CN114276333A - 二氢喹喔啉类溴结构域二价抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有通式(Ⅰ)所示结构的二氢喹喔啉类溴结构域二价抑制剂、其制备方法、包含其的组合物，及其用途。该类二价抑制剂能够同时作用于两个溴结构域，对溴结构域蛋白具有较强的抑制作用，可以用于制备治疗由溴结构域蛋白介导的一系列疾病和症状的药物，对于肿瘤具有较好的治疗效果。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种二氢喹喔啉类溴结构域(bromodomain)二价抑制剂、其制备方法、包含其的组合物，以及此类化合物在治疗由溴结构域蛋白介导的一系列疾病中的用途。
背景技术
2009年，Dana-Farber癌症研究所Bradner课题组报道了第一个作用于BET溴结构域蛋白的小分子抑制剂(+)-JQ1，至今已有多个BET家族的小分子抑制剂被报道出来。溴结构域蛋白抑制剂在临床前评价和临床研究中表现出了一定的治疗潜力，这一实验结果极大鼓舞了研究者们的热情，但面临着选择性不高和耐药问题等诸多困扰。因此近几年科学家不断探索新的研究方向，期望能够解决其中的问题。
本领域仍需开发新颖的、更具临床价值的溴结构域抑制剂，期望能够提高活性以有效克服现有溴结构域蛋白抑制剂的耐药问题。本发明的发明人在之前合成的单价溴结构域抑制剂工作基础上，将单价抑制剂通过合适的连接方式合成得到二价抑制剂，意外发现其活性具有显著的提高。
发明内容
本发明提供一种新型的溴结构域二价抑制剂及其药学上可用的盐，包含其的药物组合物。该类二价抑制剂对溴结构域蛋白具有较强的抑制作用，对于肿瘤具有较好的治疗效果。
本发明的第一方面，提供一种具有通式(Ⅰ)所示结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中：
K为溴结构域单价抑制剂基团，例如可以选自下列基团：
L1为-C(＝O)-或者
G1和G2各自独立地选自：不存在、-C(＝O)-、取代或未取代的C1-C4亚烷基；所述取代的取代基选自：氢、卤素、C1-C4烷基；
R19和R20各自独立地选自：氢、取代或未取代的C1-C4烷基，所述取代的取代基选自：氢、C1-C4烷基；
L4选自取代或未取代的C1-C5亚烷基、取代或未取代的C3-C10亚环烷基，所述取代的取代基选自：氟、氯、溴、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基等)、C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等)；
或者，L4，R19，R20以及它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的5-10元杂环基，所述取代是指具有1-3个取代基，各取代基各自独立地选自：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基)、C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基)；
X和Y各自独立地选自：C或者N；优选为C；
R1和R1’可以彼此相同或不同，并且各自独立地选自：氢、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、异丙基)、C3-C8环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、苯基取代的C1-C2烷基(例如苄基)；
R2和R2’可以彼此相同或不同，并且各自独立地选自：氢、C1-C4烷基(例如甲基、乙基)、C2-C4烯基取代的C1-C4烷基(例如
)；
R3和R3’可以彼此相同或不同，并且各自独立地选自：取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的苄基，所述取代的取代基选自：卤素(例如氟、氯、溴)、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基)、C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基)；
“*”表示取代基在该处连接。
特别地，L4选自未取代的C1-C5亚烷基、未取代的C3-C10亚环烷基，或者
L4，R19，R20以及它们连接的氮原子一起形成
其中，n4和n5各自独立地选自0-4之间的任意整数(例如0，1，2，3，4)，它们之间可以彼此相同或者不同；
n10、n11、n12和n13各自独立地选自1-3之间的任意整数(例如1，2，3)，它们之间可以彼此相同或者不同。
更特别地，L4为
或者
L4，R19，R20以及它们连接的氮原子一起形成
优选地，G1和G2至少存在一个，或者G1和G2均为-C(＝O)-。
在一实施方式中，上述通式(I)中的L1选自以下基团：
其中，
n1、n2和n3各自独立地选自1-5之间的任意整数(例如1，2，3，4，5)，它们之间可以彼此相同或者不同；
n4、n5、n6、n7、n8和n9各自独立地选自0-4之间的任意整数(例如0，1，2，3，4)，它们之间可以彼此相同或者不同；
n10、n11、n12和n13各自独立地选自1-3之间的任意整数(例如1，2，3)，它们之间可以彼此相同或者不同；
L4、R19和R20的定义与通式(I)中相同。
在一实施方式中，通式(Ⅰ)所示结构的化合物选自如下化合物：
其中，
L5选自
Z1选自-C(＝O)-或-(CH2)n-，n为1至5的整数；
Z2选自-C(＝O)-或-CH2-，
R1和R1’可以彼此相同或不同，并且各自独立地选自氢、C1-C4烷基(例如甲基、乙基、异丙基)、C3-C8环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、苯基取代的C1-C2烷基(例如苄基)；优选选自环丙基、环丁基、环戊基、甲基、苄基；优选R1和R1’相同；
R2和R2’可以彼此相同或不同，并且各自独立地选自氢、C1-C4烷基(例如甲基、乙基、异丙基)、C2-C4烯基取代的C1-C2烷基(例如乙烯基乙基)；优选选自甲基、乙烯基乙基；优选R2和R2’相同；
R3和R3’可以彼此相同或不同，并且各自独立地选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的苄基，优选选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基；所述取代的取代基选自卤素(例如氟、氯、溴)、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基)、C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基)，优选选自卤素和甲基；
“*”表示取代基在该处连接。
在一实施方式中，在通式II中，R1和R1’为环戊基，R2和R2’为甲基，R3和R3’为苯基或对甲基苯基，Z1和Z2选自-C(＝O)-或-CH2-。
在另一实施方式中，通式(Ⅰ)所示结构的化合物选自如下化合物：
其中，
L5、Z1、Z2、R1、R2和R3与通式II中的定义相同。
在一实施方式中，在通式III中，R1为环戊基，R2为甲基，R3为苯基或对甲基苯基，Z1为-(CH2)n-，n为1至5的整数，Z2选自-C(＝O)-或-CH2-。
在另一实施方式中，通式(Ⅰ)所示结构的化合物选自如下化合物：
其中，
L5、Z1、Z2、R1、R2、R3和R3’与通式II中的定义相同，R选自卤素。
在一实施方式中，在通式IV中，R1为环戊基，R2为甲基，R3和R3’为苯基或对甲基苯基，Z1和Z2选自-C(＝O)-或-CH2-。
在另一实施方式中，通式(Ⅰ)所示结构的化合物选自如下化合物：
其中，R1、R2和R3与通式II中的定义相同；
L5与通式II中的定义相同，或者不存在；
Z1与通式II中的定义相同，或者不存在或为-CH2-C(＝O)-，
Z2与通式II中的定义相同。
在一实施方式中，在通式V中，R1为环戊基，R2为甲基，R3为苯基，L5不存在或者为
Z1不存在或为-CH2-C(＝O)-，Z2为-C(＝O)-。
在另一实施方式中，通式(Ⅰ)所示结构的化合物选自如下化合物：
其中，
R1、R2和R3与通式II中的定义相同；
L5与通式II中的定义相同，或者不存在；
Z1与通式II中的定义相同，或者不存在或为-CH2-C(＝O)-，
Z2与通式II中的定义相同。
在一实施方式中，在通式VI中，R1为环戊基，R2为甲基，R3为苯基，L5不存在或者为
Z1不存在或为-CH2-C(＝O)-，Z2为-C(＝O)-。
在一实施方式中，通式(Ⅰ)所示结构的化合物选自：
本发明中，所述药学上可接受的盐例如可以为硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、马来酸盐、锂盐、钠盐、钾盐或钙盐等。
本发明的另一方面，提供一种药物组合物，其包括选自本发明所述的上述化合物和其药学上可接受的盐中的一种或多种。所述药物组合物任选地包括一种或多种药学辅料。所述药学辅料包括，例如，载体、填料、赋形剂、稀释剂、溶剂、表面活性剂、粘合剂、风味剂、甜味剂、缓释剂、助推剂、滑爽剂、包衣剂、抗氧剂、防腐剂、矫味剂等，但不限于此，可以由本领域技术人员根据需要，例如制剂类型、功能等而适当地选用。本发明的药物组合物可以根据需要被制备成各种剂型，例如片剂、丸剂、粉剂、注射剂、溶液剂、糖浆剂、酊剂、胶囊剂、缓释制剂、凝胶剂、滴剂、喷雾剂、气雾剂等，但不限于此。
本发明又一方面提供根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐，或根据本发明的药物组合物的用途，其用于制备溴结构域识别蛋白的抑制剂；或用于制备预防和/或治疗由溴结构域识别蛋白介导的相关疾病的药物。
本发明又一方面提供根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐，或根据本发明的药物组合物，其用于制备溴结构域识别蛋白的抑制剂；或用于预防和/或治疗由溴结构域识别蛋白介导的相关疾病。
本发明又一方面提供一种抑制溴结构域识别蛋白的方法，或者预防和/或治疗由溴结构域识别蛋白介导的相关疾病得方法，所述方法包括向有此需要的对象给药根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐，或根据本发明的药物组合物。
在一实施方式中，所述由溴结构域识别蛋白介导的相关疾病选自：恶性肿瘤、免疫性疾病、心血管***疾病、病毒感染、神经退行性疾病或炎症。
在另一实施方式中，所述恶性肿瘤选自：急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、B细胞慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓单核细胞白血病、睾丸核蛋白中线癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、B细胞淋巴瘤、***癌、胃癌、结肠直肠癌、肾癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌。
术语定义：
除非另有述及，否则于本专利说明书和权利要求书使用的下列术语具有下文所讨论的意义。
C1-C6是指具有1-6个碳原子，C3-C10是指具有3-10个碳原子，依此类推。
5-8元是指环上具有5-8个原子，5-10元是指环上具有5-10个原子，依此类推。
“烷基”是指饱和脂肪烃基团，可以为支链烷基或直链烷基。
“环烷基”是指全碳单环状环，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“烷氧基”是指-O-(烷基)，如甲氧基、乙氧基；
“芳基”是指全碳单环状环或稠合环多环基团，具有完整共轭π电子***，芳基的实例是但不限于苯基、萘基等；
“杂环基”是指单环状、螺环、桥环或稠环，含有一、二、三、四或五个选自N、O、S的环杂原子，其余环原子，如果存在为C，这样的环亦可具有一或多个双键，但是这样的环并未具有完整共轭π电子***；
“杂芳基”是指单环状或稠合环，含有一、二、三或四个选自N、O、S的环杂原子，其余环原子，如果存在为C，且此外，具有完整共轭π电子***。
式Ⅰ化合物
本发明中，通式(I)所示的化合物，式I化合物，式I所示的化合物，均是指具有如下结构的溴结构域蛋白二价抑制剂：
本发明的上述结构的化合物可以以立体异构体(包括(对映异构体和非对映异构体)、溶剂化物、水合物和晶型等方式存在。例如
