CN1142923C - 12,13-修饰的依泊斯隆衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及12，13-位修饰的依泊斯隆衍生物、所述衍生物的制备方法及其中间体。

Description

12，13-修饰的依泊斯隆衍生物
本发明涉及式I和II化合物、它们的任何盐、溶剂化物或水合物，
Figure C9980526600091
其中Q选自下列各式的基团：
Figure C9980526600092
G选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环基、
L是O、S、SO、SO2、NR13或CR14R15；
W是O或NR16；
X是O；S；CHR17或H，R18；
Z是O；S；H，R19或R20，R21；
Y选自O；H，H；H，OR22；OR23，OR23；NOR24；H，NOR25；H，NR26R27；
NHNR28R29；H，NHNR30R31；或CHR32；其中OR23，OR23可以是环状缩酮；
B1和B2选自H、OR33、OCOR34、OCONR35R36、NR37R38或NR39CONR40R41；
D选自NR42R43或杂环基；
M选自S、C＝O、S＝O、SO2、NR44、或CR45R46；
J、E、U和V选自碳、氧、氮或硫；或者V可以不存在；
R1、R2、R3、和R4选自H、低级烷基；
R5、R8、R9、R10和R11选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、杂环基或取代的杂环基；
R6和R7选自H、烷基、取代的烷基、卤素、硝基、氰基、OR47、NR48R49、R50C＝O；
R17、R18、R22和R23选自H、烷基、和取代的烷基；
R20、R21、R24、R25、R26、R28、R30、R32、R32、R34、R35、R36、R37、R39、R40、R41、R42、R47、R48、R50、R51、R52、R53、R54、R56、R57、R58、R59和R61选自H、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
R12、R13、R16、R27、R29、R31、R38、R43、R44、R49、R55和R60选自H、烷基、取代的烷基、取代的芳基、环烷基、杂环基、R51C＝O、R52OC＝O、R53SO2、羟基、O-烷基、或O-取代的烷基；当X是O时，则R16不是R51C＝O、R52OC＝O、和R53SO2；其中R44还是氨基和
R14和R15选自H、卤素、烷基、或取代的烷基；
R19选自H、烷基、取代的烷基、O-烷基、O-取代的烷基、NR54R55、R56C＝O；
当L是O、S、或NR13时，则R19不是O-烷基、O-取代的烷基、NR54R55；
R45和R46选自H、卤素、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、杂环基、R56C＝O、R57OC＝O、R58NHC＝O、羟基、O-烷基、或O-取代的烷基、NR59R60；
条件是：当Q是
且M是CR45R46时，则 W仅为NR16。
                      背景技术
依泊斯隆(epothilone)是具有药物用途的大环内酯类化合物。例如，人们已经发现具有下述结构的依泊斯隆A和B：
    依泊斯隆A    R＝H
    依泊斯隆B    R＝Me能产生与紫杉醇相似的微管稳定作用，并因此具有抗迅速增殖细胞例如肿瘤细胞或其它高增殖细胞疾病的细胞毒害活性，参见Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1996，35，No.13/14。
                      发明详述
下面列出用于描述本发明的各术语的定义。除非在具体实例中另外限定，否则在整个说明书中这些定义都适用于单独或作为较大基团一部分而使用它们的术语。
术语“烷基”是指具有1-20个碳原子、优选具有1-7个碳原子的直链或支链未取代烃基。术语“低级烷基”是指具有1-4个碳原子的未取代烷基。
术语“取代的烷基”是指被例如1-4个取代基取代的烷基，所述取代基有例如卤素，苯基，取代的苯基，杂环基，三氟甲基，三氟甲氧基，羟基，烷氧基，环烷氧基，杂环氧基，氧代，链烷酰基，芳氧基，链烷酰氧基，氨基，烷基氨基，芳基氨基，芳烷基氨基，环烷基氨基，杂环基氨基，其中2个氨基取代基选自烷基、芳基或芳烷基的二取代氨基，链烷酰基氨基，芳酰基氨基，芳烷酰基氨基，取代的链烷酰基氨基，取代的芳基氨基，取代的芳烷酰基氨基，巯基，烷硫基，芳硫基，芳烷硫基，环烷硫基，杂环硫基，烷基硫羰基，芳基硫羰基，芳烷基硫羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳烷基磺酰基，磺酰氨基(例如SO2NH2)，取代的磺酰氨基，硝基，氰基，羧基，氨基甲酰基(例如CONH2)，取代的氨基甲酰基(例如CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基，或者在氮上有两个选自烷基、芳基或芳烷基的取代基的氨基甲酰基)，烷氧基羰基，芳基，取代的芳基，胍基和杂环基，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。当提及上述取代基被进一步取代时，其可被卤素、烷基、烷氧基、芳基或芳烷基取代。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“芳基”是指在环部分具有6-12个碳原子的单环或双环芳香烃基，例如苯基、萘基、联苯基和二苯基，所述每个基团可分别被取代。
术语“芳烷基”是指直接通过烷基连接的芳基，例如苄基。
术语“取代的芳基”是指被例如1-4个取代基取代的芳基，所述取代基是例如烷基、取代的烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环氧基、链烷酰基、链烷酰氧基、氨基、烷基氨基、芳烷基氨基、环烷基氨基、杂环基氨基、二烷基氨基、链烷酰基氨基、巯基、烷硫基、环烷硫基、杂环硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、烷基磺酰基、磺酰氨基、芳氧基等。所述取代基还可被卤素、羟基、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、取代的烷基或芳烷基取代。
术语“环烷基”是指任选被取代的饱和环状烃环系，其优选包含1-3个环、每个环具有3-7个碳原子，并且还可以与不饱和C3-C7碳环稠合。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基、和金刚烷基。环烷基的取代基的实例包括一个或多个上述烷基、或一个或多个上述烷基的取代基。
术语“杂环”和“杂环基”是指任选被取代的全饱和或不饱和、芳香或非芳香环状基团，例如4元-7元单环、7元-11元双环、或10元-15元三环环系，其在至少一个含碳原子的环中具有至少一个杂原子。含有杂原子的杂环基的每个环可具有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子还可任选被氧化，并且氮杂原子还可任选被季铵化。杂环基可在任一杂原子或碳原子上连接。
单环杂环基的实例包括吡咯烷基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧杂氮杂基、氮杂基、4-哌啶酮基、吡啶基、N-氧代吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢噻喃基砜、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3-二氧戊环、四氢-1，1-二氧代噻吩基、二噁烷基、异噻唑烷基、硫杂环丁烷基、硫杂环丙烷基、三嗪基、和***基等。
双环杂环基的实例包括苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，1-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(例如3，4-二氢-4-氧代喹唑啉基)、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并***基、苯并吡唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基砜、二氢苯并吡喃基、二氢吲哚基、异色满基、异二氢吲哚基、萘啶基、酞嗪基、胡椒基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、四氢喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基等。
取代基的实例包括一个或多个上述烷基、或一个或多个上述烷基的取代基。还包括较小的杂环基，例如环氧化物和氮杂环丙烷。
术语“杂原子”包括氧、硫和氮。
式I和II化合物可以与碱金属例如钠、钾和锂形成盐，可以与碱土金属例如钙和镁形成盐，可以与有机碱例如二环己基胺、三丁基胺、吡啶和氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等形成盐。这种盐可这样获得，例如，如果式I和II化合物含有羧酸的话，在盐能从其中沉淀出来的介质中或在水介质中将式I和II化合物上的羧酸质子与所需离子交换，然后蒸发。其它盐可通过本领域技术人员已知的方法制得。
式I和II化合物可以与多种有机酸和无机酸形成盐。这种盐包括与盐酸、氢溴酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、苯磺酸、甲苯磺酸形成的盐以及与各种其它酸形成的盐(例如硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐等)。这种盐是通过在盐能从其中沉淀出来的介质中或在水介质中将式I和II化合物与等当量的酸反应、然后蒸发而形成的。
此外，也可以形成两性离子(“内盐”)。
式I和II化合物也可以具有前药形式。能在体内转化以提供生物活性剂(即式I和II化合物)的所有化合物是在本发明范围和精神实质内的前药。
例如，式I和II化合物可形成羧酸酯部分。通过将本发明公开的环结构上的任意羧酸官能团酯化，可方便地形成羧酸酯。
各种类型的前药是本领域众所周知的。例如下述前药衍生物，参见：
a) 前药设计，H.Bundgaard编辑(Elsevier，1985)，和 酶学方法，Vol.42，p.309-396，K.Widder等人编辑(Acamedic Press，1985)；
b) 药物设计和发展教科书，Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard编写，第5章，H.Bundgaard的“前药设计和应用”，p.113-191(1991)；
c)H.Bundgaard， Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；
