、或专利编号、或专利公告编号来引用各种发表。在专利申请范围前面的说明书末尾可发现这些公告之完全引用。将这些公告的揭示以引用方式将其全部内容并入本申请案作为参考以更完全地说明截至此处所描述及主张的发明日期为止该领域之习知技艺者熟知的技术状态。然而,此处引用的参考数据不应被理解成承认该参考数据是本发明之先前技术。此处描述的各种态样、实施方式、及选项皆可被结合于任何与全部变型中。
本专利说明书中提到的一切公告、专利、或专利申请案以引用方式将其内容并入本案作为参考,在某种程度上彷佛个别公告、专利、或专利申请案被具体且逐个地指明并入本案作为参考。然而,此处引用的参考数据不应被理解成承认该参考数据是本发明之先前技术。
现在已概括描述完本发明,藉由参考此处提供之实施例可得到进一步的理解。这些实施例仅用于说明而非加以限制。
本发明包括以下实施方案:
1.一种调理需要T细胞疗法之患者的方法,该方法包含对该患者投予剂量在200mg/m2/日至2000mg/m2/日之间的环磷酰胺及剂量在 20mg/m2/日至900mg/m2/日之间的氟达拉滨(fludarabine)。
2.如实施方案第1项之方法,其中该投予环磷酰胺及氟达拉滨(i) 使内源淋巴球减少,(ii)增加体内恒定性细胞激素之血清量,(iii)强化在该调理后所投予之T细胞效应功能(effector function),(iv)强化抗原呈现细胞活化与/或有效性,或(v)其任何组合。
3.一种使需要T细胞疗法之患者的内源淋巴球减少之方法,该方法包含对该患者投予剂量在200mg/m2/日至2000mg/m2/日之间的环磷酰胺及剂量在20mg/m2/日至900mg/m2/日之间的氟达拉滨。
4.如实施方案第3项之方法,其中该内源淋巴球包含调节T细胞、 B细胞、自然杀手细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、或其任何组合。
5.一种使需要T细胞疗法之患者中的体内恒定性细胞激素之血清量增加的方法,该方法包含对该患者投予剂量在200mg/m2/日至2000 mg/m2/日之间的环磷酰胺及剂量在20mg/m2/日至900mg/m2/日之间的氟达拉滨。
6.如实施方案第5项之方法,其中该体内恒定性细胞激素包含介白素7(IL-7)、介白素15(IL-15)、介白素10(IL-10)、介白素5(IL-5)、γ诱导蛋白10(IP-10)、介白素8(IL-8)、单核球化学吸引因子 (chemoattractant)蛋白1(MCP-1)、胎盘生长因子(PLGF)、C-反应蛋白 (CRP)、可溶性细胞间黏着分子1(sICAM-1)、可溶性血管黏着分子 1(sVCAM-1)、或其任何组合。
7.如实施方案第6项之方法,其中该患者中IL-7血清量在投予环磷酰胺及氟达拉滨后比在投予前的IL-7血清量增加到至少2倍、至少 3倍、至少4倍、至少5倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少30倍、至少35倍、至少40倍、至少45倍、至少50 倍、至少60倍、至少70倍、至少80倍、或至少90倍。
8.如实施方案第6或7项之方法,其中该患者中IL-15血清量在投予环磷酰胺及氟达拉滨后比在投予前的IL-15血清量增加到至少5 倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少30倍、至少35倍、至少40倍、至少45倍、至少50倍、至少60倍、至少70 倍、至少80倍、或至少90倍。
9.如实施方案第6至8项中任一项之方法,其中该患者中IL-10 血清量在投予环磷酰胺及氟达拉滨后比在投予前的IL-10血清量增加到至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、或至少20倍。
10.如实施方案第6至9项中任一项之方法,其中该患者中IL-5 血清量在投予环磷酰胺及氟达拉滨后比在投予前的IL-5血清量增加到至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少30 倍、至少40倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少80倍、至少90倍、或至少100倍。
11.如实施方案第6至10项中任一项之方法,其中该患者中IP-10 血清量在投予环磷酰胺及氟达拉滨后比在投予前的IP-10血清量增加到至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、或至少 30倍。
12.如实施方案第6至11项中任一项之方法,其中该患者中IL-8 血清量在投予环磷酰胺及氟达拉滨后比在投予前的IL-8血清量增加到至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少25 倍、至少30倍、至少35倍、至少40倍、至少45倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少80倍、至少90倍、或至少100倍。
13.如实施方案第6至12项中任一项之方法,其中该患者中 MCP-1血清量在投予环磷酰胺及氟达拉滨后比在投予前的MCP-1血清量增加到至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少15倍、或至少20倍。
14.如实施方案第6至13项中任一项之方法,其中该患者中PLGF 血清量在投予环磷酰胺及氟达拉滨后比在投予前的PLGF血清量增加到至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少10 倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少30倍、至少35倍、至少40倍、至少45倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少80 倍、至少90倍、或至少100倍。
15.如实施方案第6至14项中任一项之方法,其中该患者中CRP 血清量在投予环磷酰胺及氟达拉滨后比在投予前的CRP血清量增加到至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少9倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少30倍、至少 35倍、至少40倍、至少45倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少80倍、至少90倍、或至少100倍。
16.如实施方案第6至15项中任一项之方法,其中该患者中 sICAM-1血清量在投予环磷酰胺及氟达拉滨后比在投予前的sICAM-1 血清量增加到至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5 倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少 15倍、至少20倍、至少25倍、或至少30倍。
17.如实施方案第6至16项中任一项之方法,其中该患者中 sVCAM-1血清量在投予环磷酰胺及氟达拉滨后比在投予前的 sVCAM-1血清量增加到至少1.5倍、至少2倍、至少2.5倍、至少3 倍、至少3.5倍、至少4倍、至少4.5倍、或至少5倍。
18.一种使需要T细胞疗法之患者中经投予之T细胞效应功能强化的方法,该方法包含对该患者投予剂量在200mg/m2/日至2000 mg/m2/日之间的环磷酰胺及剂量在20mg/m2/日至900mg/m2/日之间的氟达拉滨。
19.一种使需要T细胞疗法之患者中抗原呈现细胞活化与/或有效性强化之方法,该方法包含对该患者投予剂量在200mg/m2/日至2000 mg/m2/日之间的环磷酰胺及剂量在20mg/m2/日至900mg/m2/日之间的氟达拉滨。
20.如实施方案第1至19项中任一项之方法,其中该环磷酰胺剂量高于300mg/m2/日且低于2000mg/m2/日。
21.如实施方案第1至20项中任一项之方法,其中该氟达拉滨剂量高于30mg/m2/日且低于900mg/m2/日。
22.如实施方案第1至21项中任一项之方法,其中该环磷酰胺剂量是约350mg/m2/日至约2000mg/m2/日、至少约400mg/m2/日至约 2000mg/m2/日、约450mg/m2/日至约2000mg/m2/日、约500mg/m2/ 日至约2000mg/m2/日、约550mg/m2/日至约2000mg/m2/日、或约600 mg/m2/日至约2000mg/m2/日。