可以是R构型、S构型或者消旋体形式。这些立体异构体、前药、溶剂化物、水合物和晶型包括在本发明化合物的保护范围内。
本发明的化合物可以含有不对称或手性中心，因此可以以不同立体异构体形式存在。本发明化合物的所有立体异构体形式，包括，但不限于，光学异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、阻转异构体、几何异构体(顺反异构体)、构象异构体以及它们的混合物(如外消旋混合物)，均包括在本发明的范围内。
本发明的化合物还可以以不同互变异构形式存在，所有这些形式均包括在本发明范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指经由低能垒相互转化的不同能量的结构异构体。
本发明的化合物可以以非溶剂化形式和含有药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)的溶剂化形式存在，本发明的化合物包括溶剂化和非溶剂化形式。
本发明的化合物还可以存在前药，其在体内转化为本发明的化合物，因此，这些前药也包括在本发明化合物的保护范围内。
本发明的化合物还可以形成蛋白靶向降解偶联物(PROTAC)或抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate，ADC)，因此这些PROTAC和ADC也包括在本发明化合物的保护范围内。
通式(I)所示的化合物具有碱性基团，因此可与无机酸或有机酸形成药学上可接受的盐(即可药用盐)，包括可药用酸加成盐。通过用无机酸或有机酸处理通式(I)所示的化合物的游离碱，可以得到药学上可接受的盐。所述的无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸，所述的有机酸如抗坏血酸、烟酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、草酸、苹果酸、乙醇酸、琥珀酸、丙酸、乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等，但不限于此。
本发明的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、蛋白靶向降解偶联物或抗体药物偶联物还可以存在一种或多种晶型，具有类似或改善的性质，因此，这些晶型也包括在本发明化合物的保护范围内。
本发明也涵盖经同位素标记的本发明化合物，除了一个或多个原子是被原子质量或质量数不同于自然中常见的原子质量或质量数之一原子所置换的事实之外，其是与此述者相同。可纳入本发明的化合物中的同位素实例，包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯之同位素，其分别诸如：2氢、3氢、11碳、13碳、14碳、13氮、15氮、15氧、17氧、18氧、31磷、32磷、35硫、18氟、123碘、125碘及36氯。
某些同位素标记的本发明的化合物(例如用3H和14C标记的那些)用于化合物和/或底物组织分布试验。特别优选氟化(即3H)和碳-14(即14C)同位素，因为它们容易制备和检测。而且，较重的同位素如氘(即2H)进行取代可以提供由较大的代谢稳定性导致的某些治疗优点(例如体内半衰期增加或剂量需求减小)，因而在某些情况下可能是优选的。正电子发射同位素，例如15O、13N、11C和18F用于正电子发射体层摄影术(PET)研究，以检查底物受体占用率。同位素标记的本发明的化合物一般可以遵循类似于在方案和/或下文实施例中所公开的方法，通过用同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂来制备。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
制备方法
为了说明之用，下列所示的反应路线提供用于合成本发明的化合物以及关键中间产物的可能途径。有关个别反应步骤的更详细的说明，请见后述的实施例部分。本发明的化合物可以通过包括化学领域众所周知的那些方法来合成，尤其根据本发明的说明来合成。原料可以从商业途径获得，或者通过本领域已知的方法制备，或根据本文所述方法制备。
例如，本发明化合物的制备方法可以为如下反应路线之一：
反应路线一：
步骤a：化合物A与丙氨酸经亲核取代反应(例如在碳酸钾存在下)得到化合物B；
步骤b：化合物B经还原(例如在连二亚硫酸钠和碳酸钾存在下)并分子内关环得到化合物C；
步骤c：化合物C与酮或者醛经过还原氨化反应(例如在苯硅烷和二丁基二氯化锡存在下)得到化合物D；
步骤d：化合物D与R2I或R2Br反应(例如在氢化钠存在下)得到化合物E；
步骤e：化合物E与双联硼酸频那醇酯反应(例如在醋酸钾和[1，1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物存在下)得到化合物F；
步骤f：化合物F与
经偶联反应(例如在碳酸氢钠和[1，1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物存在下)得到化合物G；
步骤g：化合物G水解(例如在一水合氢氧化锂存在下)得到化合物H；
步骤h：化合物H与
经缩合反应(例如在HATU存在下)得到化合物I。
反应路线二：
步骤a：化合物A与单侧叔丁氧羰基保护的二胺类连接子
在HATU条件下缩合得到化合物B；
步骤b：化合物B在HCl/二氧六环溶液中脱掉叔丁氧羰基(Boc)得到化合物C；
步骤c：化合物C与化合物A的光学异构体在HATU条件下缩合得到化合物D；
反应路线三：
步骤a：化合物A在LiAlH4的作用下还原得到化合物B；
步骤b：化合物B与
在碳酸氢钠和[1，1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物条件下偶联反应得到化合物C；
步骤c：化合物C与MsCl反应得到化合物D；
步骤d：化合物D与
在DIPEA的作用下亲核取代得到化合物E；
反应路线四：
步骤a：化合物A水解得到化合物B；
步骤b：化合物B与
在HATU条件下缩合得到化合物C；
步骤c：化合物C在HCl/二氧六环溶液中脱掉叔丁氧羰基(Boc)得到化合物D；
步骤d：化合物D与
通过亲核取代反应得到化合物E；
步骤e：化合物E与
在碳酸氢钠和[1，1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物条件下偶联反应得到化合物F；
反应路线五：
步骤a：化合物A与化合物B通过亲核取代反应得到化合物C。
在上述反应路线中，各取代基定义与前述通式(I)中的对应取代基定义相同。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。下列实施例仅用于示例性说明本发明的实施方式。应了解本发明的实施方式不受限于下列实施例中的特定细节，因为鉴于本发明的公开内容，其他变化对本领域普通技术人员是显而易见的。
化合物的结构通过核磁共振(1H-NMR)和/或质谱(MS)来确定。NMR测定是用Varian公司的Mercury-400型核磁共振仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDC13)、氘代甲醇(CD3OD)、氘代二甲亚矾(DMSO-d6)或氘代乙腈(CD3CN)，TMS为内标。MS的测定用Thermo Finnigan LCQ-DecaXP型(ESI)液相色谱-质谱联用仪。
实施例1
步骤a:2-氟-4-溴硝基苯(30g，136.4mmol)，D-丙氨酸(15.8g，177.3mmol)，碳酸钾(24.5g，177.3mmol)溶于500mL乙醇：水＝3：1的混合溶剂中，80℃加热回流8小时，用TLC板监测反应，反应结束后冷却至室温，蒸干溶剂，溶于水中，用1N HCl调节pH至1-2，有大量黄色固体析出，过滤，用500mL石油醚(PE)洗涤固体，真空干燥箱中干燥得黄色固体34.7g，即化合物1B，收率88％。
1H NMR(400MHz，CDC13))δ8.35(d,J＝6.9Hz，1H)，8.06(d,J＝9.1Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.85(d,J＝9.2Hz，1H)，4.33(p,J＝7.0Hz，1H)，1.67(d,J＝7.0Hz，3H).
步骤b:化合物1B(34.7g，120.0mmol)，碳酸钾(16.6g，120.0mmol)溶于500mL水中，分批缓慢加入连二亚硫酸钠(105g，600.0mmol)，60℃反应8h，反应液中有大量固体生成，用TLC板监测反应，反应结束后冷却至室温，过滤，用500mL水洗涤固体，真空干燥箱中干燥得白色固体11g，即化合物1C，收率38％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),6.82(d,J＝2.1Hz,1H),6.74(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),6.65(d,J＝8.3Hz,1H),6.29(s,1H),3.87–3.77(m,1H),1.25(d,J＝6.6Hz,3H).
步骤c:化合物1C(5.7g，23.64mmol)，苯硅烷(8.5mL，70.93mmol)，环戊酮(6.3mL，70.93mmol)和二丁基二氯化锡(11g，35.46mmol)溶于100mL四氢呋喃(THF)中，室温反应过夜，用TLC板监测反应，反应结束后蒸干溶剂，硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用乙酸乙酯(EA)/石油醚(PE)＝10-30％梯度洗脱，得到无色油状液体6.8g，即化合物1D，收率93.2％。
1H NMR(400MHz,CDC13)δ9.68(s,1H),6.92(d,J＝1.9Hz,1H),6.88(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.69(d,J＝8.2Hz,1H),4.10(q,J＝6.8Hz,1H),3.88–3.75(m,1H),2.08-1.94(m,2H),1.78-1.55(m,6H),1.14(d,J＝6.8Hz,3H).
步骤d:将化合物1D(7.2g，23.3mmol)溶于无水20mL二甲基甲酰胺(DMF)中，冰水浴中分批加入NaH(1.9g，46.6mmol)，0℃搅拌30min，缓慢加入碘甲烷(2.2mL，34.9mmol)，室温反应2h,用TLC板监测反应，反应结束后将反应液倒入200mL冰水中淬灭，200mL*2二氯甲烷(DCM)萃取，合并有机层，用350mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用EA/PE＝10-20％梯度洗脱,得到无色油状液体5.8g，即化合物1E，收率76.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.97(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),6.92(d,J＝2.1Hz,1H),6.78(d,J＝8.5Hz,1H)，4.17(d,J＝6.8Hz,1H)，3.81-3.72(m,1H),3.33(s,3H),2.08-1.96(m,2H),1.84-1.74(m,1H),1.72-1.58(m,5H),1.05(d,J＝6.8Hz,3H).
步骤e:化合物1E(5g，15.5mmol)，双联硼酸频哪醇酯(4.4g，17.0mmol)，乙酸钾(3g，31.0mmol)溶于100mL 1.4-二氧六环中，用N2换气1min后，加入Pa(dppf)2Cl2(700mg，0.775mmol)，再用N2换气1min后，100℃反应8h，用TLC板监测反应，反应结束后蒸干溶剂，硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用EA/PE＝10-33％梯度洗脱，得到无色油状液体4.9g，即化合物1F，收率85.4％。
1H NMR(400MHz,CDC13)δ7.38(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.30(d,J＝1.2Hz,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),4.17–4.09(m,1H),3.92(p,J＝7.5Hz,1H),3.39(s,3H),2.08–1.99(m,2H),1.83–1.75(m,1H),1.75–1.50(m,5H),1.37(s,12H),1.04(d,J＝6.9Hz,3H).