d)H.Bundgaard等人， Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和
e)N.Kakeya等人， Chem Phar Bull，32，692(1984)。
应当理解，式I和II化合物的溶剂化物(例如水合物)也在本发明范围内。溶剂化方法是本领域通常已知的。
                      应用和用途
式I和II化合物是微管稳定剂。因此式I和II化合物可用于治疗各种癌症。包括(但不限于)下述疾病：
-癌，包括膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子***、甲状腺癌和皮肤癌；包括鳞状上皮细胞癌；-淋巴系成血性肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛发细胞淋巴瘤、和伯基特淋巴瘤；
-骨髓系成血性肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病和前髓细胞性白血病；
-间质瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；
-其它肿瘤，包括黑素瘤、***瘤、畸胎瘤、成神经细胞瘤、和神经胶质瘤；
-中枢和周围神经***肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、和神经鞘瘤；
-间质瘤，包括纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、和骨肉瘤；和
-其它肿瘤，包括黑素瘤、皮肤外色素瘤、角化棘皮瘤、***瘤、甲状腺滤泡性癌和畸胎瘤。
式I和II化合物还抑制肿瘤血管生成，因此影响肿瘤生长。式I和II化合物的这种抗血管生成特性可用于治疗与视网膜血管形成有关的失明、关节炎尤其是炎性关节炎、多发性硬化、再狭窄和牛皮癣。
式I和II化合物可诱导或抑制细胞程序死亡—对于正常发展很关键的生理细胞死亡过程—和体内平衡。细胞程序死亡的变化途径是导致多种人体疾病发病的原因。作为细胞程序死亡调节剂的式I和II化合物可用于治疗多种与细胞程序死亡失调有关的人体疾病，包括癌症(尤其是但不限于滤泡性淋巴瘤，发生p53突变的癌，激素依赖性乳腺肿瘤、***癌和卵巢癌，和癌前期损害例如家族性腺瘤息肉病)、病毒感染(包括但不限于疱疹病毒、痘病毒、Epstein-Barr病毒、新培斯病毒和腺病毒感染)、自身免疫性疾病(包括但不限于全身性红斑狼疮、免疫介导的肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病、和自身免疫性糖尿病)、神经变性疾病(包括但不限于阿尔茨海默氏病、与AIDS有关的痴呆、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、视网膜炎、色素沉着、脊柱性肌肉萎缩和小脑退化)、AIDS、脊髓发育不良综合征、再生障碍性贫血、与心肌梗塞有关的局部缺血性损伤、中风和再灌注损伤、心律失常、动脉粥样硬化、毒素引起或酒精引起的肝病、血液疾病(包括但不限于慢性贫血和再生障碍性贫血)、肌肉骨骼***变性疾病(包括但不限于骨质疏松和关节炎)、阿司匹林敏感性鼻窦炎、胆囊纤维变性、多发性硬化、肾病、和癌症疼痛。
本发明化合物还可与已知的抗癌剂和细胞毒害剂以及包括放射治疗在内的治疗联合采用。如果配制成固定剂量，这种联合产品采用下述剂量范围的本发明化合物和批准剂量范围的其它药物活性剂。当不适于采用联合制剂时，可将式I和II化合物与已知的抗癌剂和细胞毒害剂以及包括放射治疗在内的治疗顺序使用。其中所选第二种药物作用于不同细胞周期相(与作用于G2-M相的本发明式I和II化合物作用于不同细胞周期相)例如S相的细胞毒害药物组合是特别有用的。
本发明化合物可以以多种旋光异构体、几何异构体、和立体异构体形式存在。所有这些异构体以及它们外消旋形式的混合物都包括在本发明范围内。
可将本发明化合物与药物载体或稀释剂配制以进行口服、静脉内或皮下给药。可用适于所需给药方式的固体或液体载体、稀释剂和添加剂以常规方式配制药物组合物。对于口服，可将本发明化合物在片剂、胶囊剂、粒剂、粉剂等剂型中给药。可将本发明化合物以约0.05-200mg/kg/天的剂量、优选低于100mg/kg/天的剂量、以单一剂量或分成2-4个均分剂量给药。
                      制备方法
式I和II化合物可通过下述反应方案制得。
反应方案1
其中X是O、W是O、且Q是氮杂环丙烷基(即M是NR44)的式I化合物可如反应方案1所示制得。式1A化合物可通过发酵方法(参见Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1996，35，No.13/14)获得。其中P1是氧保护基例如三乙基甲硅烷基的式1B化合物可由式1A化合物通过已知方法(参见例如：Corey，E.J.；Venkateswarlu，A.，J.Am.Chem.Soc.，(1972)94，6190)制得。式1C和1D化合物是通过在极性溶剂例如DMF中用叠氮化物例如叠氮化钠处理式1B化合物制得的。式1E化合物可通过Staudinger反应(参见例如：Ittah，Y.，等人， J.Org.Chem.，(1978)43，4271)由式1C和1D化合物制得。其中R44不是H的式1F化合物可用本领域已知方法由式1E化合物制得。用(例如当P1是三乙基甲硅烷基时)氟化氢在乙腈中或氟化四正丁基铵在THF中将式1F化合物脱保护，以生成其中X是O、W是O、Q是氮杂环丙烷基(即M是NR44)、且R1、R2、R3、R4和R5定义同上的式I(1G)化合物。
反应方案2
或者，式1E化合物可如反应方案2所示制得。其中P1是氧保护基例如三乙基甲硅烷基的式2A化合物可通过在THF中用式1B化合物与氯化钨(VI)和正丁基锂反应而制得(参见例如：Sharpless.K.B.，等人， J.Am.Chem.Soc.，(1972)94，6538)。式2B化合物可依据Evans的方法(即Evans，D.A.，等人， J.Org.Chem.，(1991)56，6744)通过加成上N-甲苯磺酰氨基由式2A化合物制得。在THF/1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮中用碘化钐将式2B化合物脱保护，以生成式1E化合物(参见例如：Vedejs，E.，等人， J.Org.Chem.，(1994)59，1602)。此外，式1B化合物可通过将式2A化合物氧化(参见例如：Balog，A.，等人， Angew.Chem.Int.Ed.Engl.(1996)35，2801)而制得。
反应方案3
其中X是O、W是O、且Q是硫杂环丙烷基(即M是S)的式I化合物可如反应方案3所示制得。可在醇溶液中用硫氰酸钾由式1B化合物制得式4A化合物(参见例如：Culvenor，C.C.J.，等人， J.Chem. Soc.，(1946)1050)。用(例如当P1是三乙基甲硅烷基时)氟化氢在乙腈中或氟化四正丁基铵在THF中将式4A化合物脱保护，以生成其中X是O、W是O、Q是硫杂环丙烷基(即M是S)、且R1、R2、R3、R4和R5定义同上的式I化合物(4B)。用化学计量或过量的3-氯过苯甲酸将式4A化合物适度氧化，以分别生成M是S＝O或SO2的式I化合物。
反应方案4
Figure C9980526600192
Figure C9980526600201
其中X是O、W是O、且Q是氧杂环丁烷基的式I化合物可如反应方案4所示制得。可在苯中用2，2，6，6，-四甲基哌啶基锂和氯化二乙基铝由其中R5是甲基的式1B化合物制得式5A化合物(参见例如：Paquette，L.A.，等人， J.Org.Chem.，(1990)55，1589)。式5B化合物可通过硼氢化和氧化由式5A化合物制得(参见例如：Uzarewicz，A.，等人， Rocz.Chew.，(1977)51，723)。式5C化合物可通过在吡啶中用对甲苯磺酰氯(TsCl)处理式5B化合物而制得。式5D化合物可依据Moulines的方法(即Moulines，B.J.，Leclercq，D.，Picard，P.， Synthesis，(1981)550)通过分子内Williamson反应由式5C化合物制得。用(例如当P1是三乙基甲硅烷基时)氟化氢在乙腈中或氟化四正丁基铵在THF中将式5D化合物脱保护，以生成其中X是O、W是O、Q是氧杂环丁烷基、且R1、R2、R3、R4和R5定义同上的式I化合物(5E)。
反应方案5
Figure C9980526600211
其中Q是氧杂环丁烷基的式I化合物可如反应方案5所示制得。式6B和6C化合物可通过将式2A化合物与式6A羰基化合物进行Paterno-Buchi反应而制得(参见例如：Arnold，D.R.，等人， Org. Photochem.Synth.(1971)1，51)。用(例如当P1是三乙基甲硅烷基时)氟化氢在乙腈中或氟化四正丁基铵在THF中将式6B和6C化合物脱保护，以生成其中X是O、W是O、Q是氧杂环丁烷基、且R1、R2、R3、R4和R5定义同上的式I化合物(6D和6E)。
反应方案6
Figure C9980526600221
其中X是O、W是O、且Q是环丁烷基(即L是CR14R15)的式I化合物可如反应方案6所示制得。式7B和7C化合物可通过[2+2]环加成上式7A取代的乙烯酮化合物由式2A化合物制得(参见例如：Krapcho，A.P.， J.Org.Chem.，(1966)31，2030)。用(例如当P1是三乙基甲硅烷基时)氟化氢在乙腈中或氟化四正丁基铵在THF中将式7B和7C化合物脱保护，以生成其中X是O、W是O、Q是环丁烷基、且R1、R2、R3、R4和R5定义同上的式I化合物(7D和7E)。
反应方案7
其中X是O、W是O、且Q是5元杂环的式I化合物可如反应方案7所示制得。式8A和8B化合物可通过将其中R5是氢的式1B化合物与溴化镁***合物在二氯甲烷中反应而制得。式8C和8D化合物可通过在二氯甲烷中用氯铬酸吡啶鎓氧化由式8A和8B化合物制得(参见例如：White，J.D.，等人， J.Org.Chem.，(1995)12，3600)。式8F和8G化合物可通过加入式8E取代的硫代酰胺由式8C和8D化合物制得(参见例如：Cauvin，P. Compt.Rend.，(1973)276C，1453)。用(例如当P1是三乙基甲硅烷基时)氟化氢在乙腈中或氟化四正丁基铵在THF中将式8F和8G化合物脱保护，以生成其中X是O、W是O、Q是5元杂环、且R1、R2、R3、R4和R5定义同上的式I化合物(8H和8I)。
反应方案8
Figure C9980526600241