23.如实施方案第1至21项中任一项之方法,其中该环磷酰胺剂量是约350mg/m2/日至约1500mg/m2/日、约350mg/m2/日至约1000 mg/m2/日、约400mg/m2/日至约900mg/m2/日、约450mg/m2/日至约 800mg/m2/日、约450mg/m2/日至约700mg/m2/日、约500mg/m2/日至约600mg/m2/日、或约300mg/m2/日至约500mg/m2/日。
24.如实施方案第23项之方法,其中该环磷酰胺剂量是约350 mg/m2/日、约400mg/m2/日、约450mg/m2/日、约500mg/m2/日、约 550mg/m2/日、约600mg/m2/日、约650mg/m2/日、约700mg/m2/日、约800mg/m2/日、约900mg/m2/日、或约1000mg/m2/日。
25.如实施方案第1至24项中任一项之方法,其中该氟达拉滨剂量是约35mg/m2/日至约900mg/m2/日、约40mg/m2/日至约900mg/m2/ 日、约45mg/m2/日至约900mg/m2/日、约50mg/m2/日至约900mg/m2/ 日、约55mg/m2/日至约900mg/m2/日、或约60mg/m2/日至约900mg/m2/日。
26.如实施方案第1至24项中任一项之方法,其中该氟达拉滨剂量是约35mg/m2/日至约900mg/m2/日、约35mg/m2/日至约800mg/m2/ 日、约35mg/m2/日至约700mg/m2/日、约35mg/m2/日至约600mg/m2/ 日、约35mg/m2/日至约500mg/m2/日、约35mg/m2/日至约400mg/m2/ 日、约35mg/m2/日至约300mg/m2/日、约35mg/m2/日至约200mg/m2/ 日、约35mg/m2/日至约100mg/m2/日、约40mg/m2/日至约90mg/m2/ 日、约45mg/m2/日至约80mg/m2/日、约45mg/m2/日至约70mg/m2/ 日、或约50mg/m2/日至约60mg/m2/日。
27.如实施方案第26项之方法,其中该氟达拉滨剂量是约35 mg/m2/日、约40mg/m2/日、约45mg/m2/日、约50mg/m2/日、约55mg/m2/ 日、约60mg/m2/日、约65mg/m2/日、约70mg/m2/日、约75mg/m2/ 日、约80mg/m2/日、约85mg/m2/日、约90mg/m2/日、约95mg/m2/ 日、约100mg/m2/日、约200mg/m2/日、或约300mg/m2/日。
28.如实施方案第1至27项中任一项之方法,其中该环磷酰胺剂量是约500mg/m2/日及该氟达拉滨剂量是约60mg/m2/日。
29.如实施方案第1至28项中任一项之方法,其中每日投予该环磷酰胺剂量及该氟达拉滨剂量至少1日、至少2日、至少3日、至少 4日、至少5日、至少6日、或至少7日。
30.如实施方案第1至28项中任一项之方法,其中每日投予该环磷酰胺剂量及该氟达拉滨剂量约投予3日。
31.如实施方案第1至28项中任一项之方法,其中在投予该氟达拉滨剂量前、后、或同时投予该环磷酰胺剂量。
32.如实施方案第31项之方法,其中在投予该氟达拉滨剂量前投予该环磷酰胺剂量。
33.如实施方案第1至32项中任一项之方法,该方法另外包含投予一或多剂IL-2。
34.如实施方案第33项之方法,其中各IL-2剂量是至少约10,000 IU/kg、至少约50,000IU/kg、至少约100,000IU/kg、至少约200,000 IU/kg、至少约400,000IU/kg、至少约600,000IU/kg、至少约700,000 IU/kg、至少约800,000IU/kg、或至少约1,000,000IU/kg。
35.如实施方案第1至34项中任一项之方法,该方法另外包含投予一或多剂的IL-15、IL-7、IL-10、IL-5、IP-10、IL-8、MCP-1、PLGF、 CRP、sICAM-1、sVCAM-1、或其任何组合。
36.如实施方案第1至35项中任一项之方法,该方法另外包含在投予环磷酰胺及氟达拉滨后对该患者投予T细胞疗法,其中该T细胞疗法系选自肿瘤浸润淋巴球(TIL)免疫疗法、自体细胞疗法、工程化 (engineered)自体细胞疗法(eACT)、与同种异体T细胞移植法。
37.如实施方案第1至36项中任一项之方法,该方法另外包含在投予环磷酰胺及氟达拉滨前从该患者采集血球。
38.如实施方案第37项之方法,该方法另外包含将该血球工程化以表现嵌合抗原受体(“工程化CAR T细胞”)或T细胞受体(“工程化 TCR T细胞”)。
39.如实施方案第1至35项中任一项之方法,该方法另外包含在投予环磷酰胺及氟达拉滨后对该患者投予工程化CAR T细胞或工程化 TCR T细胞。
40.如实施方案第36或39项之方法,其中该T细胞疗法治疗该患者的肿瘤。
41.如实施方案第1至40项中任一项之方法,其中在该投予T细胞疗法(第0日)前至少7日、至少6日、至少5日、至少4日、至少3 日、至少2日、或至少1日开始该投予环磷酰胺与/或氟达拉滨。
42.如实施方案第41项之方法,其中在该投予T细胞疗法前约7 日开始该投予环磷酰胺,及其中在第0日前约5日开始该投予氟达拉滨。
43.如实施方案第1至42项中任一项之方法,其中在第0日前的约第7日与第6日对该患者投予该环磷酰胺投予约二日。
44.如实施方案第1至43项中任一项之方法,其中在第0日前的第5日、第4日、第3日、第2日、与第1日对该患者投予该氟达拉滨投予约五日。
45.如实施方案第41项之方法,其中在第0日前约五日开始该投予环磷酰胺及氟达拉滨。
46.如实施方案第1至41和45项中任一项之方法,其中在第0 日前的第5日、第4日及第3日对该患者投予该环磷酰胺投予约三日。
47.如实施方案第1至41和45至46项中任一项之方法,其中在第0日前的第5日、第4日及第3日对该患者投予该氟达拉滨投予约三日。
48.如实施方案第39至47项中任一项之方法,其中该投予环磷酰胺及氟达拉滨诱发该T细胞疗法之改良的抗肿瘤效力,该改良的抗肿瘤效力系和在不投予环磷酰胺及氟达拉滨情形下的,或在投予300 mg/m2/日之环磷酰胺及30mg/m2/日之氟达拉滨后的该T细胞疗法之抗肿瘤效力相比较。
49.如实施方案第39至47项中任一项之方法,其中该患者在投予环磷酰胺及氟达拉滨与/或该T细胞疗法后显出增加的细胞激素或促发炎因子血清浓度,该细胞激素或促发炎因子系选自由下列所组成之组群:IL-15、IL-7、IL-10、IL-5、IP-10、IL-8、MCP-1、PLGF、CRP、 sICAM-1、sVCAM-1、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-9、IL-11、 IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-20、颗粒球巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、颗粒球集落刺激因子(G-CSF)、血管内皮生长因子D(VEGF-D)、巨噬细胞发炎蛋白1β(MIP-1β)、白血病抑制因子(LIF)、制瘤素M(OSM)、干扰素(IFN)α、IFN-β、IFN-γ、肿瘤坏死因子(TNF)α、TNF-β、CD154、淋巴毒素(LT)β、4-1BB配体 (4-1BBL)、增生诱发配体(APRIL)、CD70、CD153、CD178、糖皮质素诱发性TNFR相关配体(GITRL)、肿瘤坏死因子超家族成员 14(TNFSF14)、OX40L、TNF-与ApoL-相关白血球表现性配体 1(TALL-1)、TNF相关细胞凋亡诱发配体(TRAIL)、趋化因子(C-C模体) 配体(CCL)1、巨噬细胞发炎蛋白1α(MIP-1a或CCL3)、CCL5、单核球特异性趋化因子3(MCP3或CCL7)、单核球化学吸引因子 (chemoattractant)蛋白2(MCP-2或CCL8)、CCL13、胸腺及活化调节趋化因子(TARC或CCL17)、CCL22、及其任何组合。
50.如实施方案第1至42和45至49项中任一项之方法,其中将环磷酰胺及氟达拉滨同时投予或依序投予。
51.如实施方案第50项之方法,其中在投予氟达拉滨前或后对该患者投予环磷酰胺。
52.如实施方案第39至51项中任一项之方法,其中该工程化CAR T细胞表现嵌合抗原受体。
53.如实施方案第52项之方法,其中该嵌合抗原受体包含至肿瘤抗原的结合分子。
54.如实施方案第53项之方法,其中该结合分子是其抗体或抗原结合分子。
55.如实施方案第54项之方法,其中该结合分子系选自由下列所组成之组群的抗原结合分子:scFv、Fab、Fab'、Fv、F(ab')2、与dAb。
56.如实施方案第52至55项中任一项之方法,其中该嵌合抗原受体包含绞链区。