步骤f:化合物1F(5.9g，15.93mmol),5-溴-1-(p-甲基苯基)-1,2,4-三氮唑-3-羧酸乙酯(5.4g，17.41mmol)，碳酸氢钠(2.7g，32.14mmol)水溶液溶于100mLTHF中，用N2换气1min后，加入Pa(dppf)2Cl2(1.3g，1.59mmol)，再用N2换气1min后，80℃反应8h，用TLC板监测反应，反应结束后，200mLH2O/200mL*2DCM萃取，合并有机层，用200mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用EA/PE＝10-33％梯度洗脱，得到白色固体1.4g，即化合物1G，收率18.6％。
1H NMR(400MHz,CDC13)δ7.33–7.24(m,4H),7.20(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.87(d,J＝1.9Hz,1H),4.55(qd,J＝7.2,1.0Hz,2H),4.15(q,J＝6.8Hz,1H),3.47(q,J＝7.3Hz,1H),3.37(s,3H),2.42(s,3H),1.85–1.76(m,3H),1.73–1.66(m,1H),1.64–1.51(m,4H),1.47(t,J＝7.1Hz,3H),0.99(d,J＝6.8Hz,3H).
步骤g:化合物1G(800mg，1.69mmol)，一水合氢氧化锂(280mg，6.76mmol)溶于50mLTHF：H2O＝4：1的混合溶剂中，室温反应4h，用TLC板监测反应，反应结束后，用1N HCl调节pH至1-2，50mLH2O/50mL*2EA萃取，合并有机层，用100mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用MeOH/DCM＝1-10％梯度洗脱，得到白色固体750mg，即化合物1H，收率99％。
1H NMR(400MHz,CDC13)δ8.81(s,1H),7.30(dd,J＝8.2Hz,2H),7.26–7.19(m,3H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),6.84(s,1H),4.19(q,J＝6.7Hz,1H),3.50–3.40(m,1H),3.35(s,3H),2.39(s,3H),1.84–1.74(m,1H),1.71–1.62(m,1H),1.61–1.42(m,5H),1.36–1.24(m,1H),0.98(d,J＝6.8Hz,3H).8。
步骤h:化合物1H(200mg，0.45mmol),DIPEA(0.81mL，0.49mmol)溶于10mL DMF中，加入HATU(186.3mg，0.49mmol)，室温反应2h，加入哌嗪(25mg，0.2mmol)，室温反应8h，用TLC板监测反应，反应结束后，50mLH2O/50mL*2DCM萃取，合并有机层，用50mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用MeOH/DCM＝1-10％梯度洗脱，得到白色固体50mg，即化合物1，收率20％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43–7.33(m,8H),7.25–7.11(m,4H),6.73(dd,J＝14.7,1.8Hz,2H),4.06(p,J＝6.8Hz,2H),3.95–3.72(m,8H),3.40–3.30(m,2H),3.27(d,J＝8.1Hz,6H),2.39(d,J＝8.3Hz,6H),1.75–1.58(m,8H),1.58–1.34(m,8H),0.88(dd,J＝9.9,6.7Hz,6H).
LC-MS(ESI)[M+H]+:941.68；保留时间6.019min，HPLC纯度＝98.927％.
实施例2
除了在实施例1步骤f中用5-溴-1-(2.4-二甲基苯基)-1,2,4-三氮唑-3-羧酸乙酯替换5-溴-1-(p-甲基苯基)-1,2,4-三氮唑-3-羧酸乙酯外，采用与实施例1相同的方法制备实施例2的化合物，产物为白色固体，最后一步收率为33％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38(dd,J＝14.6,8.0Hz,2H),7.33–7.08(m,8H),6.73(d,J＝11.7Hz,2H),4.11–4.00(m,2H),3.85(m,8H),3.33(m,2H),3.26(d,J＝8.1Hz,6H),2.37(d,J＝8.1Hz,6H),1.93(s,3H),1.92(s,3H),1.68(dd,J＝27.9,13.6Hz,2H),1.46(d,J＝16.1Hz,10H),1.22(d,J＝17.8Hz,4H),0.87(dd,J＝9.6,6.6Hz,6H).
LC-MS(ESI)[M+H]+:969.6；保留时间14.599min，HPLC纯度＝97.9％.
实施例3
除了在实施例1步骤f中用5-溴-1-(β-萘基)-1,2,4-三氮唑-3-羧酸乙酯替换5-溴-1-(p-甲基苯基)-1,2,4-三氮唑-3-羧酸乙酯外，采用与实施例1相同的方法制备实施例3的化合物，产物为白色固体，最后一步收率为53％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23–7.94(m,8H),7.70–7.53(m,6H),7.36–7.24(m,2H),7.17(dd,J＝16.0,8.4Hz,2H),6.70–6.58(m,2H),4.03–3.89(m,6H),3.89–3.68(m,4H),3.26(d,J＝10.3Hz,6H),3.04(dt,J＝15.8,8.0Hz,2H),1.48–1.12(m,4H),1.10–0.89(m,4H),0.81(dd,J＝12.2,6.7Hz,6H).
LC-MS(ESI)[M+H]+:1013.4；保留时间13.903min，HPLC纯度＝98.9％.
实施例4
除了在实施1步骤c中用苯甲醛替换环戊酮外，采用与实施例1相同的方法制备实施例4的化合物，产物为白色固体，最后一步收率为10％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40–7.15(m,18H),7.10(dd,J＝14.6,8.5Hz,2H),6.99–6.80(m,4H),4.29–4.08(m,4H),3.99–3.86(m,3H),3.85–3.68(m,3H),3.57(s,4H),3.29(d,J＝8.2Hz,6H),2.37(d,J＝8.3Hz,6H),0.99(dd,J＝11.6,6.7Hz,6H).
LC-MS(ESI)[M+H]+:985.4；保留时间9.516min，HPLC纯度＝92.35％.
实施例5
除了在实施例1步骤h中用N,N'-二甲基乙二胺替换哌嗪外，采用与实施例1相同的方法制备实施例5的化合物，产物为白色固体，最后一步收率为21％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41–7.32(m,7H),7.30–7.21(m,3H),7.11–7.00(m,2H),6.73–6.61(m,2H),4.04(dd,J＝9.6,6.7Hz,2H),3.30(m,2H),3.27(d,J＝4.1Hz,3H),3.22(d,J＝7.2Hz,3H),3.15(d,J＝8.7Hz,3H),3.00(m,3H),2.39–2.31(m,6H),2.01(q,J＝6.9,6.4Hz,2H),1.63(d,J＝28.8Hz,4H),1.24(m,4H),1.39(d,J＝22.8Hz,10H),0.93–0.75(m,6H).
LC-MS(ESI)[M+H]+:943.68；保留时间5.780min，HPLC纯度＝100％.
实施例6
除了在实施例1步骤h中用高哌嗪替换哌嗪外，采用与实施例1相同的方法制备实施例6的化合物，产物为白色固体，最后一步收率为26％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43–7.32(m,10H),7.26(d,J＝8.2Hz,2H),6.78–6.71(m,2H),4.11–4.02(m,2H),3.96–3.87(m,2H),3.85–3.70(m,8H),3.30–3.24(m,6H),2.38(d,J＝6.4Hz,6H),1.66(dd,J＝35.7,15.4Hz,5H),1.52–1.33(m,11H),0.93–0.80(m,8H).
LC-MS(ESI)[M+H]+:955.75；保留时间5.939min，HPLC纯度＝97.435％.
实施例7
除了在实施例1步骤h中反式-2,5-二甲基哌嗪替换哌嗪外，采用与实施例1相同的方法制备实施例7的化合物，产物为白色固体，最后一步收率为24％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39(ddd,J＝13.7,3.7,2.6Hz,8H),7.24–7.11(m,4H),6.80–6.69(m,2H),4.08(q,J＝7.8,7.0Hz,4H),3.33(m,18H),2.43–2.35(m,6H),1.67(d,J＝41.2Hz,5H),1.55–1.15(m,17H),0.94–0.77(m,6H).
LC-MS(ESI)[M+H]+:969.76；保留时间6.167min，HPLC纯度＝95.513％.
实施例8
除了在实施例7步骤f中5-溴-1-(2.4-二甲基苯基)-1,2,4-三氮唑-3-羧酸乙酯替换5-溴-1-(p-甲基苯基)-1,2,4-三氮唑-3-羧酸乙酯外，采用与实施例7相同的方法制备实施例8的化合物，产物为白色固体，最后一步收率为69％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42–7.09(m,10H),6.79–6.69(m,2H),4.89(d,J＝65.6Hz,2H),4.05(h,J＝7.7,7.2Hz,4H),3.62(dd,J＝25.0,14.3Hz,2H),3.33(m,2H),3.29–3.18(m,6H),2.38(d,J＝7.4Hz,6H),1.96(dt,J＝29.0,8.9Hz,7H),1.78–1.61(m,2H),1.46(d,J＝14.7Hz,8H),1.35(t,J＝7.5Hz,2H),1.31–1.20(m,9H),0.92–0.74(m,6H).
LC-MS(ESI)[M+H]+:997.6；保留时间17.534min，HPLC纯度＝97.6％.
实施例9
除了在实施例7步骤c中用环丁酮替换环戊酮外，，采用与实施例7相同的方法制备实施例9的化合物，产物为白色固体，最后一步收率为35％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39(ddd,J＝14.4,4.0,2.6Hz,8H),7.18–7.09(m,4H),6.70–6.53(m,2H),3.96(s,6H),3.33(s,12H),3.28(s,6H),2.51(p,J＝1.8Hz,6H),2.39(dd,J＝7.3,2.8Hz,4H),1.58(q,J＝12.7,8.6Hz,3H),1.46–1.13(m,6H),0.93–0.71(m,3H).
实施例10
除了在实施例9步骤f中用5-溴-1-(m-氯苯基)-1,2,4-三氮唑-3-羧酸乙酯替换5-溴-1-(p-甲基苯基)-1,2,4-三氮唑-3-羧酸乙酯外，采用与实施例9相同的方法制备实施例10的化合物，产物为白色固体，最后一步收率为51％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76–7.55(m,5H),7.49(d,J＝17.4Hz,3H),7.23–7.12(m,4H),6.62–6.52(m,2H),4.16–3.82(m,3H),3.58–3.40(m,3H),3.29(d,J＝7.7Hz,6H),2.13(m,2H),1.96(dq,J＝19.1,9.5,8.6Hz,2H),1.76(m,3H),1.59(d,J＝11.4Hz,2H),1.31(ddt,J＝31.7,13.6,6.8Hz,9H),0.84(dd,J＝10.3,6.9Hz,6H).