其中X是O、W是O、且Q是6元杂环的式I化合物可如反应方案8所示制得。式9B和9C化合物可依据Hansen的方法(即Hahsen，M.M.，等人， Organometallics，(1987)6，2069)、通过将式8C和8D化合物与二乙基锌和式9A Michael受体在THF中反应而制得。式9D和9E化合物可通过在乙醇中加入羟基胺由式9B和9C化合物制得(参见例如： Chemistry of Heterocyclic Compounds，Wiley：NewYork，1974；Vol.14，Parts 1-5)。用(例如当P1是三乙基甲硅烷基时)氟化氢在乙腈中或氟化四正丁基铵在THF中将式9D和9E化合物脱保护，以生成其中X是O、W是O、Q是6元杂环、且R1、R2、R3、R4和R5定义同上的式I化合物(9F和9G)。
反应方案9
其中X是O、W是O、且G定义同上的用于制备式I化合物的式10G化合物可如反应方案9所示制得。用(例如当P1是三乙基甲硅烷基时)氟化氢在乙腈中或氟化四正丁基铵在THF中将式2A化合物脱保护，以生成式10A化合物。式10B化合物可通过猪肝脏酯酶介导的水解由式10A化合物制得(参见例如：Ohno，M.，等人， Tetrahedron，(1984)40，145)。式10C化合物可通过将式10B化合物与(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷在甲醇和甲苯中反应而制得(参见例如：Hashimoto，N.，等人， Chem.Pharm.Bull.，(1981)1397)。式10D化合物可通过在二氯甲烷中加入叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸盐(triflate)和2，6-二甲基吡啶由式10C化合物制得(参见例如：Askin，D.，等人， J.Org.Chem.，(1987)52，622)。式10E化合物可依据Sharpless的方法(即Sharpless，K.B.，等人， J.Org.Chem.，(1992)57，2768)通过将式10D化合物与AD-mix-α反应而制得。式10F和10G化合物可通过在乙酸乙酯中用四乙酸铅将式10E化合物氧化裂解来制得(参见例如：C.A.Bunton in K.B.Wiberg，ed.， Oxidation in Organic Chemistry，Part A，Academic Press，New York，1965，p.367)。或者，式10G化合物可通过将式10D化合物进行臭氧分解来制得。
反应方案10
Figure C9980526600261
其中X是O、W是O、且G是1，2-二取代烯烃的式I化合物可如反应方案10所示制得。可用本领域已知的标准Wittig烯化反应(参见例如：Meng，D.，等人， J.Org.Chem.，(1996)61，7999)由式11A和11B化合物制得式11C化合物。式11D化合物可通过加入烯丙基金属试剂例如溴化烯丙基镁由式11C化合物制得(Hoffmann，R.W.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.(1982)21，555)。其中P2是三乙基甲硅烷基的式11E化合物可依据Corey的方法(参见例如：Corey，E.J.；Venkateswarlu，A.， J.Am.Chem.Soc.，(1972)94，6190)通过将式11D化合物与三乙基甲硅烷基氯在DMF中反应来制得。式11F化合物可依据Sharpless的方法(即Sharpless，K.B.，等人， J.Org.Chem.，(1992)57，2768)通过将式11E化合物与AD-mix-α反应而制得。式11G化合物可通过在乙酸乙酯中用四乙酸铅将式11F化合物氧化裂解来制得(参见例如：C.A.Bunton in K.B.Wiberg，ed.，Oxidation in Organic Chemistry，Part A，Academic Press，NewYork，1965，p.367)。式11H化合物可通过用还原剂例如硼氢化钠在甲醇中将式11I还原而制得。式11I化合物可通过将式11H化合物与碘、咪唑和三苯基膦在甲苯中反应来制得。式11J化合物可通过将式11I化合物与三苯基膦在回流的乙腈中反应来制得。式11K化合物可用标准Wittig烯化反应(参见例如：Bestmann，K.H.，等人， Chem.Ber.(1979)112，1923)由式11J和10G化合物制得。式11L化合物可通过在THF中用AcOH将式11K化合物选择性地脱保护而制得。式11M化合物可通过将式11L化合物与LiOH在叔丁醇和水中反应来制得。式11P化合物可用常规大环内酯化偶合剂例如2，4，6-三氯苯甲酰氯、三乙胺、和4-二甲基氨基吡啶由式11M化合物制得(参见例如：Inanaga，J.，等人，Bull.Chem.Soc.Jpn.，(1979)52，1989)。式11Q化合物可依据Yang的方法(Yang，D.，等人， J.Org.Chem.，(1995)60，3887)通过将式11P化合物与1，1，1-三氟丙酮反应来制得。其中X是O、W是O、G是1，2-二取代烯烃、且R1、R2、R3、R4和R5定义同上的式I化合物(11R)可如反应方案1-9所述由式11P和11Q化合物制得。
反应方案11
其中X是O、W是O、且G是上述N，N-取代胺的式I化合物可如反应方案11所示制得。式12A化合物可这样制得：按照本领域已知方法将氧保护基(P1)例如叔丁基二甲基甲硅烷基加到式11R化合物上，然后在二氯甲烷中进行臭氧分解。在乙酸/二氯甲烷中用式12B化合物与标准试剂例如三乙酰氧基硼氢化钠将式12A化合物还原氨化，以生成式12C化合物。用(例如当P1是叔丁基二甲基甲硅烷基时)氟化氢在乙腈中或氟化四正丁基铵在THF中将式12C化合物脱保护，以生成其中X是O、W是O、G是N，N-二取代胺(即D是NR42R43)、且R1、R2、R3、R4和R5定义同上的式I(12D)化合物。
反应方案12
Figure C9980526600291
其中X是O、W是O、且G是上述N，N-取代酰胺的式I化合物可如反应方案12所示制得。式13A化合物可这样制得：通过本领域已知方法在DMF中用三乙基甲硅烷基氯(P1是三乙基甲硅烷基)将其中G是1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基的式I化合物保护，然后在二氯甲烷中进行臭氧分解。式13B化合物可这样制得：将式13C化合物与二(三甲基甲硅烷基)氨基钠在THF中反应，然后加入氯三甲基硅烷以中止中间体烯醇锂(参见例如：House，H.O.，等人， J.Org.Chem.，(1971)36，2361)。式13C化合物可通过臭氧分解由式13B化合物制得。式13E化合物可用标准酰胺结合偶合剂(即DGC、BOP、EDC/HOBT、PyBrOP)由式13C和13D化合物制得。用(例如当P1是三乙基甲硅烷基时)氟化氢在乙腈中或氟化四正丁基铵在THF中将式13E化合物脱保护，以生成其中X是O、W是O、G是N，N-二取代酰胺、且R1、R2、R3、R4和R5定义同上的式I(13F)化合物。
反应方案13
如反应方案13所示，其中W是NR16的式I化合物可由其中W是O的式I化合物制得。式14A化合物可通过将式11R化合物与叠氮化钠和四(三苯基膦)钯在THF/水中反应来制得。用Adam’s催化剂(PtO2)或三烷基膦在乙醇中将式14A化合物还原，以获得式14B化合物。用二苯基磷酰基叠氮化物和碳酸氢钠或1-羟基苯并***和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺在DMF中将式14B化合物分子内环化，以获得其中W是NR16(R16是H)的式I(14C)化合物。
反应方案14
Figure C9980526600311
如反应方案14所示，式II化合物可由其中B1和B2是羟基的式I化合物制得。式15A化合物可通过用标准条件例如甲酸、三乙胺、乙酸酐在二氯甲烷中加上甲酰基由式I化合物制得。在二氯甲烷中用1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯使式15A化合物发生消除反应，以生成式15B化合物。在甲醇中用氨将式15B化合物脱保护，以生成式II(15C)化合物。
反应方案15
Figure C9980526600312
参见反应方案1.14
如反应方案15所示，其中X是S或两个氢的式I化合物可由其中W是O的式I化合物制得。其中X是S的式16A化合物可这样制得：按照本领域已知方法，将其中X是O的式I化合物与三乙基甲硅烷基氯(P1)反应，然后在甲苯中与Lawesson’s试剂反应(参见例如：Nicolaou，K.C.，等人， J.Amer.Chem.Soc.，(1990)112.6263)。在苯中用氢化三苯基锡和2，2’-偶氮二异丁腈将式I化合物(16A)还原，然后用标准方法例如在THF中用乙酸进行脱保护(参见例如：Nicolaou，K.C.，等人， Chem.Comm.，(1995)1583)，以获得其中X是两个氢的式I(16B)化合物。
反应方案16
Figure C9980526600321
或者，如反应方案16所示，其中X是H，R18的式I化合物可由其中X是O的式I化合物制得。可用本领域已知标准方法，将式I化合物与三乙基甲硅烷基氯在DMF中反应来制备式17A化合物。式17B化合物可这样制得：依据Dahanukar的方法(即Dahanukar，V.H.，等人， J.Org.Chem.(1996)61，8317)，将式17A化合物与氢化二异丁基铝反应，然后与乙酸酐反应。依据Rychnovsky的方法(Rychnovsky，S.D.，等人， J.Org.Chem.(1997)62，6460)，将式1 7B化合物与二烷基锌(R18)2Zn在二氯甲烷中反应，以生成式17C化合物。用(例如当P1是三乙基甲硅烷基时)氟化氢在乙腈中或氟化四正丁基铵在THF中将式17C化合物脱保护，以生成其中X是H，R18、且R1、R2、R3、R4和R5定义同上的式I(17D)化合物。
反应方案17
Figure C9980526600331
可任选用本领域已知方法将式I化合物、例如式1A化合物(其中R1-4是甲基，且R6是2-甲基-4-噻唑基)上的羟基保护成例如三乙基甲硅烷基醚的形式。其中X是卤素的式18B化合物可通过用一些金属卤化物盐例如溴化镁处理式18A化合物来制得。式18C化合物可通过用金属叠氮化物盐例如叠氮化锂处理式18B化合物来制得。式18D化合物可用例如三苯基膦和羧酸例如4-硝基苯甲酸通过Mitsunobu反应由式18C化合物制得。式18E化合物可通过用例如氨的甲醇溶液将式18D化合物中酯基水解或氨解来制得。可任选用三氟乙酸在二氯甲烷中或用本领域其它已知方法将其中P1是氧保护基例如三乙基甲硅烷基的式18E化合物脱保护。用还原剂例如三芳基膦或三烷基膦将式18E化合物的叠氮基还原、然后环化，以生成式I化合物，例如式18F化合物(其中R1-4是甲基，且R6是2-甲基-4-噻唑基)。
反应方案18
Figure C9980526600341
或者，可将其中P1是氧保护基的式18E化合物转化成烷基或芳基磺酰氯。用还原剂例如三芳基膦或三烷基膦或用氢和Lindlar’s催化剂(Pd，CaCo3/Pb)将式19A化合物的叠氮基还原、然后环化，以生成式I化合物，例如式18F化合物(其中R1-4是甲基，且R6是2-甲基-4-噻唑基)。
反应方案19
Figure C9980526600342