57.如实施方案第56项之方法,其中该绞链区是IgG1、IgG2、 IgG3、IgG4、IgA、IgD、IgE、IgM、CD28、或CD8α。
58.如实施方案第57项之方法,其中该绞链区是IgG4。
59.如实施方案第52至58项中任一项之方法,其中该嵌合抗原受体包含跨膜功能域。
60.如实施方案第59项之方法,其中该跨膜功能域是CD28、 CD8α、CD4、或CD19的跨膜功能域。
61.如实施方案第60项之方法,其中该跨膜功能域是CD28跨膜功能域。
62.如实施方案第52至61项中任一项之方法,其中该嵌合抗原受体另外包含共刺激讯息传递区。
63.如实施方案第62项之方法,其中该共刺激讯息传递区是 CD28、OX-40、41BB、CD27、可诱发T细胞共刺激因子(ICOS)、CD3 γ、CD3δ、CD3ε、CD247、Igα(CD79a)、或Fcγ受体的讯息传递区。
64.如实施方案第63项之方法,其中该共刺激讯息传递区是CD28 讯息传递区。
65.如实施方案第52至64项中任一项之方法,其中该嵌合抗原受体另外包含CD3ζ讯息传递功能域。
66.如实施方案第52至65项中任一项之方法,其中该肿瘤抗原系选自由下列所组成之组群:CD19、CD20、ROR1、CD22、癌胚抗原、α-胎儿蛋白、CA-125、5T4、MUC-1、上皮肿瘤抗原、***特异性抗原、黑色素瘤相关抗原、突变p53、突变ras、HER2/Neu、叶酸结合蛋白、HIV-1外套膜糖蛋白gp120、HIV-1外套膜糖蛋白gp41、GD2、CD123、CD33、CD138、CD23、CD30、CD56、c-Met、间皮素(mesothelin)、 GD3、HERV-K、IL-11Rα、κ链、λ链、CSPG4、ERBB2、EGFRvIII、 VEGFR2、HER2-HER3组合、HER1-HER2组合、及其任何组合。
67.如实施方案第38至66项中任一项之方法,其中该工程化CAR T细胞使肿瘤大小减少。
68.如实施方案第38至51项中任一项之方法,其中该工程化TCR T细胞表现T细胞受体。
69.如实施方案第68项之方法,其中该T细胞受体包含至肿瘤抗原的结合分子。
70.如实施方案第69项之方法,其中该肿瘤抗原系选自由下列所组成之组群:CD19、CD20、ROR1、CD22、癌胚抗原、α-胎儿蛋白、 CA-125、5T4、MUC-1、上皮肿瘤抗原、***特异性抗原、黑色素瘤相关抗原、突变p53、突变ras、HER2/Neu、叶酸结合蛋白、HIV-1 外套膜糖蛋白gp120、HIV-1外套膜糖蛋白gp41、GD2、CD123、CD33、 CD138、CD23、CD30、CD56、c-Met、间皮素(mesothelin)、GD3、HERV-K、 IL-11Rα、κ链、λ链、CSPG4、ERBB2、EGFRvIII、VEGFR2、 HER2-HER3组合、HER1-HER2组合、及其任何组合。
71.如实施方案第68项之方法,其中该T细胞受体包含至病毒致癌基因的结合分子。
72.如实施方案第71项之方法,其中该病毒致癌基因系选自人类乳突病毒(HPV)、艾司坦-巴尔病毒(EBV)、与人类嗜T淋巴球病毒 (HTLV)。
73.如实施方案第68项之方法,其中该T细胞受体包含至睾丸、胎盘、或胎儿肿瘤抗原的结合分子。
74.如实施方案第73项之方法,其中该睾丸、胎盘、或胎儿癌抗原系选自NY-ESO-1、滑膜肉瘤X断点2(SSX2)、与黑色素瘤抗原 (MAGE)。
75.如实施方案第68项之方法,其中该T细胞受体包含至谱系特异性抗原的结合分子。
76.如实施方案第75项之方法,其中该谱系特异性抗原系选自由 T细胞识别之黑色素瘤抗原1(MART-1)、gp100、***特异性抗原 (PSA)、***特异性膜抗原(PSMA)、与***干细胞抗原(PSCA)。
77.如实施方案第38至51和68至76项中任一项之方法,其中该工程化TCR T细胞使肿瘤大小减少。
78.如实施方案第38至67项中任一项之方法,其中治疗有效量的该工程化CAR T细胞是至少约104个细胞、至少约105个细胞、至少约106个细胞、至少约107个细胞、至少约108个细胞、至少约109个细胞、或至少约1010个细胞。
79.如实施方案第38至67和78项中任一项之方法,其中治疗有效量的该工程化CART细胞是约104个细胞、约105个细胞、约106个细胞、约107个细胞、约108个细胞、约109个细胞、或约1010个细胞。
80.如实施方案第38至67和78项中任一项之方法,其中治疗有效量的该工程化CART细胞是约2×106个细胞/kg、约3×106个细胞 /kg、约4×106个细胞/kg、约5×106个细胞/kg、约6×106个细胞/kg、约7×106个细胞/kg、约8×106个细胞/kg、约9×106个细胞/kg、约1×107个细胞/kg、约2×107个细胞/kg、约3×107个细胞/kg、约4×107个细胞/kg、约5×107个细胞/kg、约6×107个细胞/kg、约7×107个细胞/kg、约8×107个细胞/kg、或约9×107个细胞/kg。
81.如实施方案第40、65和77项中任一项之方法,其中该肿瘤系选自由下列衍生的肿瘤:骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼球内恶性黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、***部癌、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子***、***癌、阴门癌、何杰金(Hodgkin)氏病、非何杰金氏淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌***癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、***癌、慢性或急性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴球性白血病、儿童实性瘤、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经***(CNS) 瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊髓轴瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西氏(Karposi's)肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱发性癌(包括石绵诱发性癌)、及以上癌之组合。
82.如实施方案第66或70项之方法,其中该肿瘤抗原是CD19。
83.如实施方案第81项之方法,其中该肿瘤是淋巴瘤或白血病。
84.如实施方案第83项之方法,其中该淋巴瘤或白血病系选自由下列所组成之组群:B细胞慢性淋巴球性白血病/小细胞淋巴瘤、B细胞幼淋巴球性(B-cellprolymphocytic)白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤(例如瓦登斯特隆氏巨球蛋白血症(macroglobulinemia))、脾边缘区淋巴瘤、毛样细胞性白血病、浆细胞瘤(例如浆细胞骨髓瘤(即多发性骨髓瘤)或浆细胞瘤)、结外边缘区B细胞淋巴瘤(例如MALT淋巴瘤)、结边缘区B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、转化滤泡性淋巴瘤、原发性皮肤濾泡中心性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大型B细胞淋巴瘤(DLBCL)、艾司坦-巴尔病毒-阳性DLBCL、淋巴瘤样肉芽肿、原发性纵膈腔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、ALK+大B 细胞淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、起自HHV8 相关多中心性Castleman氏病的大B细胞淋巴瘤、Burkitt氏淋巴瘤/白血病、T细胞幼淋巴球性白血病、T细胞大颗粒淋巴球性白血病、侵袭性NK细胞白血病、成人T细胞白血病/淋巴瘤、结外NK/T细胞淋巴瘤、肠病变相关T细胞淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、胚母(blastic)NK 细胞淋巴瘤、蕈状肉芽肿/塞扎莱(Sezary)症候群、原发性皮肤型未分化(anaplastic)大细胞淋巴瘤、淋巴瘤样丘疹、周边型T细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、未分化(anaplastic)大细胞淋巴瘤、B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤、带有再发性基因异常之B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤、T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤、及何杰金(Hodgkin)氏淋巴瘤。