LC-MS(ESI)[M+H]+:981.4；保留时间11.954min，HPLC纯度＝98.5％.
实施例11
除了在实施例1步骤h中用1.3-丙二胺替换哌嗪外，采用与实施例1相同的方法制备实施例11的化合物，产物为白色固体，最后一步收率为37％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(t,J＝6.1Hz,2H),7.37(d,J＝1.6Hz,8H),7.23(dd,J＝8.3,1.8Hz,2H),7.16(d,J＝8.5Hz,2H),6.73(d,J＝1.8Hz,2H),4.06(q,J＝6.7Hz,2H),3.33(m,6H),3.27(s,6H),2.38(s,6H),1.48(dd,J＝25.5,15.4Hz,9H),1.24(d,J＝4.0Hz,9H),0.93–0.75(m,8H).
LC-MS(ESI)[M+H]+:929.40；保留时间5.873min，HPLC纯度＝99.686％.
实施例12
除了在实施例1步骤h中用反式-1,2-环己二胺替换哌嗪外，采用与实施例1相同的方法制备实施例12的化合物，产物为白色固体，最后一步收率为42％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(t,J＝8.9Hz,2H),7.42–7.29(m,8H),7.20(dd,J＝8.4,1.7Hz,2H),7.13(dd,J＝8.5,5.5Hz,2H),6.69(t,J＝1.4Hz,2H),4.13–3.89(m,2H),3.33(m,4H),2.36(s,6H),1.78–1.54(m,6H),1.53–1.32(m,16H),1.32–1.07(m,8H),0.86(dt,J＝9.9,6.9Hz,6H).
LC-MS(ESI)[M+H]+:969.69；保留时间6.611min，HPLC纯度＝95.199％.
实施例13
除了在实施例1步骤h中用乙二胺替换哌嗪外，采用与实施例1相同的方法制备实施例13的化合物，产物为白色固体，最后一步收率为29％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,2H),7.42–7.29(m,8H),7.20(dd,J＝8.3,1.8Hz,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),6.73(d,J＝1.8Hz,2H),4.05(q,J＝6.7Hz,2H),3.51(d,J＝3.6Hz,4H),3.33(m,2H),3.27(s,6H),2.38(s,6H),1.76–1.56(m,4H),1.56–1.33(m,8H),1.21(d,J＝23.9Hz,4H),0.87(d,J＝6.7Hz,6H).
LC-MS(ESI)[M+H]+:915.67；保留时间5.829min，HPLC纯度＝98.751％.
实施例14
除了在实施例1步骤h中用(R)-5-甲基-高哌嗪替换哌嗪外，采用与实施例1相同的方法制备实施例14的化合物，产物为白色固体，最后一步收率为17％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39–7.33(m,8H),7.17(dp,J＝8.2,2.7,2.3Hz,4H),6.70(q,J＝2.4Hz,2H),4.93–4.70(m,1H),4.68–4.47(m,2H),4.37(ddd,J＝26.1,13.9,6.0Hz,1H),4.24–4.11(m,1H),4.10–3.99(m,4H),3.27(q,J＝3.9Hz,4H),3.23(m,6H),2.42–2.35(m,6H),1.65(d,J＝43.7Hz,2H),1.28–1.12(m,16H),0.94–0.82(m,9H).
LC-MS(ESI)[M+H]+:969.81；保留时间5.897min，HPLC纯度＝99.089％.
实施例15
除了在实施例1步骤h中用(R)-(-)-2-甲基哌嗪替换哌嗪外，采用与实施例1相同的方法制备实施例15的化合物，产物为白色固体，最后一步收率为28％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44–7.30(m,8H),7.28–7.09(m,4H),6.81–6.66(m,2H),4.86(d,J＝61.7Hz,1H),4.68–4.14(m,3H),4.12–4.00(m,2H),3.71–3.45(m,1H),3.27(d,J＝7.6Hz,6H),3.23–3.12(m,2H),3.02(t,J＝12.5Hz,2H),2.38(d,J＝7.0Hz,6H),1.66(dd,J＝37.5,10.3Hz,2H),1.56–1.32(m,10H),1.32–1.09(m,7H),0.89(tt,J＝6.9,2.5Hz,6H).
LC-MS(ESI)[M+H]+:955.72；保留时间6.073min，HPLC纯度＝98.653％.
实施例16
除了在实施例1步骤h中用2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷替换哌嗪外，采用与实施例1相同的方法制备实施例16的化合物，产物为白色固体，最后一步收率为71％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.37(s,8H),7.25–7.11(m,4H),6.71(s,2H),4.78(s,4H),4.32(s,4H),4.06(d,J＝7.8Hz,4H),3.57(s,6H),2.39(s,6H),1.45(d,J＝11.3Hz,8H),1.32–1.11(m,8H),0.89(d,J＝6.9Hz,6H).
LC-MS(ESI)[M+H]+:953.76；保留时间9.989min，HPLC纯度＝98.35％.
实施例17
除了在实施例16步骤f中用5-溴-1-(β-萘基)-1,2,4-三氮唑-3-羧酸乙酯替换5-溴-1-(p-甲基苯基)-1,2,4-三氮唑-3-羧酸乙酯外，采用与实施例16相同的方法制备实施例17的化合物，产物为白色固体，最后一步收率为24％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17–8.09(m,3H),8.03(dd,J＝24.6,7.7Hz,4H),7.65(t,J＝6.5Hz,5H),7.55(dt,J＝8.6,1.9Hz,2H),7.32(d,J＝8.3Hz,2H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),6.61(s,2H),4.84(s,4H),4.35(d,J＝2.8Hz,4H),3.96(q,J＝6.6Hz,2H),3.26(s,6H),3.02(t,J＝7.8Hz,2H),1.44–1.27(m,5H),1.27–1.12(m,6H),1.11–0.84(m,7H),0.81(d,J＝6.7Hz,6H).
LC-MS(ESI)[M+H]+:1025.5；保留时间12.582min，HPLC纯度＝98.3％.
实施例18
除了在实施例1步骤h中用2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷替换哌嗪外，采用与实施例1相同的方法制备实施例18的化合物，产物为白色固体，最后一步收率为17％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.37(d,J＝9.8Hz,8H),7.25–7.17(m,2H),7.14(td,J＝9.2,8.6,3.2Hz,2H),6.77–6.68(m,2H),4.11–3.94(m,2H),3.96–3.82(m,2H),3.75–3.48(m,4H),3.29–3.21(m,10H),2.44–2.31(m,6H),2.09–1.88(m,4H),1.75–1.56(m,4H),1.44(d,J＝11.6Hz,8H),1.31–1.06(m,4H),0.94–0.83(m,6H).
LC-MS(ESI)[M+H]+:981.92；保留时间10.833min，HPLC纯度＝98.5％.
实施例19
除了在实施例1步骤c中，用2当量的碘甲烷将苯胺N和酰胺N同时甲基化得到化合物19A并且不进行步骤d，在步骤e使用化合物19A代替化合物1D外，采用与实施例1相同的方法制备实施例19的化合物，产物为白色固体，最后一步收率为70％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43–7.30(m,8H),7.07(dd,J＝11.4,8.4Hz,2H),6.99–6.90(m,2H),6.74(dd,J＝16.8,1.9Hz,2H),4.02(p,J＝6.9Hz,2H),3.96–3.72(m,8H),3.26(d,J＝7.5Hz,6H),2.60(d,J＝14.2Hz,6H),2.39(d,J＝8.7Hz,6H),0.96(dd,J＝10.2,6.7Hz,6H).
LC-MS(ESI)[M+H]+:833.4；保留时间4.448min，HPLC纯度＝97.4％.
实施例20
除了在实施例19步骤h中用反式-2,5-二甲基哌嗪替换哌嗪外，采用与实施例19相同的方法制备实施例20的化合物，产物为白色固体，最后一步收率为27％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44–7.27(m,8H),7.12–7.02(m,2H),6.95(dddd,J＝15.1,10.8,6.0,2.2Hz,2H),6.79–6.69(m,2H),4.04(q,J＝7.1Hz,4H),3.33(m,7H),3.27(dd,J＝7.0,1.9Hz,6H),2.64–2.56(m,6H),2.40(d,J＝7.7Hz,6H),1.42–1.22(m,6H),0.96(ddd,J＝8.2,6.7,1.7Hz,6H).
LC-MS(ESI)[M+H]+:861.5；保留时间5.379min，HPLC纯度＝98.9％.
实施例21
除了在实施例19步骤h中用2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷替换哌嗪外，采用与实施例19相同的方法制备实施例21的化合物，产物为白色固体，最后一步收率为81％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41–7.28(m,8H),7.09–7.01(m,2H),6.93(tt,J＝8.3,1.6Hz,2H),6.77–6.67(m,2H),4.08–3.93(m,4H),3.92–3.81(m,2H),3.74–3.51(m,4H),3.26(dd,J＝5.9,3.2Hz,6H),2.65–2.55(m,6H),2.43–2.34(m,6H),2.00(q,J＝8.2,7.8Hz,4H),1.00–0.87(m,6H).
LC-MS(ESI)[M+H]+:873.5；保留时间4.437min，HPLC纯度＝98.58％.
实施例22
除了不进行实施例7步骤d(未在酰胺N上引入甲基)，在步骤e使用步骤c产物作为原料外，采用与实施例7相同的方法制备实施例22的化合物，产物为白色固体，最后一步收率为39％。
LC-MS(ESI)[M+H]+:941.52；保留时间5.436min，HPLC纯度＝98.54％.
实施例23
中间体23C与实施例一中1H的合成方法相同，将实施例一步骤a中的D-丙氨酸替换为L-丙氨酸即可。
步骤a:化合物1H(1.53g，3.43mmol),DIPEA(0.63mL，3.78mmol)溶于20mLDMF中，加入HATU(1.5g，3.78mmol)，室温反应2h，加入N-Boc哌嗪(704mg，3.78mmol)，室温反应8h，用TLC板监测反应，反应结束后，50mLH2O/50mL*2DCM萃取，合并有机层，用100mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用MeOH/DCM＝1-10％梯度洗脱，得到白色固体600mg，即化合物23A，收率28.5％。
1H NMR(400MHz,CDC13)δ7.51–7.46(m,2H),7.45–7.41(m,2H),7.15(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H),6.89(d,J＝1.8Hz,1H),4.17(q,J＝6.8Hz,1H),4.01–3.93(m,2H),3.84(d,J＝5.8Hz,2H),3.56(q,J＝6.5,5.9Hz,5H),3.38(s,3H),2.43(s,3H),1.83(dt,J＝10.9,5.7Hz,3H),1.69(td,J＝11.3,10.2,5.0Hz,1H),1.62–1.53(m,4H),1.50(s,9H),1.02(d,J＝6.8Hz,3H).