或者，可通过用例如三苯基膦和四卤化碳处理来将其中P1是氧保护基的式18C化合物转化成其中X是卤素的式20A化合物。用还原剂例如三芳基膦或三烷基膦或用氢和Lindlar’s催化剂(Pd，CaCO3/Pb)将式20A化合物的叠氮基还原、然后环化，以生成式I化合物，例如式18F化合物(其中R1-4是甲基，且R6是2-甲基-4-噻唑基)。
如下所述进行式I和II化合物的体外生物活性评价：
                 体外微管蛋白聚合
按照Williams和Lee的方法(参见Williams，R.C.，Jr.，和Lee，J.C.从脑中制备微管蛋白.Method in Enzymology 85，Pt.D：376-385，1982)制备2周期(2X)的小牛脑微管蛋白，并于使用前贮存在液氮中。通过改进的Swindell等人的方法(参见Swindell，C.S.，Krauss，N.E.，Horwitz，S.B.，和Ringel，I.具有被消除的A-环侧链取代基和不同C-2’构型的生物活性紫杉醇类似物， J.Med.Chem.34：1176-1184，1991)进行微管蛋白聚合能力的定量测定。这些改进部分地使微管蛋白聚合能力以任何给定化合物的有效浓度表示。对于该方法，在37℃、在Beckman(Beckman Instruments)Model DU 7400 UV分光光度计的透明微孔中，将在聚合缓冲液(0.1M MES，1mM EGTA，0.5mM MgCl2，pH 6.6)中的不同浓度的化合物加到在聚合缓冲液内的微管蛋白中。采用1.0mg/ml的微管蛋白终浓度，和通常为2.5、5.0和10μM的化合物浓度。人工规定包含至少3个时间点的线性区域的起始和最后时间后，用该仪器的程序计算每10秒测定一次的OD变化的起始斜率。在这些条件下，线性变异通常＜10-6，斜率范围是0.03-0.002吸光度单位/分钟，最大吸收度是0.15吸收度单位。有效浓度(EC0.01)定义为能诱导0.01 OD/分钟的起始斜率的内插浓度，并且是用公式：EC0.01＝浓度/斜率计算的。EC0.01表示为具有从3个不同浓度获得的标准偏差的平均值。本发明化合物的EC0.01值为0.01-1000μM。
                  细胞毒性(体外)
按照T.L.Riss，等人在“在体外增殖和化学敏感度分析中比较MTT、XTT、和新的四唑鎓化合物MTS”，Mol.Biol.Cell 3(Suppl.)：184a，1992中报道的方法，用MTS(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-亚磺酰基(sulphenyl))-2H-四唑鎓，内盐)测定法在HCT-116人克隆癌细胞中评价细胞毒性。将细胞以4000个细胞/孔铺在96孔微量滴定板上，24小时后，加入药物并进行系列稀释。将细胞在37℃培养72小时，然后以333μg/ml(终浓度)的浓度加入四唑鎓染料MTS、以25μM(终浓度)的浓度加入电子耦合剂吩嗪硫酸甲酯(methosulfate)。活细胞中的脱氢酶将MTS还原成在492nM吸收光、并可用分光光度分析法定量测定的形式。吸收度越大，活细胞的数目就越大。结果以IC50表示，IC50是将细胞增殖(即在450nM的吸收度)抑制到未处理对照细胞的50％所需的药物浓度。本发明化合物的IC50值为0.01-1000nM。
作为优选的化合物是式I和II化合物，其中
Q选自
和
G是
X是O或S，
且Y是O。
其中Q是
G是
Figure C9980526600372
的式I和II化合物是最优选的。
下述实施例举例说明本发明。
                       实施例1
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧杂-17-氮杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮.A.[1R-[1R*，3S*(E)，7S*，10R*，11S*，12S*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮.[12，13-表依泊斯隆A].
在0℃，向依泊斯隆C(100mg，0.21mmol)在CH3CN(2.5ml)和0.0004M Na2EDTA(1.5ml)中的溶液内加入过量CF3COCH3(1ml)，然后加入2KHSO5·KHSO4·K2SO4(过一硫酸钾)(325mg，0.53mmol)和NaHCO3(75mg，0.89mmol)。将该反应混合物搅拌35分钟，然后用甲硫醚(0.50ml)和水(3.75ml)处理。将该反应混合物的温度升至室温，用EtOAc萃取(4×10ml)，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将残余物进行色谱法纯化，用55％EtOAc/己烷洗脱，获得了依泊斯隆A(59mg，57％)和化合物A(30mg，29％)，为白色固体。m/z：494(M+H)+。B.[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，13S*，14S*，16R*(E)]]-13-叠氮基-4，8，14-三羟基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氧杂环十六烷-2，6-二酮.
向化合物A(30mg，0.06mmol)的乙醇(2.5ml)溶液中加入NaN3(24mg，0.36mmol)和NH4Cl(2mg，0.04mmol)。将该反应混合物在60℃加热2天。将该反应混合物浓缩，将残余物进行色谱法纯化，用60％EtOAc/己烷洗脱，获得了化合物B(19mg，59％)，为无色油状物。m/z：537(M+H)+。C.[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧杂-17-氮杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮.
向化合物B(19mg，0.035mmol)的THF(1.5ml)溶液中加入PPh3(12mg，0.047mmol)，将该反应混合物在60℃加热14小时。将该反应混合物浓缩，将残余物进行色谱法纯化，用MeOH/EtOAc/Et3N(1∶9∶0.3)洗脱，获得了本标题化合物(11mg，62％)，为白色固体。m/z：493(M+H)+。
                    实施例2
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-17-甲酰基-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧杂-17-氮杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮.
在0℃，向依泊斯隆1C(2mg，0.004mmol)的丙酮(0.2ml)溶液中加入4-甲酰基-2-甲基-1，3，4-噻二唑啉-5-硫酮(1mg，0.006mmol)，将该反应混合物搅拌1小时(参见例如：Yazawa，H.：Goto，S. Tetrahedron Lett.，(1985)26，3703-3706)。将该反应混合物浓缩，将残余物进行色谱法纯化，用65％EtOAc/己烷洗脱，获得了本标题化合物(0.8mg，38％)，为白色膜状物。m/z：521(M+H)+。
                        实施例3
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧杂-17-硫杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮.
将化合物1A(50mg，0.1mmol)和硫氰酸铵(25mg，0.33mmol)溶于乙腈(1.5ml)，并在密封瓶中于120℃加热30分钟。通过HPLC(C18，45％乙腈/55％50mM乙酸铵缓冲液，pH6.8，在254nM进行UV检测)分离该反应混合物，获得了本标题化合物(11mg，21％)。m/z：553(M+H)+。
                            实施例4
Figure C9980526600401
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-17-[二甲基氨基)乙酰基]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧杂-17-氮杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮.
在0℃，向化合物1C(10mg，0.020mmol)和N，N-二甲基甘氨酸(2.3mg，0.022mmol)在二氯甲烷(0.20ml)内的溶液中加入催化量的DMAP，然后加入DCC(8.3mg，0.040mmol)。将该反应混合物的温度升至室温，并在氩气氛下搅拌18小时。将该混合物通过快速色谱法(短SiO2填料柱，0-2％甲醇/氯仿梯度洗脱)直接纯化，然后通过反相HPLC(YMC S-5 ODS 10×250mm柱，A-95％水、5％MeCN，B＝95％MeCN、5％水，0-100％B/40分钟/梯度，流速＝3ml/分钟，保留时间＝29分钟)进一步纯化，获得了为白色冷冻干燥物的3mg本标题化合物(26％)和4mg原料(40％)。FABHRMS m/z 578.3287(C30H47N3O6S，计算值为577.3186)。
                            实施例5
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-17-(3-甲基-1-氧代丁基)-4-氧杂-17-氮杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。
在0℃，向化合物1C(10mg，0.020mmol)和三乙胺(10μl，0.080mmol)在二氯甲烷(0.20ml)内的溶液中加入异戊酰氯(3.0μl，0.024mmol)。将该反应混合物的温度升至室温，并在氩气氛下搅拌1小时。将该混合物用二氯甲烷(5ml)稀释，并在0℃用饱和碳酸氢钠水溶液(1ml)中止反应。收集有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩。将该油状残余物通过快速色谱法(SiO2，4.5×30cm，25-50％EtOAc-己烷梯度洗脱)纯化，获得了本标题化合物(6mg，51％)，为白色固体。FABHRMS m/z 577.3343(C31H48N2O6S，计算值为576.3233)。
                             实施例6
Figure C9980526600411
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-17-(甲基磺酰基)-4-氧杂-17-氮杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮.