85.一种治疗患有淋巴瘤之患者之方法,该方法包含在对该患者投予治疗有效量的工程化CAR T细胞前,每日对该患者投予约500 mg/m2/日之环磷酰胺及约60mg/m2/日的氟达拉滨投予三日,其中该工程化CAR T细胞表现嵌合抗原受体,该嵌合抗原受体结合至CD19及另外包含CD28共刺激功能域与CD3ζ讯息传递区。
86.一种治疗患有淋巴瘤之患者之方法,该方法包含(i)对该患者投予约500mg/m2/日的环磷酰胺及约60mg/m2/日的氟达拉滨,和(ii) 对该患者投予治疗有效量的工程化CAR T细胞,其中该工程化CAR T 细胞表现嵌合抗原受体,该嵌合抗原受体结合至CD19及另外包含 CD28共刺激功能域与CD3ζ讯息传递区。
87.一种治疗患有淋巴瘤之患者之方法,该方法包含对该患者投予治疗有效量的工程化CAR T细胞,其中该患者已经投予约500 mg/m2/日的环磷酰胺与约60mg/m2/日的氟达拉滨所调理,和其中该工程化CAR T细胞表现嵌合抗原受体,该嵌合抗原受体结合至CD19及另外包含CD28共刺激功能域与CD3ζ讯息传递区。
88.如实施方案第1至87项中任一项之方法,该方法另外包含对该患者投予生理盐水。
89.如实施方案第88项之方法,其中在投予该环磷酰胺前、在投予该环磷酰胺后、或在投予该环磷酰胺前与后投予该生理盐水。
90.如实施方案第88或89项之方法,其中在投予该氟达拉滨前、在投予该氟达拉滨后、或在投予该氟达拉滨前与后投予该生理盐水。
91.如实施方案第1至90项中任一项之方法,该方法另外包含对该患者投予美司钠(mesna)(2-巯基乙烷磺酸钠)。
92.如实施方案第91项之方法,其中在投予该环磷酰胺与氟达拉滨前、在投予该环磷酰胺与氟达拉滨后、或在投予该环磷酰胺与氟达拉滨前与后投予该美司钠(mesna)。
93.一种套组,其包含(i)环磷酰胺、(ii)氟达拉滨、与(iii)在工程化 CAR T细胞疗法前,每日对需要该疗法的患者投予剂量在200mg/m2/ 日至2000mg/m2/日之间的环磷酰胺及剂量在20mg/m2/日至900 mg/m2/日之间的氟达拉滨投予三日的指示说明书。
94.如实施方案第93项之套组,其中该环磷酰胺剂量是约500 mg/m2/日及该氟达拉滨剂量是约60mg/m2/日。
95.如实施方案第93或94项之套组,该套组另外包含NaCl。
96.如实施方案第93至95项中任一项之套组,该套组另外包含美司钠(mesna)。
97.如实施方案第1至19、29至47、49至84、91、和92项中任一项之方法,其中该环磷酰胺剂量是200mg/m2/日。
98.如实施方案第1至19、29至47、49至84、91、92、和98项中任一项之方法,其中该氟达拉滨剂量是20mg/m2/日。
99.一种治疗患有淋巴瘤之患者之方法,该方法包含在对该患者投予治疗有效量的工程化CAR T细胞前,每日对该患者投予约200 mg/m2/日之环磷酰胺及约20mg/m2/日的氟达拉滨投予三日,其中该工程化CAR T细胞表现嵌合抗原受体,该嵌合抗原受体结合至CD19及另外包含CD28共刺激功能域与CD3ζ讯息传递区。
100.如实施方案第1至23、25至27、29至47、49至84、和88 至92项中任一项之方法,其中该环磷酰胺剂量是在1000mg/m2/日至 2000mg/m2/日之间。
101.如实施方案第1至23、25至27、29至47、49至84、88至 92、和100项中任一项之方法,其中该环磷酰胺剂量是约1110mg/m2/ 日。
102.如实施方案第1至23、25至27、29至47、49至84、88至 92、和100项中任一项之方法,其中该环磷酰胺剂量是约30mg/kg/ 日。
103.如实施方案第1至23、29至47、49至84、88至92、和100 至102项中任一项之方法,其中该氟达拉滨剂量是约25mg/m2/日。
104.如实施方案第1至23、29至47、49至84、88至92、和100 至102项中任一项之方法,其中该氟达拉滨剂量是约30mg/m2/日。
105.如实施方案第1至23、29至47、49至84、88至92、和100 至102项中任一项之方法,其中该氟达拉滨剂量是约60mg/m2/日。
106.如实施方案第1至105项中任一项之方法,其中该患者在投予该环磷酰胺与氟达拉滨后显出IL-7、IL-15、IL-10、IL-5、IP-10、IL-8、 MCP-1、PLGF、CRP、sICAM-1、sVCAM-1、或其任何组合之增加的血清量,或显出穿孔素与/或MIP-1b之减少的血清量。
107.一种调理需要T细胞疗法之患者的方法,该方法包含对该患者投予剂量在1110mg/m2/日至2000mg/m2/日之间的环磷酰胺及剂量为25mg/m2/日的氟达拉滨,其中该患者在投予该环磷酰胺与氟达拉滨后显出IL-7、IL-15、IL-10、IL-5、IP-10、IL-8、MCP-1、PLGF、CRP、 sICAM-1、sVCAM-1、或其任何组合之增加的血清量,或显出穿孔素与/或MIP-1b之减少的血清量。
108.一种调理需要T细胞疗法之患者的方法,该方法包含对该患者投予剂量为1110mg/m2/日的环磷酰胺及剂量为25mg/m2/日之氟达拉滨。
109.一种调理需要T细胞疗法之患者的方法,该方法包含对该患者投予剂量为200mg/m2/日的环磷酰胺及剂量为20mg/m2/日之氟达拉滨。
110.一种调理需要T细胞疗法之患者的方法,该方法包含对该患者投予剂量为2000mg/m2/日的环磷酰胺及剂量为25mg/m2/日之氟达拉滨,其中该患者在投予该环磷酰胺与氟达拉滨后显出IL-7、IL-15、 IL-10、IL-5、IP-10、IL-8、MCP-1、PLGF、CRP、sICAM-1、sVCAM-1、或其任何组合之增加的血清量,或显出穿孔素与/或MIP-1b之减少的血清量。
111.一种调理需要T细胞疗法之患者的方法,该方法包含对该患者投予剂量为30mg/kg/日的环磷酰胺及剂量为25mg/m2/日之氟达拉滨。
112.如实施方案第38至67项中任一项之方法,其中治疗有效量的该工程化CAR T细胞是从约1.0×105个细胞/kg至约2×108个细胞 /kg、从约2.0×105个细胞/kg至约2×108个细胞/kg、从约3.0×105个细胞/kg至约2×108个细胞/kg、从约4.0×105个细胞/kg至约2×108个细胞/kg、从约5.0×105个细胞/kg至约2×108个细胞/kg、从约6.0 ×105个细胞/kg至约2×108个细胞/kg、从约7.0×105个细胞/kg至约 2×108个细胞/kg、从约8.0×105个细胞/kg至约2×108个细胞/kg、从约9.0×105个细胞/kg至约2×108个细胞/kg、从约0.5×106个细胞/kg 至约2×108个细胞/kg、从约2×106个细胞/kg至约9×107个细胞/kg、从约3×106个细胞/kg至约9×107个细胞/kg、从约4×106个细胞/kg 至约9×107个细胞/kg、从约5×106个细胞/kg至约9×107个细胞/kg、从约6×106个细胞/kg至约9×107个细胞/kg、从约7×106个细胞/kg 至约9×107个细胞/kg、从约8×106个细胞/kg至约9×107个细胞/kg、从约9×106个细胞/kg至约9×107个细胞/kg、从约1×107个细胞/kg 至约9×107个细胞/kg、从约2×107个细胞/kg至约9×107个细胞/kg、从约3×107个细胞/kg至约9×107个细胞/kg、从约4×107个细胞/kg 至约9×107个细胞/kg、从约5×107个细胞/kg至约9×107个细胞/kg、从约6×107个细胞/kg至约9×107个细胞/kg、从约7×107个细胞/kg 至约9×107个细胞/kg、从约8×107个细胞/kg至约9×107个细胞/kg、从约2×106个细胞/kg至约8×107个细胞/kg、从约2×106个细胞/kg 至约7×107个细胞/kg、从约2×106个细胞/kg至约6×107个细胞/kg、从约2×106个细胞/kg至约5×107个细胞/kg、从约2×106个细胞/kg 至约4×107个细胞/kg、从约2×106个细胞/kg至约3×107个细胞/kg、从约2×106个细胞/kg至约2×107个细胞/kg、从约2×106个细胞/kg 至约1×107个细胞/kg、从约2×106个细胞/kg至约9×106个细胞/kg、从约2×106个细胞/kg至约8×106个细胞/kg、从约2×106个细胞/kg至约7×106个细胞/kg、从约2×106个细胞/kg至约6×106个细胞/kg、从约2×106个细胞/kg至约5×106个细胞/kg、从约2×106个细胞/kg 至约4×106个细胞/kg、从约2×106个细胞/kg至约3×106个细胞/kg、从约3×106个细胞/kg至约8×107个细胞/kg、从约4×106个细胞/kg 至约7×107个细胞/kg、从约5×106个细胞/kg至约6×107个细胞/kg、从约6×106个细胞/kg至约5×107个细胞/kg、从约7×106个细胞/kg 至约4×107个细胞/kg、从约8×106个细胞/kg至约3×107个细胞/kg、或从约9×106个细胞/kg至约2×107个细胞/kg。