步骤b:化合物23A(600mg，0.98mmol)溶于10mL 4N的HCl/二氧六环中，室温反应8h,用TLC板监测反应，反应结束后将反应液倒入20mL水中，氢氧化钠固体中和至pH＝7,50mL*2DCM萃取，合并有机层，用50mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用MeOH/DCM＝1-10％梯度洗脱，得到红色固体340mg，即化合物23B，收率67.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.37(s,4H),7.23–7.13(m,2H),6.72(d,J＝1.8Hz,1H),4.06(q,J＝6.7Hz,1H),3.68(dt,J＝15.5,5.3Hz,4H),3.35(td,J＝15.2,7.8Hz,1H),3.27(s,3H),2.83(dt,J＝20.4,5.1Hz,4H),2.38(s,3H),1.75–1.37(m,6H),1.31–1.12(m,2H),0.88(d,J＝6.7Hz,3H).未检测到哌嗪末端的NH。
LC-MS(ESI)[M+H]+:514.52；保留时间2.006min，HPLC纯度＝99.75％.
步骤c:化合物23C(200mg，0.45mmol),DIPEA(0.81mL，0.49mmol)溶于10mLDMF中，加入HATU(186.3mg，0.49mmol)，室温反应2h，加入化合物23B(231mg，0.45mmol)，室温反应8h，用TLC板监测反应，反应结束后，50mLH2O/50mL*2DCM萃取，合并有机层，用50mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用MeOH/DCM＝1-10％梯度洗脱，得到白色固体60mg，即化合物23，收率14.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44–7.31(m,8H),7.25–7.10(m,4H),6.77–6.68(m,2H),4.06(p,J＝6.8Hz,2H),3.97–3.69(m,8H),3.33(m,2H),3.27(d,J＝8.1Hz,6H),2.39(d,J＝8.2Hz,6H),1.72(d,J＝16.5Hz,4H),1.65–1.34(m,8H),1.22(d,J＝15.9Hz,4H),0.88(dd,J＝10.0,6.7Hz,6H).
实施例24
化合物24A的合成步骤与实施例23中化合物23C的方法相同，仅将环戊酮替换为环丁酮。化合物24D的合成步骤与实施例1中化合物1H的方法相同，仅将步骤c中环戊酮替换为环丁酮。本实施例步骤a-c采用与实施例23相同的方法制备实施例24的化合物，仅将实施例23步骤a中的N-Boc哌嗪替换为N-Boc-(2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪。化合物24为白色固体，最后一步收率为45％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41(d,J＝4.3Hz,4H),7.37(d,J＝2.5Hz,4H),7.16–7.14(m,2H),7.11(dd,J＝4.9,1.9Hz,2H),6.66–6.58(m,2H),5.06–4.48(m,2H),4.33(dd,J＝25.0,13.5Hz,2H),4.04(dq,J＝9.9,7.2Hz,2H),3.94(q,J＝7.1Hz,2H),3.48(dt,J＝15.4,7.8Hz,2H),3.35(s,6H),3.27(dd,J＝7.8,1.7Hz,6H),2.51(p,J＝1.8Hz,6H),2.44–2.34(m,6H),1.40–1.32(m,3H),1.31–1.22(m,3H),0.84(ddd,J＝10.0,6.7,1.5Hz,6H).
LC-MS(ESI)[M+H]+:941.73；保留时间5.990min，HPLC纯度＝97.808％.
实施例25
步骤a:化合物25A(1.6g，5.2mmol)溶于50mL干燥THF中，冰水浴下分批缓慢加入LiAlH4(208mg，5.2mmol)，室温反应4h，用TLC板监测反应，反应结束后，将反应液倒入饱和氯化铵溶液中淬灭，100mL*2EA萃取，合并有机层，用150mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用MeOH/DCM＝1-10％梯度洗脱，得到白色固体860mg，即化合物25B，收率62％。
LC-MS(ESI)[M+H]+:309.97；保留时间3.045min，HPLC纯度＝99.105％.
步骤b:化合物25B(439mg，1.59mmol),(R)-6-溴-4-环丁基-1,3-二甲基-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(513.5mg，1.74mmol)，碳酸氢钠(270mg，3.21mmol)水溶液溶于10mL THF中，用N2换气1min后，加入Pa(dppf)2Cl2(130mg，0.159mmol)，再用N2换气1min后，80℃反应8h，用TLC板监测反应，反应结束后，50mLH2O/50mL*2DCM萃取，合并有机层，用100mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用EA/PE＝10-33％梯度洗脱，得到白色固体571mg，即化合物25C，收率86％。
1H NMR(400MHz,CDC13)δ7.28(d,J＝1.0Hz,1H),7.10(dd,J＝8.3,1.8Hz,2H),6.92(d,J＝8.3Hz,2H),6.67(d,J＝1.8Hz,2H),4.87(d,J＝6.0Hz,2H),4.07(q,J＝6.8Hz,1H),3.67–3.45(m,1H),3.37(d,J＝1.0Hz,3H),2.41(s,3H),1.67(qq,J＝18.8,9.4,8.6Hz,6H),0.95(d,J＝6.8Hz,3H).
步骤c:化合物25C(2.2g，5.2mmol)，DMAP(636mg，5.2mmol)溶于100mL干燥DCM中，冰水浴下缓慢加入MsCl(1.2g，10.4mmol)，室温反应4h，用TLC板监测反应，反应结束后，100mLH2O/100mL*2DCM萃取，合并有机层，用100mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用MeOH/DCM＝1-10％梯度洗脱，得到白色固体954mg，即化合物25D，收率37％。
步骤d:化合物25D(793mg，1.6mmol)，DIPEA(207mg，1.6mmol)溶于10mL无水DMF中，加入反式-2,5-二甲基哌嗪(92mg，0.8mmol)，室温反应8h，用TLC板监测反应，反应结束后，100mLH2O/100mL*2DCM萃取，合并有机层，用100mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用MeOH/DCM＝1-10％梯度洗脱，得到白色固体1.17g，即化合物25，收率80％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41–7.29(m,8H),7.16–7.10(m,4H),6.57(d,J＝7.0Hz,2H),3.95(q,J＝6.7Hz,2H),3.74(m,9H),3.54–3.32(m,3H),3.32–3.24(m,6H),2.51(p,J＝1.8Hz,6H),2.39(d,J＝1.7Hz,6H),2.10(d,J＝8.3Hz,3H),2.06–1.85(m,3H),1.57(ddt,J＝32.2,16.6,9.3Hz,6H),0.83(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例26
步骤a:化合物25A(525mg，1.69mmol)，一水合氢氧化锂(284mg，6.76mmol)溶于50mLTHF：H2O＝4：1的混合溶剂中，室温反应4h，用TLC板监测反应，反应结束后，用1N HCl调节pH至1-2，50mLH2O/50mL*2EA萃取，合并有机层，用100mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用MeOH/DCM＝1-10％梯度洗脱，得到白色固体472mg，即化合物26A，收率99％。
步骤b:化合物26A(968mg，3.43mmol),DIPEA(489mg，3.78mmol)溶于20mLDMF中，加入HATU(1.44g，3.78mmol)，室温反应2h，加入N-Boc哌嗪(704mg，3.78mmol)，室温反应8h，用TLC板监测反应，反应结束后，50mLH2O/50mL*2DCM萃取，合并有机层，用100mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用MeOH/DCM＝1-10％梯度洗脱，得到白色固体468mg，即化合物26B，收率28.5％。
LC-MS(ESI)[M+H]+:477.96；保留时间3.586min，HPLC纯度＝89.329％.
步骤c:化合物26B(469mg，0.98mmol)溶于10mL 4N的HCl/二氧六环中，室温反应8h,用TLC板监测反应，反应结束后将反应液倒入20mL水中，氢氧化钠固体中和至pH＝7,50mL*2DCM萃取，合并有机层，用50mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用MeOH/DCM＝1-10％梯度洗脱，得到红色固体250mg，即化合物26C，收率67.3％。
LC-MS(ESI)[M+H]+:334.17；保留时间2.524min，HPLC纯度＝91.755％.
步骤d:化合物26C(605mg，1.6mmol)，(5-溴-1-(p-甲基苯基)-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)甲基甲烷磺酸酯(554mg，1.6mmol)，DIPEA(207mg，1.6mmol)溶于10mL无水DMF中，室温反应8h，用TLC板监测反应，反应结束后，100mLH2O/100mL*2DCM萃取，合并有机层，用100mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用MeOH/DCM＝1-10％梯度洗脱，得到白色固体747mg，即化合物26D，收率80％。
LC-MS(ESI)[M+H]+:585.15；保留时间3.109min，HPLC纯度＝99.898％.
步骤e:化合物26D(929mg，1.59mmol),(R)-6-溴-4-环丁基-1,3-二甲基-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(538mg，1.74mmol)，碳酸氢钠(270mg，3.21mmol)水溶液溶于10mLTHF中，用N2换气1min后，加入Pa(dppf)2Cl2(130mg，0.159mmol)，再用N2换气1min后，80℃反应8h，用TLC板监测反应，反应结束后，50mLH2O/50mL*2DCM萃取，合并有机层，用100mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用EA/PE＝10-33％梯度洗脱，得到白色固体1.27g，即化合物26，收率86％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39–7.26(m,8H),7.12(d,J＝11.4Hz,4H),6.59(dd,J＝11.4,1.4Hz,2H),3.95(qd,J＝6.7,3.2Hz,1H),3.73(d,J＝13.6Hz,2H),3.65(m,3H),3.53–3.42(m,2H),3.40–3.35(m,4H),3.27(d,J＝2.0Hz,6H),2.38(d,J＝3.5Hz,6H),2.17–2.06(m,5H),1.64–1.48(m,8H),1.44–1.28(m,5H),0.84(d,J＝6.7Hz,6H).
LC-MS(ESI)[M+H]+:927.62；保留时间3.742min，HPLC纯度＝99.262％.