在-15℃、氩气氛下，向化合物1C(10mg，0.020mmol)和吡啶(8μl，0.10mmol)在二氯甲烷(0.20ml)内的溶液中加入甲磺酰氯(1.6μl，0.021mmol)。将该反应混合物保持在-15℃，并搅拌30分钟。将该混合物用二氯甲烷(5ml)稀释，并在0℃用饱和碳酸氢钠水溶液(1ml)中止反应。收集有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩。将该油状残余物通过快速色谱法(SiO2，4.5×30cm，25-50％EtOAc-己烷梯度洗脱)纯化，获得了本标题化合物(6mg，52％)，为白色固体。FABHRMS m/z 571.2525(C27H42N2O7S2，计算值为570.2433)。
                          实施例7
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11 R*，12R*，16S*]]-N-乙基-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-5，9-二氧代-4-氧杂-17-氮杂二环[14.1.0]十七烷-17-甲酰胺.
在0℃、氩气氛下，向化合物1C(10mg，0.020mmol)的EtOAc(0.20ml)溶液中加入异氰酸乙酯(1.9μl，0.024mmol)。将该反应混合物的温度升至室温，并搅拌30分钟。将该混合物通过快速色谱法(SiO2，4.5×30cm，0-3％甲醇-氯仿梯度洗脱)直接纯化，获得了本标题化合物(5.5mg，66％)，为白色固体。FABHRMS m/z564.3367(C29H45N3O6S，计算值为563.3029)。
                           实施例8
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，17-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧杂-17-氮杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮.
在-10℃、氩气氛下，向化合物1C(10mg，0.020mmol)的THF(0.20ml)溶液中加入质子海绵(proton sponge)(0.05M THF溶液，4.2μl，0.021mmol)，然后加入硫酸二甲酯(2.8μl，0.030mmol)。之后将该反应混合物在4℃搅拌过夜。将该混合物通过快速色谱法(SiO2，4.5×30cm，0-3％甲醇-氯仿梯度洗脱)直接纯化，获得了本标题化合物(5.0mg，40％)，为白色固体。FABHRMS m/z507.2888(C27H42N2O5S，计算值为506.2814)。
                    实施例9
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-5，9-二氧代-4-氧杂-17-氮杂二环[14.1.0]十七烷-17-甲酸，1，1-二甲基乙酯.
在室温，向化合物1C(0.004mmol，2mg)和三乙胺(0.0048mmol，0.0007ml)在THF(0.15ml)内的溶液中加入连二碳酸二叔丁酯(0.008mmol，1.8mg)。30分钟后，将该反应混合物浓缩，并通过快速色谱法(50％EtOAc/己烷)纯化，获得了本标题化合物(1.8mg)，为澄清油状物。(M+H)+593。
                      实施例10
Figure C9980526600432
[1S-[1R*，3R*(E)，10S*，11R*，12R*，16S*]]-11-羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，18-二氧杂二环[14.2.0]十八-6(E)-烯-5，9-二酮。A.[1S-[1R*，3R*(E)，10S*，11R*，12R*，16S*]]-11-羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七-6(E)-烯-5，9-二酮.
在室温，将HCO2H(22.7mmol，0.85ml)加到依泊斯隆B(4.5mmol，2.3g)、NEt3(45.3mmol，6.3ml)和N，N-二甲基氨基吡啶(10mmol，1.2g)在二氯甲烷(100ml)内的溶液中。将该反应混合物冷却至-15℃，滴加(CH3CO)2O(22.7mmol，2.1ml)。将该反应混合物在-15℃保持15分钟，然后在室温保持30分钟。用pH7缓冲液(100mL)将该反应中止，并二氯甲烷萃取(3×100ml)。合并有机相，用1N盐酸(100ml)和饱和NaHCO3(100ml)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，获得了依泊斯隆B二甲酸盐，为白色固体，无需纯化将其直接用于下一步反应。在室温将1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(44.7mmol，6.7ml)滴加到该二甲酸盐粗产物的二氯甲烷(125ml)溶液中。将该反应混合物搅拌1小时，用pH4缓冲液(200mL)将反应中止，并用二氯甲烷萃取(3×200ml)。合并有机相，用饱和NaHCO3(200ml)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，获得了粘稠油状物，将其置于甲醇(95ml)中，用NH3(2M甲醇溶液，21.9mmol，11ml)处理。将该反应混合物在室温保持4小时，浓缩，通过快速色谱法(60％EtOAc/己烷-纯EtOAc)纯化，获得了化合物A(2.05g，三步总产率为92％)，为白色固体。(M+H)+490。B.[1S-[1R*，3R*(E)，10S*，11R*，12R*，16S*]]-11-三乙基甲硅烷氧基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七-6(E)-烯-5，9-二酮.
在室温，将Et3SiCl(10.8mmol，1.8ml)加到化合物A(1.08mmol，529mg)、N，N-二异丙基乙胺(16.2mmol，2.8ml)和N，N-二甲基氨基吡啶(1.08mmol，132mg)在二氯甲烷(10ml)内的溶液中。然后将该反应混合物在45℃加热12小时，用pH4缓冲液(50mL)将反应中止，用二氯甲烷萃取(3×25ml)，用硫酸钠干燥，浓缩，通过快速色谱法(己烷-20％EtOAc/己烷)纯化，获得了化合物B(590mg)，为白色固体。(M+H)+604。C.[7R，8S，9S，14S，16S(E)]-14-羟基-13-羟基甲基-8-三乙基甲硅烷氧基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氧杂-3(E)-环十六烯-2，6-二酮.
在0℃，用20分钟将二乙基铝-2，2，6，6-四甲基哌啶(piperidide)[1.5ml 0.28M苯溶液，保持在0℃，0.42mmol；按照Paquette.L.A.等人，J.Org.Chem.1990，55，1589的方法制得的；在0℃，将n-BuLi(1.1mmol，或0.68ml 1.6M己烷溶液)和氯化二乙基铝(1.1mmol，1.1ml 1.0M己烷溶液)逐步加到2，2，6，6-四甲基哌啶(1.1mmol，0.15ml)的苯(2.0ml)溶液中]滴加到化合物B(0.18mmol，109mg)的苯(2.0ml)溶液中。将该反应混合物用饱和NH4Cl(8mL)中止反应，用二氯甲烷萃取(3×10ml)，用硫酸钠干燥，浓缩，通过快速色谱法(25％EtOAc/己烷)纯化，获得了13，14-烯丙基醇(70mg，64％)，为澄清油状物。(M+H)+604。在-78℃将BH3-THF(0.35mmol，0.35ml 1.0M THF溶液)滴加到该13，14-烯丙基醇中间体的THF(4.0ml)溶液中。将该反应混合物在-78℃搅拌10分钟，然后转移到0℃浴中。4.6小时后，将该反应混合物在室温搅拌10分钟，用THF/EtOH(4.0ml)稀释，分批加入pH7磷酸盐缓冲液(4.0ml)和30％H2O2水溶液(4.0ml)来中止反应。将所得反应混合物在室温搅拌17小时，用二氯甲烷萃取(3×10ml)，用硫酸钠干燥，浓缩，通过快速色谱法(60-75％EtOAc/己烷)纯化，获得了化合物C(51.2mg，2∶1的13R/13S非对映异构体混合物)，为澄清油状物。(M+H)+622。D.[7R，8S，9S，13R，14S，16S(E)]-14-羟基-13-对甲苯磺酰氧基甲基-8-三乙基甲硅烷氧基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氧杂-3(E)-环十六烯-2，6-二酮。
在室温，将对甲苯磺酰氯(0.1mmol，19mg)加到化合物C(31mg，2∶1(反式/顺式)，0.05mmol)和吡啶(0.25mmol，0.02ml)在二氯甲烷(1.0ml)内的溶液中。将该反应混合物在35℃加热16小时，然后再加入对甲苯磺酰氯(0.1mmol，19mg)和吡啶(0.25mmol，0.02ml)。4小时后，将该反应混合物用pH4缓冲液(20mL)中止反应，用二氯甲烷萃取(3×10ml)，用硫酸钠干燥，浓缩，通过快速色谱法(30％-60％EtOAc/己烷)纯化，获得了为澄清油状物的甲苯磺酸酯(22.3mg，13R/13S＝2)和未反应原料(3.8mg)。通过快速色谱法(纯Et2O)将该13S和13R(化合物D)异构体分离，两种异构体的(M+H)+都是776。E.[1S-[1R*，3R*(E)，10S*，11R*，12R*，16S*]]-11-三乙基甲硅烷氧基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，18-二氧杂二环[14.2.0]十八-6(E)-烯-5，9-二酮.
在室温将NaH(60％，在液体石蜡中，少量，＞0.053mmol)加到化合物D(41mg，0.053mmol)的DMF(1.0ml)溶液中。20分钟后，将该反应混合物用饱和NH4Cl(10mL)中止反应，用二氯甲烷萃取(3×50ml)，用硫酸钠干燥，浓缩，通过快速色谱法(10％-30％EtOAc/己烷)纯化，获得了化合物E(11.3mg)，为澄清油状物。(M+H)+604。F.[1S-[1R*，3R*(E)，10S*，11R*，12R*，16S*]]-11-羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，18-二氧杂二环[14.2.0]十八-6(E)-烯-5，9-二酮.