113.如实施方案第38至67项中任一项之方法,其中该工程化 CAR T细胞的该治疗有效量是从约0.8×106个细胞/kg至约1.2×106个T细胞/kg。
Claims (10)
1.一种调理需要T细胞疗法之患者的方法,该方法包含对该患者投予剂量在200mg/m2/日至2000mg/m2/日之间的环磷酰胺及剂量在20mg/m2/日至900mg/m2/日之间的氟达拉滨(fludarabine)。
2.如权利要求第1项之方法,其中该投予环磷酰胺及氟达拉滨(i)使内源淋巴球减少,(ii)增加体内恒定性细胞激素之血清量,(iii)强化在该调理后所投予之T细胞效应功能(effector function),(iv)强化抗原呈现细胞活化与/或有效性,或(v)其任何组合。
3.一种使需要T细胞疗法之患者的内源淋巴球减少之方法,该方法包含对该患者投予剂量在200mg/m2/日至2000mg/m2/日之间的环磷酰胺及剂量在20mg/m2/日至900mg/m2/日之间的氟达拉滨。
4.如权利要求第3项之方法,其中该内源淋巴球包含调节T细胞、B细胞、自然杀手细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、或其任何组合。
5.一种使需要T细胞疗法之患者中的体内恒定性细胞激素之血清量增加的方法,该方法包含对该患者投予剂量在200mg/m2/日至2000mg/m2/日之间的环磷酰胺及剂量在20mg/m2/日至900mg/m2/日之间的氟达拉滨。
6.如权利要求第5项之方法,其中该体内恒定性细胞激素包含介白素7(IL-7)、介白素15(IL-15)、介白素10(IL-10)、介白素5(IL-5)、γ诱导蛋白10(IP-10)、介白素8(IL-8)、单核球化学吸引因子(chemoattractant)蛋白1(MCP-1)、胎盘生长因子(PLGF)、C-反应蛋白(CRP)、可溶性细胞间黏着分子1(sICAM-1)、可溶性血管黏着分子1(sVCAM-1)、或其任何组合。
7.如权利要求第6项之方法,其中该患者中IL-7血清量在投予环磷酰胺及氟达拉滨后比在投予前的IL-7血清量增加到至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少30倍、至少35倍、至少40倍、至少45倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少80倍、或至少90倍。
8.如权利要求第6或7项之方法,其中该患者中IL-15血清量在投予环磷酰胺及氟达拉滨后比在投予前的IL-15血清量增加到至少5倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少30倍、至少35倍、至少40倍、至少45倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少80倍、或至少90倍。
9.如权利要求第6至8项中任一项之方法,其中该患者中IL-10血清量在投予环磷酰胺及氟达拉滨后比在投予前的IL-10血清量增加到至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、或至少20倍。
10.如权利要求第6至9项中任一项之方法,其中该患者中IL-5血清量在投予环磷酰胺及氟达拉滨后比在投予前的IL-5血清量增加到至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少30倍、至少40倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少80倍、至少90倍、或至少100倍。
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US20190262399A1 (en) | 2016-09-07 | 2019-08-29 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for evaluating and modulating immune responses |
WO2018134824A1 (en) * | 2017-01-18 | 2018-07-26 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Genetically modified veto cells and use of same in immunotherapy |
WO2018136762A1 (en) * | 2017-01-20 | 2018-07-26 | Atara Biotherapeutics, Inc. | Methods of treating multiple sclerosis using autologous t cells |
WO2018148224A1 (en) | 2017-02-07 | 2018-08-16 | Seattle Children's Hospital (dba Seattle Children's Research Institute) | Phospholipid ether (ple) car t cell tumor targeting (ctct) agents |
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WO2018183921A1 (en) | 2017-04-01 | 2018-10-04 | The Broad Institute, Inc. | Methods and compositions for detecting and modulating an immunotherapy resistance gene signature in cancer |
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US11897953B2 (en) | 2017-06-14 | 2024-02-13 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods targeting complement component 3 for inhibiting tumor growth |
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AU2018346818A1 (en) * | 2017-10-02 | 2020-05-14 | Gamida-Cell Ltd. | Expansion and use of expanded NK cell fractions |
WO2019084055A1 (en) | 2017-10-23 | 2019-05-02 | Massachusetts Institute Of Technology | CLASSIFICATION OF GENETIC VARIATION FROM UNICELLULAR TRANSCRIPTOMS |
US11661611B2 (en) | 2017-11-09 | 2023-05-30 | Sangamo Therapeutics, Inc. | Genetic modification of cytokine inducible SH2-containing protein (CISH) gene |