实施例27
步骤a:化合物27A(2g，7.11mmol)溶于30ml无水DMF中，冰水浴中分批加入NaH(580mg，14.5mmol),0℃搅拌30min,缓慢加入4-溴-1-丁烯(1.5g，10.67mmol)，室温反应2h,用TLC板监测反应，反应结束后将反应液倒入200mL冰水中淬灭，100mL*2DCM萃取，合并有机层，用100mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用EA/PE＝0-25％梯度洗脱,得到白色固体2g，即化合物27B，收率86％。
步骤b:化合物27B(5.2g，15.5mmol)，双联硼酸频哪醇酯(4.4g，17.0mmol)，乙酸钾(3g，31.0mmol)溶于100mL 1.4-二氧六环中，用N2换气1min后，加入Pa(dppf)2Cl2(700mg，0.775mmol)，再用N2换气1min后，100℃反应8h，用TLC板监测反应，反应结束后蒸干溶剂，硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用EA/PE＝10-33％梯度洗脱，得到无色油状液体5g，即化合物27C，收率85.4％。
步骤c:化合物27C(6.1g，15.93mmol),5-溴-1-(p-甲基苯基)-1,2,4-三氮唑-3-羧酸乙酯(5.4g，17.41mmol)，碳酸氢钠(2.7g，32.14mmol)水溶液溶于100mLTHF中，用N2换气1min后，加入Pa(dppf)2Cl2(1.3g，1.59mmol)，再用N2换气1min后，80℃反应8h，用TLC板监测反应，反应结束后，200mLH2O/200mL*2DCM萃取，合并有机层，用200mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用EA/PE＝10-33％梯度洗脱，得到白色固体1.4g，即化合物27D，收率18.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.22(m,4H),7.21–7.08(m,2H),6.92(dd,J＝8.6,3.6Hz,1H),5.32(s,3H),4.56(q,J＝7.1Hz,2H),4.06(dt,J＝13.2,6.7Hz,2H),3.88–3.72(m,3H),2.43(d,J＝12.0Hz,3H),1.47(q,J＝6.7Hz,3H),0.70(d,J＝5.6Hz,1H),0.58–0.43(m,2H),0.17(d,J＝10.2Hz,1H).
步骤d:化合物27D(821mg，1.69mmol)，一水合氢氧化锂(280mg，6.76mmol)溶于50mLTHF：H2O＝4：1的混合溶剂中，室温反应4h，用TLC板监测反应，反应结束后，用1N HCl调节pH至1-2，50mLH2O/50mL*2EA萃取，合并有机层，用100mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用MeOH/DCM＝1-10％梯度洗脱，得到白色固体765mg，即化合物27E，收率99％。
步骤e:化合物27E(206mg，0.45mmol),DIPEA(0.81mL，0.49mmol)溶于10mLDMF中，加入HATU(186.3mg，0.49mmol)，室温反应2h，加入反式-2.5-二甲基哌嗪(23mg，0.2mmol)，室温反应8h，用TLC板监测反应，反应结束后，50mLH2O/50mL*2DCM萃取，合并有机层，用50mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用MeOH/DCM＝1-10％梯度洗脱，得到白色固体88mg，即化合物27，收率20％。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.38–7.24(m,7H),7.19(dt,J＝17.3,5.0Hz,4H),6.98–6.88(m,2H),5.90–5.77(m,2H),5.68–5.43(m,1H),5.15–5.02(m,4H),4.66–4.43(m,2H),4.08(dq,J＝13.5,6.8Hz,4H),3.92–3.60(m,6H),1.70(m,2H),1.60–1.41(m,6H),1.21–1.04(m,8H),0.70(m,6H),0.55(d,J＝11.0Hz,6H),0.19(d,J＝11.8Hz,4H).
LC-MS(ESI)[M+Na]+:1015.7；保留时间4.388min，HPLC纯度＝99.7％.
实施例28
步骤a:化合物28A(4.6g，15.5mmol)，双联硼酸频哪醇酯(4.4g，17.0mmol)，乙酸钾(3g，31.0mmol)溶于100mL 1.4-二氧六环中，用N2换气1min后，加入Pa(dppf)2Cl2(700mg，0.775mmol)，再用N2换气1min后，100℃反应8h，用TLC板监测反应，反应结束后蒸干溶剂，硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用EA/PE＝10-33％梯度洗脱，得到无色油状液体4.5g，即化合物28B，收率85.4％。
步骤b:化合物28B(5.5g，15.93mmol),5-溴-1-(p-甲基苯基)-1,2,4-三氮唑-3-羧酸乙酯(5.4g，17.41mmol)，碳酸氢钠(2.7g，32.14mmol)水溶液溶于100mLTHF中，用N2换气1min后，加入Pa(dppf)2Cl2(1.3g，1.59mmol)，再用N2换气1min后，80℃反应8h，用TLC板监测反应，反应结束后，200mLH2O/200mL*2DCM萃取，合并有机层，用200mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用EA/PE＝10-33％梯度洗脱，得到白色固体1.3g，即化合物28C，收率18.6％。
步骤c:化合物28C(753mg，1.69mmol)，一水合氢氧化锂(280mg，6.76mmol)溶于50mLTHF：H2O＝4：1的混合溶剂中，室温反应4h，用TLC板监测反应，反应结束后，用1N HCl调节pH至1-2，50mLH2O/50mL*2EA萃取，合并有机层，用100mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用MeOH/DCM＝1-10％梯度洗脱，得到白色固体698mg，即化合物28D，收率99％。
步骤d：化合物28D(1.44g，3.43mmol),DIPEA(489mg，3.78mmol)溶于20mLDMF中，加入HATU(1.44g，3.78mmol)，室温反应2h，加入N-Boc哌嗪(704mg，3.78mmol)，室温反应8h，用TLC板监测反应，反应结束后，50mLH2O/50mL*2DCM萃取，合并有机层，用100mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用MeOH/DCM＝1-10％梯度洗脱，得到白色固体600mg，即化合物28E，收率28.5％。
步骤e:化合物28E(601mg，0.98mmol)溶于10mL 4N的HCl/二氧六环中，室温反应8h,用TLC板监测反应，反应结束后将反应液倒入20mL水中，氢氧化钠固体中和至pH＝7,50mL*2DCM萃取，合并有机层，用50mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用MeOH/DCM＝1-10％梯度洗脱，得到红色固体363mg，即化合物28F，收率67.3％。
步骤f:化合物27E(206mg，0.45mmol),DIPEA(0.81mL，0.49mmol)溶于10mLDMF中，加入HATU(186.3mg，0.49mmol)，室温反应2h，加入化合物28F(248mg，0.45mmol)，室温反应8h，用TLC板监测反应，反应结束后，50mLH2O/50mL*2DCM萃取，合并有机层，用50mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用MeOH/DCM＝1-10％梯度洗脱，得到白色固体858mg，即化合物28，收率20％。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.38–7.24(m,10H),7.19(dd,J＝17.2,3.3Hz,2H),6.98–6.83(m,2H),5.92–5.77(m,1H),5.56(m,1H),5.30(m,1H),5.14–5.05(m,2H),4.96(m,2H),4.68–4.43(m,2H),4.08(dq,J＝13.9,6.7Hz,3H),3.94–3.70(m,4H),3.45(d,J＝14.1Hz,2H),3.36(dd,J＝6.2,1.6Hz,3H),2.45(d,J＝6.0Hz,7H),1.59–1.40(m,7H),1.19–1.06(m,5H),0.71(s,3H),0.54(s,3H).
LC-MS(ESI)[M+Na]+:975.6；保留时间4.177min，HPLC纯度＝97.788％.
实施例29
化合物29A(519mg，1.6mmol)，化合物29B(843mg，1.6mmol)，DIPEA(207mg，1.6mmol)溶于10mL无水DMF中，室温反应8h，用TLC板监测反应，反应结束后，100mLH2O/100mL*2DCM萃取，合并有机层，用100mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用MeOH/DCM＝1-10％梯度洗脱，得到白色固体1g，即化合物29，收率81％。
LC-MS(ESI)[M+H]+:785.5；保留时间18.158min，HPLC纯度＝94.961％.
实施例30
化合物30A(474mg，1.6mmol)，化合物29B(843mg，1.6mmol)，DIPEA(207mg，1.6mmol)溶于10mL无水DMF中，室温反应8h，用TLC板监测反应，反应结束后，100mLH2O/100mL*2DCM萃取，合并有机层，用100mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用MeOH/DCM＝1-10％梯度洗脱，得到白色固体823mg，即化合物30，收率68％。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.29(d,J＝4.0Hz,3H),7.17(d,J＝8.2Hz,1H),7.11(s,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),7.00(d,J＝7.7Hz,1H),6.95–6.87(m,3H),4.97(m,2H),4.16(t,J＝6.8Hz,1H),3.83(s,3H),3.76(s,2H),3.58(m,4H),3.48(q,J＝8.3,7.6Hz,1H),3.38(s,3H),2.43(s,3H),2.33(s,3H),2.19(s,3H),1.65(m,6H),1.32(d,J＝7.7Hz,2H),1.28(d,J＝3.6Hz,4H),1.17(m,2H),1.01(d,J＝6.8Hz,3H).
LC-MS(ESI)[M+H]+:757.52；保留时间17.981min，HPLC纯度＝83.48％.
实施例31
化合物26A(127mg，0.45mmol),DIPEA(0.81mL，0.49mmol)溶于10mLDMF中，加入HATU(186.3mg，0.49mmol)，室温反应2h，加入化合物29B(244mg，0.45mmol)，室温反应8h，用TLC板监测反应，反应结束后，50mLH2O/50mL*2DCM萃取，合并有机层，用50mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用MeOH/DCM＝1-10％梯度洗脱，得到白色固体56mg，即化合物31，收率14.2％。
LC-MS(ESI)[M+H]+:805.32；保留时间9.095min，HPLC纯度＝94.877％.
实施例32
(R)-5-(4-环戊基-1,3-二甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-基)-1-苯基-1,2,4-三氮唑-3-羧酸(195mg，0.45mmol),DIPEA(0.81mL，0.49mmol)溶于10mLDMF中，加入HATU(186.3mg，0.49mmol)，室温反应2h，加入化合物32A(189mg，0.45mmol)，室温反应8h，用TLC板监测反应，反应结束后，50mLH2O/50mL*2DCM萃取，合并有机层，用50mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用MeOH/DCM＝1-10％梯度洗脱，得到白色固体53mg，即化合物32，收率14.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.71(s,1H),7.54(s,1H),7.51–7.42(m,3H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.18(m,3H),7.04(m,2H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H),6.89(s,1H),4.89(m,2H),4.56–4.35(m,1H),4.35–4.09(m,2H),3.94(s,4H),3.77(d,J＝5.8Hz,1H),3.37(s,3H),3.16–2.92(m,1H),2.78(m,2H),2.21(m,2H),2.13(s,2H),1.65–1.48(m,6H),1.39–1.27(m,7H),1.21(m,1H),1.01(d,J＝6.8Hz,3H).