在-20℃，将三氟乙酸(1ml 20％二氯甲烷溶液)加到化合物E(0.011mmol，6.5mg)的二氯甲烷(1ml)溶液中。20分钟后，将该反应混合物用饱和NaHCO3(1mL)中止反应，用二氯甲烷萃取(3×10ml)，用硫酸钠干燥，浓缩，通过快速色谱法(20％-60％EtOAc/己烷，含1％三乙胺)纯化，获得了本标题化合物(4.3mg)，为白色固体。(M+H)+490。
                      实施例11
[5S-[5R*(E)，9R*，12S*，13R*，14R*]]-4，9，10，13，14，15，16，17-八氢-9，13-二羟基-2，10，10，12，14-五甲基-5-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-5H-氧杂环十六烷并(cyclohexadecino)[5，4-d]噻唑-7，11(8H，12H)-二酮.A.[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二(三乙基甲硅烷氧基)-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮.
在室温，将Et3SiCl(4.15mmol，0.7ml)加到依泊斯隆A(4.22mmol，205mg)、N，N-二异丙基乙胺(6.2mmol，1.1ml)和咪唑(2.1mmol，141mg)在DMF(5ml)内的溶液中。然后将该反应混合物在40℃加热15.5小时。再加入N，N-二异丙基乙胺(4.2mmol，0.720ml)和Et3SiCl(2.1mmol，0.35ml)，将该反应混合物加热到60℃。48小时后，将该反应混合物浓缩，通过快速色谱法(5-10％EtOAc/己烷)纯化，获得了化合物A(264mg)，为澄清油状物。(M+H)+722。B.[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，13S*，14S*，16R*(E)]-14-溴-13-羟基-4，8-二(三乙基甲硅烷氧基)-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氧杂环十六烷-2，6-二酮.
在-78℃，将MgBr2·OEt2(9.7mmol，2.5g)加到化合物A(6.45mmol，4.66g)的二氯甲烷(80ml)溶液中。2小时后，将该反应混合物温热至50℃，再加入MgBr2·OEt2(9.7mmol，2.5g)。将该反应混合物冷却至-30℃并保持1小时；然后温热至-20℃，再加入MgBr2·OEt2(6.45mmol，1.7g)。1小时后，将该反应混合物用pH 7磷酸盐缓冲液(20mL)中止反应，用二氯甲烷萃取(3×100ml)，用硫酸钠干燥，浓缩，通过快速色谱法(30％EtOAc/己烷)纯化，获得了化合物B(2.95g)，为白色固体。(M+H)+802。C.[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，13S*，14S*，16R*(E)]-14-溴-4，8-二(三乙基甲硅烷氧基)-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氧杂环十六烷-2，6，13-三酮.
将氯铬酸吡啶鎓(1.48mmol，320mg)加到化合物B(0.37mmol，300mg)、吡啶(3.7mmol，0.3ml)和少量粉碎的4A分子筛在二氯甲烷(3ml)内的溶液中。5小时后，将该反应混合物用二氯甲烷(50ml)稀释，经由短的硅胶垫过滤，浓缩，通过快速色谱法(5％EtOAc/己烷)纯化，获得了化合物C(273mg)，为白色固体。(M+H)+800。D.[5S-[5R*(E)，9R*，12S*，13R*，14R*]]-4，9，10，13，14，15，16，17-八氢-9，13-二(三乙基甲硅烷氧基)-2，10，10，12，14-五甲基-5-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-5H-氧杂环十六烷并[5，4-d]噻唑-7，11(8H，12H)-二酮。
将硫代乙酰胺(0.03mmol，2.3mg)加到化合物C(0.015mmol，12mg)和N，N-二异丙基乙胺(0.038mmol，0.006ml)在乙醇(0.3ml)内的溶液中。将该反应混合物在80℃加热24小时。将该反应混合物浓缩，通过快速色谱法(50％-75％EtOAc/己烷)纯化，获得了羟基噻唑啉中间体(4.6mg，39％)。(M+H)+795。
在0℃，将甲磺酰氯(0.01mmol，0.0008ml)和三乙胺(0.04mmol，0.006ml)分批加到该羟基噻唑啉中间体(0.005mmol，4.2mg)的二氯甲烷(0.175ml)溶液中。然后将反应烧瓶从冰浴中取出，在室温搅拌5小时，浓缩，通过快速色谱法(18％EtOAc/己烷)纯化，获得了化合物D(1.2mg)。(M+H)+777。E.[5S-[5R*(E)，9R*，12S*，13R*，14R*]]-4，9，10，13，14，15，16，17-八氢-9，13-二羟基-2，10，10，12，14-五甲基-5-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-5H-氧杂环十六烷并[5，4-d]噻唑-7，11(8H，12H)-二酮。
在0℃，将三氟乙酸(0.150ml 40％二氯甲烷溶液)加到化合物D(0.0036mmol，2.8mg)的二氯甲烷(0.150ml)溶液中。20分钟后，将该反应混合物浓缩，通过快速色谱法(80％EtOAc/己烷)纯化，获得了本标题化合物(1.8mg)。(M+H)+549。
                        实施例12
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧杂-17-氮杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮.A.[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11S*，12R*，16S*]]-7，11-二(三乙基甲硅烷氧基)-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮.
在25℃，将Et3SiCl(25ml，149mmol)加到依泊斯隆A(10.39g，21mmol)、N，N-二异丙基乙胺(55ml，315mmol)和咪唑(7.15g，105mmol)在DMF(75ml)内的溶液中。然后将该反应混合物在55℃加热6.5小时，真空浓缩。将残余物用二氯甲烷(100ml)稀释，将该有机萃取液用NaCHO3(30ml)洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。将该残余物通过快速色谱法(SiO2，5.0×30cm，己烷-15％EtOAc/己烷梯度洗脱)纯化，获得了化合物A(15.1g，＞95％)，为白色固体。MS(ESI+)：(M+H)+722。B.[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，13S*，14S*，16R*(E)]]-14-溴-13-羟基-4，8-二(三乙基甲硅烷氧基)-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氧杂环十六烷-2，6-二酮.
在-20℃和氩气氛下，将MgBr2·OEt2(3×1.1g，总共12mmol)分3批(每2小时加一次)加到化合物A(2.0g，2.8mmol)的CH3Cl3(30ml)溶液中，同时将内温保持在-15℃--5℃。7小时后，将该反应混合物用pH7磷酸盐缓冲液(40ml)和盐水(40ml)中止反应，用EtOAc(3×10ml)小心地萃取，用硫酸钠干燥，真空浓缩。将该残余物通过快速色谱法(SiO2，4.5×25cm，10-20％EtOAc/己烷梯度洗脱)纯化，获得了化合物B(1.0g，45％(67％，基于0.6g回收的原料计；检测到了＜2％的其它C13-OH/C12-Br区域异构体))，为白色固体。MS(ESI+)：(M+H)+802。C.[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，13S*，14R*，16R*(E)]]-14-叠氮基-4，8-二(三乙基甲硅烷氧基)-13-羟基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氧杂环十六烷-2，6-二酮.
在氩气氛下，将叠氮化钠(0.14mg，2.1mmol)加到化合物B(0.17g，0.21mmol)的DMF(2ml)溶液中，将所得悬浮液加热至43℃。36小时后，将溶剂真空除去，将残余物通过快速色谱法(SiO2，2.5×15cm，10-20％EtOAc/己烷梯度洗脱)直接纯化，获得了化合物C(0.14g，88％)，为白色泡沫状物。MS(ESI+)：(M+H)+765。D.[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，13R*，14R*，16R*(E)]]-14-叠氮基-4，8-二(三乙基甲硅烷氧基)-13-(4-硝基苯甲酰氧基)-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氧杂环十六烷-2，6-二酮.
在氩气氛下，将4-硝基苯甲酸(55mg，0.33mmol)、三苯基膦(86mg，0.33mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(52ml，0.33mmol)依次加到化合物C(0.10mg，0.13mmol)的THF溶液中。将该反应混合物在25℃搅拌1.5小时，真空浓缩，将残余物通过快速色谱法(SiO2，2.5×10cm，10-20％EtOAc/己烷梯度洗脱)纯化，获得了化合物D(0.10g，85％)，为白色泡沫状物。MS(ESI)+：914.6(M+H)+。E.[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，13R*，14R*，16R*(E)]]-14-叠氮基-4，8-二(三乙基甲硅烷氧基)-13-羟基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氧杂环十六烷-2，6-二酮.
在25℃、氩气氛下，用2.0M氨的甲醇(1ml)溶液将化合物D(0.10mg，0.11mmol)处理4小时。将溶剂真空除去，把残余物通过快速色谱法(SiO2，1.5×10cm，10-30％EtOAc/己烷梯度洗脱)直接纯化，获得了化合物E(50mg，60％)，为白色泡沫状物。MS(ESI)+：763.3(M-H)-。F.[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，13R*，14R*，16R*(E)]]-14-叠氮基-4，8，13-三羟基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氧杂环十六烷-2，6-二酮。
在0℃、氩气氛下，用20％三氟乙酸的二氯甲烷(0.2ml)溶液将化合物E(15mg，0.20mmol)处理10分钟。在0℃、恒定的氮气流下将该反应混合物浓缩，把残余物通过快速色谱法(SiO2，1×5cm，0-5％甲醇/CHCl3梯度洗脱)直接纯化，获得了化合物F(9mg，86％)，为膜状物。MS(ESI)+：537.3(M-H)-。G.[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧杂-17-氮杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮.