WO2019094983A1 (en) | 2017-11-13 | 2019-05-16 | The Broad Institute, Inc. | Methods and compositions for treating cancer by targeting the clec2d-klrb1 pathway |
US11994512B2 (en) | 2018-01-04 | 2024-05-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Single-cell genomic methods to generate ex vivo cell systems that recapitulate in vivo biology with improved fidelity |
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US20220110973A1 (en) * | 2018-03-09 | 2022-04-14 | Cafa Therapeutics Limited | Method and composition for treating tumors |
US20190284553A1 (en) | 2018-03-15 | 2019-09-19 | KSQ Therapeutics, Inc. | Gene-regulating compositions and methods for improved immunotherapy |
CA3084179A1 (en) | 2018-03-22 | 2019-09-26 | Windmil Therapeutics, Inc. | Prostate cancer specific marrow infiltrating lymphocytes and uses thereof |
WO2019191752A1 (en) * | 2018-03-30 | 2019-10-03 | Ohio State Innovation Foundation | Methods for pre-conditioning patients for t-cell therapy |
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US20210371932A1 (en) | 2018-06-01 | 2021-12-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods and compositions for detecting and modulating microenvironment gene signatures from the csf of metastasis patients |
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AU2019311077A1 (en) * | 2018-07-23 | 2021-02-25 | Heidelberg Pharma Research Gmbh | Use of anti-CD5 antibody drug conjugate (ADC) in allogeneic cell therapy |
JP2021530545A (ja) * | 2018-07-23 | 2021-11-11 | マジェンタ セラピューティクス インコーポレイテッドMagenta Therapeutics, Inc. | 同種異系の細胞療法における抗−cd2抗体薬物コンジュゲート(adc)の使用 |
SG11202100935TA (en) | 2018-09-28 | 2021-02-25 | Massachusetts Inst Technology | Collagen-localized immunomodulatory molecules and methods thereof |
WO2020072700A1 (en) | 2018-10-02 | 2020-04-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hla single allele lines |
EP3488851A1 (en) | 2018-10-03 | 2019-05-29 | AVM Biotechnology, LLC | Immunoablative therapies |
EP3632446B3 (en) | 2018-10-03 | 2024-01-24 | AVM Biotechnology, LLC | Immunoablative therapies |
US20210379057A1 (en) | 2018-10-16 | 2021-12-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Nutlin-3a for use in treating a mycobacterium tuberculosis infection |
US20220062394A1 (en) | 2018-12-17 | 2022-03-03 | The Broad Institute, Inc. | Methods for identifying neoantigens |
US11739156B2 (en) | 2019-01-06 | 2023-08-29 | The Broad Institute, Inc. Massachusetts Institute of Technology | Methods and compositions for overcoming immunosuppression |
WO2020186101A1 (en) | 2019-03-12 | 2020-09-17 | The Broad Institute, Inc. | Detection means, compositions and methods for modulating synovial sarcoma cells |
EP3942023A1 (en) | 2019-03-18 | 2022-01-26 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for modulating metabolic regulators of t cell pathogenicity |
US20220249555A1 (en) * | 2019-03-21 | 2022-08-11 | Gamida Cell Ltd. | Expanded nk cell fractions for transplantation in combination therapy |
US11090336B2 (en) | 2019-03-27 | 2021-08-17 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Tn-MUC1 chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy |
WO2020227177A1 (en) | 2019-05-03 | 2020-11-12 | Kite Pharma, Inc. | Methods of administering chimeric antigen receptor immunotherapy |
WO2020236967A1 (en) | 2019-05-20 | 2020-11-26 | The Broad Institute, Inc. | Random crispr-cas deletion mutant |
WO2020243371A1 (en) | 2019-05-28 | 2020-12-03 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods and compositions for modulating immune responses |
AU2020301161B2 (en) | 2019-06-25 | 2023-10-26 | Gilead Sciences, Inc. | FLT3L-Fc fusion proteins and methods of use |
WO2020263399A1 (en) | 2019-06-26 | 2020-12-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Immunomodulatory fusion protein-metal hydroxide complexes and methods thereof |