LC-MS(ESI)[M+H]+:833.47；保留时间3.456min，HPLC纯度＝100％.
实施例33
化合物33A(215mg，0.45mmol),DIPEA(0.81mL，0.49mmol)溶于10mLDMF中，加入HATU(186.3mg，0.49mmol)，室温反应2h，加入(R)-4-环戊基-1,3-二甲基-6-(1-苯基-3-(哌嗪基-1-羰基)-1,2,4-三氮唑)-3,4-二氢喹喔啉-2-酮(225mg，0.45mmol)，室温反应8h，用TLC板监测反应，反应结束后，50mLH2O/50mL*2DCM萃取，合并有机层，用50mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用MeOH/DCM＝1-10％梯度洗脱，得到白色固体78mg，即化合物33，收率17.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.73–7.57(m,2H),7.47(d,J＝15.5Hz,5H),7.39–7.30(m,2H),7.16(t,J＝11.0Hz,2H),7.01(dd,J＝17.1,8.2Hz,1H),6.96–6.81(m,3H),4.42(d,J＝12.6Hz,1H),4.23(d,J＝14.5Hz,2H),4.16(t,J＝7.0Hz,1H),4.06(d,J＝20.4Hz,2H),3.92(d,J＝6.4Hz,6H),3.77(d,J＝14.4Hz,7H),3.37(d,J＝7.2Hz,5H),3.10(s,3H),2.75(m,2H),2.22(dd,J＝11.1,6.0Hz,2H),2.10(d,J＝9.3Hz,1H),1.91(m,3H),1.54(d,J＝18.1Hz,5H),1.29(d,J＝12.9Hz,3H),1.00(t,J＝7.6Hz,4H).
LC-MS(ESI)[M+H]+:959.62；保留时间3.067min，HPLC纯度＝100％.
实施例34
化合物34A(150mg，0.45mmol),DIPEA(0.81mL，0.49mmol)溶于10mLDMF中，加入HATU(186.3mg，0.49mmol)，室温反应2h，加入(R)-4-环戊基-1,3-二甲基-6-(1-苯基-3-(哌嗪基-1-羰基)-1,2,4-三氮唑)-3,4-二氢喹喔啉-2-酮(225mg，0.45mmol)，室温反应8h，用TLC板监测反应，反应结束后，50mLH2O/50mL*2DCM萃取，合并有机层，用50mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用MeOH/DCM＝1-10％梯度洗脱，得到白色固体150mg，即化合物34，收率41.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ10.41(s,1H),8.13(s,1H),7.62(d,J＝14.4Hz,3H),7.46(d,J＝20.9Hz,6H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),6.95–6.80(m,2H),6.47(s,1H),5.88(td,J＝17.1,6.9Hz,3H),5.19–5.06(m,2H),4.19(dt,J＝27.8,7.2Hz,4H),3.97(s,3H),3.37(d,J＝1.9Hz,3H),3.23(s,1H),2.62(q,J＝7.4Hz,2H),1.53(m,4H),1.39–1.21(m,4H),1.21(s,4H),1.00(d,J＝6.7Hz,3H),0.90(t,J＝6.7Hz,1H).
LC-MS(ESI)[M+H]+:844.62；保留时间3.07min，HPLC纯度＝95.338％.
实施例35
化合物35A(202mg，0.45mmol),DIPEA(0.81mL，0.49mmol)溶于10mLDMF中，加入HATU(186.3mg，0.49mmol)，室温反应2h，加入(R)-4-环戊基-1,3-二甲基-6-(1-苯基-3-(哌嗪基-1-羰基)-1,2,4-三氮唑)-3,4-二氢喹喔啉-2-酮(225mg，0.45mmol)，室温反应8h，用TLC板监测反应，反应结束后，50mLH2O/50mL*2DCM萃取，合并有机层，用50mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用MeOH/DCM＝1-10％梯度洗脱，得到白色固体94mg，即化合物35，收率22.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ10.02(s,1H),8.03(s,1H),7.63(m,2H),7.55(d,J＝6.7Hz,2H),7.49(s,2H),7.44(d,J＝3.5Hz,1H),7.15(d,J＝7.8Hz,1H),6.94(d,J＝8.6Hz,1H),6.87(s,1H),6.49(s,1H),5.88(dt,J＝16.5,8.1Hz,1H),5.47–5.31(m,2H),5.11(dd,J＝24.2,13.6Hz,2H),4.23(t,J＝7.4Hz,2H),4.17(q,J＝6.8Hz,1H),4.06(d,J＝24.5Hz,2H),3.95(s,3H),3.89(d,J＝22.3Hz,3H),3.70(d,J＝28.3Hz,5H),3.46(m,5H),3.38(s,3H),2.62(d,J＝7.5Hz,2H),2.24(t,J＝7.7Hz,3H),1.82(s,3H),1.32–1.24(m,4H),1.01(d,J＝6.8Hz,3H),0.90(t,J＝6.5Hz,2H).
LC-MS(ESI)[M+H]+:970.5；保留时间2.815min，HPLC纯度＝97.631％.
实验实施例
一、分子活性测试方法
化合物与BRD4蛋白bromodomain1结构域(以下称作BRD4 BD1)的结合活性测试采用的是荧光各异向性测试方法(Fluorescence Anisotropy)。基于的原理是通过检测荧光素标记的小分子与其它分子相互作用前后分子量的变化，计算水平方向及垂直方向的荧光偏振值作相关分析。如果被荧光标记小分子与大分子之间的结合平衡建立后，它受激发时运动慢，测得的荧光偏振光值会增高。如果荧光标记小分子与大分子之间的结合被其它配基取代，它在游离状态下的旋转或翻转速度会变快，发射光相对于激发光平面将去偏振化，测得的偏振光值降低，从而计算出样品的荧光各异向性。
实验反应体系40ul，均设置复孔，缓冲液为50mM HEPES PH7.4,150mM Nacl,0.5mMCHAPS.。荧光底物为连接荧光分子的阳性化合物JQ1，工作浓度为5nM，BRD4蛋白为大肠杆菌表达，工作浓度为10nM，化合物初筛浓度为1uM，DMSO终浓度为千分之二，所有成分在384孔板(corning货号：CLS3575)中混合，4℃过夜16小时。反应后测定Anisotropy值，取复孔平均值计算抑制率，该条件下抑制率大于50％的化合物测定其IC50值。
测试结果：部分测试化合物对BRD4 BD1结构域或BRD4全长蛋白均显示较高的分子水平抑制活性。
表1.本发明的部分化合物对BRD4 BD1溴结构域蛋白的抑制活性IC50值(nM)
| 实施例 | BRD4 BD1 IC<sub>50</sub>(nM) |
| 9 | 23.13 |
| 24 | 59.24 |
| 25 | 27.28 |
| 32 | 2.91 |
| 33 | 8.75 |
| 34 | 5.27 |
| 35 | 4.38 |
表2.本发明的部分化合物对全长BRD4蛋白的抑制活性IC50值(nM)
| 实施例 | BRD4 IC<sub>50</sub>(nM) |
| 1 | 6.2 |
| 5 | 6.5 |
| 6 | 9.7 |
| 23 | 66.6 |
二、细胞活性的测试方法
(1)实验原理：
CCK8法：CCK8试剂盒中含有WST–8，该化合物在电子载体1-甲氧基-5-甲基吩嗪硫酸二甲酯的作用下可被活细胞线粒体中的脱氢酶还原为黄色甲臜产物。生成甲臜产物的数量与活细胞成正比，细胞增殖越多越快，则颜色越深；化合物毒性越大，细胞增殖受到抑制则颜色越浅。用酶联免疫检测仪在450nM波长处测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量。
(2)实验材料：各种肿瘤细胞培养液(Gibco)，CCK8(Sigma)，三氯醋酸(国药)，冰醋酸(国药)，Tris base unbuffer(国药)。
(3)实验步骤：
(Ⅰ)将处于对数生长期的细胞以100μl/孔接种于96孔培养板，37℃培养24小时待细胞贴壁。
(Ⅱ)每孔加入10μl一定稀释浓度的药物，每个浓度设三个重复。并设相应浓度的生理盐水溶媒对照及无细胞调零孔，如果药物有颜色要做相应药物浓度无细胞调零孔。
(Ⅲ)所有细胞系均被培养于最适宜该细胞生长的添加10％胎牛血清和1％青霉素-链霉素的完全培养基中并置于37℃含5％CO2的培养箱中培养。
(Ⅳ)如果用CCK8法测试细胞活性，加入CCK8试剂10μl/孔，继续培养4小时后用酶标仪测光吸收值即可。如果用SRB法测试细胞活性，弃去培养液，加入4℃预冷的10％的TCA100μl/孔，4℃固定1小时后用蒸馏水洗涤5次，空气中自然干燥。
(Ⅴ)加入由1％冰醋酸配制的SRB(4mg/ml)溶液100μl/孔，室温中染色15分钟。
(Ⅵ)去上清液，用1％醋酸洗涤5次，空气干燥。
(Ⅶ)加入150μl/孔的Tris(10mM)溶液，室温放置5分钟。
(Ⅷ)酶标仪560nM下测定光吸收值(OD值)。
(4)数据分析：
(a)计算公式：抑制率＝(OD值对照组-OD值给药组值)/OD值对照组×100％.............(公式5.3)
(b)IC50值采用Logit法计算。
(5)测试结果：
测试部分化合物显示对TY82胸腺癌细胞和MM.1S骨髓瘤细胞有很强的增殖抑制活性，与发明人之前工作中得到的单价抑制剂(HJP-178)相比活性提高了10000倍以上。
表3.本发明的部分化合物对肿瘤细胞株的增殖抑制活性IC50值(nM)
三、小鼠口服代谢实验实验方法：将溶于二甲基乙酰胺：0.5％HPMC(羟丙基甲基纤维素)(5：95，v/v)中的受试化合物(10mg/kg)配制至1mg/mL的浓度，并且通过灌胃给药给予ICR小鼠(雄性，18-22g，n＝3)。在给药后0.25，0.5，1，2，4，8和24小时收集血液样品(抗凝血剂：EDTA-Na2)。将100μL具有内标的甲醇：乙腈(1:1，v/v)溶剂加入10μL血浆中并充分涡旋。离心5分钟，然后将20μL上清液与20μL水混合用于分析。通过Xevo TQ-S三重四极杆质谱仪(Waters，USA)分析样品。使用ACQUITY UPLC BEH C18(1.7μm，2.0mm×50mm，Waters，USA)进行分析。由含有0.1％甲酸的5mM乙酸铵水溶液和含有0.1％甲酸的乙腈组成洗脱液进行梯度洗脱。分析受试化合物的浓度后，使用Phoenix WinNonlin(CERTARA，USA)，从每只动物的时间-浓度曲线计算AUClast，AUCINF_obs和MRTINF_obs的值。Cmax被确定为最大血浆浓度，Tmax是达到最大浓度的时间。
实验结果：受试化合物7，10和24均显示优秀的口服吸收能力。
表4.本发明的部分化合物的小鼠口服代谢实验(10mg/kg)
| 7 | 10 | 24 | OTX-015 | |
| T<sub>1/2</sub>(h) | 4.89 | 4.09 | 4.29 | 0.99 |
| T<sub>max</sub>(h) | 1.67 | 1.67 | 1.00 | 0.25 |
| C<sub>max</sub>(ng/mL) | 2535.5 | 1784.8 | 2456.5 | 1507 |
| AUC<sub>last</sub>(h*ng/mL) | 19251.2 | 11756.0 | 18631.8 | 3078 |