在氩气氛下将三苯基膦(18mg，67μmol)加到化合物F(9mg，17μmol)的THF(0.2ml)溶液中。将该反应混合物温热到45℃达4小时，在恒定氮气流下除去溶剂，通过径向色谱法(1mm SiO2，GF转轴，2-10％甲醇/CHCl3梯度洗脱)纯化残余物，获得了本标题化合物(4mg，50％)，为膜状物。
                           实施例13
Figure C9980526600511
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16R*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮.A.[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，16R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氧杂-13(Z)-环十六碳烯-2，6-二酮. [依泊斯隆D]
在-78℃、氩气氛下，将WCl6(198mg，0.5mmol)加到无水THF(5ml)中，然后加入n-BuLi(0.625ml 1.6M己烷溶液，1.0mmol)。用20分钟将该反应混合物的温度升至室温。取出等分试样(0.50ml，0.05mmol)的该钨试剂，在氩气氛下加到依泊斯隆B(9.0mg，0.018mmol)中，将该反应混合物搅拌15分钟，然后加入饱和NaHCO3(1ml)中止反应。用EtOAc(3×1ml)萃取该反应混合物。合并萃取液，用硫酸钠干燥，并过滤。将挥发性物质真空除去。通过色谱法纯化残余物，用35％EtOAc/己烷洗脱，获得了化合物A(7.0mg，0.014mmol)，产率为80％。m/z：492.3(M+H)+。B.[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，16R*(E)]]-4，8-二(三乙基甲硅烷氧基)-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氧杂-13(Z)-环十六碳烯-2，6-二酮.[二(三乙基甲硅烷氧基)依泊斯隆D]
在氩气氛下，向化合物A(30mg，0.061mmol)的无水二氯甲烷(1.25ml)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.16ml，0.92mmol，15当量)，然后加入三乙基甲硅烷基氯(0.10ml，0.61ml，10当量)。将该反应混合物搅拌18小时。将该反应混合物冷却至0℃，然后依次加入2，6-二甲基吡啶(0.021ml，0.18mmol，3当量)和三氟甲磺酸三乙基甲硅烷基酯(0.056ml，0.24mmol，4当量)。将该反应混合物搅拌0.5小时，然后倒入1∶1的水/饱和NaHCO3(1ml)混合物中，用二氯甲烷(3×1ml)萃取。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤，除去挥发性物质。通过色谱法纯化残余物，用1％Et2O/CH2Cl2洗脱，获得了35mg化合物B(产率为80％)，为澄清玻璃状物。m/z：720.5(M+H)+。C.[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11 R*，12R*，16R*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。
在-15℃、氩气氛下，向二乙基锌(0.24ml 1.0M庚烷溶液，0.24mmol，5当量)在1，2-二氯乙烷(1.5ml)中的溶液内加入氯碘甲烷(0.035ml，0.48mmol，10当量)，将该混合物搅拌10分钟。缓慢地加入化合物B(35mg，0.048mmol)的1，2-二氯乙烷(0.40ml)溶液，将该反应混合物搅拌1.5小时。加入饱和NH4Cl(1.5ml)来中止反应，用二氯甲烷萃取(3×2ml)。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤，将挥发性物质真空除去。向该残余物中加入15％三氟乙酸/CH2Cl2(0.50ml)，将该反应混合物搅拌15分钟。在空气流下除去挥发性物质，通过色谱法纯化残余物，用70％EtOAc/己烷洗脱，获得了2.2mg化合物C(两步的总产率为10％)，为白色膜状物。m/z：506.3(M+H)+。
或者，将氢氧化钠(0.3ml 50％水溶液)加到化合物1B(109mg，0.15mmol)、PhCH2(CH3CH2)3NCl(0.7mg，0.002mmol)、和EtOH(0.03ml)在CHBr3(1.0ml)中的溶液内。将该反应混合物在40℃加热2小时。将该棕色反应混合物用水(30ml)稀释，用二氯甲烷萃取(3×30ml)，用硫酸钠干燥，浓缩，通过快速色谱法(梯度洗脱：5-25％Et2O/己烷)纯化，获得了二溴环丙烷中间体，为浅棕色油状物(40mg，产率为30％)。(M+H)+892.3。
将Bu3SnH(3.4mmol，0.91ml)加到该二溴环丙烷中间体(0.34mmol，305mg)和2，2-偶氮二异丁腈(0.034mmol，6mg)在己烷(7.0ml)中的溶液内。将该反应混合物在70℃加热5小时。将该反应混合物浓缩，通过快速色谱法(梯度洗脱：己烷-20％Et2O/己烷)纯化，获得了还原的环丙烷中间体，为澄清膜状物(228mg，91％)。(M+H)+734.7。
将上面所得环丙烷中间体(0.31mmol，228mg)溶于CF3CO2H/CH2Cl2(20％(体积比)溶液，10ml)中，并在-15℃搅拌1.5小时。将该反应混合物浓缩，通过快速色谱法(70％EtOAc/己烷)纯化，获得了化合物C，为澄清油状物(111mg，71％)。(M+H)+506.3。
                                    1H NMR(CDCl3，400MHz)d 7.04(s，1H)，6.64(s，1H)，5.16(dd，J＝8.0，3.4Hz，1H)，4.17(dd，J＝9.5，2.8Hz，1H)，3.79-3.83(m，1H)，3.23(dq，J＝6.7，4.5Hz，1H)，2.79(s，3H)，2.52(dd，J＝15.1，9.7Hz，1H)，2.41(dd，J＝15.2，2.9Hz，1H)，1.98-2.02(m，1H)，2.00(s，3H)，1.63-1.73(m，1H)，1.40-1.58(m，5H)，1.36(s，3H)，1.20-1.33(m，1H)，1.11-1.17(m，1H)，1.15(d，J＝6.8Hz，3H)，1.08(s，3H)，0.96(d，J＝7.0Hz，3H)，0.94(s，3H)，0.40-0.54(m，1H)，0.37(dd，J＝8.8，4.1Hz，1H)，-0.14-(-0.10)(m.1H).D.[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16R*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮.
用氮气将化合物C(26mg，51mmol)和叠氮化钠(6.7mg，0.10mmol)在THF-H2O混合物(2∶1，1.0ml)中的悬浮液脱气15分钟。在氩气氛下向该混合物中加入催化量(12mg，10mmol)的四(三苯基膦)钯(O)。将该反应混合物温热到45℃达1小时，并冷却至25℃。
在25℃，用1.0M三甲基膦的THF溶液(0.11ml，0.11mmol)直接处理所得黄色均匀溶液，将所得反应混合物在室温搅拌1小时。
然后将含有氨基酸的该混合物用MeCN-DMF(12∶1，1.9ml)稀释，冷却至0℃，用1-羟基苯并***水合物(7.0mg，51mmol)处理，然后用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(25mg，0.13mmol)处理。将该反应混合物的温度逐渐温热至25℃，搅拌3小时，用水(5ml)稀释，用EtOAc萃取(3×5ml)。将有机萃取液依次用水(8ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×8ml)和饱和氯化钠水溶液(8ml)洗涤。将该有机萃取液用硫酸钠干燥，真空浓缩。通过径向色谱法(1mm SiO2转子，2％甲醇-CHCl3)纯化残余物，获得了本标题化合物(膜状物，3.0mg，总产率为12％)，和少量非对映异构体(比例为5∶1，通过1H NMR)。(M+H)+505.4。
                   实施例14
Figure C9980526600541
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-17-二氯-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。A.[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。
用氮气将依泊斯隆B(5.06g，9.97mmol)和叠氮化钠(0.777g，12.0mmol)在THF-H2O混合物(5∶1，96ml)中的悬浮液脱气15-20分钟，然后在氩气氛下用催化量(1.2g，0.997mmol)的四(三苯基膦)钯(O)处理。将该反应混合物温热到45℃达20分钟，并冷却至25℃。
在25℃，用1.0M三甲基膦的THF溶液(24.9ml，24.9mmol)直接处理所得浅黄色均匀溶液，将所得反应混合物在室温搅拌1-2小时。
然后将含有氨基酸的该混合物用MeCN-DMF(20∶1，450ml)稀释，冷却至0℃，用1-羟基苯并***水合物(1.35g，9.97mmol)处理，然后用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.78g，24.9mmol)处理。将该反应混合物的温度升至25℃，搅拌12小时，用EtOAc萃取(4×200ml)。将有机萃取液依次用水(400ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(400ml)和饱和氯化钠水溶液(400ml)洗涤。将该有机萃取液用硫酸钠干燥，真空浓缩。通过快速色谱法(SiO2，5.0×25cm，2％甲醇/CHCl3)纯化残余物，然后通过HPLC(YMC-S-15 ODS50×500mm柱，38-95％MeCN/H2O，梯度洗脱(40分钟)，流速为50ml/分钟)纯化。将适当收集部分真空浓缩，把残余物在含水乙腈中冷冻干燥，获得了化合物A(0.998g，20％)，为白色冷冻干燥物。MS(ESI+)：507.2(M+H)+；MS(ESI-)：505.4(M-H)-。B.[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，16R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氮杂-13(Z)-环十六碳烯-2，6-二酮。
将氯化钨(1.98g，5.00mmol)一次性加到在-78℃预冷却的THF(50ml)中，将所得混合物搅拌5分钟。将n-BuLi(1.6M己烷溶液，6.25ml，10.0mmol)加到该悬浮液中，将该混合物在-78℃保持10分钟，然后用30分钟将该混合物的温度升至室温。在室温再反应30分钟后，通过注射器将该反应混合物加到化合物A中(0.351g，0.690mmol)。15分钟后，将该反应混合物冷却至0℃，用乙酸乙酯(10ml)稀释，并用饱和碳酸氢钠(15ml)中止反应。将该反应混合物用乙酸乙酯萃取(5×20ml)，用硫酸钠干燥，浓缩，通过反相HPLC(溶剂A＝5∶95的乙腈/水，溶剂B＝95∶5的乙腈/水；梯度洗脱：40-100％溶剂B，用40分钟，流速：40ml/分钟，50×500mmYMC ODS S-15柱)纯化，获得了化合物B(0.164g，36％)，为白色固体。(M+H)+491.3。C.[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，16R*(E)]]-4，8-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氮杂-13(Z)-环十六碳烯-2，6-二酮.