KR20220026586A (ko) | 2019-06-27 | 2022-03-04 | 크리스퍼 테라퓨틱스 아게 | 암 치료를 위한 키메라 항원 수용체 t세포 및 nk세포 억제제의 용도 |
WO2021030627A1 (en) | 2019-08-13 | 2021-02-18 | The General Hospital Corporation | Methods for predicting outcomes of checkpoint inhibition and treatment thereof |
US20220298501A1 (en) | 2019-08-30 | 2022-09-22 | The Broad Institute, Inc. | Crispr-associated mu transposase systems |
WO2021061648A1 (en) | 2019-09-23 | 2021-04-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods and compositions for stimulation of endogenous t cell responses |
US11981922B2 (en) | 2019-10-03 | 2024-05-14 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods and compositions for the modulation of cell interactions and signaling in the tumor microenvironment |
US11865168B2 (en) | 2019-12-30 | 2024-01-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Compositions and methods for treating bacterial infections |
JP2023513434A (ja) * | 2020-01-24 | 2023-03-31 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | 養子細胞療法における投与ならびに濾胞性リンパ腫および辺縁帯リンパ腫の処置のための方法 |
WO2021191870A1 (en) | 2020-03-27 | 2021-09-30 | Dcprime B.V. | Ex vivo use of modified cells of leukemic origin for enhancing the efficacy of adoptive cell therapy |
US20210322471A1 (en) | 2020-03-27 | 2021-10-21 | Dcprime B.V. | In vivo use of modified cells of leukemic origin for enhancing the efficacy of adoptive cell therapy |
US20210340524A1 (en) | 2020-05-01 | 2021-11-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods for identifying chimeric antigen receptor-targeting ligands and uses thereof |
WO2021221782A1 (en) | 2020-05-01 | 2021-11-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Chimeric antigen receptor-targeting ligands and uses thereof |
WO2021260675A1 (en) | 2020-06-24 | 2021-12-30 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Agents for sensitizing solid tumors to treatment |
EP4237854A1 (en) | 2020-10-28 | 2023-09-06 | Kite Pharma, Inc. | Flow cytometric method for characterization of t-cell impurities |
AU2021375493A1 (en) | 2020-11-05 | 2023-06-29 | Mendus B.V. | Use of tumor-independent antigens in immunotherapies |
EP4275044A1 (en) | 2021-01-10 | 2023-11-15 | Kite Pharma, Inc. | T cell therapy |
CA3211006A1 (en) | 2021-02-20 | 2022-08-25 | Kite Pharma, Inc. | Gene markers for sellecting immunotherapies |
EP4337227A2 (en) | 2021-05-14 | 2024-03-20 | Kite Pharma, Inc. | Chimeric antigen receptor t cell therapy |
TW202313094A (zh) | 2021-05-18 | 2023-04-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 使用FLT3L—Fc融合蛋白之方法 |
WO2023159001A1 (en) | 2022-02-15 | 2023-08-24 | Kite Pharma, Inc. | Predicting adverse events from immunotherapy |
US20240002800A1 (en) | 2022-05-16 | 2024-01-04 | Mendus B.V. | Use of leukemia-derived cells for enhancing natural killer (nk) cell therapy |
US20240165160A1 (en) | 2022-10-28 | 2024-05-23 | Kite Pharma, Inc. | Efficacy and durable response of immunotherapy |
WO2024092227A1 (en) | 2022-10-28 | 2024-05-02 | Kite Pharma, Inc. | Factors for optimizing immunotherapy |
DE102022132083A1 (de) | 2022-12-02 | 2024-06-13 | Horia Hulubei National Institute for R & D in Physics and Nuclear Engineering (IFIN-HH) | Vorrichtung zum Porieren und zum Beladen von Zellen sowie Verfahren hierfür |
DE102022132084A1 (de) | 2022-12-02 | 2024-06-13 | Horia Hulubei National Institute for R & D in Physics and Nuclear Engineering (IFIN-HH) | Vorrichtung zum Porieren und zum Beladen von Zellen sowie Verfahren hierfür |
DE102022132082A1 (de) | 2022-12-02 | 2024-06-13 | Horia Hulubei National Institute for R & D in Physics and Nuclear Engineering (IFIN-HH) | Verfahren zur Herstellung von genetisch transfizierten und mit Nanopartikeln und/oder einem zytotoxischen Stoff beladenen immunokompetenten Zellen sowie immunokompetente Zellen und medizinische Zusammensetzung. |