| AUC<sub>INF_pred</sub>(h*ng/mL) | 19880.6 | 11932.9 | 19031.8 | 3088 |
| MRT<sub>last</sub>(h) | 5.80 | 5.21 | 5.60 | 1.97 |
四、体内药效学的测试方法
(1)实验材料：
DMAC(20160316，上海凌峰化学试剂有限公司)，MC(甲基纤维素M20,国药集团化学试剂有限公司)，超纯水，实验动物(雌性，BALB/c裸小鼠SPF级，北京维通利华实验动物技术有限公司)，相应的移植性肿瘤细胞株。
(2)实验方法：
(Ⅰ)细胞培养：在5％CO2 37℃培养条件下，相应的肿瘤细胞在含10％胎牛血清的IMDM培养液中进行常规细胞培养。根据细胞生长情况，每周传代2～3次。
(Ⅱ)模型建立：用0.25％胰酶消化、800g离心收取处于对数生长期的肿瘤细胞。重悬于生理盐水中，进行细胞计数。离心收集细胞，悬浮于生理盐水+Matrigel(1:1)混合液中并调整细胞浓度至6×107细胞/mL。用1mL注射器吸取细胞，注射到裸小鼠前右肢腋窝皮下，0.1mL/只，定期观察动物及移植瘤生长情况。
(Ⅲ)动物分组给药：细胞接种13天后(Day 13)，测量动物瘤径，计算瘤体积。淘汰瘤体积过小、过大或肿瘤形状不规则的动物，选取瘤体积为112.39mm3～185.83mm3的荷瘤鼠，根据肿瘤体积采用随机区组法分，溶剂对照组12只，其余每组6只。按照分组方案开始给药，给药周期为21天或者28天。给药期间，每周测量2次瘤径、称量动物体重，观察动物生活状态，对异常状况进行记录。在试验结束当天增加末次给药，各组分别于末次给药后1小时和8小时用CO2随机处死3只动物(溶剂对照组每个时间点6只)，进行心脏采血，收集EDTA-K2抗凝血浆约200μL/只；并迅速剥取皮下肿瘤组织，拍照、称重后按要求分装于匀浆管中，液氮速冻后转移至-80℃冰箱保存待测。对动物进行大体解剖，观察各主要脏器有无异常。
(3)数据分析：
(a)计算公式：肿瘤体积(TV)＝1/2×a×b2…………………………(公式5.6)
其中a表示肿瘤长径；b表示肿瘤短径。
(b)计算公式：相对肿瘤体积(RTV)＝Vt/Vinitial×100(％)…………(公式5.7)
其中Vinitial为分组给药时测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积。
(c)计算公式：相对肿瘤增殖率(T/C)＝(TRTV/CRTV)×100％......(公式5.8)
其中TRTV表示治疗组的相对肿瘤体积，CRTV表示溶剂对照组的相对肿瘤体积。
(d)计算公式：抑瘤率(GI)＝[1－(TVt－TVinitial)/(CVt－CTinitial)]×100％……………………………………………………(公式5.9)
其中TVt表示治疗组每次测量时的瘤体积；TVinitial表示分组给药时治疗组的瘤体积；CVt表示对照组每次测量时的瘤体积；CTinitial表示分组给药时对照组的瘤体积。
(e)计算公式：体重下降率＝(BWinitial－BWfinal)/BWinitial×100％.....(公式5.10)
其中BWinitial表示分组给药时动物体重；BWfinal表示试验结束时动物体重。
(4)统计分析方法：
试验数据用Microsoft Office Excel 2007软件进行计算和相关统计学处理，两组间比较采用t-检验。
(5)测试结果：
部分受试化合物显示出优于阳性化合物(OTX-015、ABBV-075和AZD5153)的小鼠体内抗肿瘤活性。其中OTX-015和ABBV-075为单价抑制剂，AZD5153为二价抑制剂。
表5实施例15在MV4-11(人髓性单核细胞白血病细胞)裸鼠皮下抑制瘤模型中的体内药效学评价结果
表6.实施例9和实施例10在MV4-11裸鼠皮下抑制瘤模型中的体内药效学评价结果
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.具有通式(Ⅰ)所示结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中：
K为选自下列基团：
L1为-C(＝O)-或者
G1和G2各自独立地选自：不存在、-C(＝O)-、取代或未取代的C1-C4亚烷基；所述取代的取代基选自：氢、卤素、C1-C4烷基；
R19和R20各自独立地选自：氢、取代或未取代的C1-C4烷基，所述取代的取代基选自：氢、C1-C4烷基；
L4选自取代或未取代的C1-C5亚烷基、取代或未取代的C3-C10亚环烷基，所述取代的取代基选自：氟、氯、溴、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
或者，L4，R19，R20以及它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的5-10元杂环基，所述取代是指具有1-3个取代基，各取代基各自独立地选自：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
X和Y各自独立地选自：C或者N；优选为C；
R1和R1’彼此相同或不同，并且各自独立地选自：氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基取代的C1-C2烷基；
R2和R2’彼此相同或不同，并且各自独立地选自：氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基取代的C1-C4烷基；
R3和R3’彼此相同或不同，并且各自独立地选自：取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的苄基，所述取代的取代基选自：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；
“*”表示取代基在该处连接。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，
L4选自未取代的C1-C5亚烷基、未取代的C3-C10亚环烷基，或者
L4，R19，R20以及它们连接的氮原子一起形成
其中，n4和n5各自独立地选自0-4之间的任意整数，它们之间彼此相同或者不同；
n10、n11、n12和n13各自独立地选自1-3之间的任意整数，它们之间彼此相同或者不同；
或者
L4为
或者
L4，R19，R20以及它们连接的氮原子一起形成
优选地，G1和G2至少存在一个，或者G1和G2均为-C(＝O)-。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，
L1选自以下基团：
其中，
n1、n2和n3各自独立地选自1-5之间的任意整数，它们之间彼此相同或者不同；
n4、n5、n6、n7、n8和n9各自独立地选自0-4之间的任意整数，它们之间彼此相同或者不同；
n10、n11、n12和n13各自独立地选自1-3之间的任意整数，它们之间彼此相同或者不同；
L4、R19和R20的定义与所引用的权利要求中的定义相同。
4.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，通式(Ⅰ)所示结构的化合物选自如下化合物：
其中，
L5选自
Z1选自-C(＝O)-或-(CH2)n-，n为1至5的整数；
Z2选自-C(＝O)-或-CH2-，
R1和R1’彼此相同或不同，并且各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C3-C8环烷基、苯基取代的C1-C2烷基；优选选自环丙基、环丁基、环戊基、甲基、苄基；优选R1和R1’相同；
R2和R2’彼此相同或不同，并且各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基取代的C1-C2烷基；优选选自甲基、乙烯基乙基；优选R2和R2’相同；
R3和R3’彼此相同或不同，并且各自独立地选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的苄基，优选选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基；所述取代的取代基选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基，优选选自卤素和甲基；
“*”表示取代基在该处连接；
或者，通式(Ⅰ)所示结构的化合物选自如下化合物：
其中，
L5、Z1、Z2、R1、R2和R3与通式II中的定义相同；
或者，通式(Ⅰ)所示结构的化合物选自如下化合物：
其中，
L5、Z1、Z2、R1、R2、R3和R3’与通式II中的定义相同，R选自卤素；
或者，通式(Ⅰ)所示结构的化合物选自如下化合物：
其中，R1、R2和R3与通式II中的定义相同；
L5与通式II中的定义相同，或者不存在；
Z1与通式II中的定义相同，或者不存在或为-CH2-C(＝O)-，
Z2与通式II中的定义相同；
或者，通式(Ⅰ)所示结构的化合物选自如下化合物：
其中，
R1、R2和R3与通式II中的定义相同；
L5与通式II中的定义相同，或者不存在；
Z1与通式II中的定义相同，或者不存在或为-CH2-C(＝O)-，
Z2与通式II中的定义相同。
5.根据权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，
在通式II中，R1和R1’为环戊基，R2和R2’为甲基，R3和R3’为苯基或对甲基苯基，Z1和Z2选自-C(＝O)-或-CH2-；
在通式III中，R1为环戊基，R2为甲基，R3为苯基或对甲基苯基，Z1为-(CH2)n-，n为1至5的整数，Z2选自-C(＝O)-或-CH2-；
在通式IV中，R1为环戊基，R2为甲基，R3和R3’为苯基或对甲基苯基，Z1和Z2选自-C(＝O)-或-CH2-；
在通式V中，R1为环戊基，R2为甲基，R3为苯基，L5不存在或者为
Z1不存在或为-CH2-C(＝O)-，Z2为-C(＝O)-；
在通式VI中，R1为环戊基，R2为甲基，R3为苯基，L5不存在或者为
Z1不存在或为-CH2-C(＝O)-，Z2为-C(＝O)-。
6.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，通式(Ⅰ)所示结构的化合物选自：
7.一种药物组合物，其包括选自权利要求1-6中任一项所述的化合物和其药学上可接受的盐中的一种或多种，所述药物组合物任选地包括一种或多种药学辅料。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求7所述的药物组合物用于制备溴结构域识别蛋白的抑制剂的用途；或用于制备预防和/或治疗由溴结构域识别蛋白介导的相关疾病的药物的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中，所述由溴结构域识别蛋白介导的相关疾病选自：恶性肿瘤、免疫性疾病、心血管***疾病、病毒感染、神经退行性疾病或炎症。
10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述恶性肿瘤选自：急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、B细胞慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓单核细胞白血病、睾丸核蛋白中线癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、B细胞淋巴瘤、***癌、胃癌、结肠直肠癌、肾癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌。
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