在0℃，将二甲基吡啶(0.023ml，0.20mmol)加到化合物B(19mg，0.039mmol)的二氯甲烷(1.5ml)溶液中。然后用2小时加入三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(0.045ml，0.20mmol)。将该反应混合物倒入饱和NaHCO3(2ml)中，用二氯甲烷萃取(3×2ml)。合并有机萃取液，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过色谱法将该残余物纯化，用20％EtOAc/己烷洗脱，获得了化合物C(19mg，68％)，为白色固体。(M+H)+719。D.[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-17-二氯-7，11-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮.
向化合物C(9.6mg，0.013mmol)的CHCl3(0.10ml)溶液中加入氯化苄基三乙铵(0.00026mmol，＜1mg)、EtOH(0.002ml)、和50％氢氧化钠水溶液(0.015ml，0.29mmol)。将该反应混合物剧烈搅拌2小时，然后通过色谱法(15％EtOAc/己烷)直接纯化，获得了化合物D(2.4mg，22％)，为澄清油状物。(M+H)+801。E.[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-17-二氯-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮.
在-15℃，将20％三氟乙酸/CH2Cl2(0.20ml)加到化合物D(2.2mg，0.0027mmol)中。将该反应混合物的温度升至0℃，并搅拌2小时。在空气流下除去挥发性物质，通过色谱法将该残余物纯化，用60％EtOAc/己烷洗脱，获得了本标题化合物(1.2mg，75％)，为白色固体。(M+H)+573。
                           实施例15
通过上述方法制得了下述化合物：
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-5，9-二氧代-4-氧杂-17-氮杂二环[14.1.0]十七烷-17-甲酸苯酯，(M+H)+613；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-5，9-二氧代-4-氧杂-17-氮杂二环[14.1.0]十七烷-17-甲酸苯甲酯，(M+H)+627；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，1 1-二羟基-N，N，8，8，10，12-六甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-5，9-二氧代-4-氧杂-17-氮杂二环[14.1.0]十七烷-17-磺酰胺，(M+H)+600；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-17-(2-噻吩基磺酰基)-4-氧杂-17-氮杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(M+H)+639；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-17-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧杂-17-氮杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(M+H)+637；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-17-(丙基磺酰基)-4-氧杂-17-氮杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(M+H)+599；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-17-乙酰基-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧杂-17-氮杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(M+H)+535；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-17-苯甲酰基-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧杂-17-氮杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(M+H)+597；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-17-(2-噻吩基羰基)-4-氧杂-17-氮杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(M+H)+603；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-17-(甲氧基乙酰基)-8，8，10，1 2-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧杂-17-氮杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(M+H)+565；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-17-(2-氧代丙酰基)-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧杂-17-氮杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(M+H)+561；和[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-5，9-二氧代-4-氧杂-17-氮杂二环[14.1.0]十七烷-17-甲酸乙酯，(M+H)+565。

Claims (5)

1.式I和II化合物、它们的盐、溶剂化物或水合物，
Figure C9980526600021
其中Q选自下列各式的基团：
G选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环基、
L是O、S、SO、SO2、NR13或CR14R15；
W是O或NR16；
X是O；S；CHR17或H，R18；
Z是O；S；H，R19或R20，R21；
Y选自O；H，H；H，OR22；OR23，OR23；NOR24；H，NOR25；H，NR26R27；NHNR28R29；H，NHNR30R31；或CHR32；其中OR23，OR23可以是环状缩酮；
B1和B2选自H、OR33、OCOR34、OCONR35R36、NR37R38或NR39CONR40R41；
D选自NR42R43或杂环基；
M选自S、C＝O、S＝O、SO2、NR44、或CR45R46；
J、E、U和V选自碳、氧、氮或硫；或者V可以不存在；
R1、R2、R3、和R4选自H、低级烷基；
R5、R8、R9、R10和R11选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、杂环基或取代的杂环基；
R6和R7选自H、烷基、取代的烷基、卤素、硝基、氰基、OR47、NR48R49、R50C＝O；
R17、R18、R22和R23选自H、烷基、和取代的烷基；
R20、R21、R24、R25、R26、R28、R30、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R39、R40、R41、R42、R47、R48、R50、R51、R52、R53、R54、R56、R57、R58、R59和R61选自H、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
R12、R13、R16、R27、R29、R31、R38、R43、R44、R49、R55和R60选自H、烷基、取代的烷基、取代的芳基、环烷基、杂环基、R51C＝O、R52OC＝O、R53SO2、羟基、O-烷基、或O-取代的烷基；当X是O时，则R16不是R51C＝O、R52OC＝O、和R53SO2；其中R44还是氨基和
R14和R15选自H、卤素、烷基、或取代的烷基；
R19选自H、烷基、取代的烷基、O-烷基、O-取代的烷基、NR54R55、R56C＝O；当L是O、S、或NR13时，则R19不是O-烷基、O-取代的烷基、NR54R55；
R45和R46选自H、卤素、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、杂环基、R56C＝O、R57OC＝O、R58NHC＝O、羟基、O-烷基、或O-取代的烷基、NR59R60；
条件是：当Q是
Figure C9980526600041
且M是CR45R46时，则W仅为NR16；
术语“取代的烷基”是指被1-4个取代基取代的烷基，所述取代基选自：卤素，苯基，取代的苯基，杂环基，三氟甲基，三氟甲氧基，羟基，烷氧基，环烷氧基，杂环氧基，氧代，链烷酰基，芳氧基，链烷酰氧基，氨基，烷基氨基，芳基氨基，芳烷基氨基，环烷基氨基，杂环基氨基，其中2个氨基取代基选自烷基、芳基或芳烷基的二取代氨基，链烷酰基氨基，芳酰基氨基，芳烷酰基氨基，取代的链烷酰基氨基，取代的芳基氨基，取代的芳烷酰基氨基，巯基，烷硫基，芳硫基，芳烷硫基，环烷硫基，杂环硫基，烷基硫羰基，芳基硫羰基，芳烷基硫羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳烷基磺酰基，磺酰氨基，取代的磺酰氨基，硝基，氰基，羧基，氨基甲酰基，取代的氨基甲酰基，其包括：CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基，或者在氮上有两个选自烷基、芳基或芳烷基的取代基的氨基甲酰基；烷氧基羰基，芳基，取代的芳基，胍基和杂环基，其包括吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基；当提及上述取代基被进一步取代时，其可被卤素、烷基、烷氧基、芳基或芳烷基取代；
术语“取代的芳基”是指被1-4个取代基取代的芳基，所述取代基选自：烷基、取代的烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环氧基、链烷酰基、链烷酰氧基、氨基、烷基氨基、芳烷基氨基、环烷基氨基、杂环基氨基、二烷基氨基、链烷酰基氨基、巯基、烷硫基、环烷硫基、杂环硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、烷基磺酰基、磺酰氨基、芳氧基；所述取代基还可被卤素、羟基、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、取代的烷基或芳烷基取代；
术语“取代的杂环基”是指被取代基所取代的杂环基：所述的取代基包括：一个或多个上述烷基、或一个或多个上述烷基的取代基；还包括较小的杂环基，其包括环氧化物和氮杂环丙烷。
2.权利要求1的化合物，其中Q选自
和
G是
Figure C9980526600053
X是O或S
且Y是O。
3.权利要求2的化合物，其中
Q是
Figure C9980526600054
且G是
Figure C9980526600061
4.化合物，其选自：
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16R*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-17-二氯-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-17-二溴-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16R*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-17-二氯-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-3-氧代-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16R*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-3-氧代-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-5，9-二氧代-4-氧杂-17-氮杂二环[14.1.0]十七烷-17-甲酸1，1-二甲基乙酯；
[1S-[1R*，3R*(E)，10S*，11R*，12R*，16S*]]-11-羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，18-二氧杂二环[14.2.0]十八-6(E)-烯-5，9-二酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16R*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；和
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-17-二氯-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-酮；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-5，9-二氧代-4-氧杂-17-氮杂二环[14.1.0]十七烷-17-甲酸苯酯，(M+H)+613；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-5，9-二氧代-4-氧杂-17-氮杂二环[14.1.0]十七烷-17-甲酸苯甲酯，(M+H)+627；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-N，N，8，8，10，12-六甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-5，9-二氧代-4-氧杂-17-氮杂二环[14.1.0]十七烷-17-磺酰胺，(M+H)+600；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-17-(2-噻吩基磺酰基)-4-氧杂-17-氮杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(M+H)+639；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-17-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧杂-17-氮杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(M+H)+637；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-17-(丙基磺酰基)-4-氧杂-17-氮杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(M+H)+599；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-17-乙酰基-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧杂-1 7-氮杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(M+H)+535；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11 R*，12R*，16S*]]-17-苯甲酰基-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧杂-17-氮杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(M+H)+597；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-17-(2-噻吩基羰基)-4-氧杂-17-氮杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(M+H)+603；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-17-(甲氧基乙酰基)-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧杂-17-氮杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(M+H)+565；
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-17-(2-氧代丙酰基)-7，11-二羟基-8，8，10，1 2-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氧杂-17-氮杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(M+H)+561；和
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-5，9-二氧代-4-氧杂-17-氮杂二环[14.1.0]十七烷-17-甲酸乙酯，(M+H)+565。
5.权利要求1中的式I或式II化合物在制备用于治疗癌症的药物方面的用途。
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