WO2024124044A1 (en) | 2022-12-07 | 2024-06-13 | The Brigham And Women’S Hospital, Inc. | Compositions and methods targeting sat1 for enhancing anti¬ tumor immunity during tumor progression |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5728388A (en) | 1989-10-03 | 1998-03-17 | Terman; David S. | Method of cancer treatment |
US5595756A (en) | 1993-12-22 | 1997-01-21 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents |
US6406699B1 (en) | 1999-10-05 | 2002-06-18 | Gary W. Wood | Composition and method of cancer antigen immunotherapy |
US20030031652A1 (en) | 2001-04-16 | 2003-02-13 | Bernhard Hering | Systems and methods for inducing mixed chimerism |
US7718196B2 (en) * | 2001-07-02 | 2010-05-18 | The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services | Rapamycin-resistant T cells and therapeutic uses thereof |
DK1545204T3 (en) * | 2002-09-06 | 2016-11-14 | The Government Of The Us Secretary Dept Of Health And Human Services | Immunotherapy with in vitro selected antigen-specific lymphocytes following non-myeloablative lymphodepletive chemotherapy |
GB0700058D0 (en) | 2007-01-03 | 2007-02-07 | Scancell Aps | Anti-tumor vaccine based on normal cells |
KR20180108886A (ko) | 2010-03-23 | 2018-10-04 | 인트렉손 코포레이션 | 치료적 단백질을 조건부로 발현하는 벡터,상기 벡터를 포함하는 숙주 세포 및 이의 용도 |
AU2011338200B2 (en) | 2010-12-09 | 2017-02-23 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Use of chimeric antigen receptor-modified T cells to treat cancer |
AU2012207356A1 (en) * | 2011-01-18 | 2013-08-01 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for treating cancer |
EP2532740A1 (en) | 2011-06-11 | 2012-12-12 | Michael Schmück | Antigen-specific CD4+ and CD8+ central-memory T cell preparations for adoptive T cell therapy |
MX2014003176A (es) | 2011-09-16 | 2015-08-05 | Univ Pennsylvania | Celulas t diseñadas mediante arn para el tratamiento de cancer. |
US9931359B2 (en) | 2012-05-08 | 2018-04-03 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for infusion of transiently engrafting, selected populations of allogeneic lymphocytes to treat cancer |
US10117896B2 (en) | 2012-10-05 | 2018-11-06 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Use of a trans-signaling approach in chimeric antigen receptors |
WO2014204762A1 (en) | 2013-06-19 | 2014-12-24 | Massachusetts Institute Of Technology | In vivo targeting of cells with ligand-conjugated particles |
AU2014346852A1 (en) | 2013-11-05 | 2016-06-16 | Cognate Bioservices, Inc. | Combinations of checkpoint inhibitors and therapeutics to treat cancer |
CA2986793A1 (en) | 2015-05-28 | 2016-12-01 | Kite Pharma, Inc. | Diagnostic methods for t cell therapy |
CN107921066A (zh) | 2015-05-28 | 2018-04-17 | 凯德药业股份有限公司 | 为t细胞疗法而调理患者的方法 |
AU2017240667C1 (en) * | 2016-04-01 | 2022-11-24 | Kite Pharma, Inc. | Chimeric antigen and T cell receptors and methods of use |
-
2016
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-
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- 2022-09-27 US US17/954,070 patent/US20230158075A1/en active Pending
-
2023
- 2023-03-01 JP JP2023030596A patent/JP2023071823A/ja active Pending
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JAMES N. KOCHENDERFER ET AL: "Chemotherapy-Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma and Indolent B-Cell Malignancies Can Be Effectively Treated With Autologous T Cells Expressing an Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor", JOURNALOF CLINICAL ONCOLOGY, vol. 33, no. 6, 25 August 2014 (2014-08-25), pages 5 - 6 * |
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TW202419092A (zh) | 為t細胞療法而調理患者的方法 |
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